CN1993332B - 作为非核苷逆转录酶抑制剂的苄基三唑酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，涉及通过给予式(I)化合物治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的方法，还涉及用于治疗人免疫缺陷病毒所介导的疾病的药物组合物，所述组合物含有其中R1、R2、R3、R4、R5如本文所定义的式(I)化合物。

Description

作为非核苷逆转录酶抑制剂的苄基三唑酮化合物
人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子，这种疾病的特征在于免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏，且易受机会感染。HIV感染还与前期艾滋病相关征候群(ARC)有关，该征候群以如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。
同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码被称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。人们已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
目前可采用的化疗方法靶向于两种重要的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等，抗逆转录病毒疗法：“现有技术的状态”，Biomed.& Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，Biomed.& Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗法的新进展.Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。已经确定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。
NRTI通常为2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物，它在与病毒RT相互作用之前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物起作用。在与核酸结合后，核苷类似物终止了链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，它通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌株克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
在1989年首次发现NNRTI。NNRTI为变构抑制剂，它能够可逆性的结合在HIV逆转录酶的非底物结合部位上从而改变该活性部位的形状或阻断聚合酶活性。(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂：用于治疗HIV感染的新的治疗化合物和治疗方案的展望，Expert Opin.Investig.Drugs 2001，10(8)1423-1442；E.De Clercq非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Res.1998，38：153-179；G.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用，Drugs 2001，61(1)：19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明：NNRTI几乎无法防止耐药HIV菌株的出现，并且具有特定的毒性。在RT中仅一个点突变就常常形成耐药性。
虽然使用NRTI、PI和NNRTI的联合治疗在大多数情形下能够显著降低病毒载量并减缓疾病进程，但是仍然有很严重的治疗上的问题。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，经常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。所以，仍然需要更安全的药物，它具有对抗野生型和常常出现的HIV耐药菌株的活性。
在1998年2月5日公布的WO9804135中，J.L.Romain等公开了作为钾通道调节剂的式1的杂环化合物。公开的杂环基团包括1a和1b，
Figure A20058002558300061
其中Z为O或S，Z1为O、S或NR，且m和n为0或1。
在2002年5月16日公布的WO2002038553中，M.B.Mantlo等公开了式2的三唑酮化合物，它是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂。
在该发明所公开的化合物中，X为(CH2)1-5，其中碳原子可任选被O、S或NH代替；R1和R2独立地为氢、C1-8烷基、芳基-C0-4烷基、杂芳基-C0-4烷基、C3-6环烷基-C0-2烷基或CH2COR17R18，Y为O、S、NH、C或单键，W为O或S。
在1991年7月3日公布的EP 0-435177中，John M.Kane和FrancisP.Miller公开了式3的三唑酮化合物：
其中R1为氢或C1-4烷基。据称这些化合物具有抗惊厥活性。
在1996年5月9日公布的WO9613264中，S.J.Dominianni等公开了具有口服降糖活性的式4的杂环化合物：
以及相关的化合物(其中Z1为O、S或NR)。
在1995年7月25日公布的US 5,436,252中，S.M.Sorenson等公开了式5的5-芳基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其中R1为氢或R2，R2为低级烷基，且R独立地为氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。所公开的化合物用于治疗神经退行性疾病。
Figure A20058002558300074
在1994年7月19日公布的US 5,331,002中，J.A.Miller公开了式105的5-(任选取代的)苯基-4-烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，它用于增强记忆和认知并治疗阿尔茨海默病。
H.Yüksek等在Arzneim.Forschung.1997，47(4)：405-409，“某些4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-5-酮化合物的合成和抗菌活性”中公开了某些三唑酮化合物的抗菌活性。
具有除草和杀虫特性的三唑酮类、
Figure 200580025583210000210003_0
二唑酮类和噻二唑酮类已有报道。K.-H.Linker等在WO 9641535中公开了具有杀虫特性的三唑酮化合物。F.Gozzo等在US 4,400,517和US 4,220,789中公开了具有杀昆虫、杀线虫和杀螨虫特性的三唑酮膦酸酯化合物。T.Kimata等在US 5,155,124和US 5,208,231中公开了具有杀昆虫特性的1-氨基甲酰基三唑酮化合物。K.H.Mueller等在US 5,532,378和US 5,625,074中公开了磺酰基氨基羰基三唑啉酮化合物。F.Bettarini等在EP 533206中公开了具有杀螨虫和杀昆虫活性的(噻)
Figure 200580025583210000210003_1
二唑-和三唑(硫)酮化合物。F.Bettarini等在PesticideScience 1994，40(2)：141-6中公开了3-芳基-5-芳基甲基-1，3，4-
Figure 200580025583210000210003_2
(噻)二唑-2(3H)-酮的合成和杀螨虫活性。
提交于2004年3月23日的U.S.系列号10/807,766(U.S.专利公开号20040192704)公开了能够抑制HIV逆转录酶(HIV RT)的苄基-三唑酮和苄基-
Figure 200580025583210000210003_3
(噻)二唑酮化合物。提交于2004年3月23日的U.S.系列号10/807,993(U.S.专利公开号20040198736)公开了能够抑制HIV RT的苄基-哒嗪酮化合物。J.P.Dunn等于2005年4月22日提交的U.S.申请要求提交于2004年4月23日的U.S系列号60/565,117的优先权，它公开了作为HIV逆转录酶抑制剂的N-芳基3-苯氧基-苯乙酰胺化合物。这些申请的完整内容都在此引入作为参考。J.P.Dunn等于2005年3月22日提交的U.S.系列号11/085,869公开了苄基-哒嗪酮化合物的前药，包括N-酰氧基甲基衍生物。
药物失效可导致对耐药株的选择压力。在HIV复制过程中易于产生突变的特点导致产生了大量的感染菌株。这就要求药物具有抵抗存在一个或多个点突变的逆转录酶谱的活性。因为疗效通常因不同的突变株而改变，所以必须使活性药物成分能够达到高的循环水平，以便对最具耐药性的菌株也能产生足够的活性并避免对耐药性菌株有利的选择压力。先前公开的三唑酮化合物(I，R4＝H)生物利用度有限，不能产生足够的血药浓度以控制所有常见菌株。
常常进行活性药物部分的化学衍生化，这出于多种原因，包括改变活性药物的不期望的物理性质、优化影响活性成分的吸收、分布和代谢的药物动力学参数以及将活性部分位置特异性地靶向或定位于特定的靶组织或细胞。Albert引入了术语“前药”来描述本身缺乏内在生物活性但是能够代谢转化为活性药物的化合物(A.Albert，选择性毒性，Chapman和Hall，伦敦，1951)。尽管代谢转化可以通过特异性的酶(通常为水解酶)来催化，但活性化合物也可以通过非特异性的化学过程而释放。近来已经对前药进行了综述(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.2004，47(10)：2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003，4：461-485；H.Bundgaard，前药设计：前药设计中多种官能团和化学实体的生物可逆的衍生物，H.Bundgaard(编者)Elsevier科学出版公司，阿姆斯特丹1985；G.M.Pauletti等，Adv.Drug Deliv.Rev.1997，27：235-256；K.Beaumont等，Curr.DrugMetab.2003，4：461-485)。
酰胺(7)前药包括N-羟基甲基衍生物(8a)，其最常见的是N-酰氧基甲基(8b)化合物。(H.Bundgaard，文献出处同上，第10-27页；S.A.Varia等，Pharm.Sci，1984，73(8)：1068-1073)。
Figure A20058002558300091
潜在的备选前药有时可根据分子中所包含的化学官能团来进行确定。然而，改变分子的物理、化学和生物学性质的化学修饰可能会带来其它不需要的特性，而该特性在母体分子中是不存在的。所以，前药的确定是不可预测的，也是具有挑战性的工作。
本发明涉及式I化合物及其水合物、溶剂化物和盐，涉及通过单独给予或在联合治疗中给予式I化合物治疗或预防人免疫缺陷性病毒介导的疾病或治疗获得性免疫缺陷综合征或AIDS相关征候群的方法，还涉及用于治疗人免疫缺陷性病毒所介导的疾病的含有式I化合物的药物组合物，所述式I化合物为：
Figure A20058002558300101
其中：
R1为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R4为CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)C1-6烷基；
R5为氢或C1-6烷基。
本发明的一个目的为：
(i)式I化合物及其水合物、溶剂化物和盐：
Figure A20058002558300102
其中：
R1为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R4为CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)C1-6烷基；
R5为氢或C1-6烷基。
本发明的另一个目的为：
(ii)根据(i)的化合物：
其中
R1为卤素或C1-6烷基；
R2为氢；
R3为3，5-取代的苯基，它被独立选自下列基团的取代基取代：C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R4为CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)CH2C(＝O)OH；
