CN101723909B - 三唑酮类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的、有抗癌性能的三唑酮类衍生物及其制备方法、药物组合物及用途。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有抗癌性能的三唑酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
癌症是威胁人类生命的首要疾病，据统计，每年全球癌症死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤的患者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。目前在我国临床上传统的治疗癌症疾病的药物有：烷化剂类(如磷酰胺)、抗代谢类(如5-氟尿嘧啶)、抗生素类(如伊达比星)、抗癌症植物药(如羟喜树碱)。它们在临床上治疗效果明显，但是缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严重的癌症多药耐药现象。
随着分子生物学的发展，当今抗癌症药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗癌症药物发展，目前国内外关注的抗癌作用的新靶点中重要之一就是蛋白酪氨酸激酶(黄敏，丁健，抗肿瘤药物新靶点，中国处方药，2006，12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗癌药物筛选，其抑制剂已经有几个上市，为了寻找活性更好的药物，近年来分子靶向抗癌药物治疗又提出另一个挑战性概念：多靶标酪氨酸激酶抑制(multiple targeted tyrosine kinase inhibition)的策略，是抗肿瘤的重要的方向。
我们在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，设计了一类三唑酮类化合物，与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选具备较好抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有酪氨酸激酶多靶标抑制作用的新型结构，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗癌方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，
X＝CH2或者CO。
R1＝H，C1-C8的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NR3R4，CONR5R6，COOR7或R8CO，以及它们的二取代或三取代的组合，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8分别为H或C1-C8的烷基。
R2＝
或者
其中，R9和R10的定义与R1的定义相同，R11＝H，C1-C8的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NR3R4，CONR5R6，COOR7或R8CO，以及在空间允许的情况下它们的二取代的取代，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8分别为H或C1-C8的烷基。其中，片断
的定义如下，由A、E、X、Y和Z组成的五元环在以下各自的情况下均是芳香性杂环，选择以下ABCDE的组合：
A＝N，E＝X＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是吡咯环，
A＝X＝N，E＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是咪唑环，
A＝C，E＝X＝Y＝Z＝N，此时该五元芳香性杂环是四氮唑环，
或者
A＝X＝Y＝C，E＝S，Z＝N，此时该五元芳香性杂环是噻唑环.
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X＝CH2或者CO。
R1＝H，C1-C5的烷基，F，Cl，CF3，NO2，CN，NR3R4，以及它们二取代的组合，其中R3和R4分别为H或C1-C5的烷基。
R2＝
其中，R9和R10的定义与R1的定义相同，R11＝H，C1-C5的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NR3R4，CONR5R6，COOR7或R8CO，以及在空间允许的情况下它们的二取代的取代，其中R3，R4，R5，R6，R7和R8分别为H或C1-C5的烷基。其中，片断
的定义如下，由A、E、X、Y和Z组成的五元环在以下各自的情况下均是芳香性杂环，选择以下ABCDE的组合：
A＝N，E＝X＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是吡咯环，
A＝X＝N，E＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是咪唑环，
A＝C，E＝X＝Y＝Z＝N，此时该五元芳香性杂环是四氮唑环，
或者
A＝X＝Y＝C，E＝S，Z＝N，此时该五元芳香性杂环是噻唑环.
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：
| 代号 | 化合物名称 |
| I-1 | 4-苄基-1-[4-(苄基氨基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-2 | 4-(2-氯)苄基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-3 | 1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-甲基-2-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-4 | 1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-氟)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-5 | 1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-三氟甲基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-6 | 1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-乙基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-7 | 4-苄基-1-{4-{[(2-甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-8 | 4-(2-氯-4-硝基)苄基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-9 | 1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-10 | 4-苯甲酰基-1-[4-(苄基氨基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-11 | 4-(4-氟)苯甲酰基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-12 | 1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-13 | 1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-14 | 4-(4-氯-3-叔丁基)苯甲酰基-1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-15 | 1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-氰基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-16 | 4-苯甲酰基-1-{4-{[(2-三氟甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-17 | 4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| I-18 | 1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
化合物II按照已知的方法，经过化合物III制得化合物IV：Kitazaki T.，Tamura N.，et al，Chem.Pharm.Bull.，1996，44(2)，314-327.
