JP2008508211A - 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルトリアゾロン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）に記載の化合物、式（Ｉ）に記載の化合物を投与することによる、ヒト免疫不全ウイルスにより仲介される疾病の治療方法、及びヒト免疫不全ウイルスにより仲介される疾病の治療のための、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は本願に定義されたとおりである）に記載の化合物を含有する医薬組成物に関する。

Description

ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４^＋Ｔ細胞の破壊により特徴付けられる、付随する日和見感染症に対する感受性を伴う疾病である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。ＨＩＶ感染症はまた、例えば持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重低下のような症状により特徴付けられる症候群である、前駆ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）と関連している。

他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼにより処理されてプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ、及びウイルスコアの成熟構造タンパク質を与える、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして周知のタンパク質前駆体をコードしている。この処理を妨害することは、正常な感染性ウイルスの生産を妨げる。ウイルスによりコードされる酵素の阻害によるＨＩＶの制御に向けて、相当の取り組みが実施されている。

現在利用可能な化学療法は、二種の重要なウイルス酵素、ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素を標的とする。(J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72、 R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother.1999 53:73-86、 E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572) ＲＴＩ阻害剤の一般的な二つのクラス、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が知られている。

ＮＲＴＩは一般に、ウイルスＲＴと相互作用するに先だってリン酸化される必要がある２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体である。対応するトリホスフェートは、競合的阻害剤、又はウイルスＲＴの代替的基質として機能する。ヌクレオシド類似体は、核酸内に組み込まれた後、鎖延長工程を終結させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ヌクレオシド類似体を切断して鎖延長を継続させることによって、耐性株が遮断を克服することを可能にするＤＮＡ編集能力を有している。現在臨床にて使用されているＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノホビル（ＰＭＰＡ）を含む。

ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素上の非基質結合部位に可逆的に結合することによって、活性部位の形状を変更する、即ちポリメラーゼ活性を遮断するアロステリック阻害剤である。（R. W. Buckheit, Jr., Non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq The role of nonO-nuceloside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(l):19-26）ＮＮＲＴＩの３０以上の構造クラスが研究所内で同定されているが、エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンの３種の化合物のみが、ＨＩＶ治療のために認可されている。ＮＮＲＴＩは、当初は化合物の有望なクラスと見なされていたが、インビトロ及びインビボ研究により、薬物耐性ＨＩＶ株の出現に対する障壁が低く、クラス特異的な毒性を示すことが直ちに明らかになった。薬物耐性は、ＲＴ内の単一点突然変異のみによって頻繁に発現する。

ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩとの併用療法は、多くの場合、ウイルス量を劇的に低下させ、疾病の進行を遅延させたが、相当の治療的問題が残っている。カクテル療法は全患者に有効ではなく、潜在的に重篤な有害反応が度々発生し、急速に再生するＨＩＶウイルスは、突然変異である野生型のプロテアーゼ及び逆転写酵素の薬物耐性異形を巧みに形成することが証明されている。野生型及び通常発生するＨＩＶ耐性株に対する活性を有する、より安全な薬物が今尚必要とされている。

1998年2月5日に公開されたJ.L.RomainらによるWO9804135は、カリウムチャネルモジュレータである式１の複素環式化合物を開示した。開示された複素環式基は、

とりわけ１ａ及び１ｂ（式中、ＺはＯ又はＳであり、Ｚ¹はＯ、Ｓ又はＮＲであり、ｍ及びｎは、０又は１である）を含む。

2002年5月16日に公開されたM.B.MantloらによるWO2002038553は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（ＰＰＡＲα）作動薬である式２

のトリアゾロン化合物を開示している。

該発明では、Ｘが（ＣＨ₂）₁₋₅（式中、炭素原子は、場合によりＯ、Ｓ又はＮＨで置き換えられてもよい）、Ｒ¹及びＲ²は、独立して水素、Ｃ₁₋₈アルキル、アリール−Ｃ₀₋₄アルキル、ヘテロアリール−Ｃ₀₋₄アルキル、Ｃ₃₋₆シクロアルキル−Ｃ₀₋₂アルキル又はＣＨ₂ＣＯＲ¹⁷Ｒ¹⁸であり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ又は単結合であり、ＷはＯ又はＳである化合物が開示されている。

1991年7月3日に公開されたJohn M.Kane及びFrancis P.MillerによるEP0-435177は、式３

（式中、Ｒ¹は、水素又はＣ₁₋₄アルキルである）のトリアゾロンを開示している。この化合物は、抗けいれん活性を示すことが開示されている。

1996年5月9日に公開されたS.J.DominianniらによるWO9613264は、式４

に従った複素環及び関連する化合物（式中、Ｚ¹はＯ、Ｓ、又はＮＲである）を開示している。この化合物は、経口血糖降下活性を示す。

1995年7月25日に公開されたS.M.SorensonらによるUS5,436,252は、式５

（式中、Ｒ¹は水素又はＲ²であり、Ｒ²は低級アルキルであり、Ｒは、個別に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン及びトリフルオロメチルである）に従った５−アリール−３Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−オンを開示している。開示された化合物は、神経変性疾患の治療に有用である。

1994年7月19日に公開されたJ.A.MillerによるUS5,331,002は、記憶及び認知の改善、並びにアルツハイマー病の治療に有用な、式１０５

に従った５−（場合により置換された）フェニル−４−アルキル−３Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−３−チオンを開示している。

H.Yuksekらは、Synthesis and Antibacterial Activities of some 4,5-Dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones in Arzneim. Forschung. 1997 47(4):405-409において、数種のトリアゾロンの抗菌活性を開示している。

トリアゾロン、オキサジアゾロン及びチアジアゾロンの殺草及び殺虫特性が報告されている。K.-H.Linkerらは、WO9641535にトリアゾロンの殺虫特性を開示している。F.Gozzoらは、US4,400,517及びUS4,220,789にトリアゾロンのホスホン酸エステルの殺虫、抗線虫及び殺ダニ特性を開示している。T.Kimataらは、US5,155,124及びUS5,208,231に１−カルバモイルトリアゾロンの殺虫特性を開示している。K.H.Muellerらは、US5,532,378及びUS5,625,074にスルホニルアミノカルボニルトリアゾリノンの殺草特性を開示している。F.Bettariniらは、EP533206に（チア）オキサジアゾール−及びトリアゾール（チ）オンの殺ダニ及び殺虫活性を開示している。F.Bettariniらは、Pesticide Science 1994 40(2):141-6に３−アリール−５−アリールメチル−１，３，４−オキサ（チア）ジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成、及び殺ダニ活性を開示している。これらの化合物は、本発明の開示の範囲内に含まれない。

2004年3月23日に出願されたU.S.Serial No.10/807,766(U.S.Patent Publication 20040192704)は、ＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ ＲＴ）を阻害するベンジル−トリアゾロン及びベンジル−オキサ（チア）ジアゾロン化合物を開示している。2004年3月23日に出願されたU.S.Serial No.10/807,993(U.S.Patent Publication 20040198736)は、ＨＩＶ ＲＴを阻害するベンジル−ピリダジノン化合物を開示している。2004年4月23日に出願されたU.S Ser.No.60/565,117の優先権を主張する、2005年4月22日に出願されたJ.P.DunnらによるU.S.出願は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であるＮ−アリール３−フェノキシ−フェニルアセトアミド化合物を開示している。これら出願は、その全体が参照により本願に組み入れられる。2005年3月22日に出願されたJ.P.DunnらによるU.S.Ser.No.11/085,869は、Ｎ−アシルオキシメチル誘導体を含むベンジル−ピリダジノン化合物のプロドラッグを開示している。

薬の失敗は、耐性株に淘汰圧をもたらし得る。ＨＩＶ複製中に突然変異が生じた施設では、感染した人々に多数の株が生じた。これにより、一つ又は二つ以上の点突然変異を伴う種々の逆転写酵素に対して活性を有する薬物が必要となった。異なる突然変異体に対する有効性は一般に変動するため、最も耐性のある株に対してさえも十分な活性を提供し、また耐性株に有利に働く淘汰圧を回避するために、活性薬剤成分の高い血中濃度が利用できる必要がある。以前に開示されたトリアゾロン（Ｉ、Ｒ^４＝Ｈ）は、一般に観察される株の全部を制御するに十分な高い血中濃度を生成するための、十分なバイオアベイラビリティに欠けている。

活性薬物部分の化学誘導体化は、活性薬物の望ましくない物理的特性を変更し、薬物動態パラメータが影響を与える活性成分の吸収、分布及び代謝を最適化し、活性部分を特定の標的組織若しくは細胞へ部位特異的にターゲッティング若しくは局在化させることを含む様々な理由により頻繁に行われている。Albertは、固有の生物活性を欠くが、活性薬物に代謝変換することができる化合物を記述するために、プロドラッグという用語を導入した（A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。代謝変換は、多くの場合加水分解酵素である特定の酵素に触媒され得るが、活性化合物は、非特異的な化学的プロセスによっても放出され得る。プロドラッグは、最近、見直されている（P. Ettmayer et al, J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404、K. Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485、H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrug, H. Bundgaard(ed)Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; K. Beaumont et al. Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485）。

アミド（７）プロドラッグはＮ−ヒドロキシメチル誘導体（８ａ）を含んでおり、その最も一般的なものはＮ−アシルオキシメチル（８ｂ）化合物である（H. Bundgaard 上記を参照, pp 10-27; S. A. Varia et al., J. Pharm. Sci., 1984 73(8):1068-1073）。

潜在的なプロドラッグ候補は、時には分子内に含まれる化学官能基に基づき識別され得る。しかしながら、分子の物理的、化学的及び生物学的特性の一局面を変更する化学的修飾は、親分子には観察されない他の望ましくない特性を導入する可能性がある。したがって、プロドラッグの識別は、不確実であり困難な課題である。

本発明は、式Ｉに従った化合物、ヒト免疫不全ウイルスにより仲介される疾病を治療若しくは予防する方法、又は式Ｉに従った化合物を単独で、若しくは併用療法にて投与することにより後天性免疫不全症候群若しくはＡＩＤＳ関連症候群を治療する方法、並びにヒト免疫不全ウイルスにより仲介される疾病の治療のための、式Ｉ

（式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ₁₋₆アルキル又はＣ₁₋₆アルコキシであり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン又はＣ₁₋₆アルキルであり、
Ｒ³は、Ｃ₁₋₆アルキル、Ｃ₃₋₈シクロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ₁₋₆アルキルであり、
Ｒ⁵は、水素又はＣ₁₋₆アルキルである）に従った化合物、並びにその水和物、溶媒和物、及び塩を含有する医薬組成物に関する。

本発明の目的の一つは、（ｉ）式Ｉ

（式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ₁₋₆アルキル又はＣ₁₋₆アルコキシであり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン又はＣ₁₋₆アルキルであり、
Ｒ³は、Ｃ₁₋₆アルキル、Ｃ₃₋₈シクロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ₁₋₆アルキルであり、
Ｒ⁵は、水素又はＣ₁₋₆アルキルである）に従った化合物、並びにその水和物、溶媒和物、及び塩である。