R5为C1-6烷基。
(iii)根据(ii)的化合物：
其中
R1为氯、溴、甲基或乙基；
R2为氢；
R3为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；
R4为CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)CH2C(＝O)OH；
R5为甲基。
(iv)权利要求3的化合物，所述化合物为：
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈；
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二甲腈；
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
3-二氟甲基-5-[2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-苄腈；
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
3-[6-溴-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；或
乙酸3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲酯。
(v)根据(i)的化合物，其选自：
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；和
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯。
(vi)用作药物的(i)-(v)任一项所述的化合物。
(vii)(i)-(v)任一项所述的化合物用于生产治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病、包括AIDS或ARC(AIDS相关征候群)的药物的用途。
(viii)药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或足够的稀释剂混合的治疗有效量的(i)中所述的化合物。
(ix)制备式I的杂环的方法，
该方法包括下列步骤：
(a)使杂环I(R4＝H)的溶液与甲醛水溶液反应；且
(b)将所得到的N-羟基甲基化合物I(R4＝CH2OH)与酰化试剂反应。
在U.S.系列号10/807,766中公开的杂环化合物的溶解度非常有限，使得活性成分难以制成制剂。活性成分的足够的血药浓度很难获得。抗-HIV化合物的有效给药需要较大的剂量以控制耐药性HIV菌株。在可接受的剂量范围内，要达到活性成分的足够的血药浓度需要活性成分的充分的吸收和分布。令人惊奇的是，本发明的修饰的杂环化合物的药物动力学特性得到提高。
在本发明的一个实施方案中，提供了其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物：其中R1为甲基、乙基、溴和氯；R2为氢；R3、R4R5如上所述。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物：其中R1为甲基、乙基、溴和氯；R3为3，5-二取代的苯基，它任选被2个独立选自下列的基团取代：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；且R2、R4和R5如上所述。
在本发明的另一个实施方案中，提供了选自下列的化合物：琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；和
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或者治疗AIDS或ARC的方法，它包括给予需要的宿主治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或者治疗AIDS或ARC的方法，它包括联合给予需要的宿主治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)和至少一种选自下列的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CD-4结合配体、CCR5和CXCR4抑制剂和病毒融合抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗HIV感染或预防HIV感染或者治疗AIDS或ARC的方法，它包括联合给予需要的宿主治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)和至少一种选自下列的化合物：齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平、依非伟伦、奈韦拉平和地拉韦啶、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安普那韦和洛匹那韦；和/或选自T-20、BMS-378806、BMS-488043的CD-4/CCR5/CXCR4/病毒融合抑制剂；Sch-351125、Sch-350634、Sch-417690、UK-4278957、TAK-779、ONO-4128、AK-602、KRH-1636、T-22或T-134。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制HIV逆转录酶的方法，包括给予式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制与野生型病毒相比具有至少一种变异的HIV逆转录酶的方法，包括给予式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制由对依非伟伦、奈韦拉平和地拉韦啶的敏感度降低的HIV菌株表达的HIV逆转录酶的方法，包括给予式I化合物(其中R1、R2、R3、R和R5如上所述)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制由对依非伟伦、奈韦拉平和地拉韦啶的敏感度降低的HIV菌株表达的HIV逆转录酶的方法，包括联合给予式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)和至少一种选自下列的化合物：HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CD-4结合配体、CCR5和CXCR4抑制剂和病毒融合抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种包含式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其中，当以单剂量或多剂量给药方案进行给药来治疗由人免疫缺陷性病毒介导的疾病时，所述式I化合物的量足以抑制HIV。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式I化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述)的方法，它包括：
(i)使式I(R4＝H)的杂环溶液与甲醛水溶液反应；且
(ii)将所得到的式I(R4＝CH2OH)的N-羟基甲基化合物与酰化试剂反应。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式II化合物，
Figure A20058002558300151
其中X1选自：O、S和NR5；R1、R2、R6和R7彼此独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、硝基和氰基；R3为芳基或杂芳基，所述杂芳基选自：吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰氨基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6N-烷基氨基甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨基甲酰基、硝基和氰基；R4选自下列基团：CH2OH、CH2OC(＝O)X2R8、CH2OCOCH(R12)NHR13、CH2CO2R9、CH2NR10R11、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR10R11)CO2R9；R5为氢或任选被1或2个独立选自下列基团的取代基取代的C1-6烷基：羟基、烷氧基、硫醇、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基；R8为C1-10烷基、C1-10杂烷基、(CH2)nCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)oNR10aR11a和杂芳基，所述芳基和所述杂芳基任选被1-3个独立选自下列基团的取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰氨基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6N-烷基氨基甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨基甲酰基、硝基和氰基；R9为氢或C1-10烷基。
在该实施方案中，R10、R10a、R11和R11a独立地为氢或C1-10烷基，另外R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂卓基或吗啉环。另外，R12选自天然存在的氨基酸的侧链，任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R13选自氢或C1-6烷基；或者R12和R13一起为(CH2)3。在该实施方案中，X2为键、O、S、NH；n为1-6；o为1-3。本实施方案另外包括式II的水合物、溶剂化物、笼形物和酸加成盐。
如本文所用的术语“一个(种)”实体是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。
术语“如上所定义”是指在发明概述中对每一个基团首次给出的定义。
术语“任选”表示随后描述的事情或情况可以但并非必须发生，并且该描述包括其中事情或情况发生的情形和其中事情或情况未发生的情形。例如，“任选的键”表示该键可以存在或可以不存在，且该描述包括单、双或三键。
本文所用术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。“C1-10烷基”指包含1至10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”指碳环中包含3至7个碳的环烷基。
本文所用的术语“烷氧基”表示其中烷基如上定义的-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”是指具有如前所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素代替的如上所定义的直链或支链烷基。本文所用“C1-3卤代烷基”是指含有1-3个碳原子和1-8个卤素取代基的卤代烷基。实例有氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用术语“卤代烷氧基”是指基团-OR，其中R为如本文所定义的卤代烷基。
本文所用术语“卤素”或“卤代”代表氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“卤代烷硫基”指基团-SR，其中R为如本文所定义的卤代烷基。
本文所用术语“氰基”是指通过三键与氮连接的碳，即-C＝N。
式I的化合物具有互变异构现象。互变异构化合物可以两种或多种可互相转变的形式存在。质子转移互变异构体是由于两个原子之间的共价结合的氢原子的迁移导致的。互变异构体通常以平衡的状态存在，并且想要分离单一的互变异构体通常会产生化学和物理性质与化合物的混合物相一致的混合物。平衡的位置取决于分子中的化学结构。例如，在许多脂肪族醛和酮中，例如乙醛中，酮的形式占优势；在苯酚中，烯醇形式占优势。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH
Figure 200580025583210000210003_4
C(OH)＝CH-)、酰胺/亚胺酸(-C(＝O)-NHC(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NHC(-NHR)＝N-)互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中最为常见，本发明包括化合物的所有的互变异构形式。