化合物IV在常温常压下催化氢化，得到化合物V.
化合物V用强碱MH或MOR等处理后再与化合物VI反应，得到化合物VII，其中，强碱MH或MOR指NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa，X和R1的定义如前所述。
化合物VII用强碱MH或MOR等处理后再与化合物VIII反应，得到化合物I，其中，强碱MH或MOR指NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa，R2的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有针对癌症的抑制作用，可作为有效成分用于制备癌症方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外抗肿瘤模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
仪器与试剂：美国Thermo Nicolet AVATAR FT370型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。
实施例1
1-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(V)
100mL的圆底烧瓶中加入2.06g(10mmol)化合物IV，0.1g的5％Pd/C催化剂和60mL甲醇。反应体系搅拌下在室温常压氢化1小时。过滤除去反应混合物中的催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到无色晶体，即为产物V。1.72g，98％。IR(KBr)，3342，3321，1645cm-1.
实施例2
1-(4-氨基苯基)-4-苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(VII-1)
100mL的圆底烧瓶中加入1.76g(10mmol)化合物V，以30mL干燥的THF溶解，搅拌下分批加入0.4g(10mmol，60％)固体NaH，搅拌半小时。而后加入1.27g(10mmol)BnCl VI-1，室温下搅拌过夜。过滤除去反应体系中的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到一个无色固体，用无水乙醇重结晶，得到产物VII-1。无色晶体，2.23g，产率84％。IR(KBr)，3345，3328，1641cm-1.
化合物VI-1是具有通式VI的化合物中的一个，同样化合物VII-1是具有通式VII的化合物中的一个。
实施例3-17
参照实施例2的操作，以下表中的VI-2到VI-16代替实施例2中的VI-1，其余的操作同实施例2，得到化合物VII-2到VII-16。
化合物VI-2到VI-16隶属于具有通式VI的化合物，同样化合物VII-2到VII-16隶属于具有通式VII的化合物。
| 实施例序号 | 产率/％ | VI | VII |
| 3 | 82 | VI-2：2-氯苄基氯 | VII-2：1-(4-氨基苯基)-4-(2-氯)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 4 | 83 | VI-3:3-甲基-2-硝基苄基氯 | VII-3：1-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基-2-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 5 | 80 | VI-4：3-氟苄基氯 | VII-4：1-(4-氨基苯基)-4-(3-氟)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 6 | 89 | VI-5:4-三氟甲基苄基氯 | VII-5：1-(4-氨基苯基)-4-(4-三氟甲基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 7 | 81 | VI-6:4-乙基苄基氯 | VII-6：1-(4-氨基苯基)-4-(4-乙基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 8 | 79 | VI-7：2-氯-4-硝基苄基氯 | VII-7：1-(4-氨基苯基)-4-(2-氯-4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 9 | 88 | VI-8:4-硝基苄基氯 | VII-8：1-(4-氨基苯基)-4-(4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 10 | 91 | VI-9:苯甲酰氯 | VII-9：1-(4-氨基苯基)-4-苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 11 | 90 | VI-10：4-氟苯甲酰氯 | VII-10：1-(4-氨基苯基)-4-(4-氟)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 12 | 89 | VI-11：3-乙基-2-甲基苯甲酰氯 | VII-11：1-(4-氨基苯基)-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 13 | 89 | VI-12：3-三氟甲基苯甲酰氯 | VII-12：1-(4-氨基苯基)-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 14 | 93 | VI-13：4- | VII-13：1-(4-氨基苯基)-4-(4-氯-3-叔丁 |
| 氯-3-叔丁基苯甲酰氯 | 基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 | ||
| 15 | 91 | VI-14：4-氰基苯甲酰氯 | VII-14：1-(4-氨基苯基)-4-(4-氰基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 16 | 90 | VI-15：2-氯-3-硝基苯甲酰氯 | VII-15：1-(4-氨基苯基)-4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 17 | 89 | VI-16：4-硝基苯甲酰氯 | VII-16：1-(4-氨基苯基)-4-(4-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
上表中化合物VII-2到VII-16的表征数据。
VII-2：1-(4-氨基苯基)-4-(2-氯)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3342，3321，1640cm-1.