本発明の更なる目的は、（ii）
（式中、
Ｒ¹は、ハロゲン又はＣ₁₋₆アルキルであり、
Ｒ²は、水素であり、
Ｒ³は、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換された３，５−置換フェニルであり、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ⁵は、Ｃ₁₋₆アルキルである）である（ii）に従った化合物、

（iii）
（式中、
Ｒ¹は、クロロ、ブロモ、メチル又はエチルであり、
Ｒ²は、水素であり、
Ｒ³は、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ⁵は、メチルである）である（ii）に従った化合物、

（iv）
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；又は
酢酸３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルエステル
である、請求項３に記載の化合物、

（ｖ）
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；及び、
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル
からなる群から選択される、（ｉ）に従った化合物、

（vi）医薬として使用するための、（ｉ）〜（ｖ）のいずれか一つに従った化合物、

（vii）ＡＩＤＳ又はＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により仲介される疾病の治療用の医薬を製造するための（ｉ）〜（ｖ）のいずれかに従った化合物の使用、

（viii）治療的有効量の（ｉ）に従った化合物を、少なくとも一種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤との十分な混合物の状態で含有する医薬組成物、

（ix）式Ｉ

に従った複素環の製造方法であって、
（ａ）複素環Ｉ（Ｒ⁴＝Ｈ）の溶液をホルムアルデヒド水溶液と接触させ、
（ｂ）得られたＮ−ヒドロキシメチル化合物Ｉ（Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＯＨ）を、アシル化剤と接触させるステップを含む方法である。

U.S.Serial No.10/807,766に開示されている複素環式化合物は、水溶性が非常に低く、そのため活性成分の処方が複雑なものとなる。活性成分の十分な血中濃度を得ることが困難である。抗ＨＩＶ化合物の効果的な投与は、耐性ＨＩＶ株を制御するために高い用量を必要とする。許容可能な投与計画において、活性成分の十分な血中濃度を達成するためには、活性成分の効率的な吸収及び分布が必要である。驚くべきことに、本発明の修飾複素環は、向上した薬物動態特性を示す。

本発明の一実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載されている）に従った化合物を提供する。

本発明の別の一実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ¹はメチル、エチル、臭素及び塩素であり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記に記載されている）に従った化合物を提供する。

本発明の別の一実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ¹はメチル、エチル、臭素及び塩素であり、Ｒ³は、場合によりＣ₁₋₆アルキル、Ｃ₃₋₈シクロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から独立して選択される２個の基で置換された３，５−二置換フェニルであり、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載されている）に従った化合物を提供する。

本発明の別の一実施態様において、コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［ｌ，２，４］トリアゾール−ｌ−イルメチル｝エステル、コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル、コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［ｌ，２，４］トリアゾール−ｌ−イルメチル｝エステル、及び、コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［ｌ，２，４］トリアゾール−ｌ−イルメチル｝エステルからなる群から選択される化合物を提供する。

本発明の別の一実施態様において、ＨＩＶ感染症を治療するか、又はＨＩＶ感染症を予防するか、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを治療する方法を提供し、同方法は、それを必要とする宿主に対して、治療的有効量の式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記に記載したとおりである）に従った化合物を投与することを含む。

本発明の別の一実施態様において、ＨＩＶ感染症を治療するか、又はＨＩＶ感染症を予防するか、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを治療する方法を提供し、同方法は、それを必要とする宿主に対して、治療的有効量の式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載したとおりである）に従った化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＤ−４結合リガンド、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４阻害剤、並びにウイルス融合阻害剤からなる群から選択される少なくとも一種の化合物を共投与することを含む。

本発明の別の一実施態様において、ＨＩＶ感染症を治療するか、又はＨＩＶ感染症を予防するか、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを治療する方法を提供し、同方法は、それを必要とする宿主に対して、治療的有効量の式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載したとおりである）に従った化合物と、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル及びロピナビルからなる群から選択される少なくとも一種の化合物、並びに／又はＴ−２０、ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、Ｓｃｈ−３５１１２５、Ｓｃｈ−３５０６３４、Ｓｃｈ−４１７６９０、ＵＫ−４２７８９５７、ＴＡＫ−７７９、ＯＮＯ−４１２８、ＡＫ−６０２、ＫＲＨ−１６３６、Ｔ−２２若しくはＴ−１３４から選択されるＣＤ−４／ＣＣＲ５／ＣＸＣＲ４／ウイルス融合阻害剤を共投与することを含む。

本発明の別の一実施態様において、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法を提供し、同方法は、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載したとおりである）に従った化合物を投与することを含む。

本発明の別の一実施態様において、野生型ウイルスと対照して、少なくとも一つの突然変異を伴うＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法を提供し、同方法は、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載したとおりである）に従った化合物を投与することを含む。

本発明の別の一実施態様において、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する低下された感受性を有する、ＨＩＶ株によって発現したＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法を提供し、同方法は、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載したとおりである）に従った化合物を投与することを含む。

本発明の別の一実施態様において、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する低下された感受性を有する、ＨＩＶ株によって発現したＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法を提供し、同方法は、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載したとおりである）に従った化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＤ−４結合リガンド、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４阻害剤並びにウイルス融合阻害剤からなる群から選択される少なくとも一種の化合物を共投与することを含む。

本発明の別の一実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記に記載したとおりである）に従った化合物を、少なくとも一種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤との混合物の状態で、単回又は複数回の投与計画において投与した際に、ＨＩＶを阻害し、ヒト免疫不全ウイルスにより仲介される疾病を治療するに十分な量で含有する医薬組成物を提供する。

本発明の別の一実施態様において、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記に記載したとおりである）に従った化合物を製造する方法を提供し、同方法は、（ｉ）式Ｉ（Ｒ⁴＝Ｈ）に従った複素環の溶液をホルムアルデヒド水溶液と接触させ、（ii）得られた式Ｉ（Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＯＨ）のＮ−ヒドロキシメチル化合物をアシル化剤と接触させることを含む。

本発明の別の一実施態様において、式ＩＩ

（式中、Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ⁵からなる群から選択され、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々、水素、Ｃ₁₋₆アルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₃₋₈シクロアルキル、Ｃ₁₋₆アルコキシ、Ｃ₁₋₆アルキルチオ、Ｃ₁₋₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁₋₆アルキルスルホニル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、Ｃ₁₋₆ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択され、Ｒ³は、アリール又はヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンＮ−オキシド、ピリジンＮ−オキシド、インドール、インドールＮ−オキシド、キノリン、キノリンＮ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルからなる群から選択され、ここで前記アリール及び前記ヘテロアリール基は、場合によりＣ₁₋₆アルキル、Ｃ₂₋₆アルケニル、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₃₋₈シクロアルキル、Ｃ₁₋₆アルコキシ、Ｃ₁₋₆アルキルチオ、Ｃ₁₋₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁₋₆スルホニル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、Ｃ₁₋₆ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁₋₆アルキルアミノ、Ｃ₁₋₆ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ₁₋₆アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ₁₋₆Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ₁₋₆Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）Ｘ²Ｒ⁸、ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ（Ｒ¹²）ＮＨＲ¹³、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＨ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＨ₂ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂及びＣＨ（ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹）ＣＯ₂Ｒ⁹からなる群から選択され、Ｒ⁵は、水素、又はヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ₁₋₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁₋₆スルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されたＣ₁₋₆アルキルであり、Ｒ⁸は、Ｃ₁₋₁₀アルキル、Ｃ₁₋₁₀ヘテロアルキル、（ＣＨ₂）_ｎＣＯ₂Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ、アリール、（ＣＨ₂）₀ＮＲ^10ａＲ^11ａ、及びヘテロアリールであり、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、場合によりＣ₁₋₆アルキル、Ｃ₂₋₆アルケニル、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₃₋₈シクロアルキル、Ｃ₁₋₆アルコキシ、Ｃ₁₋₆アルキルチオ、Ｃ₁₋₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁₋₆スルホニル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、Ｃ₁₋₆ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁₋₆アルキルアミノ、Ｃ₁₋₆ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、Ｃ₁₋₆アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ₁₋₆Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ₁₋₆Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、Ｒ⁹は水素又はＣ₁₋₁₀アルキルである）に従った化合物を提供する。

本実施態様において、Ｒ¹⁰、Ｒ^10ａ、Ｒ¹¹及びＲ^11ａは、独立して水素又はＣ₁₋₁₀アルキルであり、更にＲ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、又はモルホリン環を形成してもよい。更に、Ｒ¹²は、単独で、天然に存在するアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、及び非分岐若しくは分岐Ｃ₁₋₅アルキルからなる群から選択され、Ｒ¹³は、単独で、水素及びＣ₁₋₆アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ¹²及びＲ¹³は、一緒になって（ＣＨ₂）₃である。本実施態様において、Ｘ²は、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、ｎは１〜６であり、ｏは１〜３である。本実施態様は更に、式ＩＩの水和物、溶媒和物、クラスレート及び酸付加塩を含む。

本願で使用される表現「ａ」又は「ａｎ」実体は、その実体の一つ又は二つ以上を指し、例えば、ａ化合物は、一種若しくは二種以上の化合物、又は少なくとも一種の化合物を意味する。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一種又は二種以上」、及び「少なくとも一種の」という表現は、本願にて交換可能に使用され得る。

「上記に定義したとおりである」という表現は、発明の要旨に提供されている各基の最初の定義を指す。

「場合による」又は「場合により」は、続いて説明する出来事又は状況が起こり得るが、起こる必要はなく、また説明は、その出来事又は状況が起こる場合、起こらない場合を含むこと意味し、例えば「場合による結合」は、結合が存在してもしなくてもよく、またこの記述は、単結合、二重結合又は三重結合を含む。

本願で使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む非分岐又は分岐鎖の、飽和一価炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ₁₋₁₀アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルを含む低級アルキル基、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含むが、これらに限定されるものではない。

本願で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環式環、即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。本願で使用される「Ｃ₃₋₇シクロアルキル」は、炭素環式環が３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを意味する。

本願で使用される用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは上記に定義されている）、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。本願で使用される「低級アルコキシ」は、以前に定義した「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を意味する。「Ｃ₁₋₁₀アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルはＣ₁₋₁₀である）を意味する。

本願で使用される用語「ハロアルキル」は、１、２、３又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換された、上記に定義した非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。本願で使用される「Ｃ₁₋₃ハロアルキル」は、１〜３個の炭素及び１〜８個のハロゲン置換基からなるハルアルキルを指す。例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。

本願で使用される用語「ハロアルコキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは本願で定義したハロアルキルである）を指す。

本願で使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。

本願で使用される用語「シアノ」は、三重結合によって窒素に結合した炭素、即ち、−Ｃ≡Ｎを指す。

式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、二つ又は三つ以上の相互変換可能な種として存在し得る。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存している。例えば、多数の脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優位であり、一方、フェノールでは、エノール型が優位である。一般的なプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者の二つは、ヘテロアリール及び複素環式環にて特に一般的であり、本発明は化合物の全互変異性体型を包含する。