本文所用术语“天然存在的氨基酸”是指天然存在的氨基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。除特别说明外，本申请中所指的所有氨基酸为L-形式。
本文所用术语“疏水性氨基酸”包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和脯氨酸。天然存在的氨基酸的侧链包括：氢、甲基、异丙基、异丁基、仲-丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)pCOR(其中R为-OH或-NH2，p为1或2)、-(CH2)q-NH2(其中q为3或4)、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4-OH、(3-二氢吲哚基)亚甲基、(4-咪唑基)亚甲基。
本文所用的术语“野生型”是指具有显性基因型的HIV病毒株，所述的显性基因型天然存在于未接触逆转录酶抑制剂的正常种群中。本文所用的术语“野生型逆转录酶”是指已经定序并在SwissProt数据库中保存的登记号为P03366的由野生型株表达的逆转录酶。
本文所用的术语“敏感性降低”是指：在相同实验系统中，所分离的特定病毒的敏感性与野生型病毒所表现的敏感性相比产生了约10倍或更大的变化。
本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(“NRTI”)表示能够抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及它们的类似物，所述的HIV-1逆转录酶是催化病毒基因组HIV-1RNA转变为前病毒HIV-1DNA的酶。
通常适宜的NRTI包括可以以RETROVIR商品名得到的齐多夫定(AZT)；可以以VIDEX商品名得到的去羟肌苷(ddl)；可以以HIVID商品名得到的扎西他滨(ddC)；可以以ZERIT商品名得到的司他夫定(d4T)；可以以EPIVIR商品名得到的拉米夫定(3TC)；在WO96/30025中公开并可以以ZIAGEN商品名得到的阿巴卡韦(1592U89)；可以以PREVON商品名得到的阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；在EP-0358154和EP-0736533中公开并由Bristol-Myers Squibb开发的核苷逆转录酶抑制剂洛布卡韦(BMS-180194)；由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；在美国专利5,814,639号下由Emory大学许可并由Triangle Pharmaceuticals开发的恩曲他滨[(-)-FTC]；由耶鲁大学许可给Vion Pharmaceuticals的β-L-FD4(还称为β-L-D4C并命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞苷)；在EP-0656778中公开并被许可给Triangle Pharmaceuticals的嘌呤核苷DAPD：(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环；由NIH发现并由美国Bioscience公司开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂洛德腺苷(FddA)：9-(2，3-二脱氧-2-氟-β-D-苏-呋喃戊糖基)腺嘌呤。
本文所用术语“非核苷逆转录酶抑制剂”(″NNRTI″)是指能够抑制HIV-I逆转录酶活性的非核苷类化合物。
通常适宜的NNRTI包括可以以VIRAMUNE商品名得到的奈韦拉平(BI-RG-587)；可以以RESCRIPTOR商品名得到的地拉韦啶(BHAP，U-90152)；在WO94/03440中公开并可以以SUSTIVA商品名得到的苯并
Figure 200580025583210000210003_7
嗪-2-酮：依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721，呋喃并吡啶-硫代-嘧啶类；AG-1549(以前为Shionogi#S-1153)；WO 96/10019中公开的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和美国专利5,489,697号中公开的香豆素衍生物：(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。
本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)表示HIV-1蛋白酶抑制剂，所述的HIV-1蛋白酶是使病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)被蛋白酶裂解为可在传染性HIV-1中发现的单一功能的蛋白所需要的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本肽特性的化合物，如CRIXIVAN，以及非肽蛋白酶抑制剂如VIRACEPT。
通常适宜的PI包括作为硬明胶胶囊可以以INVIRASE商品名得到的沙奎那韦和作为软明胶胶囊可以FORTOVASE商品名得到的沙奎那韦；可以以NORVIR商品名得到的利托那韦(ABT-538)；可以以CRIXIVAN商品名得到的茚地那韦(MK-639)；可以以VIRACEPT商品名得到的奈非那韦(AG-1343)；商品名为AGENERASE的非肽蛋白酶抑制剂安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475；最初由瑞士巴塞尔的Novartis发现)(CGP-61755)；由Dupont发现的环脲DMP-450；由Bristol-Myers Squibb开发的作为第二代HIV-1PI的氮杂肽BMS-2322623；ABT-378；口服有活性的咪唑氨基甲酸酯AG-1549。
其它抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project 11607号。羟基脲(Droxia)为参与激活T-细胞的三磷酸核糖核苷还原酶的抑制剂。羟基脲被证明对去羟肌苷的活性具有协同作用并且已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中被公开，并且可以以PROLEUKIN(阿地白介素)的商品名得到，它是一种冻干粉末，用水重构和稀释后静脉内输注或皮下给药；优选皮下给药的剂量为约1百万至约2千万IU/日；更优选皮下给药的剂量为约1500万IU/日；IL-12在WO96/25171中被公开，并且可以以约0.5微克/kg/日至约10微克/kg/日的剂量得到，优选皮下给药。喷他夫西(DP-178，T-20)是美国专利5,464,933号中公开的36个氨基酸的合成肽，并且可以以FUZEON商品名得到；喷他夫西通过抑制HIV-1向靶膜的融合而起作用。喷他夫西(3-100mg/日)与依法韦仑和2种PI一起以连续皮下输注或注射的方式提供给对三联疗法有抗性的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/日。Yissum Proiect 11607号是基于HIV-1Vif蛋白的合成蛋白。利巴韦林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，在美国专利4,211,771号中有描述。
本文所用的术语“抗-HIV-1治疗”表示被发现可用于单独治疗人HIV-1感染或作为多药联合治疗、特别是HAART三联和四联组合疗法的一部分的任何抗-HIV-1药物。HAART是指高活性抗逆转录病毒治疗。通常适宜的已知的抗-HIV-1治疗包括但不限于多药联合治疗，例如(i)至少三类抗-HIV-1药物，选自两种NRTI、一种PI、第二种PI和一种NNRTI；和(ii)至少两类抗-HIV-1药物，选自NNRTI和PI。通常适宜的HAART-多药联合治疗包括：(a)三联组合治疗，例如两种NRTI和一种PI；或(b)两种NRTI和一种NNRTI；和(c)四联组合治疗，例如两种NRTI、一种PI和第二种PI或一种NNRTI。在治疗首次接受试验的患者中，优选使用三联组合治疗来开始抗-HIV-1治疗；优选使用两种NRTI和一种PI，除非存在对PI耐受不良的情况。药物的顺应性是必需的。应该每3-6个月监测CD4+和HIV-1-RNA的血浆水平。如果病毒载量达到平台期(plateau)，可以加入第四种药物，如一种PI或一种NNRTI。临床医生总是不断寻求更好的给药方案，尽管具体的药物有差异，但HAART是指抗HIV化合物的多药联合应用。
本说明书中使用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、大气压(Atm)、高压液相色谱(HPLC)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔-丁氧基羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、二碳酸二-叔-丁基酯或叔丁氧基酐(BOC2O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苄基(Bn)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧基羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、二亚苄基丙酮(Dba)、N-羧基酐(NCA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯铬酸吡啶(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、重铬酸吡啶(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二羧酸二异-丙酯(DIAD)、磅每平方英寸(psi)、二乙基异-丙基胺(DEIPA)、吡啶(pyr)、二-异-丁基氢化铝(DIBAL-H)、室温(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔-丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)、二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-(二苯膦基)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁(dppf)、薄层色谱(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异-丙基(i-Pr)、N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。当在烷基中使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的传统命名法具有其传统意义(J.Rigaudy和D.P.KIesney，Nomenclaturein Organic Chemistry，IUPAC 1979Pergamon Press，Oxford.)。
表1提供了在本发明范围内以及本发明所包含的代表性化合物的实例。这些实例以及随后的制备方法使得本领域技术人员可以更清楚的理解和实施本发明。它们并非用于限制本发明的范围，而仅仅作为本发明的阐述和代表。
一般来讲，本说明书中所采用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于IUPAC系统命名法的Beilstein Institute的计算机系统。如果在所述结构与命名之间有差异，则应与所述结构一致。
Figure A20058002558300231
通过多步方法(流程1)，自3-芳氧基-苯基乙酸化合物10制备本发明化合物，包括：制备三唑酮11、在氮上引入羟甲基取代基(12，X＝OH)、并使得羟甲基加合物酰化(13)。此通用方法的变通方法包括使得12(X＝OH)的中间体转化为相应的氯代甲基化合物12(X＝Cl)，然后再进行银(I)-离子参与的羧酸的亲核置换反应(参见实施例6)
流程1
Figure A20058002558300241
使三唑酮化合物11与甲醛接触得到相应的羟甲基化合物12。加合物在此被描述为N-羟甲基加合物，但三唑酮(与酰胺类似)是一种两可的亲核试剂，在理论上，甲醛既可以与氮原子也可以与相邻的羰基氧原子反应。由两可的亲核试剂得到的产物比通常受许多敏感的因素的影响，N-羟甲基或O-羟甲基化合物均包含在本发明的范围内。使12(X＝OH)酰化得到酯13(R″＝(CH2)2CO2H)。