VII-3：1-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基-2-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3345，3324，1642cm-1.
VII-4：1-(4-氨基苯基)-4-(3-氟)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3341，3323，1642cm-1.
VII-5：1-(4-氨基苯基)-4-(4-三氟甲基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3343，3329，1644cm-1.
VII-6：1-(4-氨基苯基)-4-(4-乙基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3344，3321，1640cm-1.
VII-7：1-(4-氨基苯基)-4-(2-氯-4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3340，3324，1642cm-1.
VII-8：1-(4-氨基苯基)-4-(4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3342，3321，1640cm-1.
VII-9：1-(4-氨基苯基)-4-苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3341，3322，1663，1642cm-1.
VII-10：1-(4-氨基苯基)-4-(4-氟)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3348，3323，1665，1641cm-1.
VII-11：1-(4-氨基苯基)-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3343，3321，1664，1643cm-1.
VII-12：1-(4-氨基苯基)-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3344，3323，1664，1645cm-1.
VII-13：1-(4-氨基苯基)-4-(4-氯-3-叔丁基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3349，3327，1663，1641cm-1.
VII-14：1-(4-氨基苯基)-4-(4-氰基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3344，3323，2223，1661，1640cm-1.
VII-15：1-(4-氨基苯基)-4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3341，3323，1664，1647cm-1.
VII-16：1-(4-氨基苯基)-4-(4-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3345，3326，1663，1642cm-1.
实施例18
4-苄基-1-[4-(苄基氨基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮(I-1)
100mL的圆底烧瓶中加入2.66g(10mmol)化合物VII-1，以30mL干燥的THF溶解，搅拌下分批加入0.4g(10mmol，60％)固体NaH，搅拌半小时。而后加入1.27g(10mmol)BnCl VIII-1，室温下搅拌过夜。过滤除去反应体系中的固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到一个无色固体，用无水乙醇重结晶，得到产物I-1。无色晶体，3.2g，产率90％。IR(KBr)，3326，1641cm-1.
化合物VIII-1是具有通式VIII的化合物中的一个，同样化合物I-1是具有通式I的化合物中的一个。
实施例19-35
参照实施例18的操作，以下表中的VII-2到VII-16代替实施例18中的VII-1，以VIII-2到VIII-18代替实施例18中的VIII-1，其余的操作同实施例18，得到化合物I-2到I-18。
化合物VIII-2到VIII-18隶属于具有通式VIII的化合物，同样化合物I-2到I-18隶属于具有通式I的化合物。
| 实施例序号 | 产率/％ | VII | VIII | I |
| 19 | 90 | VII-2 | VIII-2:4-甲基苄基氯 | I-2：4-(2-氯)苄基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 20 | 91 | VII-3 | VIII-3:3-氰基-4-二甲氨基苄基氯 | I-3：1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-甲基-2-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 21 | 89 | VII-4 | VIII-4:2-氰基苯甲酰氯 | I-4：1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-氟)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 22 | 83 | VII-5 | VIII-5:2-异丙基苯甲酰氯 | I-5：1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-三氟甲基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 23 | 89 | VII-6 | VIII-6:3-叔丁基-2-氯吡咯-1-甲酰氯 | I-6：1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-乙基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 24 | 90 | VII-1 | VIII-7:2-甲基咪唑-1-甲酰氯 | I-7：4-苄基-1-{4-{[(2-甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 25 | 93 | VII-7 | VIII-8:1-甲 | I-8：4-(2-氯-4-硝基)苄基 |
| 基四氮唑-5-甲酰氯 | -1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 | |||