本願で使用される用語「天然に存在するアミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸のＬ−異性体を意味する。天然に存在するアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、Ｄ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン及びリシンである。特に示さない限り、本出願に引用される全アミノ酸は、Ｌ−型である。本願で使用される用語「疎水性アミノ酸」は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びプロリンである。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＭｅ、−（ＣＨ₂）_ｐＣＯＲ（式中、Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨ₂であり、ｐは１又は２である）、−（ＣＨ₂）_ｑ−ＮＨ₂（式中、ｑは３又は４である）、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂−ｐ−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ、（３−インドリニル）メチレン、（４−イミダゾリル）メチレンを含む。

本願で使用される用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に暴露されていない正常な集団内に天然に生じる、優性の遺伝子型を所有するＨＩＶウイルス株を指す。本願で使用される用語「野生型逆転写酵素」は、アクセッションナンバーＰ０３３６６にてＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベース内に配列及び蓄積されている、野生型株により発現される逆転写酵素を指す。

本願で使用される用語「低下した感受性」は、同一の実験系内で野生型ウイルスにより示される感受性と比較して約１０倍又はそれ以上の、特定のウイルス分離株の感受性の変化を意味する。

本願で使用される用語「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシド及びヌクレオチド、並びにそれらの類似体を意味する。

典型的な適切なＮＲＴＩは、商標ＲＥＴＲＯＶＩＲの下で入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；商標ＶＩＤＥＸの下で入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）；商標ＨＩＶＩＤの下で入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；商標ＺＥＲＩＴの下で入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）；商標ＥＰＩＶＩＲの下で入手可能なラミブジン（３ＴＣ）；WO96/30025に開示され商標ＺＩＡＧＥＮの下で入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）；商標ＰＲＥＶＯＮの下で入手可能なアデフォビル・ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；EP-0358154及びEP-0736533に開示され、Bristol-Myers Squibbによる開発下にあるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のロブカビル（BMS-180194）；BiochemPharmaによる開発下にある逆転写酵素阻害剤（BCH-10618及びBCH-10619のラセミ混合物形態）のBCH-10652；U.S.Pat.No.5,814,639の下でEmory Universityから許諾され、Triangle Pharmaceuticalsによる開発下にあるエミトリシタビン（emitricitabine)[(-)-FTC]；Yale UniversityからVion Pharmaceuticalsに許諾されたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも称され、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジンと命名された）；EP-0656778に開示されたプリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソランであり、Triangle Pharmaceuticalsに許諾されたＤＡＰＤ；並びにＮＩＨにより発見された酸に安定なプリンベースの逆転写酵素阻害剤であり、U.S.Bioscience Incによる開発下にある、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、ロデノシン（ＦｄｄＡ）を含む。

本願で使用される用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。

典型的な適切なＮＮＲＴＩは、商標ＶＩＲＡＭＵＮＥの下で入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；商標ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの下で入手可能なデラビラジン（delaviradine）（BHAP、U-90152）；WO94/03440に開示されたベンゾオキサジン−２−オンであり、商標ＳＵＳＴＩＶＡの下で入手可能なエファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；フロピリジン−チオ−ピリミジンであるPNU-142721；AG-1549（以前はShionogi#S-1153）；WO96/10019に開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−ｌ−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；並びに（＋）−カラノライドＡ（NSC-675451）及びＢ、U.S.Pat.No.5,489,697に開示されたクマリン誘導体を含む。

本願で使用される用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、ウイルスポリタンパク質前駆体（例、ウイルスＧＡＧ及びＧＡＧ Ｐｏｌポリタンパク質）を感染性ＨＩＶ−１に見られる個々の機能性タンパク質にタンパク質分解的に切断するのに必要な酵素であるＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ペプチドの模倣構造、高い分子量（７６００ダルトン）、及び実質的にペプチドの特徴を有する化合物、例えばＣＲＩＸＩＶＡＮ、及び非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えばＶＩＲＡＣＥＰＴを含む。

典型的な適切なＰＩは、商標ＩＮＶＩＲＡＳＥの下でハードゲルカプセルにて、及び商標ＦＯＲＴＯＶＡＳＥの下でソフトゲルカプセルとして入手可能なサキナビル；商標ＮＯＲＶＩＲの下で入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；商標ＣＲＩＸＩＶＡＮの下で入手可能なインジナビル（ＭＫ−６３９）；ＶＩＲＡＣＥＰＴの下で入手可能なネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；非ペプチドプロテアーゼ阻害剤である商標ＡＧＥＮＥＲＡＳＥのアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（Novartis、Basel、Switzerland(CGP-61755)により最初に発見されたＢＭＳ−２３４４７５）；Dupontにより発見された環状尿素であるＤＭＰ−４５０；第二世代ＨＩＶ−１ＰＩとしての、Bristol-Myers Squibbによる開発下にある、アザペプチドのＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；経口活性イミダゾールカルバメートであるＡＧ−１５４９を含む。

他の抗ウイルス薬は、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド及びYissum Project No.11607を含む。ヒドロキシ尿素（ドロキシア（Droxia））、リボヌクレオシド三リン酸リダクターゼ阻害剤、Ｔ−細胞の活性化に関与する酵素を含む。ヒドロキシ尿素は、ジダノシンの活性に相乗効果を有し、スタブジンと共に研究されてきた。ＩＬ−２は、Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299、及びChiron U.S.Pat.Nos.RE33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585、及び4,949,314に開示され、水により再構成及び希釈してＩＶ注入又はｓｃ投与される凍結乾燥粉末として、商標ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン）の下で入手可能である。用量約１〜約２０００００００ １Ｕ／日、ｓｃが好ましく、用量約１５００００００ １Ｕ／日量、ｓｃがより好ましい。ＩＬ−１２は、WO96/25171に開示され、用量約０．５〜約１０マイクログラム／kg／日として利用可能であり、ｓｃが好ましい。U.S.Pat.No.5,464,933に開示され、商標ＦＵＺＥＯＮの下で入手可能な、３６−アミノ酸合成ペプチドであるペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、標的膜に対するＨＩＶ−１の融合を阻害することにより作用する。ペンタフシド（３〜１００mg／日）は、三剤併用療法に効果を有さないＨＩＶ−１陽性患者に対して、エファビレンツ及び２ＰＩと共に連続ｓｃ注入又は注射することにより投与される。１００mg／日の使用が好ましい。Yissum Project No.11607は、ＨＩＶ−１ Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質である。リバビリン、ｌ−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、U.S.Pat.No.4,211,771に記載されている。

本願で使用される用語「抗ＨＩＶ−１治療」は、ヒトのＨＩＶ−１感染症を単独で、又は多剤併用療法、特にＨＡＡＲＴ三剤及び四剤併用療法の一部として有用である任意の抗ＨＩＶ−１薬を意味する。ＨＡＡＲＴは、高活性抗レトロウイルス治療を指す。典型的な適切な公知の抗ＨＩＶ−１治療は、多剤併用療法、例えば（ｉ）二種のＮＲＴＩ、一種のＰＩ、第二のＰＩ、及び一種のＮＮＲＴＩから選択された少なくとも三種の抗ＨＩＶ−１薬、並びに（ii）ＮＮＲＴＩ及びＰＩから選択された少なくとも二種の抗ＨＩＶ−１薬を含むが、これらに限定されるものではない。典型的な適切なＨＡＡＲＴ−多剤併用療法は、（ａ）三剤併用療法、例えば二種のＮＲＴＩ及び一種のＰＩ、又は（ｂ）二種のＮＲＴＩ及び一種のＮＮＲＴＩ、並びに（ｃ）四剤併用療法、例えば二種のＮＲＴＩ、一種のＰＩ及び第二のＰＩ又は一種のＮＮＲＴＩを含む。未処置患者の治療には、抗ＨＩＶ−１治療を、三剤併用療法から開始することが好ましく、ＰＩに不耐性でない限り二種のＮＲＴＩ及び一種のＰＩの使用が好ましい。薬物コンプライアンスが不可欠である。３〜６ヶ月ごとにＣＤ４^＋及びＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿中濃度を監視する必要がある。ウイルス量が安定したら、第四の薬、例えば一種のＰＩ又は一種のＮＮＲＴＩを加えてもよい。臨床医は、改良された投薬計画を絶えず模索しており、正確な薬物は異なり得るが、ＨＡＡＲＴは、抗−ＨＩＶ化合物の多剤組み合わせの使用を意味する。

本願で使用される略語は、アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、雰囲気（Ａｔｍ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート、即ち無水ＢＯＣ（ＢＯＣ₂Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ又はＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ₂−（メシル又はＭｓ）、ｌ，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジシクロエタン（ＤＣＥ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＥＩＰＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル即ちｔ−ＢｕＭｅ₂Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ又はＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレート又はＣＦ₃ＳＯ₂−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２、６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１、１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、トリメチルシリル又はＭｅ₃Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₂−又はトシル（Ｔｓ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）を含む。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二（ｓｅｃ−）、第三（ｔｅｒｔ−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、それらの慣例的な意味を有する（J.Rigaudy and D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford）。

本発明に包含され、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例を、表１に示す。これらの例及び続く製造を、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施できるよう提供する。これらは本発明を限定するものではなく、単に例示及び代表するものとして考慮するべきである。

一般に本出願にて使用する学名は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するための、Beilstein InstituteのコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０、に基づく。図示した構造と、それに付与された名称に矛盾がある場合、図示した構造により重点を置く。

本発明の化合物は、３−アリールオキシ−フェニル酢酸化合物１０から複数ステップの工程（スキーム１）により製造され、該工程は、トリアゾロンを合成し（１１）、窒素上にヒドロキシメチル置換基を導入し（１２）（Ｘ＝ＯＨ）、ヒドロキシメチル付加化合物をアシル化する（１３）ことを含む。この一般的な手法の変形としては、１２（Ｘ＝ＯＨ）の対応するクロロメチル化合物１２（Ｘ＝Ｃｌ）への中間体転換を含み、該１２は銀（Ｉ）−イオン補助によりカルボン酸で求核置換される（実施例６参照）。

トリアゾロン化合物１１をホルムアルデヒドと接触させて、対応するヒドロキシメチル化合物１２を得る。本願において、付加化合物をＮ−ヒドロキシメチル付加化合物として図示しているが、アミドと類似するトリアゾロンは、アンビデント求核試薬であり、ホルムアルデヒドは、原則として、窒素原子、又は隣接するカルボニル酸素原子のいずれかと反応し得る。アンビデント求核試薬から誘導される生成物の比は、微妙な要因の影響を受けることが多く、Ｎ−ヒドロキシメチル及びＯ−ヒドロキシメチル化合物の両方が、本発明の範囲内に含まれるものと想定される。１２（Ｘ＝ＯＨ）をアシル化して、エステル１３（Ｒ”＝（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ）を得る。