所述酰化可以便利的如下进行：于-20℃到200℃的温度(优选-10℃到80℃)下，任选在无机或有机碱(如三乙胺、DIPEA、DMAP或吡啶)存在下，在溶剂(例如DCM、氯仿、四氯化碳、醚、THF、二氧六环、苯、甲苯、MeCN、DMF)中，使12(X＝OH)与酰卤或酸酐接触得到6(Y＝烷基或杂芳基)。也可以于-20℃到200℃的温度(优选-10℃到80℃)下，在酸活化试剂或脱水试剂(例如，氯甲酸异丁酯、TMS-Cl、DCC、DCC/N-羟基琥珀酰亚胺或HOBT、CDI、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐/NMM、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐/DIPEA、N，N′-亚硫酰二咪唑或(C6H5)3P/CCl4)存在下，采用游离酸进行所述酰化反应(J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，New York，1992，392-398；J.Mulzer综合有机化学合成中酯、活性酯和内酯的合成，E.Winterfeldt编辑，第6卷，Pergamon Press，Oxford 1991，第324-340页)。
用于制备本发明化合物的2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮16可以通过环化式15的N′-酰基-N-氨基甲酰基酰肼衍生物而制备。所需要的酰肼可以通过使酰腙14b与烷基异氰酸酯接触而制备。或者，在羧酸活化基团存在下，使取代的苯乙酸14c与4-烷基-氨基脲缩合。羧酸与胺化合物的有效的活化和偶联的方法已经被广泛地改进和优化(参见，例如，M.Bodanszky，肽合成的原理，Springer Verlag，New York 1993；P.Lloyd-Williams和F.Albericio，合成肽和蛋白质的化学方法，CRC Press，Boca Raton，FL1997)。通过采用KOH的甲醇溶液或叔丁醇钾的叔丁醇溶液处理，使得N′-酰基-N-氨基甲酰基酰肼15环化成三唑酮16。
流程2
Figure A20058002558300251
(a)NH2NH2，EtOH；(b)R5NCO，THF；(c)KOH，MeOH或叔丁醇钾；(d)DCC
用作合成本发明化合物中间体的3-苯氧基-苯基-乙酸化合物14a和14c已有描述(J.Dunn等U.S.公开号20040192704，U.S.公开号20040198736和提交于2005年3月22日的U.S.非临时申请)。这些申请在此全文引入作为参考。
本发明化合物包括二芳基醚类，二芳基醚类的制备已有综述(J.S.Sawyer，二芳基醚合成的最新进展，Tetrahedron，2000，56：5045-5065)。芳氧基醚的引入通常可以通过被离去基团和电负性取代基所取代的芳族环上直接的SNAr置换来完成。已经知道带有电负性取代基的氟代芳族化合物对温和的亲核试剂的亲核攻击是敏感的。氟取代基通常较其它卤素取代基明显更不稳定。虽然强亲核试剂(如水和氢氧化物)不能置换氟化物，但温和的亲核试剂如苯酚类、咪唑类、胺类、硫醇类和某些酰胺类即使在室温下也易于进行置换反应(D.Boger等，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10：1471-75；F.Ferrier亲核芳族置换反应：硝基的影响，VCH Publishers，NewYork，NY 1991)。可以采用适当取代的芳基氟化合物处理苯酚类化合物6b和12a来生产二芳基醚类(如下文)。
芳基醚类也可以通过Cu(OAc)2催化的取代的苯硼酸和苯酚类的缩合而有效地制备(D.A.Evans等，Tetrahedron Lett.，1998，39：2937-2940和D.M.T.Chan等，Tetrahedron Lett.，1998，39：2933-2936)。所述方法也适合于苯酚类，例如6b和12a。具有各种不同取代基的苯硼酸是到处都可以得到的。
或者，采用Cu(I)盐(J.-F.Marcoux等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119：10539-540；E.Buck等，Org.Lett.，2002，4(9)：1623-1626)或钯-催化的偶联方法(G.Mann等，J.Am.Chem.Soc，1999，121：3224-3225)的Ullmann二芳基醚合成的变通方法，它们均已有报道。本领域技术人员可以理解的是，最优化的方法取决于待偶联的芳基环上的取代基的性质和位置，无需过多实验就可以确定偶联反应采用的条件。
采用步骤(17a-17c)，自1-氯-3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯(17a)开始可以制备4-氯-2-氟-3-苯氧基-苯基乙酸化合物(流程3)，包括采用NBS和AIBN的苄基溴化、氰化物置换、腈的水解和羧酸的酯化。醚的去甲基化得到苯酚18a，通过适当取代的苯(例如，5-氟间苯二甲腈)上的氟取代基的SNAr置换，或者通过在Suzuki条件下与取代的苯硼酸偶联，它可以用于引入二芳基醚。
流程3
Figure A20058002558300271
2-氟取代的化合物的合成也可以自1，2，3-三氟-4-硝基-苯(19)开始完成。用碱金属苯酚盐处理19使得3-氟基团产生良好的区域选择性置换得到20a(流程4)。采用由丙二酸叔丁基乙基酯去质子化形成的负碳离子处理20a，区域选择性的引入了丙二酸酯(20b)，它经过叔丁基酯的酸催化的水解和去羧基化得到20c。引入苯氧基和乙酸部分后，硝基可以转化为其它的4-位取代基。还原硝基取代基得到21a，它经过Sandmeyer条件产生了溴取代基21b或氯取代基21e。溴取代基进一步与二烷基锌反应(Negishi反应)得到21c和21d所代表的4-烷基-3-芳氧基-2-氟-苯基乙酸化合物。
流程4
或者，混合的丙二酸叔-丁基乙基酯的反应提供了加合物的区域异构混合物，其中22a的1-位的氟的置换占优势。1∶3异构体的比例约为2∶1，异构体可以方便的采用硅胶色谱分离。22a的水解和去羧基化提供了苯基乙酸22b，它是用于通过二次SNAr置换和Sandmeyer-类型化学反应的硝基置换引入芳基醚的有效的底物。
4-烷氧基-2-氟-3-苯氧基苯基乙酸化合物可以自邻-二氟苯开始制备(流程5)。邻-二氟苯(23a)和三甲基甲硅烷基氯的混合物用丁基锂处理产生了2，3-二氟-1，4-二-三甲基甲硅烷基-苯(23b)，将其溴化得到23c。采用异丙基氯化镁-氯化锂复合物选择性单金属取代23c，并用DMF淬灭有机镁化合物得到23d。在碳酸钾存在下，23d与苯酚反应使得与醛相邻的氟原子被置换得到24a。采用三氟过乙酸使醛发生Baeyer-Villiger氧化反应，经过同时发生的水解得到苯酚24b，采用碳酸铯和甲基碘化物将其烷基化得到甲氧基取代的类似物24c。剩余的溴取代基采用iso-PrMgCl/LiI/THF金属化并将得到的Grignard试剂烯丙基化得到25a，将其采用NaIO4/Ru(III)Cl3氧化裂解产生苯基乙酸25b。
流程5
如上所述，将如此所获得的取代的苯基乙酸酯转化为相应的三唑酮类。
所采用的芳基氟化物，例如3-氯-5-氟-苄腈、1-溴-3-氯-5-氟-苯、5-氟-间苯二甲腈和3，5-二溴-氟-苯，可以得自商业，或者自得自商业的前体进行制备。3-二氟甲基-5-氟-苄腈(34)通过1，3-二溴-5-氟苯(33a)的单金属取代而制备，采用DMF淬灭芳基锂中间体，采用DAST氟化所得到的苯甲醛(33b)得到33c。通过Zn(CN)2/钯-催化的氰化物对卤素的置换反应，氰化物取代基可以被引入芳环，它可以在二芳基醚形成后进行，或者在醚形成前在卤代前体(流程6)上进行。采用氰化锌对溴取代基进行置换得到34。这些氟化化合物适用于与苯基乙酸上的酚取代基缩合。用于与19或22b缩合的酚也是易于获得的。3-溴-5-二氟甲基-苯酚(28b)可以通过用DAST氟化3-乙酰氧基-5-溴-苯甲醛(27b)进行制备。可选择的是，氰化物对溴取代基的置换可以在二芳基醚形成之前或之后进行。所以，采用Zn(CN)2和Pd(Ph3P)4(0)处理29得到30。3，5-二溴苯酚可以得自商业，钯催化的氰化物对二个溴原子的置换得到5-羟基-间苯二甲腈。通过采用甲醇钠的SNAr置换并将所得到的甲醚31b裂解，可以自3，5-二氯苄腈制备3-氯-5-羟基-苄腈(31c)。31b与19的缩合将3-氯-5-氰基-苯氧基取代基引入含有4-硝基取代基(用于进一步进行4-位修饰)的苯基乙酸。同样的，3-溴-5-氯-苯酚可以与22b缩合并将其进一步转化为32c。
流程6
剂型和给药
本发明的化合物可以以多种口服给药的剂型和载体来配制。口服给药可以采用片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它途径给药时，本发明的化合物也是有效的，其它给药途径包括连续(静脉内)滴注、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可以包括渗透促进剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂给药。优选的给药方法通常为采用方便的日给药方案的口服给药，日给药方案可以根据疾病的程度和患者对活性成分的响应进行调整。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐以及一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，且可以含有或没有其它的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适宜的有效量的活性成分，该有效量与待使用的预期日剂量范围相称。药物组合物可以为口服使用的固体(如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂)或液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂)；或直肠或阴道给药的栓剂形式；或胃肠道外使用的无菌注射液形式。一般制剂可含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员应理解活性成分可以存在于不同制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，它包括作为兽医使用和人药物使用的可接受的赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指那些可用于制备药物组合物的物质，其通常为安全、无毒的，并且对于人类药用而言既非生物学也非其它方面所不希望的。
活性成分的“药学上可接受的盐”形式可赋予活性成分所期望的在非盐形式中所缺乏的药物动力学性质，它甚至会有利地影响活性成分在体内治疗活性的药效学。术语化合物的“药学上可接受的盐”是指可药用的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸为例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换时所形成的盐，或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。应当理解的是：药学上可接受的盐的所有称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。在粉末制剂中，载体通常为微粉化固体，该微粉化固体与微粉化的活性成分混合。在片剂中，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
液体制剂也适用于口服给药，它包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液剂、含水悬浮液剂。这些制剂也包括在临用前转换为液态制剂的固态制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备水溶液剂。通过将微粉化的活性成分与粘性物质(如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它众所周知的助悬剂)分散于水中，可以制备含水悬浮液剂。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如推注或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式：在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且也可含有配方成分如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒(如无菌、无热原的水)加以配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌固体的无菌分装或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明化合物也可制备成用于表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如采用水性或油性基质并另外加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以采用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质为例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；含有活性成分和适当的液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以采用适宜的预定体积的溶液或悬浮液对患者给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药，特别是对呼吸道和包括鼻内给药的时候。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如明胶或凸泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传递装置。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)结合。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：The Scienceand Practice of pharmacy(1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中有描述。熟练的制剂学家可以在本说明书的教导下对制剂进行改变，从而提供大量用于特定给药途径的制剂而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
为使本发明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而对它们进行的修饰例如可以容易地通过较小的变化(形成盐、酯化等)来完成，这是本领域普通技术人员熟知的。本领域普通技术人员还熟知的是：为使患者得到最大有益效果，可以改变具体化合物的给药途径和剂量方案以控制该化合物的药物动力学。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减轻个体疾病的症状所需的量。对于各具体情况，可将剂量调整至个体需要量。该剂量可以在较宽范围内变化，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重性、病毒载量、患者的年龄和一般健康状况、正在治疗的患者所用的其它药物、给药途径和形式以及有关医师的偏爱和经验。对于口服给药，在单一疗法和/或组合疗法中，每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量应该是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选为0.1至约100mg/kg体重，最优选为1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人给药而言，剂量范围可为每天约7mg至0.7g。日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，一般为每天1至5个剂量。通常，用低于最佳剂量的较小剂量的化合物开始治疗。然后，以较小增量逐渐增加剂量，直至对个体患者达到最佳效果。对于给定的疾病和患者，在治疗本文所述的疾病时，普通技术人员不需过多的实验并依赖个人的知识、经验及本申请的公开内容就能够确定本发明化合物的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或其盐可以与其它抗病毒药物(如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂)联合给药。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒药物联合给药时，活性可以超过母体化合物。当治疗是联合疗法时，这种给药可与核苷衍生物的给药同时或依次进行。因此，本文所用的“共同给药”包括同时或在不同时间给予药物。同时给予两种或更多种药物可以通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时施用两种或更多种含有单一活性药物的剂型来实现。
可以理解：本文对治疗的称谓可扩展至预防和治疗现有的病症。此外，如本文所用的“治疗”HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选单位剂型。在该剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的散剂。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数量的任何这些制剂。
实施例1
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯
步骤1-向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入36(9.07g，54mmol)和无水THF(90mL)。氮气下将溶液冷却至0℃，在几分钟内缓慢加入叔丁醇钠(5.27g，55mmol)。于0℃将此澄清的黄色溶液搅拌10分钟。氮气下向另一烘箱干燥的圆底烧瓶中加入22b(13.148g，54mmol)并加入无水THF(90mL)。通过注射管将该溶液缓慢加入保持在0℃的苯酚钠溶液中。于室温下搅拌过夜后，将反应物缓慢倾入冷的饱和KHSO4(100mL)溶液中，用EtOAc(2×200mL)萃取2次。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤。硫酸镁干燥溶液，过滤并真空浓缩。粗品产物通过溶入热的Et2O(100mL)、加入己烷(50mL)并在冰箱中存放数小时而重结晶。过滤沉淀物得到13g的棕色固体。滤液浓缩并经SiO2柱色谱层析，经EtOAc/己烷洗脱得到为黄色固体的10g的37a。将该产物与沉淀物合并，混合物在如上所述的相同的条件下重结晶，得到为白色固体的20g(94％)的37a。
步骤2-将二-芳基醚37a(16.36g，41.5mmol)、铁(9.732g，174mmol)和NH4Cl(9.322g，174mmol)在圆底烧瓶中合并并悬浮于EtOH(70mL)和水(70mL)中。将悬浮液加热至回流2.5小时，冷却至室温并通过CELITE
Figure 200580025583210000210003_8
过滤。用乙酸乙酯反复洗涤CELITE滤饼。合并滤液，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的14.2g(93％)的37b。
步骤3-向500mL圆底烧瓶中加入Cu(II)Br2(2.62g，11.7mmol)和LiBr(3.052g，35.2mmol)。向混合物中吹入干燥的氩气20分钟。向其中加入MeCN(150mL)，并于50℃搅拌20分钟直至固体颗粒均匀细微分散。向该悬浮液中加入亚硝酸叔-丁基酯，继续搅拌5分钟，然后一次性加入37b(4.27g，11.72mmol)和MeCN(40mL)的溶液。所得混合物于70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用5％HBr水溶液(10mL)淬灭。溶液用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的2.6g(52％)的37c。
步骤4-向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入溴化物37c(3.0g，7mmol)和Pd(dppf)CH2Cl2(572mg，0.7mmol)。向混合物中吹入氩气15分钟。向该固体中加入无水THF(35mL)、二甲基氨基乙醇(0.14mL，1.4mmol)和二乙基锌(1.1M的甲苯溶液，12.7mL，14mmol)。将所得混合物于65℃温热10分钟，然后冷却至50℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温，加入饱和的NH4Cl(100mL)水溶液。将混合物用EtOAc(150mL)萃取，然后将有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的2.3g(90％)的37d。
步骤5-向100mL圆底烧瓶中加入37d(3.3g，8.75mmol)和EtOH(25mL)。向其中加入无水肼(4.12mL，131mmol)，将得到的溶液加热至回流2小时。将溶液冷却至室温，经SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM洗脱。产物自温热的EtOH中重结晶得到为白色固体的3.0g(94％)的38a。
步骤6-在氮气环境下，向含有38a(3.0g，8.26mmol)和无水THF(40mL)溶液的250mL圆底烧瓶中一次性加入异氰酸甲酯(7.26mL，12.9mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌4小时，浓缩得到为浅黄色固体的3.45g的38b(99％)，无需进一步纯化即可使用。
步骤7-在氮气环境下，向圆底烧瓶中加入38b(3.4g，8mmol)和叔-丁醇(80mL)。向该溶液中加入叔丁醇钾(91mg，0.8mmol)，在氮气环境下将该混合物加热至回流。24、36和48小时后，加入另外的叔丁醇钾(每次46mg，0.4mmol)。搅拌60小时后，使反应物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释。有机相用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM洗脱得到固体，该固体自温热的EtOAc(50mL)和己烷(50mL)中重结晶得到为白色固体的1.85g(56％)的39a。
步骤8-向加有三唑啉酮39a(1.75g，4.3mmol)和MeOH(20mL)的100mL圆底烧瓶中一次性加入甲醛(37％的水溶液，14.1mL，174mmol)。将反应物于90℃回流加热1小时，冷却并真空浓缩除去MeOH。产物用DCM(2×100mL)萃取2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM洗脱。回收的产物随后自温热的EtOAc(30mL)和己烷(30mL)中重结晶得到为白色固体的1.85g(98％)的39b。
步骤9-向100mL圆底烧瓶中加入三唑啉酮39b(1.85g，4.3mmol)、DMAP(26mg，0.21mmol)和琥珀酸酐(471mg，4.70mmol)。向其中加入DCM(25mL)和DIPEA(0.82mL，4.70mmol)。将反应物于室温下搅拌2小时。然后将反应物倾入饱和的NH4Cl(50mL)水溶液中，用二氯甲烷(每次75mL)洗涤2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物自热的EtOH(50mL)中重结晶得到2.07g(91％)的I-11，为白色固体(91％)。
实施例2
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯(I-7)
Figure A20058002558300381
[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(40，R＝OEt)如实施例1所述制备，但在步骤4中用Me2Zn代替Et2Zn。乙酯用LiOH和EtOH水解得到40a。
步骤1-向氮气环境中的烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中加入40a(1.14g，3.4mmol)、甲基氨基脲(318mg，3.57mmol)和MeCN(65mL)。加入DCC和无水MeCN(20mL)的溶液并将溶液搅拌过夜。第二天加入另外的甲基氨基脲(40mg，0.46mmol)和DCC(105mg，0.46mmol)。再经过3小时后，过滤反应物并真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM洗脱得到为白色固体的1.0g(76％)的40b。
步骤2-在氮气环境下，向40b(2.0g，4.9mmol)和叔丁醇(49mL)的溶液中加入叔丁醇钾(55mg，0.49mmol)，将混合物在氮气环境下加热至回流。24小时后加入另外的叔丁醇钾(55mg，0.49mmol)。搅拌48小时后，将反应物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释。溶液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物自EtOAc(50mL)和己烷(50mL)中重结晶得到为白色固体的1.60g(84％)的41a。
步骤3-向41a(1.68g，4.3mmol)和MeOH(86mL)的溶液中一次性加入CH2O(37％的水溶液，2.6mL，87mmol)。将反应物加热回流11小时，然后将反应物真空浓缩以除去甲醇。粗品醇自H2O(50mL)中重结晶得到为白色固体的1.45g(77％)的41b。
步骤4-向烧瓶中加入41b(1.358g，3.25mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)和琥珀酸酐(357mg，3.57mmol)，然后加入DCM(31mL)和DIPEA(0.622mL，3.57mmol)。将反应物于室温下搅拌2小时。然后将反应物倾入1M的HCl(50mL)水溶液中，用DCM(2×75mL)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2柱色谱纯化(HOAc/EtOAc/己烷)得到为白色固体的1.30g(77％)的I-7。
实施例3
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯(I-2)
Figure A20058002558300391
步骤1和2-将1-溴-3-氯-5-氟-苯(42a，55g，263mmol)溶液冷却至0℃，用25％甲醇钠的甲醇溶液(68mL，315mmol)处理，于40℃加热3小时。将溶液冷却，在水(1L)和1∶1的己烷/二乙醚混合物(3×200mL)之间分配。合并的萃取液用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂得到为油状物的42b(57.3g，纯度92％，238mmol)。将醚42b(43g，173mmol)用冰HOAc(150mL)和48％HBr水溶液(100mL)处理，并加热至120℃。40小时后，除去挥发物，同时加热至80℃，然后冷却至室温。残余物在水(100mL)和DCM(3×250mL)之间分配。合并的萃取液用H2O(50mL)、NaHCO3溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂得到为灰色固体的23.3g的42c。
步骤3-于室温下，向氩气环境下的叔丁醇钠(4.2g，43.7mmol)和THF(180mL)的溶液中加入3-溴-5-氯-苯酚(42c，9.5g，45.7mmol)和THF(35mL)的溶液。将得到的溶液于室温下老化15分钟。将溶液冷却至0℃，然后在3分钟内加入22b(10.2g，41.6mmol)和THF(20mL)的溶液。将该紫色混合物于室温下搅拌3小时，然后加入NH4Cl水溶液(150mL)，用Et2O(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用0.5M的NaOH水溶液(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发除去挥发物得到为棕褐色固体的16.2g的[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-2-氟-4-硝基-苯基]-乙酸乙酯(44a)。
步骤4和5-将44a(16.1g，37mmol)、铁粉(8.2g，148mmol，Fisher，电解得到)和NH4Cl(8.0g，148mmol)在无水乙醇(700mL)和H2O(180mL)中的悬浮液加热回流4小时。将溶液冷却至室温，通过CELITE
Figure 10003_9
过滤。滤饼用氯仿(2×150mL)洗涤。滤液用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(K2CO3)，过滤并除去挥发物得到14.0g的[4-氨基-3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(44b)。将苯胺44b(9.7g，24.1mmol)在氮气环境下溶于无水MeCN(100mL)中。将该溶液缓慢加到在氮气下制备的亚硝酸叔-丁基酯(7.1mL，60.3mmol，分析纯度90％)和CuCl2(6.5g，48.2mmol)混合物中，温热至50℃。将反应温度维持在50℃15分钟，冷却至0℃，倾入5％的HCl水溶液(80mL)和Et2O(150mL)中。将混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并除去挥发物。残留的油状物经快速SiO2色谱纯化，EtOAc/己烷(0％-10％EtOAc)洗脱得到6.25g的[4-氯-3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(44c)，为油状物。
步骤6-向44c(8.8g，20.8mmol)和无水EtOH(130mL)的溶液中加入肼单水合物(4.0mL，83mmol)，将溶液加热至回流。7小时后，将溶液冷却至室温，除去挥发物。残余物溶于水(250mL)和温热的CHCl3(400mL)和EtOAc(200mL)中，将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到为灰白色粉末的8.3g的45a。
步骤7和8-于室温下，向45a(8.3g，20.4mmol)和THF(150mL)的溶液中加入异氰酸甲酯(1.5g，26.4mmol)。5.5小时后，除去挥发物，得到无法搅拌的物质。将残余物悬浮于甲苯(50mL)和四氢呋喃(50mL)中，再次除去挥发物，得到为灰白色粉末的氨基脲45b(9.5g，20.4mmol)。将45b(1.9g，4.1mmol)和MeOH(80mL)的悬浮液用甲醇钠(0.5M的MeOH溶液，18mL，9mmol)处理，加热回流11小时，冷却并除去挥发物。将残余物在NH4Cl水溶液和CHCl3(4×100mL)之间分配，将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗品产物经SiO2柱过滤，梯度洗脱(1∶1CHCl3∶EtOAc至100％EtOAc至5％EtOH/EtOAc)得到为白色粉末的980mg的46a。
步骤9-将46a(2.32g，5.2mmol)和DMF(60mL)的溶液用氩气真空净化循环处理三次。将脱气的溶液用Zn(CN)2(1.07g，9.1mmol)和(Ph3P)4P(0)(300mg，0.26mmol)处理，再用氩气真空净化处理，同时加热到95℃。16小时后，除去挥发物，残余物在10％NH4OH和CHCl3(3×150mL)之间分配。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。粗品产物经SiO2柱过滤，梯度洗脱(1∶1CHCl3/EtOAc至EtOAc至5％EtOH/EtOAc)得到为灰白色粉末的1.54g的46b。
步骤10和11-将46b(1.7g，4.3mmol)、MeOH(90mL)和37％CH2O水溶液(18mL)的溶液加热回流。1.5小时后，将溶液在氮气流下冷却。浓缩反应物，当体积减少到约30mL时，固体沉淀形成，加入10g的冰。过滤固体，置于50℃真空中过夜，得到为白色粉末的1.81g的46c。将羟甲基加合物46c(1.29g，3.05g)、琥珀酸酐(320mg，3.2mmol)、DMAP(20mg，0.15mmol)、NMM(0.40mL，3.7mmol)溶于DCM(35mL)中，于室温下搅拌2.5小时。将混合物倾入0.5M的KHSO4水溶液中，用DCM萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到1.3g的粗品产物，将其经SiO2垫过滤，梯度洗脱(2∶1至3∶1EtOAc/己烷，然后是含有0.5％HOAc的3∶1EtOAc/己烷)得到I-2：1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.2(br.s，1H)，7.82(t，J＝1.2Hz，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，5.63(s，2H)，4.10(s，2H)，3.14(s，3H)，2.52-2.43(m，4H)，C22H17FCl2N4O6的分析计算值：C，50.49；H，3.27；N，10.71；实测值：C，50.66；H，3.34；N，10.67。
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯根据相似的方法进行制备，但省去步骤1和2，且在步骤3中用3，5-二溴苯酚代替3-溴-5-氯苯酚，得到I-4：mp141.6-143.3℃，MS(ES-)：m/z 512，1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.2(br.s，1H)，8.23(t，J＝1.2Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，2H)，7.52(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，5.63(s，2H)，4.09(s，2H)，3.14(s，3H)，2.52-2.43(m，4H)，C23H17FClN5O6的分析计算值：C，53.76；H，3.33；N，13.63；实测值：C，53.68；H，3.47；N，13.35。通过用HBr/HOA去甲基化，可以自3，5-二溴苯甲醚制备3，5-二溴苯酚。
实施例4
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯(I-5)
步骤1-于-78℃、氮气环境下，将BBr3(29.1ml的1.0M的DCM溶液，29.1mmol)缓慢加到27a(2.5g，11.62mmol)的无水DCM(25mL)溶液中。将橙色溶液温热至室温，搅拌2小时，倒在冰上。将混合物用DCM(100mL)萃取，有机层用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。蒸发溶剂，残留的油状物经硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至20％EtOAc)得到所需的苯酚。氩气环境下向该苯酚的吡啶(10mL)溶液中加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2小时后，除去挥发物得到乙酸3-溴-5-甲酰基-苯基酯(27b，1.02g，40％)。
步骤2-在氮气环境下，将DAST(1.02mL，7.69mmol)加到在NALGENE瓶中的乙酸3-溴-5-甲酰基-苯基酯(27b，1.1g，4.52mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加到饱和的NaHCO3的水溶液中。起泡结束后，加入DCM(50mL)，分层。有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO4干燥。除去溶剂得到黄色油状物，将其置于THF(15mL)和H2O(4mL)的混合物中。加入LiOH单水合物(474mg，11.3mmol)，将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后将溶液滴加到5％HCl水溶液(50mL)中，将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO4干燥。蒸发挥发物得到油状物，将其经硅胶快速色谱纯化(0％至25％EtOAc/己烷)得到800mg(79％)的3-溴-5-二氟甲基苯酚(28b)。
如实施例3步骤3中所述，将苯酚28b与2，3-二氟-4-硝基-苯基乙酸乙酯(22b)缩合。如前面实施例步骤4和5中所述，使硝基还原、重氮化并用氯化物置换重氮盐(步骤4和5)得到48c。
步骤6-在氩气环境下，向烧瓶中加入48c(28.6g，65mmol)、Zn(CN)2(4.60g，0.6当量)和Pd[P(Ph)3]4(0)(7.5g，0.1当量)。加入DMF(200mL)，将混合物于80℃加热4小时。溶液冷却至0℃，用SiO2垫过滤。用300mLEtOAc洗涤，向混合物中加入NH4OH(2N，200mL)、H2O(100mL)和己烷(100mL)。分离水层，用600mL的1∶1EtOAc/己烷萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-25％EtOAc)得到为白色固体的19.1g(76％)的49。
如实施例3步骤6-8中所述，将[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(49)转化为相应的4-甲基三唑酮。三唑酮经SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％-3％MeOH)。如实施例3步骤10和11中所述，通过与甲醛缩合并在随后用琥珀酸酐酰化制备琥珀酸羟甲基酯得到I-5。
实施例5
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯(I-9)
步骤1-向加热至回流的37c(2.71g，6.33mmol，自实施例1步骤3得到)和无水EtOH(25mL)的溶液中加入无水肼(1.99mL，63.3mmol)，继续加热2小时。将反应物冷却并蒸发。粗品产物经SiO2色谱纯化，用EtOAc洗脱得到为白色固体的2.07g(79％)的50。
步骤2-将50(12.15g，29.3mmol)在无水THF(170mL)中的悬浮液温热至均相，然后冷却至室温。向保持在氩气环境下的得到的溶液中缓慢加入MeNCO(2.85mL，46.9mmol)。将反应混合物搅拌2小时，20分钟内形成白色沉淀物。将反应混合物冷却至0℃，过滤出白色粉末并用乙醚洗涤得到13.78g(100％收率)的51。
步骤3-向搅拌的51(3.29g，6.98mmol)的温热的HPLC纯叔-丁醇(70mL)溶液中加入叔丁醇钾(78mg，0.698mmol)，将混合物在氩气环境下加热回流24小时。补加一份叔丁醇钾(40mg)，继续加热24小时。加入第三份叔丁醇钾(40mg)，继续加热24小时。将反应混合物冷却至室温，加入NH4Cl水溶液(100mL)。混合物用EtOAc萃取2次，合并的有机萃取液用水洗涤2次，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(3-5％MeOH)。向自色谱回收的白色固体中加入最小量的EtOAc。将其超声处理、过滤并用最小量的EtOAc洗涤得到1.6g(51％)的三唑酮52。
步骤4-将52(1.6g，3.53mmol)、MeOH(35mL)和37％甲醛(28mL)的悬浮液加热回流3小时。约15分钟内溶液变为均相。将反应混合物冷却并真空浓缩，然后搅拌加入DCM(50mL)。分离有机相，水层用DCM萃取。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。无色油状物(1.9g)经SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM(2％-4％MeOH)洗脱。将最小量的DCM加入白色泡沫中，超声处理(加入几滴己烷直到溶液轻微浑浊)，得到为白色固体的1.5g(88％)的53。
步骤5-于室温、氩气环境下，向53(1.14g，2.36mmol)、琥珀酸酐(0.28g，2.83mmol)、DMAP(14.4mg，0.118mmol)和DCM(10mL)的悬浮液中加入DIPEA(0.54mL，3.06mmol)，将反应混合物搅拌1小时。向此澄清的溶液中加入10％HCl(10mL)，水相用DCM萃取2次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。向白色泡沫中加入少量的EtOAc，将混合物超声处理，过滤，固体用1∶1EtOAc/己烷洗涤，得到为无色粉末的1.28g(93％)的I-9。
实施例6
乙酸3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲酯(I-12)
向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中加入46c(980mg，2.32mmol，自实施例3步骤10得到)和无水DCM(20mL)，将混合物在氮气环境下于-5℃放置。用数分钟的时间向溶液中滴加SOCl2(177mL，2.43mmol)。将反应物于-5℃、氮气环境下搅拌1小时。将反应物倾入盐水(10mL)中，所得混合物用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品产物经SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱得到为白色泡沫的825mg(81％)的55。
在氮气流下，向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入55(180mg，0.41mmol)。向其中加入氧化银(142mg，0.61mmol)和乙酸(69μL，1.22mmol)。将混合物于氮气氛中室温搅拌。3小时后，粗品产物经SiO2滤垫过滤，用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。将滤液浓缩，粗品产物经SiO2色谱纯化，用10％MeOH/DCM洗脱得到为白色泡沫(63％)的120mg的I-12。
实施例7
琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯(56b)
步骤1-在氮气环境下，在115分钟的时间内向冷却至-78℃的二-异-丙胺(150mL，108.3g，1.07mol)的THF(500mL)溶液加入n-BuLi(100mL，1.00mol，10M的己烷液)。将所得混合物于-78℃搅拌30分钟。以保持内部反应温度低于-50℃的速率加入23a(45mL，52.110g，0.457mol)和三甲基氯硅烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)的混合物。将溶液于-78℃搅拌1小时。于-78℃加入1M H2SO4终止反应，用MTBE稀释，混合物用固体氯化钠饱和。分离各相，水相用MTBE(300mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂得到为白色固体的118g(100％)的23b。
步骤2-向在冰浴中冷却至0℃的纯溴(76.9mL，1.50mol)中分次加入固体23b(126.23g，0.500mol)，同时保持内部温度在20-45℃(小心：放热！)。将反应混合物于58℃搅拌2小时。在上述时间段过去1小时后，补加溴(45.48g)，将加液漏斗用环己烷(10mL)冲洗。将反应混合物冷却至0℃，缓慢倒入用冰冷却的饱和的NaHSO3溶液中。加入完成后，将混合物用固体氯化钠饱和，用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到191g的23c。将反应混合物在约60mbar蒸馏，得到161.53g的无色液体，沸点为110℃，其中含有约11％的单溴衍生物。产物通过泡沫球柱(bubble ball column)在约50mbar再蒸馏，得到141.3g(78.5％)的23c，沸点93-94℃，纯度＞99.6％。
步骤3-制备iso-PrMgCl.LiCl-将LiCl(4.56g，107.6mmol)用加热枪在高真空下干燥10分钟。于23℃，向氮气环境下的干燥固体中加入iso-PrMgCl(53.8mL，107.6mmol，2M的THF溶液)，将所得混合物于23℃搅拌3天。
于-40℃，以保持反应温度低于-30℃的速率向23c(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)溶液中加入iso-PrMgCl.LiCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M的THF溶液)。继续于-35到-30℃搅拌1小时，然后温热至-7℃，再搅拌1小时。将反应混合物冷却至-30℃，一次性加入DMF(1.00mL，13mmol)(温度上升至-23℃)，再于-25到+15℃继续搅拌3.5小时。将反应混合物倾入1M H2SO4和冰中，将所得混合物用固体氯化钠饱和，用MTBE萃取2次。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到为白色固体的2.17g(98％)的23d。
步骤4-向3-氯-5-羟基-苄腈(3.84g)、K2CO3粉末(4.2g)和正-丁基腈的溶液中加入23d(5.57g)。将反应混合物加热回流4.5小时。gc/ms显示反应完全。将反应混合物冷却并倾入水中，然后加入EtOAc。将所得混合物放置直到分层。在界面和上层器壁上出现结晶，将其过滤并用水和己烷洗涤。滤液真空蒸发，残余物溶于IPA并再次蒸发。固体用己烷研磨并过滤。将母液蒸发，残余物经SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc(80∶20)洗脱。产物用IPA研磨，过滤并用己烷洗涤，将产物部分合并得到1.45g(83％)的24a。
步骤5-将三氟乙酸酐(8.88，4.231mmol)加入100mL圆底烧瓶，于0℃搅拌。然后，向反应容器中滴加30％过氧化氢(0.290，8.46mmol)并于0℃搅拌2小时得到三氟过乙酸(TFPA)。
于0℃，向搅拌的24a(2.0，5.64mmol)的DCM(20mL)溶液中加入KH2PO4(15.35g，112.82mmol)。于0℃向该悬浮液中滴加TFPA。将反应物搅拌48小时。当原料消耗后，将反应混合物冷却至0℃，并用盐水稀释，用10％亚硫酸氢钠淬灭反应物。将所得混合物用DCM萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂得到黄色固体，将其经SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱得到1.8g(94％)的24b。
步骤6-向24b(1.8g，5.26mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs2CO3(3.43，10.52mmol)和碘甲烷(0.74g，5.26mmol)。将反应混合物于85℃搅拌12小时。当24b消耗后，将反应混合物冷却至室温，粗品产物用EtOAc萃取，合并的萃取液用水和盐水洗涤。将EtOAc部分干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到为黄色油状物的24c，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤7-向干燥的100mL圆底烧瓶中充入氮，加入24c(1.6g，4.50mmol)和无水THF(20mL)。将混合物冷却至-20℃，滴加iso-PrMgCl.LiCl溶液(5.40ml，5.40mol，2M的THF溶液，见步骤3)。将反应物于-20℃搅拌2小时，加入CuCN LiCl溶液(0.100mL，0.100mol，1M的THF溶液)，继续于-20℃搅拌。向该混合物中加入烯丙基溴(1.08g，9.0mmol)，将混合物再搅拌2小时。加入NH4Cl水溶液淬灭反应物。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。干燥萃取液(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂得到黄色油状物。粗品产物经SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱得到1g(70％)的25a。
步骤8-向25a(0.100g，0.315mmol)、EtOAc(2ml)、MeCN(2ml)和水(3ml)的溶液中加入NaIO4(0.437g，2.050mmol)和RuCl3(0.001g，0.006mmol)。当25a消耗完后，粗品产物通过CELITE
Figure 10003_11
垫过滤，用EtOAc洗涤，合并的EtOAc洗涤液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到为黄色固体的0.090g(85％)的25b。乙酸乙酯部分经硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂得到为黄色固体的25b(0.090g，85％)。
通过实施例2的步骤1和2所述的方法，将苯乙酸25b转化为三唑酮56a。通过实施例1的步骤8和9所述的方法，将三唑酮转化为56b。
实施例8
3-二氟甲基-5-羟基-苄腈(36)
Figure A20058002558300491
步骤1-将57a、甲醇钠(1当量)和DMP的溶液于室温下、氮气环境中搅拌过夜。真空除去挥发性溶剂，残余物在Et2O和水之间分配。有机相用5％NaOH、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到57b。
步骤2-于氩气环境中，30分钟内向冷却至-78℃的57b(60g，0.2256mol)和无水Et2O(1L)的溶液中加入n-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M的己烷溶液)。将该黄色溶液于-78℃搅拌20分钟。15分钟内向反应混合物中滴加无水DMF(19mL，248.2mmol)，将反应物于-78℃搅拌10分钟，然后移除冷浴，30分钟内将反应物温热至-30℃。将反应容器置于冰水浴中并温热至-10℃。将该混合物缓慢加入冰冷的饱和的NH4Cl水溶液(400mL)中。分离有机层，水相用Et2O萃取3次。将合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到油状物，将其放置固化。粗品产物经SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(97∶3-95∶5)得到58。
步骤3-如实施例3步骤9中所述，采用Zn(CN)2、Pd(PPh3)4(0)和DMF将58氰化得到59a。
步骤4-于氮气环境下，将DAST(21.04mL，519mmol)加到位于NALGENE
Figure 10003_12
瓶中的59a(15.1g，94mmol)的DCM(100mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加到饱和的NaHCO3水溶液中。起泡结束后，加入DCM(50mL)并分层。有机层用盐水(30mL)洗涤，无水MgSO4干燥。除去溶剂，粗品产物经两次快速硅胶色谱纯化(0％-10％EtOAc/己烷)得到59b，为白色固体。
步骤5-如实施例3步骤2中所述，采用HBr和冰HOAc使甲醚59b去甲基化得到36。
实施例9
药物动力学参数测定
采用体重为200-250g的无损雌性大鼠。3-5只大鼠为一组，用于受试化合物的每一个剂量水平，一只鼠用于载体对照。实验期间，给予所述动物正常食物和饮水。将实验物质配制为水悬浮液，它含有羟丙基纤维素、聚山梨醇酯80和苄醇，并用HCl或NaOH将pH调节至3.5，剂量相当于0.127mmol，通过饲管法口服给药。于2、4、6和8小时自眼窝窦处收集处理的大鼠的血样(0.3mL)，24小时时心脏穿刺取血样。给药后3小时自未处理的动物取血样至少0.3mL。将草酸钾/NaF和肝素锂加入样品，取样过程中将其置于冰上。尽可能快的将样品于-4℃在冷却的离心机中旋转离心，离心后立即将血浆样品存放于-20℃，然后转移到-80℃的冰箱中直到分析时。将血浆的等份液(0.05mL)与0.35mL内标和含有0.1％甲酸的0.05mL的乙腈混合。通过将0.05mL血浆等份液(取自未处理鼠)与0.05mL标准溶液(在含有0.1％甲酸的乙腈中的溶液)和0.35-mL内标等份液(在含0.1％甲酸的乙腈中的溶液)混合制备校准标准系列。将每一血浆样品和校准标准充分涡旋混合，然后于4℃离心(3000xg)20分钟以沉淀蛋白质。将每一份离心液的上清液分别转移到注射小瓶中用于LC/MS/MS分析。
实施例10
HIV逆转录酶分析：抑制剂IC50测定
使用纯化重组酶和poly(rA)/oligo(dT)16模板-引物，在96孔MilliporeMultiScreen MADVNOB50平板中进行HIV-1RT测定，总体积为50μL。分析的组成为50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.15μCi[3H]dTTP、5μg/ml poly(rA)(预先与2.5μg/mloligo(dT)16退火)和在最终浓度为10％的DMSO中的一定浓度范围的抑制剂。加入4nM HIV-1RT引发反应，在37℃下培育30分钟后，加入50μl冰冷的20％TCA终止反应，在4℃下沉淀30分钟。通过向平板中施加真空收集沉淀，顺序用3×200μl 10％TCA和2×200μl 70％乙醇洗涤。最后，将平板干燥，每孔加入25μl闪烁液后在Packard TopCounter中计数放射性。将抑制％对log10抑制剂浓度作图，计算IC50值(表2)。
                                      化合物序号                                       HIV-RT IC50(μM)
                                      I-1                                       0.0074
                                      I-2                                       0.4421
                                      I-3                                       0.0637
                                      I-4                                       0.1091
                                      I-5                                       0.956
                                      I-6                                       0.0102
                                      I-7                                       1.25
                                      I-8                                       0.0176
                                      I-9                                       0.965
                                      I-10                                       0.0108
                                      I-11                                       0.6626
                                      I-12                                       0.2903
实施例11
药物组合物
口服给药的组合物(A)
将上述成分混合并装入胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
口服给药的组合物(B)
Figure G05825583220070131D000501
将上述成分合并，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药的组合物(C)
Figure G05825583220070131D000502
将上述成分混合，制成用于口服给药的混悬剂。
栓剂制剂(E)
Figure G05825583220070131D000503
在蒸气浴上将上述成分一起熔化和混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
在上述说明书或随后的权利要求或随附的图表中所公开的、以其具体形式或以实施所公开的功能的方式或者达到所公开的结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或以这些特征的任意组合用于实现本发明及其各种形式。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过阐述和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，可以理解，上述说明书意欲用于说明而非限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参考随后所附的权利要求以及这些权利要求所赋予的等同内容的全部范围来确定。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以其整体内容引入本文作为参考以用于所有目的，引入的完整内容与各单独的专利、专利申请或出版物分别所指定的内容相同。

Claims (9)

1.式I化合物及其盐：
Figure DEST_PATH_FSB00000103877300011
其中：
R1为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为被1-3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R4为CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)C1-6烷基；
R5为氢或C1-6烷基。
2.式I化合物：
Figure DEST_PATH_FSB00000103877300012
其中：
R1为卤素或C1-6烷基；
R2为氢；
R3为3，5-取代的苯基，它被独立选自下列基团的取代基取代：C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素和氰基；
R4为CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)CH2C(＝O)OH；
R5为C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1为氯、溴、甲基或乙基； 
R2为氢；
R3为3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；
R4为CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)CH2C(＝O)OH；
R5为甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，选自下列化合物：
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈；
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二甲腈；
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
3-二氟甲基-5-[2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-苄腈；
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
3-[6-溴-2-氟-3-(1-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；或
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯。 
5.权利要求1的化合物，选自下列化合物：
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲基}酯；或
乙酸3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三唑-1-基甲酯。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物用于生产治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的药物的用途。
7.权利要求6所述的用途，其中所述疾病选自获得性免疫缺陷综合征和艾滋病相关症候群。
8.药物组合物，它含有与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂混合的治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的化合物。
9.制备式I杂环的方法，
Figure RE-FSB00000307873700011
其中R1、R2、R3和R5如权利要求1所定义并且R4为CH2OC(＝O)(CH2)2C(＝O)OH或CH2OC(＝O)C1-6烷基，或者其中R1、R2、R3和R5如权利要求2所定义并且R4为CH2OC(＝O)CH2C(＝O)OH，包括下列步骤：
(i)使R4＝H的杂环I的溶液与甲醛水溶液反应；且
(ii)将所得到的R4＝CH2OH的N-羟基甲基化合物I与酰化试剂反应。 
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