| 26 | 93 | VII-8 | VIII-9:4-甲基噻唑-2-甲酰氯 | I-9：1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 27 | 89 | VII-9 | VIII-10:苄基氯 | I-10：4-苯甲酰基-1-[4-(苄基氨基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 28 | 87 | VII-10 | VIII-11:4-甲基苄基氯 | I-11：4-(4-氟)苯甲酰基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 29 | 85 | VII-11 | VIII-12:3-氰基-4-二甲氨基苄基氯 | I-12：1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 30 | 87 | VII-12 | VIII-13:2-氰基苯甲酰氯 | I-13：1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 31 | 84 | VII-13 | VIII-14:2-异丙基苯甲酰氯 | I-14：4-(4-氯-3-叔丁基)苯甲酰基-1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 32 | 83 | VII-14 | VIII-15:3-叔丁基-2-氯吡咯-1-甲酰氯 | I-15：1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-氰基)苯甲酰基-4，5- |
| 二氢-1，2，4-三唑-5-酮 | ||||
| 33 | 86 | VII-9 | VIII-16:2-三氟甲基咪唑-1-甲酰氯 | I-16：4-苯甲酰基-1-{4-{[(2-三氟甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 34 | 89 | VII-15 | VIII-17:1-甲基四氮唑-5-甲酰氯 | I-17：4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
| 35 | 91 | VII-16 | VIII-18：4-甲基噻唑-2-甲酰氯 | I-18：1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮 |
上表中化合物I-2到I-18的表征数据。
I-2：4-(2-氯)苄基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3328，1642cm-1.
I-3：1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-甲基-2-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3324，2225，1642cm-1.
I-4：1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-氟)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3421，2223，1661，1642cm-1.
I-5：1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-三氟甲基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3325，1660，1641cm-1.
I-6：1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-乙基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3329，1669，1643cm-1.
I-7：4-苄基-1-{4-{[(2-甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3321，1656，1641cm-1.
I-8：4-(2-氯-4-硝基)苄基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3324，1666，1641cm-1.
I-9：1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3342，1667，1648cm-1.
I-10：4-苯甲酰基-1-[4-(苄基氨基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3332，1662，1640cm-1.
I-11：4-(4-氟)苯甲酰基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3329，1668，1640cm-1.
I-12：1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3321，2225，1662，1641cm-1.
I-13：1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3323，2224，1669，1660，1643cm-1.
I-14：4-(4-氯-3-叔丁基)苯甲酰基-1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3338，1664，1653，1642cm-1.
I-15：1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-氰基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3421，2219，1667，1654，1641cm-1.
I-16：4-苯甲酰基-1-{4-{[(2-三氟甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3437，1662，1654，1640cm-1.
I-17：4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮：
无色晶体。IR(KBr)，3429，1669，1661，1642cm-1.
I-18：1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮
无色晶体。IR(KBr)，3410，1671，1667，1645cm-1.