アシル化を、１２（Ｘ＝ＯＨ）を、例えばＤＣＭ、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦのような溶媒中で、場合により無機又は有機塩基（例、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ又はピリジン）の存在下、−２０〜２００℃の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の温度で、ハロゲン化アシル、又は酸無水物と接触させることにより都合よく行い、６（Ｙ＝アルキル又はヘテロアリール）を得る。アシル化はまた、遊離酸により、酸−活性化剤又は脱水剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＤＣＣ／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド若しくはＨＯＢＴ、ＣＤＩ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／ＮＭＭ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又は（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ／ＣＣｌ₄の存在下、−２０〜２００℃の温度で、好ましくは−１０〜８０℃の温度で実施することもできる（J.March,Advanced Organic Chemistry John Wiley&Sons,New York 1992 392-398; J.Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters&Lactones in Comprehensive Organic Synthesis,E.Winterfeldt,ed.,vol.6,Pergamon Press, Oxford 1991,pp.324-340）。

本発明の化合物の製造に使用する２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン１６は、式１５に従ったＮ’−アシル−Ｎ−カルバモイルヒドラジド誘導体の環化により製造された。必要なヒドラジドは、アシルヒドラゾン１４ｂをアルキルイソシアナートと接触させることにより製造される。あるいは、置換フェニル酢酸１４ｃを、カルボン酸活性化基の存在下、４−アルキル−セミカルバジドと縮合させる。効率的な活性化及びカルボン酸とアミン化合物との結合のためのプロトコルは、十分に改良及び最適化されている（例、M.Bodanszky,Principles of Peptide Synthesis,Springer Verlag,New York 1993; P.Lloyd-Williams and F.Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press,Boca Raton,FL1997参照）。Ｎ’−アシル−Ｎ−カルバモイルヒドラジド１５は、ｔｅｒｔ−ブタノール中でメタノールＫＯＨ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することにより、環化されてトリアゾロン１６となる。

本発明の化合物の合成のための有用な中間体である３−フェノキシ−フェニル−酢酸化合物１４ａ及び１４ｃは、（J.Dunn,et al.U.S.Publication 20040192704、U.S.Publication 20040198736、及び2005年3月22日に出願されたU.S.Non-Provisional Application）に記載されている。これらの出願は、その全体が参照により本願に組み入れられる。

本発明の化合物はビアリールエーテルを含み、ジアリールエーテルの調製が再考されている（J.S.Sawyer,Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis,Tetrahedron 2000 56:5045-5065）。アリールオキシエーテルの導入は、多くの場合、脱離基及び電気陰性置換基で置換された芳香環上の直接Ｓ_NＡｒ置換により実行され得る。電気陰性置換基を有するフッ化芳香族化合物は、弱い求核試薬による求核攻撃に感受性が高いことが周知である。フッ素置換基は、一般に、他のハロゲン置換基と比較してかなり不安定である。水及び水酸化物のような強い求核試薬はフッ化物を置換しない一方、フェノール、イミダゾール、アミン、チオール及び数種のアミドのような弱い求核試薬は、室温においてさえも、置換反応を受けやすい（D.Boger et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.2000 10:1471-75、F.Ferrier Nucleophilic Aromatic Displacement:The Influence of the Nitro Group VCH Publishers,New York、NY 1991）。６ｂ及び１２ａで代表されるフェノールは、適切に置換されたアリールフッ素化合物で処理されて、ジアリールエーテルを生成し得る（下記）。

アリールエーテルは、置換ベンゼンボロン酸及びフェノールのＣｕ（ＯＡｃ）₂触媒による縮合によっても効率的に製造され得る（D.A.Evans et al.,Tetrahedron Lett.,1998 39:2937-2940、及びD.M.T.Chan et al.,Tetrahedron Lett.1998 39:2933-2936）。このプロトコルは、例えば６ｂ及び１２ａのようなフェノールにも適用し得る。他の様々な置換基を含むベンゼンボロン酸は、広く入手可能である。

これに代わって、Ｃｕ（Ｉ）塩を用いたUllmannジアリールエーテル合成のバリエーション（J.-F.Marcoux et al., J.Am.Chem.Soc.1997 119: 10539-540; E.Buck et al, Org.Lett.2002 4(9): 1623-1626）又はパラジウム触媒によるカップリング手順（G.Mann et al., J.Am. Chem.Soc、1999 121:3224-3225）も報告されている。当業者は、最適な手順を、カップリングされるべきアリール環上の置換基の性質及び位置に応じて変化させ、カップリングのための有利な条件を、必要以上の実験を行うことなく確認し得ることを理解するであろう。

４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシ−フェニル酢酸化合物（スキーム３）は、１−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ４−メチルベンゼン（１７ａ）から出発して、ＮＢＳ及びＡＩＢＮによるベンジル位の臭素化、シアニド置換、ニトリルの加水分解、及びカルボン酸のエステル化を含む連続工程（１７ａ〜１７ｃ）により調製し得る。エーテルの脱メチル化によりフェノール１８ａを得て、これを適切に置換されたベンゼン（例えば５−フルオロイソフタロニトリル）上のフッ素置換基のＳ_NＡｒ置換による又はSuzuki条件下での置換ベンゼンボロン酸とのカップリングによるビアリールエーテルの導入に使用し得る。

２−フルオロ置換化合物の合成も、１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１９）から出発して達成される。１９をアルカリ金属フェノラートで処理すると、良好な位置選択性で３−フルオロ基が置換されて２０ａを得る（スキーム４）。２０ａをｔｅｒｔ−ブチルエチルマロナートの脱プロトン化により形成されたカルボアニオンで処理すると、マロン酸エステル（２０ｂ）が位置選択的に導入され、これをｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸触媒による加水分解、及び脱カルボキシル化に付して２０ｃを得る。フェノキシ及び酢酸部分の導入後、ニトロ基を４位にて他の置換基に変換し得る。ニトロ置換基の還元により２１ａを得て、これをSandmeyer条件に付して、ブロモ２１ｂ又はクロロ２１ｅ置換基を導入する。ブロモ置換基を更に、ジアルキル亜鉛と反応させて（Negishi反応）、２１ｃ及び２１ｄに例示した４−アルキル−３−アリールオキシ−２−フルオロ−フェニル酢酸化合物を得る。

これに代わって、マロン酸の混合ｔｅｒｔ−ブチルエチルエステルとの反応により、付加化合物の位置異性体混合物（２２ａの１位におけるフッ素の置換を優先）を得る。１：３異性体の比は、約２：１であり、異性体はシリカクロマトグラフィーで都合良く分離される。２２ａの加水分解及び脱カルボキシル化によりフェニル酢酸２２ｂを得て、これは第二Ｓ_NＡｒ置換によるアリールエーテル導入、及びSandmeyer型化学反応によるニトロ基の置換のための有効な基質である。

ｏ−ジフルオロベンゼンから４−アルコキシ−２−フルオロ−３−フェノキシフェニル酢酸化合物を調製する（スキーム５）。ortho−ジフルオロベンゼン（２３ａ）及びトリメチルシリルクロリドの混合物をブチルリチウムで処理して、２，３−ジフルオロ−１，４−ビス−トリメチルシラニル−ベンゼン（２３ｂ）を生成し、これを臭素化して２３ｃを得る。２３ｃの塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体よる選択的モノメタル化、及びＤＭＦによる有機マグネシウム化合物のクエンチにより、２３ｄを得た。Ｋ₂ＣＯ₃存在下における２３ｄのフェノールとの反応により、アルデヒドに隣接するフッ素原子が置換されて、２４ａを得た。アルデヒドをトリフルオロ過酢酸によるBaeyer-Villiger酸化に付して、これを同時にフェノール２４ｂに加水分解し、Ｃｓ₂ＣＯ₃及びヨウ化メチルでアルキル化に付してメトキシ置換類似体２４ｃを得た。残留した臭素置換基をイソ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＩ／ＴＨＦでメタル化し、得られたグリニャール試薬をアリル化して２５ａを得て、これをＮａＩＯ₄／Ｒｕ（ＩＩＩ）Ｃｌ₃で酸化的に切断してフェニル酢酸２５ｂを生成した。

かように得られた置換フェニル酢酸エステルを、前述したように対応するトリアゾロンに変換する。

例えば３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン、５−フルオロ−イソフタロニトリル及び３，５−ジブロモ−フルオロ−ベンゼンのような有用なフッ化アリールは、市販されているか、又は市販の前駆体から容易に製造される。３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３４）は、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（３３ａ）をモノメタル化し、アリールリチウム中間体をＤＭＦでクエンチし、得られたベンズアルデヒド（３３ｂ）をＤＡＳＴでフッ素化して３３ｃを得ることにより調製される。シアニドによるハロゲンのＺｎ（ＣＮ）₂／パラジウム触媒置換により、シアニド置換基を芳香環内に導入し得る。これは、ビアリールエーテルの形成後、又は該エーテル形成前のハロゲン化前駆体（スキーム６）上のいずれかに実施し得る。臭素置換基をシアン化亜鉛で置換して３４を得る。これらフッ素化化合物は、フェニル酢酸部分上のフェノール置換基との縮合に適している。１９又は２２ｂとの縮合に有用なフェノールも、容易に入手可能である。３−ブロモ−５−ジフルオロメチル−フェノール（２８ｂ）は、３−アセトキシ−５−ブロモ−ベンズアルデヒド（２７ｂ）のＤＡＳＴによるフッ素化により調製され得る。場合により、シアニドによる臭素置換基の置換は、ビアリールエーテルの形成前、又は形成後のいずれかに実施され得る。このように、２９をＺｎ（ＣＮ）₂及びＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（０）で処理して３０を得る。３，５−ジブロモフェノールは、市販されており、シアニドによる両方の臭素原子のパラジウム触媒置換により、５−ヒドロキシ−イソフタロニトリルを得る。３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３１ｃ）は、３，５−ジクロロベンゾニトリルから、ナトリウムメトキシドを用いたＳ_NＡｒ置換、及び得られたメチルエーテル３１ｂの切断により調製され得る。４位の更なる修飾のために、３１ｂを１９と縮合させて、４−ニトロ置換基を含むフェニル酢酸内に３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ置換基を導入する。同様に、３−ブロモ−５−クロロ−フェノールを２２ｂと縮合させ得、これを更に３２ｃに変換する。

用量及び投与
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与用剤形及び担体に処方され得る。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳剤、シロップ、又は懸濁液の形態で為され得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続的（点滴）局所非経口、筋内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含み得る）、頬内、鼻腔内、吸入及び坐薬による投与を含む、他の投与経路により投与される場合に効果的である。好ましい投与方法は一般に、苦痛の程度、及び活性成分に対する患者の反応にしたがって調製され得る、便利な連日投与計画による経口投与である。

本発明の化合物（一種又は複数種）、並びにそれらの薬学的に使用できる塩は、一種又は二種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物、及び単位用量の形態にされ得る。医薬組成物及び単位剤形は、更なる活性化合物又は主成分を伴い、又は伴わずに、従来の成分を従来の比率にて含有し得、単位剤形は、使用するべき意図される一日用量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、例えば錠剤若しくは充填カプセル、半固体、散剤、持続放出製剤のような固体として、又は例えば経口使用用の溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル、若しくは充填カプセルのような液体として、又は直腸若しくは膣投与用の坐薬の形態で、又は非経口使用用の無菌注射溶液の形態で使用され得る。典型的な調合品は、約５〜約９５％の活性化合物（一種又は複数種）（ｗ／ｗ）を含有するあろう。用語「調合品」又は「剤形」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むものとし、当業者は、活性成分が、標的器官又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて、異なる調合品に存在し得ることを理解するであろう。

本願で使用される用語「賦形剤」は、一般に、安全な、無毒性の、かつ生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない、医薬組成物の調製に有用な化合物を指し、またヒト薬剤用途及び獣医学的使用に許容される賦形剤を含む。本願で使用される用語「賦形剤」は、そのような賦形剤の一種、及び二種以上の両方を含む。

本願で使用される「薬学的に許容できる」という表現は、一般に、ヒト薬剤用途において安全な、無毒性の、かつ生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味する。

活性成分の「薬学的に許容できる塩」の形態は、最初に、塩でない形態に不在であった所望の薬物動態特性を活性成分に対して付与し得、また、その身体内での治療的活性に関して、活性成分の薬力学にポジティブに作用し得る。化合物の「薬学的に許容できる塩」という表現は、薬学的に許容でき、また親化合物の所望の薬理学的活性を所有する塩を意味する。そのような塩は、（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成される酸付加塩、又は例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン（glucoheptonic）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩、又は（２）親化合物内に存在するいずれかの酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換され、又は有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位して形成された塩を含む。薬学的に許容できる塩の全参照は、同一の酸付加塩の、本願に定義する溶媒付加形態（溶媒和物）、又は結晶形（多形体）を含むことを理解するべきである。

固体形態の調合品は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐薬、及び分散可能な顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤としても機能し得る一種又は二種以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、微粉化した固体であり、これは微粉化した活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と共に適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されるものではない。固体形態の調合品は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。

経口投与に適切な液体製剤には、乳剤、シロップ、エリキシル、水性溶液、及び水性懸濁液が含まれる。これらは、使用の直前に液体形態調合品に転換されることを意図した固体形態調合品を含む。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液に調製されてもよく、又は例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアカシアのような乳化剤を含んでもよい。水性溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製され得る。水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に水に分散して調製され得る。

本発明の化合物は、（例、注射、例えばボーラス注射又は連続的注入による）非経口投与用に処方されてもよく、添加された保存剤と共に、単位剤形にて、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジ、小容量注入又は多数回投与用容器内に存在し得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中で、懸濁液、溶液、又は乳剤のような形態（例えばポリエチレングリコール水溶液）をとり得る。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブオイル）、及び注入可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）を含み、また、例えば保存剤、湿潤剤、乳化若しくは懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤のような処方剤（formulatory agent）を含んでもよい。これに代わって、活性成分は、無菌固体の無菌単離、又は使用前に例えば無菌の、無発熱性の水のような適切なビヒクルで構成するための溶液の凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして表皮に対する局所投与用に処方され得る。軟膏及びクリームは、例えば適切な増粘剤、及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方され得る。ローションは、水性又は油性基剤と共に処方され得、一般に一種若しくは二種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含有するであろう。適切な口内局所投与用の製剤は、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基剤中に活性薬剤を含有するロゼンジ、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するトローチ、並びに適切な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬を含む。

本発明の化合物は、坐薬として投与されるために処方され得る。最初に例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ワックスを融解し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を、都合よいサイズの鋳型に流し込み、冷却させ、固化させる。

本発明の化合物は、膣投与用に処方され得る。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて当該技術分野で適切であると知られているような担体を含む。

本発明の化合物は、鼻腔内投与用に処方され得る。溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、点滴器（dropper）、ピペット又はスプレーにより鼻腔へ直接適用される。製剤は、単一又は複数回投与形態で提供し得る。点滴器又はピペットの後者の場合、これは患者が適切な、規定容積の溶液又は懸濁液を投与することにより達成し得る。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧器により達成し得る。

本発明の化合物は、特に気道に対して、及び鼻腔内への投与を含むエアゾル投与用に処方され得る。化合物は、一般に、例えば５ミクロン又はそれ未満のオーダーの小さい粒径を有するであろう。このような粒径は、例えば微粒子化等の当該技術分野にて周知の手段により得ることができる。活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、又は二酸化炭素、又は他の適切な気体等の適切な噴射剤と共に加圧されて提供される。エアロゾルはまた、例えばレシチンのような界面活性剤を都合よく含み得る。薬物の投与量は、定量弁により制御し得る。これに代わって、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、澱粉、澱粉誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中における化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばカプセル若しくはカートリッジ、例えばゼラチン内、又はそこから粉末が吸入器により投与され得るブリスター包装内の単位剤形にて存在し得る。

所望の際には、製剤は活性成分の持続若しくは制御放出投与に適した腸溶コーティングと共に調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、また、患者の治療計画に対するコンプライアンスが重大な場合に有利である。経皮送達システム内の化合物は、しばしば皮膚粘着固体支持体に付着される。対象の化合物は、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせてもよい。徐放送達システムは、外科手術又は注入により皮下層内に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜内、例、シリコンゴム、又は生分解性ポリマー、例、ポリ乳酸内に化合物を封入する。

適切な製剤、並びに薬剤担体、希釈剤及び賦形剤は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,edited by E.W.Martin,Mack Publishing Company,19th edition,Easton,Pennsylvaniaに記載されている。熟練した処方の科学者は、本発明の組成物を不安定にするか又は治療的活性を損うことなく、特定の投与経路用に多数の製剤を提供するために、明細書の教示範囲内において製剤を修飾し得る。

本化合物の水又は他のビヒクルに対する溶解度をより高くするための修飾は、例えば当業者に周知の僅かな修飾（塩、エステル化製剤等）により容易に達成し得る。患者に対する最大の薬効のために本化合物の薬物動態を管理するために、投与経路を変更し、また特定の化合物の投与計画を変更することも当業者の技量内に含まれる。

本願で使用される用語「治療的有効量」は、個人の疾病の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、各々の特定の場合の個々の要求に調整されるであろう。その用量は、例えば治療すべき疾病の重篤さ、ウイルス量、患者の年齢及び一般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬、投与経路及び投与形態、並びに関与する開業医の選択及び経験等の多数の要素に応じて広い範囲で変動し得る。経口投与用には、単剤治療、及び／又は併用療法において、約０．０１〜約１００mg／kg体重／日の一日用量が適切である。好ましい一日用量は、約０．１〜約５００mg／kg体重／日、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重／日、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重／日である。したがって、７０kgの人に投与する場合、投与量の範囲は約７mg〜０．７ｇ／日であろう。一日用量は、一回投与量、又は分割した投与量として、一般に１〜５投与量／日で投与され得る。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない投与量で開始される。その後、投与量は個々の患者が到達する最大効果まで少量ずつ増加される。本願に記載する疾病を治療する当業者は、必要以上の実験を行うことなく、個人的な知識、経験及び本願の開示により、所定の疾病及び患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確認できるであろう。

本発明の実施態様にて、活性化合物又は塩は、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されてもよい。活性化合物又はその誘導体若しくは塩が他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与された場合、その活性は親化合物を越えて増大し得る。治療が併用療法の場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体に関して併用又は連続的であり得る。したがって、本願で使用される「併用投与」は、同じ又は異なる時間における薬剤の投与を含む。二種又は三種以上の薬剤の同じ時間における投与は、二種若しくは三種以上の活性成分を含有する単一製剤、又は単一の活性薬剤を含む二種若しくは三種以上の剤形の実質的な同時投与により達成し得る。

治療に対する本願の引用が、予防、及び既存の状態の治療に拡張されるということが理解されるであろう。更に、本願で使用される用語ＨＣＶ感染症の「治療」はまた、ＨＣＶ感染症に関連した、又はＨＣＶ感染症により仲介される疾病若しくは状態、又はその臨床的兆候の治療若しくは予防を含む。

医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は活性成分の適切な量を含有する単位用量に更に分割される。単位剤形は、例えばパック入り錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末製剤等の、個別の量を含有するパッケージであるパッケージ製剤であり得る。単位剤形はまた、カプセル、錠剤、カシェ、若しくはロゼンジそれ自体であっても、又はこれらの適切な任意数のパッケージ形態であってもよい。

実施例１
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル

工程１：オーブンで乾燥した丸底フラスコに、３６（９．０７ｇ、５４mmol）及び乾燥ＴＨＦ（９０mL）を充填した。溶液を窒素下で０℃に冷却し、ナトリウムtert−ブトキシド（５．２７ｇ、５５mmol）を数分かけてゆっくりと加えた。明澄な黄色の溶液を０℃で１０分間撹拌した。オーブンで乾燥した別の丸底フラスコに、２２ｂ（１３．１４８ｇ、５４mmol）を窒素下で充填し、乾燥ＴＨＦ（９０mL）を加えた。この溶液を０℃に維持したナトリウムフェノラート溶液にシリンジを介して１０分かけてゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を冷却した飽和ＫＨＳＯ₄水溶液（１００mL）にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を温Ｅｔ₂Ｏ（１００mL）に溶解し、ヘキサン（５０mL）を加え、数時間冷蔵庫に保存することにより再結晶化した。沈殿物を濾過して、褐色の固体１３ｇを得た。濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィーにより精製して、３７ａ １０ｇを黄色の固体として得た。生成物を沈殿物と合わせ、混合物を上記と同様の条件下で再結晶化して、３７ａ ２０ｇ（９４％）を白色の固体として得た。

工程２：ｂｉｓ−アリールエーテル３７ａ（１６．３６ｇ、４１．５mmol）、鉄（９．７３２ｇ、１７４mmol）及びＮＨ₄Ｃｌ（９．３２２ｇ、１７４mmol）を丸底フラスコ中で合わせ、ＥｔＯＨ（７０mL）及び水（７０mL）に懸濁した。懸濁液を２．５時間加熱還流し、室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。セライトケーキをＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。濾液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、３７ｂ １４．２ｇ（９３％）を白色の固体として得た。

工程３：５００mLの丸底フラスコに、Ｃｕ（ＩＩ）Ｂｒ₂（２．６２ｇ、１１．７mmol）及びＬｉＢｒ（３．０５２ｇ、３５．２mmol）を充填した。混合物を乾燥アルゴンで２０分間パージした。これにＭｅＣＮ（１５０mL）を加え、固体粒子が微細に分散するまで５０℃で２０分間撹拌した。懸濁液にtert−ブチルニトリルを加え、５分間撹拌を続けた後、３７ｂ（４．２７ｇ、１１．７２mmol）及びＭｅＣＮ（４０mL）の溶液を一度に加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５％ＨＢｒ水溶液（１０mL）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、水（１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、３７ｃ ２．６ｇ（５２％）を白色の固体として得た。

工程４：オーブンで乾燥した丸底フラスコに、臭化物３７ｃ（３．０ｇ、７mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５７２mg、０．７mmol）を充填した。混合物をアルゴンで１５分間パージした。固体に、乾燥ＴＨＦ（３５mL）、ジメチルアミノエタノール（０．１４mL、１．４mmol）及びジエチル亜鉛（トルエン中１．１M、１２．７mL、１４mmol）を加えた。得られた混合物を６５℃に１０分間温め、次に５０℃に冷却した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００mL）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出し、次に有機層を水（１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィーにより精製して、３７ｄ ２．３ｇ（９０％）を白色の固体として得た。

工程５：１００mLの丸底フラスコに、３７ｄ（３．３ｇ、８．７５mmol）及びＥｔＯＨ（２５mL）を充填した。これに無水ヒドラジン（４．１２mL、１３１mmol）を加え、得られた溶液を２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製した。生成物を温かいＥｔＯＨから再結晶化して、３８ａ ３．０ｇ（９４％）を白色の固体として得た。

工程６：３８ａ（３．０ｇ、８．２６mmol）及び無水ＴＨＦ（４０mL）の溶液を含む２５０mLの丸底フラスコに、メチルイソシアナート（７．２６mL、１２．９mmol）を窒素雰囲気下で一度に加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、濃縮して、３８ｂ ３．４５ｇ（９９％）を明黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。

工程７：丸底フラスコに、３８ｂ（３．４ｇ、８mmol）及びtert−ブタノール（８０mL）を窒素雰囲気下で充填した。この溶液にカリウムtert−ブトキシド（９１mg、０．８mmol）を加え、混合物を窒素下で加熱還流した。追加のカリウムtert−ブトキシドを２４、３６及び４８時間後に加えた（各追加４６mg、０．４mmol）。６０時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）で希釈した。有機相を水（１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。次に粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、固体を得て、それを温かいＥｔＯＡｃ（５０mL）及びヘキサン（５０mL）から再結晶化して、３９ａ １．８５ｇ（５６％）を白色の固体として得た（５６％）。

工程８：トリアゾリノン３９ａ（１．７５ｇ、４．３mmol）及びＭｅＯＨ（２０mL）を充填した１００mLの丸底フラスコに、ホルムアルデヒド（水中３７％、１４．１mL、１７４mmol）を一度に加えた。反応物を９０℃で１時間加熱還流し、冷却し、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。生成物をＤＣＭ（２×１００mL）で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。次に粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製した。続いて回収した生成物を温かいＥｔＯＡｃ（３０mL）及びヘキサン（３０mL）から再結晶化し、３９ｂ １．８５ｇ（９８％）を白色の固体として得た。

工程９：１００mLの丸底フラスコを、トリアゾリノン３９ｂ（１．８５ｇ、４．３mmol）、ＤＭＡＰ（２６mg、０．２１mmol）及び無水コハク酸（４７１mg、４．７０mmol）で充填した。これにＤＣＭ（２５mL）及びＤＩＰＥＡ（０．８２mL、４．７０mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０mL）に注ぎ、抽出し、ジクロロメタンで２回（各７５mL）洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を高温のＥｔＯＨ（５０mL）から再結晶化して、白色固体のＩ−１１ ２．０７ｇ（９１％）を得た（９１％）。

実施例２
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−７）

［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（４０、Ｒ＝ＯＥｔ）を、工程４でＥｔ₂ＺｎをＭｅ₂Ｚｎで置き換えることを除いては実施例１に記載のように調製した。エチルエステルをＬｉＯＨ及びＥｔＯＨで加水分解し、４０ａを得た。

工程１：オーブンで乾燥し、Ｎ₂下に維持した１００mLの丸底フラスコに、４０ａ（１．１４ｇ、３．４mmol）、メチルセミカルバジド（３１８mg、３．５７mmol）及びＭｅＣＮ（６５mL）を充填した。ＤＣＣ及び無水ＭｅＣＮ（２０mL）の溶液を加え、溶液を一晩撹拌した。翌日追加のメチルセミカルバジド（４０mg、０．４６mmol）及びＤＣＣ（１０５mg、０．４６mmol）を加えた。更に３時間後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、４０ｂ １．０ｇ（７６％）を白色の固体として得た。

工程２：４０ｂ（２．０ｇ、４．９mmol）及びtert−ブタノール（４９mL）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（５５mg、０．４９mmol）を窒素雰囲気下で加え、混合物を窒素下で加熱還流した。追加のカリウムtert−ブトキシド（５５mg、０．４９mmol）を２４時間後に加えた。４８時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）で希釈した。溶液を水（１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０mL）及びヘキサン（５０mL）から再結晶化して、４１ａ １．６０ｇ（８４％）を白色の固体として得た。

工程３：４１ａ（１．６８ｇ、４．３mmol）及びＭｅＯＨ（８６mL）の溶液に、ＣＨ₂Ｏ（水中３７％、２．６mL、８７mmol）を一度に加えた。反応物を１１時間加熱還流し、反応物を真空下で濃縮し、メタノールを除去した。粗アルコールをＨ₂Ｏ（５０mL）から再結晶化し、４１ｂ １．４５ｇ（７７％）を白色の固体として得た。

工程４：フラスコに４１ｂ（１．３５８ｇ、３．２５mmol）、ＤＭＡＰ（２０mg、０．１６mmol）及び無水コハク酸（３５７mg、３．５７mmol）を充填し、ＤＣＭ（３１mL）及びＤＩＰＥＡ（０．６２２mL、３．５７mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次に反応物を１M ＨＣｌ水溶液（５０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×７５mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｉ−７ １．３０ｇ（７７％）を白色の固体として得た。

実施例３
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−２）

工程１及び２：１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン（４２ａ、５５ｇ、２６３mmol）の溶液を０℃に冷却し、２５％メタノール性ナトリウムメトキシド溶液（６８mL、３１５mmol）で処理し、４０℃に３時間加熱した。溶液を冷却し、水（１Ｌ）とヘキサン／ジエチルエーテルの１：１混合物（３×２００mL）に分配した。合わせた抽出物をブライン（６０mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発して、４２ｂを油状物（５７．３ｇ、純度９２％、２３８mmol）として得た。エーテル４２ｂ（４３ｇ、１７３mmol）を氷ＨＯＡｃ（１５０mL）及び４８％ＨＢｒ水溶液（１００mL）で処理し、１２０℃に加熱した。４０時間後、揮発物を８０℃に加熱しながら除去し、次に室温に冷却した。残渣を水（１００mL）とＤＣＭ（３×２５０mL）に分配した。合わせた抽出物をＨ₂Ｏ（５０mL）、ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去して、４２ｃ ２３．３ｇを灰色の固体として得た。

工程３：Ａｒ雰囲気下に維持したナトリウムtert−ブトキシド（４．２ｇ、４３．７mmol）及びＴＨＦ（１８０mL）の溶液に、３−ブロモ−５−クロロ−フェノール（４２ｃ、９．５ｇ、４５．７mmol）及びＴＨＦ（３５mL）の溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で１５分間放置した。溶液を０℃に冷却し、２２ｂ（１０．２ｇ、４１．６mmol）及びＴＨＦ（２０mL）の溶液を３分かけて加えた。紫色の混合物を室温で３時間撹拌し、次にＮＨ₄Ｃｌの水溶液（１５０mL）に加え、Ｅｔ₂Ｏ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５M ＮａＯＨ水溶液（２×５０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、揮発物を蒸発して、［３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（４４ａ）１６．２ｇを黄褐色の固体として得た。

工程４及び５：無水エタノール（７００mL）及びＨ₂Ｏ（１８０mL）中の４４ａ（１６．１ｇ、３７mmol）、Ｆｅ粉末（８．２ｇ、１４８mmol、Fisher、電解析出）及びＮＨ₄Ｃｌ（８．０ｇ、１４８mmol）の懸濁液を、４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキをクロロホルム（２×１５０mL）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ₃水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、濾過し、揮発物を除去して、［４−アミノ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（４４ｂ）１４．０ｇを得た。アニリン４４ｂ（９．７ｇ、２４．１mmol）を無水ＭｅＣＮ（１００mL）に窒素下で溶解した。この溶液を、窒素下で調製した亜硝酸tert−ブチル（７．１mL、６０．３mmol、分析値９０％）及びＣｕＣｌ₂（６．５ｇ、４８．２mmol）の混合物にゆっくりと加え、５０℃に温めた。反応温度を５０℃に１５分間維持し、０℃に冷却し、５％ＨＣｌ水溶液（８０mL）及びＥｔ₂Ｏ（１５０mL）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、揮発物を除去した。残留油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するフラッシュＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、［４−クロロ−３−（３−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（４４ｃ）６．２５ｇを油状物として得た。

工程６：４４ｃ（８．８ｇ、２０．８mmol）及び無水ＥｔＯＨ（１３０mL）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４．０mL、８３mmol）を加え、溶液を加熱還流した。７時間後、溶液を室温に冷却し、揮発物を除去した。残渣を水（２５０mL）、温かいＣＨＣｌ₃（４００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）に溶解し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発して、４５ａ ８．３ｇをオフホワイトの粉末として得た。

工程７及び８：４５ａ（８．３ｇ、２０．４mmol）及びＴＨＦ（１５０mL）の溶液に、メチルイソシアナート（１．５ｇ、２６．４mmol）を室温で加えた。５．５時間後、揮発物を除去し、撹拌できない塊状物を生成した。残渣をトルエン（５０mL）及びテトラヒドロフラン（５０mL）に再懸濁し、揮発物を再び除去し、セミカルバジド４５ｂ（９．５ｇ、２０．４mmol）をオフホワイトの粉末として得た。４５ｂ（１．９ｇ、４．１mmol）及びＭｅＯＨ（８０mL）の懸濁液をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５M、１８mL、９mmol）で処理し、１１時間加熱還流し、冷却し、揮発物を除去した。残渣をＮＨ₄Ｃｌ水溶液及びＣＨＣｌ₃（４×１００mL）に分配し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発した。粗生成物を勾配（１：１ ＣＨＣｌ₃：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ₂カラムを通して濾過して、４６ａ ９８０mgを白色の粉末として得た。

工程９：４６ａ（２．３２ｇ、５．２mmol）及びＤＭＦ（６０mL）の溶液をアルゴンを用いて真空パージサイクルに３回付した。脱ガスした溶液をＺｎ（ＣＮ）₂（１．０７ｇ、９．１mmol）及び（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐ（０）（３００mg、０．２６mmol）で処理し、アルゴンを用いて９５℃に加熱しながら真空パージに再度付した。１６時間後、揮発物を除去し、残渣を１０％ＮＨ₄ＯＨ及びＣＨＣｌ₃（３×１５０mL）に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で蒸発した。粗生成物を勾配（１：１ ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ〜５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ₂カラムを通して濾過し、４６ｂ １．５４ｇをオフホワイトの粉末として得た。

工程１０及び１１：４６ｂ（１．７ｇ、４．３mmol）、ＭｅＯＨ（９０mL）及び３７％ＣＨ₂Ｏ水溶液（１８mL）の溶液を加熱還流した。１．５時間後、溶液を窒素気流下で冷却した。反応物を濃縮し、容量が約３０mLに減少したときに固体が沈殿し、氷１０ｇを加えた。固体を濾過し、５０℃で一晩真空下に保管して、４６ｃ １．８１ｇを白色の粉末として得た。ヒドロキシメチル付加物４６ｃ（１．２９ｇ、３．０５ｇ）、無水コハク酸（３２０mg、３．２mmol）、ＤＭＡＰ（２０mg、０．１５mmol）、ＮＭＭ（０．４０mL、３．７mmol）を、ＤＣＭ（３５mL）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。混合物を０．５M ＫＨＳＯ₄水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発して、粗生成物１．３ｇを得て、それを勾配（２：１〜３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０．５％ＨＯＡｃを含む３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離するＳｉＯ₂パッドを通す濾過により精製して、Ｉ−２を得た：

コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステルを、工程１及び２を省略し、３，５−ジブロモフェノールを工程３の３−ブロモ−５−クロロフェノールの代わりに使用することを除いては同様の方法で調製して、Ｉ−４を得た。

３，５−ジブロモフェノールを、３，５−ジブロモアニソールからＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いる脱メチル化により調製した。

実施例４
コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−５）

工程１：ＢＢｒ₃（ＤＣＭ中の１．０M溶液の２９．１ml、２９．１mmol）の溶液を、−７８℃でＮ₂下に維持した無水ＤＣＭ（２５mL）中の２７ａ（２．５ｇ、１１．６２mmol）の溶液にゆっくりと加えた。有機溶液を室温に温め、２時間撹拌し、氷に注いだ。混合物をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、有機層をＨ₂Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残留油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的のフェノールを得た。ピリジン（１０mL）中のこのフェノールの溶液に、無水酢酸（０．６mL、６．３３mmol）をアルゴン下でゆっくりと加えた。２時間後、揮発性物質を除去して、３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル酢酸（２７ｂ、１．０２ｇ、４０％）を得た。

工程２：ＤＡＳＴ（１．０２mL、７．６９mmol）を、NALGENE（登録商標）ボトルに入ったＤＣＭ（５mL）中の３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル酢酸（２７ｂ、１．１ｇ、４．５２mmol）の溶液に窒素下で加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃の水溶液にゆっくりと加えた。気泡発生が終了した後、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去して、黄色の油状物を得て、それをＴＨＦ（１５mL）及びＨ₂Ｏ（４mL）の混合物に入れた。ＬｉＯＨ一水和物（４７４mg、１１．３mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に溶液を５％ＨＣｌ水溶液（５０mL）に滴下し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。揮発物質を蒸発して油状物を得て、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−ブロモ−５−ジフルオロメチルフェノール（２８ｂ）８００mｇ（７９％）を得た。

フェノール２８ｂを、実施例３の工程３に記載のように２，３−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル酢酸エチル（２２ｂ）と縮合した。ニトロ基の還元、ジアゾ化及びジアゾニウム塩の塩化物による置き換え（工程４及び５）を、前実施例の工程４及び５に記載のように実施して、４８ｃを得た。

工程６：フラスコに４８ｃ（２８．６ｇ、６５mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）₂（４．６０ｇ、０．６当量）及びＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）₃］₄（０）（７．５ｇ、０．１当量）を充填し、Ａｒ下で維持した。ＤＭＦ（２００mL）を加え、混合物を８０℃に４時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、ＳｉＯ₂パッドを通して濾過した。シリカパッドをＥｔＯＡｃ ３００mL、ＮＨ₄ＯＨ（２N、２００mL）及びＨ₂Ｏ（１００mL）で洗浄し、ヘキサン（１００mL）を混合物に加えた。水層を分離し、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６００mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、４９ １９．１ｇ（７６％）を白色の固体として得た。

［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（４９）を、実施例３の工程６〜８に記載の通り対応する４−メチルトリアゾロンに変換した。トリアゾロンをＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１％〜３％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製した。ヒドロキシメチルスクシナートを、実施例３の工程１０及び１１に記載されたようにホルムアルデヒドとの縮合と続く無水コハク酸とのアシル化により調製して、Ｉ−５を得た。

実施例５
コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル（Ｉ−９）

工程１：加熱還流した３７ｃ（２．７１ｇ、６．３３mmol、実施例１の工程３より）及び無水ＥｔＯＨ（２５mL）の溶液に、無水ヒドラジン（１．９９mL、６３．３mmol）を加え、加熱を２時間続けた。反応物を冷却し、蒸発した。粗生成物をＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、５０ ２．０７ｇ（７９％）を白色の固体として得た。

工程２：乾燥ＴＨＦ（１７０mL）中の５０（１２．１５ｇ、２９．３mmol）の懸濁液を均質になるまで温め、次に室温に冷却した。アルゴン下に維持した得られた溶液にＭｅＮＣＯ（２．８５mL、４６．９mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間撹拌し、２０分以内に白色の沈殿物が現れた。反応混合物を０℃に冷却し、白色の粉末を濾過し、エーテルで洗浄して、５１ １３．７８ｇ（収率１００％）を得た。

工程３：温かいＨＰＬＣグレードtert−ブタノール（７０mL）中の５１（３．２９ｇ、６．９８mmol）の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド（７８mg、０．６９８mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間加熱還流した。追加のカリウムtert−ブトキシドの部分（４０mg）を加え、加熱を更に２４時間を続けた。第３の部分を加え、続いて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＨ₂Ｏで２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（３〜５％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製した。最少量のＥｔＯＡｃをクロマトグラフィーより回収された白色の固体に加えた。これを超音波処理し、濾過し、最少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、トリアゾロン５２ １．６ｇ（５１％）を得た。

工程４：５２（１．６ｇ、３．５３mmol）、ＭｅＯＨ（３５mL）及び３７％ホルムアルデヒド（２８mL）の懸濁液を３時間加熱還流した。溶液が約１５分間で均質になった。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、その後ＤＣＭ（５０mL）を撹拌しながら加えた。有機相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。無色の油状物（１．９g）をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％〜４％ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製した。最少量のＤＣＭを白色の泡状物に加え、超音波処理して（溶液がわずかに濁るまでヘキサンを数滴添加）、５３ １．５ｇ（８８％）を白色の固体として得た。

工程５：５３（１．１４ｇ、２．３６mmol）、無水コハク酸（０．２８ｇ、２．８３mmol）、ＤＭＡＰ（１４．４mｇ、０．１１８mmol）及びＤＣＭ（１０mL）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．５４mL、３．０６mmol）をアルゴン雰囲気下で室温にて加え、反応混合物を１時間撹拌した。明澄な溶液に１０％ＨＣｌ（１０mL）を加え、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。少量のＥｔＯＡｃを白色の泡状物に加え、混合物を超音波処理し、濾過し、固体を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、Ｉ−９ １．２８ｇ（９３％）を白色の粉末として得た。

実施例６
酢酸３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルエステル（Ｉ−１２）

オーブンで乾燥した１００mLの丸底フラスコに、４６ｃ（９８０mg、２．３２mmol、実施例３の工程１０より）を充填し、無水ＤＣＭ（２０mL）を加え、混合物を窒素雰囲気下で−５℃にて維持した。溶液にＳＯＣｌ₂（１７７mL、２．４３mmol）を数分かけて滴下した。反応物を窒素下で−５℃にて１時間撹拌した。反応物をブライン（１０mL）に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、５５ ８２５mｇ（８１％）を白色の泡状物として得た。

オーブンで乾燥した丸底フラスコに、窒素流下に維持した５５（１８０mg、０．４１mmol）を充填した。これに酸化銀（１４２mg、０．６１mmol）及び酢酸（６９μL、１．２２mmol）を加えた。混合物をＮ₂雰囲気下で室温にて撹拌した。３時間後、粗物質をＳｉＯ₂のパッドを通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０mL）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１２ １２０mgを白色の泡状物（６３％）として得た。

実施例７
コハク酸モノ−｛３−［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル（５６ｂ）

スキーム５の工程１〜８参照。

工程１：−７８℃に冷却しＮ₂雰囲気下に維持したＴＨＦ（５００mL）中のジイソプロピルアミン（１５０mL、１０８．３ｇ、１．０７mol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、１．００mol、ヘキサン中１０M）を１１５分かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２３ａ（４５mL、５２．１１０ｇ、０．４５７mol）及びクロロトリメチルシラン（１３０．０mL、１１１．２８ｇ、１．０２４mol）の混合物を、内部反応温度を−５０℃未満に維持する速度で加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を１M Ｈ₂ＳＯ₄を加えながら−７８℃でクエンチし、ＭＴＢＥで希釈し、混合物を固体ＮａＣｌで飽和した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発して、２３ｂ １１８ｇ（１００％）を白色の固体として得た。

工程２：氷浴で０℃に冷却した希釈されていない臭素（７６．９mL、１．５０mol）に固体２３ｂ（１２６．２３ｇ、０．５００mol）を内部温度を２０〜４５℃に維持しながら少量ずつ加えた（注意：発熱性！）。反応混合物を５８℃で２時間撹拌した。この時間が経過した１時間後、追加の臭素（４５．４８ｇ）を加え、添加用漏斗をシクロヘキサン（１０mL）ですすいだ。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷飽和ＮａＨＳＯ₃溶液にゆっくりと注いだ。添加後、得られた混合物を固体ＮａＣｌで飽和し、ＭＴＢＥ（５００mL及び２００mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下で濃縮して、２３ｃ １９１ｇを得た。反応混合物を約６０mbarで蒸留し、無色の液体１６１．５３ｇを得て、それを１１０℃で沸騰させると約１１％のモノブロモ誘導体を含んでいた。生成物を約５０mbarでバブルボールカラムを通して再蒸留して、２３ｃ １４１．３（７８．５％）を沸点９３〜９４℃で得、純度＞９９．６を有した。

工程３：イソ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの調製−ＬｉＣｌ（４．５６ｇ、１０７．６mmol）試料を高真空下でヒートガンを用いて１０分間乾燥した。乾燥固体にイソ−ＰｒＭｇＣｌ（５３．８mL、１０７．６mmol、ＴＨＦ中２M溶液）をＮ₂雰囲気下で２３℃にて加え、得られた混合物を２３℃で３日間撹拌した。

−４０℃でＴＨＦ（５mL）中の２３ｃ（１．２９mL、１０mmol）の溶液に、イソ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ溶液（５．５mL、１１mmol、ＴＨＦ中２．０M）を反応温度を−３０℃未満に維持する速度で加えた。撹拌を−３５〜−３０℃で１時間続け、次に−７℃に更に１時間温めた。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．００mL、１３mmol）を一度に加え（温度が−２３℃に上昇）、撹拌を−２５〜＋１５℃で３．５時間続けた。反応混合物を１M Ｈ₂ＳＯ₄及び氷に注ぎ、得られた混合物を固体ＮａＣｌで飽和し、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して、２３ｄ ２．１７ｇ（９８％）を白色の固体として得た。

工程４：３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．８４ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃粉末（４．２ｇ）及びｎ−ブチルニトリルの溶液に、２３ｄ（５．５７ｇ）を加えた。反応混合物を４．５時間加熱還流し、ｇｃ／ｍｓにより反応が完結したように見えた。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を層が分離するまで放置した。幾つかの結晶が境界及び上層の壁面に沿って現れ、それを濾過し、水及びヘキサンで洗浄した。濾液を真空下で蒸発し、残渣をＩＰＡに取り、再蒸発した。固体をヘキサンで粉砕し、濾過した。母液を蒸発し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製した。生成物をＩＰＡで粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、生成物画分を合わせて、２４ａ １．４５ｇ（８３％）を得た。

工程５：無水トリフルオロ酢酸（８．８８、４．２３１mmol）を１００mLの丸底フラスコに加え、０℃で撹拌した。次に３０％過酸化水素（０．２９０、８．４６mmol）を反応器に滴下し、０で２時間撹拌して、トリフルオロ過酢酸（ＴＦＰＡ）を生成した。

ＤＣＭ（２０mL）中の２４ａ（２．０、５．６４mmol）の溶液に、ＫＨ₂ＰＯ₄（１５．３５ｇ、１１２．８２mmol）を撹拌しながら０℃で加えた。この懸濁液にＴＦＰＡを０℃で滴下した。反応物を４８時間撹拌した。出発物質を消費したら、反応混合物を０℃に冷却し、ブラインで希釈し、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、黄色の固体を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、２４ｂ １．８ｇ（９４％）を得た。

工程６：ＤＭＦ（１５mL）中の２４ｂ（１．８ｇ、５．２６mmol）の溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３．４３、１０．５２mmol）及びヨードメタン（０．７４ｇ、５．２６mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。２４ｂを消費したとき、反応混合物を室温に冷却し、粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して、２４ｃを黄色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。

工程７：乾燥した１００mLの丸底フラスコに窒素をパージし、２４ｃ（１．６ｇ、４．５０mmol）及び無水ＴＨＦ（２０mL）を充填した。混合物を−２０℃に冷却し、イソ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（５．４０ml、５．４０mol、ＴＨＦ中２M、工程３参照）の溶液を滴下した。反応物を−２０℃で２時間撹拌し、ＣｕＣＮ ＬｉＣｌ（０．１００mL、０．１００mol、ＴＨＦ中１M）の溶液を加え、−２０℃で撹拌を続けた。この混合物に臭化アリル（１．０８ｇ、９．０mmol）を加え、混合物を更に２時間撹拌した。反応物をＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物を得た。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、２５ａ １ｇ（７０％）を得た。

工程８：２５ａ（０．１００ｇ、０．３１５mmol）、ＥｔＯＡｃ（２mL）、ＭｅＣＮ（２mL）及び水（３mL）の溶液に、ＮａＩＯ₄（０．４３７ｇ、２．０５０mmol）及びＲｕＣｌ₃（０．００１ｇ、０．００６mmol）を加えた。２５ａを消費したとき、粗混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃの洗浄物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で蒸発して、２５ｂ ０．０９０ｇ（８５％）を黄色の固体として得た。

フェニル酢酸２５ｂを、実施例２の工程１及び２に記載された手順によりトリアゾロン５６ａに変換した。トリアゾロンを実施例１の工程８及び９に記載の手順により５６ｂに変換した。

実施例８
３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３６）

工程１：５７ａ、ナトリウムメトキシド（１当量）及びＤＭＦの溶液を、Ｎ₂雰囲気下で一晩室温にて撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ₂Ｏと水に分配した。有機相を５％ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発して、５７ｂを得た。

工程２：−７８℃に冷却しＡｒ雰囲気下に維持した５７ｂ（６０ｇ、０．２２５６mol）及び無水Ｅｔ₂Ｏ（１L）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、０．２４８２mol、ヘキサン中２．５M）を３０分かけて滴下した。黄色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物に乾燥ＤＭＦ（１９mL、２４８．２mmol）を１５分かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後冷浴を取り外し、反応物を３０分かけて−３０℃に温めた。反応器を氷水浴に入れ、−１０℃に温めた。混合物を氷冷飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（４００mL）にゆっくりと加えた。有機層を分離し、水相をＥｔ₂Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発して、油状物を得て、それを放置して凝固させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（９７：３〜９５：５）で溶離するＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより精製して、５８を得た。

工程３：実施例３の工程９に記載のように、５９ａを得るための５８のシアン化をＺｎ（ＣＮ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０）及びＤＭＦを用いて行った。

工程４：ＤＡＳＴ（２１．０４mL、５１９mmol）を、NALGENE（登録商標）ボトルに入ったＤＣＭ（１００mL）中の５９ａ（１５．１ｇ、９４mmol）の溶液に窒素下で加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃の水溶液にゆっくりと加えた。気泡発生が終了した後、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルの２つのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５９ｂを白色の固体として得た。

工程５：実施例３の工程２に記載のように、メチルエーテル５９ｂをＨＢｒ及び氷ＨＯＡｃで脱メチル化し、３６を得た。

実施例９
薬物動態パラメータの決定
体重２００〜２５０ｇの健康な雌のラットを使用した。３〜５匹のラットのグループを実験化合物の各容量レベルに使用し、１匹のラットをビヒクル対照として使用した。動物は実験を通して食物と水を自由に摂取できた。試験物質をヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０及びベンジルアルコールを含む、ＨＣｌ又はＮａＯＨでｐＨ３．５に調整された懸濁水溶液として（０．１２７mmol）と当量の容量で配合し、強制経口投与した。血液試料（０．３mL）を処置後２、４、６及び８時間後のラットの眼窩洞から、及び２４時間後のラットの心臓穿刺から回収した。少なくとも０．３mLの血液試料を投与から３時間後の未処置の動物から採取した。シュウ酸カリウム／ＮａＦ及びヘパリンリチウムを試料に加え、それをサンプリング工程の間氷上で保存した。試料をできるだけ早く冷却遠心機内で−４℃で回転させ、血漿試料を遠心後素早く−２０℃に保存し、その後分析まで−８０℃の冷凍庫に移した。血漿の一部（０．０５mL）を内部標準０．３５mL（及びギ酸０．１％を含むアセトニトリル０．０５mL）と混合した。較正標準のセットを未処置のラットからの血漿の一部０．０５mLとギ酸０．１％を含むアセトニトリル中の標準液の一部０．０５mL及びギ酸０．１％を含むアセトニトリル中の内部標準の一部０．３５mLとを混合することで調製した。各血漿試料及び較正標準を十分にボルテックスし、次に４℃で２０分間遠心分離し（３０００×ｇ）、タンパク質を沈殿させた。遠心分離による各上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に別の注射容器に移した。

実施例１０
ＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：インヒビターＩＣ₅₀測定
ＨＩＶ−１ ＲＴアッセイを、精製した組換え酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）₁₆テンプレート−プライマーを使用し、総量５０μlで、９６−ウエルMillipore MultiScreen MADVNOB 50プレートで実施した。アッセイの構成成分は、５０mMトリス／ＨＣｌ、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、６mM ＭｇＣｌ₂、５μM ｄＴＴＰ、０．１５μＣｉ［³Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μｇ／mL オリゴ（ｄＴ）₁₆にプレアニールした５μｇ／mLポリ（ｒＡ）及び最終濃度におけるインヒビター濃度範囲の１０％ＤＭＳＯであった。反応を４nM ＨＩＶ−１ ＲＴを加えて開始し、３７℃で３０分間のインキュベーションの後、反応を２０％氷冷ＴＣＡ５０μlの添加によって停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。沈殿物を、プレートに真空を適用して回収し、１０％ＴＣＡ（３×２００μl）及び７０％エタノール（２×２００μl）で順次洗浄した。最後に、プレートを乾燥させ、ウエルごとにシンチレーション液２５μlを加えた後で、Packard Top Counterで放射活性をカウントした。ＩＣ₅₀（表２）を、阻害率に対するｌｏｇ₁₀インヒビター濃度をプロットして計算した。

実施例１１
医薬組成物
経口投与組成物（Ａ）

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。

経口投与組成物（Ｂ）

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

経口投与組成物（Ｃ）

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

座剤配合物（Ｅ）

成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

特定の形態で、又は開示された機能、若しくは開示された結果を獲得するための方法若しくは工程を実行する手段として表現された前記の説明、又は特許請求の範囲、又は添付の図面に開示されている事項は、適宜、個別に又はその事項の任意に組み合わせにて、本発明の多様な形態を実現するために使用し得る。

前記した本発明は、明確性及び理解のための説明及び例のために、そのいくつかの詳細が説明されてきた。当業者には、添付の特許請求の範囲内で変更及び修正を為し得ることが明らかであろう。したがって、上記の説明は、限定ではなく例示を意図するものと理解するべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定するべきではなく、添付の特許請求の範囲、及びその特許請求の範囲が権利を付与する等価物の包括的範囲を参照して決定するべきである。

本願に引用した全ての特許、特許出願及び出版物は、各特許、特許出願及び出版物がそのように個別に意味するのと同程度に、その全体が参照として本願に組み入れられる。

Claims (10)

1. 式Ｉ
   

   

   
   （式中、
   Ｒ¹は、ハロゲン、Ｃ₁₋₆アルキル又はＣ₁₋₆アルコキシであり、
   Ｒ²は、水素、ハロゲン又はＣ₁₋₆アルキルであり、
   Ｒ³は、Ｃ₁₋₆アルキル、Ｃ₃₋₈シクロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、
   Ｒ⁴は、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ₁₋₆アルキルであり、
   Ｒ⁵は、水素又はＣ₁₋₆アルキルである）に記載の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、及び塩。
2. Ｒ¹が、ハロゲン又はＣ₁₋₆アルキルであり、
   Ｒ²が水素であり、
   Ｒ³が、Ｃ₁₋₆ハロアルキル、Ｃ₁₋₆ハロアルコキシ、ハロゲン、及びシアノからなる群から独立して選択される置換基で置換された３，５−置換フェニルであり、
   Ｒ⁴が、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
   Ｒ⁵がＣ₁₋₆アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹が、クロロ、ブロモ、メチル又はエチルであり、
   Ｒ²が水素であり、
   Ｒ³が、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノフェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、
   Ｒ⁴が、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
   Ｒ⁵がメチルである、請求項２に記載の化合物。
4. ３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
   コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−ｌ−イルメチル｝エステル；
   ５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；
   コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
   コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
   ３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
   コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
   ３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−６−メチル−フェノキシ］−ベンゾニトリル；
   コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
   ３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−ヒドロキシメチル−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；
   コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；又は
   酢酸３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルエステル
   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
   コハク酸モノ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；
   コハク酸モノ−｛３−［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル；及び、
   コハク酸モノ−｛３−［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル｝エステル
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ＡＩＤＳ又はＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により仲介される疾病を治療する医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
8. 治療的有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも一種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤との十分な混合物の状態で含有する医薬組成物。
9. 式Ｉ
   

   

   
   に従った複素環の製造方法であって、
   （ｉ）複素環Ｉ（Ｒ⁴＝Ｈ）の溶液をホルムアルデヒド水溶液と接触させ、
   （ii）得られたＮ−ヒドロキシメチル化合物Ｉ（Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＯＨ）を、アシル化剤と接触させるステップを含む方法。
10. 上記に説明したような発明。