实施例36
片剂 100片
I-1 10.0g
乳糖 12.0g
预胶化淀粉 2.5g
微晶纤维素 2.5g
羧甲淀粉钠 0.8g
10％聚维酮溶液 QS
硬脂酸镁 QS
滑石粉 QS
制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。
实施例37
胶囊剂 100粒
I-3 98.0g
二氧化硅 1.8g
硬脂酸镁 QS
制备工艺：将活性成分粉碎过100目筛，加辅料二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量，灌装于4号胶囊。
实施例38
分散片 100片
I-5 15.0g
乳糖 18.0g
微晶纤维素 5.0g
交联聚维酮 2.0g
阿斯巴甜 0.1g
橘子香精 0.1g
2％羟丙甲纤维素 QS
二氧化硅 QS
硬脂酸镁 QS
制备工艺：将活性成分加辅料乳糖、部分交联聚维酮、微晶纤维素、阿斯巴甜和橘子香精过筛充分混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素溶液，混合，制软材，过24目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，20目筛整粒。将剩余交联聚维酮、硬脂酸镁和滑石粉过筛后，加入到上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。
实施例39
口崩片 100片
I-6 0.5g
甘露醇 19.0g
微晶纤维素 19.0g
交联羧甲纤维素钠 1.0g
硬脂酸镁 QS
二氧化硅 QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀压片。
实施例40
咀嚼片 100片
I-8 20.0g
甘露醇 25.0g
山梨醇 3.0g
5％聚乙二醇6000(50％乙醇) QS
甜菊甙 0.5g
橙皮酊 0.5g
硬脂酸 QS
制备工艺：将活性成分粉碎过100目筛，加辅料甘露醇、山梨醇、甜菊甙和橙皮酊，充分混合，加入5％聚乙二醇6000溶液，混合，制软材，过18目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，18目筛整粒。将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。
实施例41
颗粒剂 100袋
I-9 30.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 14.0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例42
肠溶片 100片
素片处方，
I-12 5.0g
磷酸氢钙 8.0g
预胶化淀粉 2.0g
羟丙纤维素 0.5g
羧甲淀粉钠 1.0g
8％聚维酮 QS
硬脂酸镁 QS
制备工艺同实施例36。
包衣处方：
素片 80.0g
丙烯酸树脂L100-55 10.0g
滑石粉 3.0g
二氧化钛 1.6g
柠檬酸三乙酯 QS
95％乙醇 加至145ml
包衣工艺：
a、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95％的乙醇中，充分混匀。
b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40℃左右，用喷枪喷入肠溶衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥1h，分装即可。
实施例43
口服溶液混悬剂 100瓶量
I-14 20.0g
甘露醇 15.0g
山梨酸 2.0g
橙味香精 1.0g
甜菊糖 2.0g
尼泊金 QS
蒸馏水 1.0L
制备工艺：取蒸馏水0.7L，称取处方量的山梨酸、甘露醇、橙味香精、甜菊糖、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，加水至全量，灌装于10ml瓶中。
实施例44
小容量注射液 规格1mg/ml
I-15 50.0mg
磷酸二氢钠 10.0mg
柠檬酸 30.0mg
氯化钠 90.0mg
注射用水 50ml
制备工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入主药搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。按每安瓿1毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
实施例45
冻干剂
I-16 3.0g
泊洛沙姆 1.0g
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
乳糖 23.0g
注射用水 100ml
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例46
小针注射液
I-17 1.0g
焦亚硫酸钠 2.5g
氢氧化钠 0.5g
碳酸氢钠 QS
注射用水 200ml
制备工艺：取注射用水100ml，加主药、焦亚硫酸钠、碳酸氢钠搅拌使溶解后，加适量氢氧化钠调节PH为7.0—9.0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得。
实施例47
小输液
I-18 25.0mg
三羟甲基氨基甲烷 20.0g
低分子右旋糖苷 500.0g
EDTA-2Na 15.0g
碳酸氢钠 QS
注射用水 5000ml
制备工艺：取注射用水2000ml，加主药、三羟甲基氨基甲烷、低分子右旋糖苷、EDTA-2Na搅拌使溶解后，用碳酸氢钠调节PH为7.0-9.0，加入10g活性炭，在20-50℃下搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得。
实施例48
(1)材料
细胞株：白血病HL-60细胞、胃腺癌SGC-7901细胞、乳腺癌MCF-7细胞、肺癌A-549细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。
试剂：MTT，Amresco分装，批号：04M0904；DMEM培养基，Gibco，批号：1290007；小牛血清，兰州民海生物，批号：20080218；胰蛋白酶，Amresco分装，批号：016B0604；氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，天津金耀氨基酸有限公司，批号：0512022。
仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERA Cell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。
(2)方法
细胞培养：肿瘤细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。
MTT法测定：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度调整为6～8×104个/ml)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2、95％空气的培养箱培养24h后，每孔加10μl药液(终浓度为20μg/ml)。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10μl5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。
(3)结果
表1.样品对体外培养肿瘤细胞的抑制率(％)
(4)结论
从上述体外试验结果可以看出，本发明所述通式I化合物在20μg/ml浓度时体外作用48h后对这4种人类癌细胞均具有一定的抑制作用。
Claims (7)
1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐
其中，
X＝CH2或者CO，
R1＝H，C1-C8的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN
其中，R9＝H，CN，R10＝CN，R11＝C1-C8的烷基，F，Cl，Br，I，CF3，其中，片断 
的定义如下，由A、E、X、Y和Z组成的五元环在以下各自的情况下均是芳香性杂环，选择以下组合：
A＝N，E＝X＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是吡咯环，
A＝X＝N，E＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是咪唑环，
A＝C，E＝X＝Y＝Z＝N，此时该五元芳香性杂环是四氮唑环，或者
A＝X＝Y＝C，E＝S，Z＝N，此时该五元芳香性杂环是噻唑环。
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐
其中，
X＝CH2或者CO，
R1＝H，C1-C5的烷基，F，Cl，CF3，NO2，CN
其中，R9＝H，CN，R10＝CN，R11＝C1-C5的烷基，F，Cl，CF3，，其中，片断 
的定义如下，由A、E、X、Y和Z组成的五元环在以下各自的情况下均是芳香性杂环，选择以下组合：
A＝N，E＝X＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是吡咯环，
A＝X＝N，E＝Y＝Z＝C，此时该五元芳香性杂环是咪唑环，
A＝C，E＝X＝Y＝Z＝N，此时该五元芳香性杂环是四氮唑环，
或者
A＝X＝Y＝C，E＝S，Z＝N，此时该五元芳香性杂环是噻唑环。
3.如下化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4-苄基-1-[4-(苄基氨基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-(2-氯)苄基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-甲基-2-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-氟)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-三氟甲基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-乙基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-苄基-1-{4-{[(2-甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-(2-氯-4-硝基)苄基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2， 4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苄基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-苯甲酰基-1-[4-(苄基氨基)苯基]-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-(4-氟)苯甲酰基-1-{4-{[(4-甲基)苄基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(3-氰基-4-二甲氨基)苄基]氨基}苯基}-4-(3-乙基-2-甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(2-氰基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-(4-氯-3-叔丁基)苯甲酰基-1-{4-{[(2-异丙基)苯甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(3-叔丁基-2-氯)吡咯-1-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-氰基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-苯甲酰基-1-{4-{[(2-三氟甲基)咪唑-1-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
4-(2-氯-3-硝基)苯甲酰基-1-{4-{[(1-甲基)四氮唑-5-甲酰基]氨基}苯基}-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮；
1-{4-{[(4-甲基)噻唑-2-甲酰基]氨基}苯基}-4-(4-硝基)苯甲酰基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-酮。
4.合成权利要求1-2任一项所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
化合物II经过重氮化、还原后得到化合物III，化合物III先后用乙醛酸和(PhO)2PON3处理制得化合物IV，
化合物IV在常温常压下催化氢化，得到化合物V，
化合物V用强碱MH或MOR处理后再与化合物VI反应，得到化合物VII，强碱MH或MOR指NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa，其中X和R1的定义如权利要求1或2所述，
化合物VII用强碱MH或MOR处理后再与化合物VIII反应，得到化合物I，强碱MH或MOR指NaH，KH，NaOMe，NaOEt，t-BuOK或i-PrONa，其中R2的定义如权利要求1或2所述。
5.权利要求1-3任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物方面的应用。
6.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
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Citations (2)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Owner name: TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL INTELLECTUAL PROPERTY Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH Effective date: 20130130 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130130 Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee after: Tianjin Taipu Pharmaceutical Intellectual Property Flow Reserve Center Co, Ltd. Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL INTELLECTUAL PROPERTY TRANSFER RESERVE CENTER CO., LTD. Effective date: 20140505 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140505 Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee after: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Taipu Pharmaceutical Intellectual Property Flow Reserve Center Co, Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111228 Termination date: 20161029 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |