TWI445533B - 雜環抗病毒化合物 - Google Patents

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TWI445533B TW097149409A TW97149409A TWI445533B TW I445533 B TWI445533 B TW I445533B TW 097149409 A TW097149409 A TW 097149409A TW 97149409 A TW97149409 A TW 97149409A TW I445533 B TWI445533 B TW I445533B
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Description

雜環抗病毒化合物
本發明係關於抗病毒療法之領域，且詳言之，本發明係關於用於治療人類免疫缺陷病毒(HIV-1)介導之包括AIDS及ARC(AIDS相關複合症)的疾病之非核苷逆轉錄酶抑制劑。本發明提供新穎1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基及吲唑基化合物；包含此等化合物之醫藥組合物；在單一療法或組合療法中採用該等化合物治療或預防HIV-1介導之疾病之方法。當經口投與時，本發明之化合物提供高HIV-1逆轉錄酶(HIVRT)抑制劑血液含量。
本發明係關於抗病毒療法之領域，且詳言之，本發明係關於抑制HIV逆轉錄酶且適用於治療HIV-1介導之疾病的非核苷化合物。本發明提供用於治療或預防HIV-1介導之疾病AIDS或ARC的根據式I之新穎雜環化合物，該等化合物係用於單一療法或組合療法中。
人類免疫缺陷病毒HIV為後天免疫缺陷症候群(AIDS)之病原體，該症候群為一種以免疫系統、尤其是CD4+ T細胞破壞為特徵且伴隨對機會性感染之易感性的疾病。HIV感染亦與由諸如持續性全身淋巴腺病、發燒及體重減輕之症狀表徵的前驅ARC症候群相關聯。
與其他逆轉錄病毒相同，HIV基因組編碼稱作gag與gag-pol之蛋白前驅體，其經病毒蛋白酶加工以提供蛋白酶、逆轉錄酶(RT)、核酸內切酶/整合酶及病毒核心的成熟結構蛋白。中斷此加工可防止常見感染性病毒之產生。針對藉由抑制病毒編碼酶控制HIV已付出大量努力。
已經廣泛研究之用於HIV-1化學療法之兩種酶為HIV蛋白酶及HIV逆轉錄酶(J. S. G. Montaner等人，Antiretroviral therapy:'the state of the art',Biomed ＆ Pharmacother. 1999 53:63-72；R. W. Shafer及D. A. Vuitton,Highly active retroviral therapy(HAART)for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type,Biomed. ＆ Pharmacother. 1999 53:73-86；E. De Clercq,New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。已鑑別出兩大類RTI抑制劑：核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)及非核苷逆轉錄酶抑制劑。目前，已出現CCR5及CXCR4輔助受體作為抗HIV-1化學療法之潛在標靶(D. Chantry,Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7；C. G. Barber,Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861；D. Schols,Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893；N. A. Meanwell及J. F. Kadow,Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461)。B. Crescenzi等人已於2003年5月1日公開之WO 2003/035077中揭示HIV-1整合酶之N取代之羥基嘧啶酮甲醯胺抑制劑且MK-0518即將獲得批准。
NRTI通常為必須在與病毒RT相互作用之前磷酸化之2',3'-雙去氧核苷(ddN)類似物。相應三磷酸酯充當病毒RT之競爭性抑制劑或替代性底物。併入核酸中後，核苷類似物終止鏈延長過程。HIV逆轉錄酶具有DNA編輯能力，這使得抗性菌株能夠藉由裂解核苷類似物且繼續延長而克服阻斷。目前臨床上使用之NRT1包括齊多夫定(zidovudine，AZT)、去羥肌苷(didanosine，ddI)、紮西他濱(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)及泰諾福韋(tenofovir，PMPA)。
於1989年首次發現NNRTI。NNRTI為可逆地結合HIV逆轉錄酶上之非底物結合位點藉此改變活性位點之形狀或阻斷聚合酶活性之變構抑制劑(R. W. Buckheit,Jr.,Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors:perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection,Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442；E. De Clercq,The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection,Antiviral Res. 1998 38:153-179；E. De Clercq,New Developments in Anti-HIV Chemotherapy,Current Med. Chem. 2001 8(13):1543-1572；G. Moyle,The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitorsin Antiviral Therapy,Drugs 2001 61(1):19-26)。儘管在實驗室中已鑑別出超過30種結構類別之NNRTI，但僅批准三種化合物用於HIV療法：依發韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)及地拉韋啶(delavirdine)。
最初NNRTI被視為有前景之一類化合物，但活體外及活體內研究迅速揭示NNRTI易產生耐藥HIV菌株且引起類別特異性毒性。耐藥性伴隨RT中之僅單點突變而頻繁出現。當與NRTI組合治療時，PI及NNRTI在多數情況下具有顯著降低之病毒負荷及減緩之疾病進展，但留下顯著治療問題(R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 20039(3):186-193)。混合物(cocktail)並非對所有患者有效，通常會發生潛在地嚴重副作用且已證明迅速繁殖之HIV病毒善於產生野生型蛋白酶及逆轉錄酶之突變耐藥性變體。仍需要對野生型及常見HIV-1抗性菌株具有活性之安全藥物。
R3 為H之式I化合物為有效HIVRT抑制劑，然而其效用受有限生物可用性限制。HIV-1之有效療法需要提供持續高化合物含量以使抗性菌株出現之可能性最小化之化合物。
J. Kennedy-Smith等人已於2007年8月15日申請且以引用的方式全部併入本文中之美國公開案第20080045511號中描述R3 為氫或C1-6 烷基且R1 、R2 、X1 、X2 及Ar係如本發明之發明內容中所定義之式I化合物。
本發明係關於根據式I之化合物，其中：X1 及X2 獨立地為CH或N；R1 為氟或氫；R2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基磺醯基；Ar為經一至三個在每次出現時獨立地選自由以下基團組成之群的基團取代之苯基：氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C3-7 環烷基；R3 在每次出現時獨立地選自由以下基團組成之群；CH2 OH；CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ，其中n為2至5；CH2 O-C(=O)CH2 OCH2 CO2 R4 ；CH2 OCOR5 ；CH2 OC(=O)CHR6 NH2 ；C(=O)R5 ；及CH2 OP(=O)(OH)2 ；R4 為氫或C1-10 烷基；R5 為氫或C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C1-10 胺基烷基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷基、C2-10 烯基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-10 胺基烷氧基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷氧基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷氧基、NR7a R7b 、苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基環視情況獨立地經一至三個選自由以下各基團組成之群的取代基取代：鹵素、C1-10 烷基、C1-3 烷氧基、硝基及氰基；R6 為C1-6 烷基或天然存在之胺基酸之側鏈；R7a 及R7b 獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-10 胺基烷基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物抑制HIVRT且提供一種用於預防及治療HIV-1感染且治療AIDS及/或ARC之方法。R3 如本發明內容中所述的本發明之化合物經迅速且有效地吸收至循環中且提供具有有效廣譜抗HIV-1活性之高化合物含量。本發明亦係關於含有適用於預防及治療HIV-1感染且治療AIDS及/或ARC之式I化合物之組合物。本發明進一步係關於適用於單一療法或與其他抗病毒劑之組合療法中的式I化合物。
R3 為氫之式I化合物為對於對其他非核苷RT抑制劑具有抗性的突變株具有廣譜活性的有效HIVRT抑制劑。有效抗病毒療法要求在血液中具有高活性成份含量以使抗性菌株之出現減到最少。令人遺憾地是，此等化合物顯示有限之胃腸吸收。其次，化合物之次最佳物理特性限制可用於增強活性成份之輸送的調配物選擇。
艾伯特(Albert)引入術語前藥來描述缺乏固有生物活性但能夠代謝性轉化為活性藥物物質之化合物(A. Albert,Selective Toxicity,Chapman及Hall,London,1951)。近來已回顧前藥(P. Ettmayer等人，J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404；K. Beaumont等人，Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485；H. Bundgaard,Design of Prodrugs:Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities,Design of Prodrugs,H. Bundgaard(編)Elsevier Science Publishers,Amersterdam 1985；G. M. Pauletti等人Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256；R. J. Jones及N. Bischofberger,Antiviral Res. 1995 27;1-15；及C. R. Wagner等人，Med. Res. Rev. 2000 20:417-45)。代謝性轉化可藉由特定酶(通常水解酶)催化，而活性化合物亦可藉由非特異性化學方法再生。
醫藥學上可接受之前藥係指通常具有有限或無固有生物學活性，但可在宿主中代謝(例如水解或氧化)形成生物學活性化合物之化合物。前藥之典型實例包括具有與活性化合物之官能部分鍵聯的生物學不穩定保護基之化合物。已將母體化合物之烷基化、醯化或其他親脂性改質用於利用有效恢復為母體化合物之最佳物理化合物之前藥製備中。
限制口服生物可用性之因素通常為胃腸道吸收以及腸壁及肝臟之首過排泄。經由胃腸道之跨細胞吸收之優化要求大於零之D(7.4) 。然而，分配係數之優化並不能確保成功。前藥須避開腸上皮細胞中之主動流出轉運蛋白。腸上皮細胞中之細胞內代謝可使代謝物經由流出泵被動轉運或主動轉運回腸腔。前藥亦必須在到達靶細胞或受體之前抵抗血液中之非所要之生物轉化。
量D(7.4) 指水相經緩衝至pH 7.4之分配係數。分配係數為兩個相之每一者中所有形式之化合物(離子化與未離子化)的濃度之和的比率。Log D定義為溶質之各種形式在一種溶劑中之濃度之總和與其在另一溶劑中之形式的濃度之總和的比率之對數。
儘管，有時可基於分子中存在之化學官能基合理地預見推定之前藥，但發現前藥仍為依據經驗之工作。關於活體內轉化之速率及產物之預測仍不確定。活性化合物之化學改質產生可顯示母體化合物中不存在之不當物理、化學及生物特性之全新分子實體。若多個途徑產生複數種代謝物，則用於鑑別代謝物之控制要求可引起問題。因此，前藥之鑑別仍為一項不確定且富有挑戰之工作。此外，評估潛在前藥之藥物動力學特性亦富有挑戰性且需付出相當大努力。由動物模型得到之藥物動力學結果可能難以外推至人類。
本發明之目標係提供用於治療感染HIV-1之宿主的新穎化合物、方法及組合物。
如本文中所用，短語"一"實體係指一或多個該實體；例如一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因而，術語"一"、"一或多個"及"至少一個"在本文中可互換使用。
短語"如上文中所定義"係指如本發明發明內容或最寬申請專利範圍中所提供的各基團之最廣泛定義。在以下所有其他實施例中，可存在於各實施例中且未明確定義之取代基保留本發明之發明內容中所提供之最廣泛定義。
如本文中所用，術語"可任選使用"或"視情況"意謂隨後所述事件或情形可能但未必發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況以及其不發生之情況。舉例而言，"視情況經取代"意謂視情況經取代之部分可併入氫或取代基。
除非另作定義，否則本文中所用之科技術語具有熟習本發明所屬領域之技術者通常所瞭解之含義。本文中參考熟習此項技術者已知之各種方法及材料。闡明藥理學之一般原理的標準參考著作包括Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。可利用熟習此項技術者已知之任何適當材料及/或方法進行本發明。然而，僅描述較佳材料及方法。除非另作說明，否則以下描述及實例中所提及之材料、試劑及其類似物可自商業來源獲得。
如本說明書中所用，無論在過渡性短語或在申請專利範圍之主體中，術語"包含"均應解釋為具有開放式含義。也就是說，該等術語應解釋為與短語"至少具有"或"至少包括"同義。當在涉及方法之上下文中使用時，術語"包含"意謂該方法至少包括所述步驟，但亦可包括其他步驟。當在涉及化合物或組合物之上下文中使用時，術語"包含"意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組份，但亦可包括其他特徵或組份。
術語"約"在本文中用於意謂近似、在…區域內、約略地或大約。當術語"約"與數值範圍結合使用時，其藉由將界限擴展至所述數值以上及以下來改變彼範圍。一般而言，術語"約"在本文中用於使規定值在其以上及以下20%偏差之數值內變化。
如本文中所用，變數之數值範圍的陳述意欲傳達可以等於彼範圍內之任一值的變數來實踐本發明。因此，對於內在不連續之變數，該變數可等於該數值範圍之任何整數值，包括該範圍之端點。類似地，對於內在連續之變數，該變數可等於該數值範圍之任何實數值，包括該範圍之端點。舉例而言，對於內在不連續之變數而言，描述為具有介於0與2之間的值之變數可為0、1或2，且對於內在連續之變數而言，其可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實數值。
應瞭解投與本發明之化合物之受檢者不必處於特定外傷狀態。實際上，可在症狀之任何發展之前預防性地投與本發明之化合物。使用術語"治療"、"治療性地"及該等術語之變化來涵蓋治療、緩解以及預防性使用。因此，如本文中所用，"治療或減輕症狀"意謂與未接收本發明化合物之投與之個體的症狀相比，已投與本發明化合物之個體之症狀的減少、預防及/或逆轉。
當任何變數(例如R1 、R4a 、Ar、X1 或Het)在敍述且描述本發明所採用或主張之化合物的組份或任何式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義與其所有其他處出現時之定義無關。又，只有當該等化合物產生穩定化合物時方可允許取代基及/或變數之組合。
在一鍵末端之符號"*"或經由一鍵繪製出之"------"各自係指官能基或其他化學部分與分子的剩餘部分(其為該分子之一部分)之連結點。因此，例如：
預期可增補本文所述之定義以形成化學上相關之組合，諸如"雜烷基芳基"、"鹵烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"及其類似物。當將術語"烷基"用作在另一術語後之後綴時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，此意欲指經一至兩個選自其他特定命名之基團的取代基取代的如以上所定義之烷基。因此，例如"苯基烷基"係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，且因此其包括苄基、苯乙基及聯苯基。"烷基胺基烷基"為具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。"羥基烷基"包括2-羥乙基、2-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥甲基)、3-羥丙基等。因此，如本文中所用，術語"羥基烷基"用以定義下文所定義之雜烷基之子集。術語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基係指芳基或雜芳基。
在本發明之一實施例中，提供根據式I之化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7a 、R7b 、Ar、X1 、X2 及n如上文中所定義)及其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之第二實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 為N；X2 為CH。在實施方式中未特定限制的此處及以下實施例中之取代基定義保留本發明發明內容中所界定之最廣泛範疇。此外，所有實施例均包括式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之第三實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 為N；X2 為CH；Ar為經兩個在每次出現時獨立地選自由鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基組成之群的基團取代之苯基；R1 為氟；且R3 係選自由以下各基團組成之群：(i)CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ，其中n為2至5；(ii)CH2 OCOR5 ；及(iii)C(=O)R5 。
在本發明之第四實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 為N；X2 為CH；Ar為經兩個在每次出現時獨立地選自由鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基組成之群的基團取代之苯基；R1 為氟；且R3 為CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ；n為2。
在本發明之第五實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 為N；X2 為CH；Ar為3,5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R1 為氟；R2 為溴、氯或C1-6 烷基；R3 係選自CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 且n為2至5。
在本發明之第六實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 及X2 為N。
在本發明之第七實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 及X2 為N；Ar為經兩個在每次出現時獨立地選自由鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基組成之群的基團取代之苯基；R1 為氟；且R3 係選自由以下基團組成之群：(i)CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ，其中n為2至5；(ii)CH2 OCOR5 ；及(iii)C(=O)R5 。
在本發明之第八實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 及X2 為N；Ar為經兩個在每次出現時獨立地選自由鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基組成之群的基團取代之苯基；R1 為氟；R3 為CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ；n為2。
在本發明之第九實施例中，提供根據式I之化合物，其中X1 及X2 為N；Ar為3,5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R1 為氟；R2 為氯、溴或C1-6 烷基；R3 為CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 且n為2至5。
在本發明之第十實施例中，提供選自由以下各物組成之群的根據式I之化合物：丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸甲酯；戊二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；乙酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基酯；(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基酯；{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲氧基羰基甲氧基}-乙酸；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸乙酯；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸異丙酯；丁二酸單-{3-[4-氯-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸2-二甲基胺基-1-甲基-乙酯；戊二酸單-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；己二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；3-[3-(1-乙醯基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-{6-溴-2-氟-3-[1-(吡啶-3-羰基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基]-苯氧基}-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(1-異丁醯基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸(2-胺基-乙基)-甲基-醯胺；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺；磷酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲基}酯；及磷酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯。
在本發明之第十一實施例中，提供用於治療HIV-1感染或預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需要之宿主投與治療有效量之根據式I之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7a 、R7b 、Ar、X1 、X2 及n如上文中所定義。
在本發明之第十二實施例中，提供用於治療HIV-1感染、預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需要之宿主共投與治療有效量之至少一種選自由以下各物組成之群的化合物：HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5拮抗劑及病毒融合抑制劑；及根據式I之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7a 、R7b 、Ar、X1 、X2 及n如上文中所定義。
在本發明之第十三實施例中，提供用於治療HIV-1感染、預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需要之宿主共投與治療有效量之至少一種選自由以下各物組成之群的化合物：齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司他夫定、恩曲他濱(emtricibine)、阿巴卡韋(abacavir)、泰諾福韋、依發韋侖、奈韋拉平、地拉韋啶、艾特拉林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、茚地那韋(indinavir)、安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、洛匹那韋(lopinavir)、恩福韋地(enfuvirtide)、嗎拉維諾(maraviroc)及雷特格韋(raltegravin)；以及根據式I之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7a 、R7b 、Ar、X1 、X2 及n如上文中所定義。
在本發明之第十四實施例中，提供用於抑制感染HIV-1之宿主之HIVRT的方法，其包含向有需要之宿主投與治療有效量之根據式I的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7a 、R7b 、Ar、X1 、X2 及n如上文中所定義。
在本發明之第十五實施例中，提供用於抑制感染HIV-1之宿主的HIVRT之方法，其中與野生型HIVRT相比，該HIVRT具有至少一個突變，該方法包含向有需要之宿主投與治療有效量之根據式I的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7a 、R7b 、Ar、X1 、X2 及n如上文中所定義。
在本發明之第十六實施例中，提供一種用於抑制感染HIV-1之宿主的HIVRT之方法，其中與野生型HIVRT相比，該HIVRT具有至少一個突變且其顯示對奈韋拉平、德拉維拉丁(delaviradine)、依發韋侖及艾特拉林之低敏感性，該方法包含向有需要之宿主投與治療有效量之根據式I的化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7a 、R7b 、Ar、X1 、X2 及n如上文中所定義。
在本發明之第十七實施例中，提供包含根據式I之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物。
如本文中所用，術語"烷基"表示含有1至10個碳原子之未分枝或分枝鏈、飽和單價烴殘基。術語"低碳烷基"表示含有1至6個碳原子之直鏈或支鍵烴殘基。如本文中所用，"C1-10 烷基"係指由1至10個碳構成之烷基。烷基之實例包括(但不限於)低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
當將術語"烷基"用作在另一術語後之後綴時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，此意欲指經一至兩個選自其他特定命名之基團的取代基取代之如以上所定義之烷基。因此，例如，"苯基烷基"表示基團R'R"-，其中R'為苯基且R"為如本文所定義之伸烷基，其中應理解苯基烷基部分之連接點將在伸烷基上。芳基烷基之實例包括(但不限於)苄基、苯乙基、3-苯基丙基。除R'為芳基之外，應類似地解釋術語"芳基烷基"或"芳烷基"。"烷基胺基烷基"為具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。"羥基烷基"包括2-羥乙基、2-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥甲基)、3-羥丙基等。因此，如本文中所用，術語"羥基烷基"用以定義下文所定義之雜烷基之子集。
除非另有指示，否則如本文中所用，術語"伸烷基"表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH2 )n )或具有2至10個碳原子之支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2 CH(i-Pr)CH2 -)。除亞甲基(-CH2 -)之情況之外，伸烷基之開放價態並不連接至同一原子。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
如本文中所用，術語"烯基"表示具有2至10個碳原子之具有一或兩個烯烴雙鍵[較佳一個烯烴雙鍵]之未經取代的烴鏈基團。如本文中所用，"C2-10 烯基"係指由2至10個碳構成之烯基。實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
如本文中所用，術語"環烷基"表示含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如本文中所用，"C3-7 環烷基"係指碳環由3至7個碳構成之環烷基。
如本文中所用，術語"鹵烷基"表示1個、2個、3個或3個以上氫原子經鹵素取代的如以上所定義之未分枝或分枝鏈烷基。實例為1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。
如本文中所用，術語"烷氧基"意謂-O-烷基，其中烷基如以上所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。如本文中所用，"低碳烷氧基"表示具有如先前所定義之"低碳烷基"的烷氧基。如本文中所用，"C1-10 烷氧基"係指-O-烷基，其中烷基為C1-10 。
如本文中所用，術語"烷基磺醯基"及"芳基磺醯基"表示式-S(=O)2 R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基如本文中所定義。
如本文中所用，術語"鹵素"或"鹵基"意謂氟、氯、溴或碘。
如本文中所用，術語"氰基"係指藉由參鍵與氮鍵聯之碳，亦即-C≡N。如本文中所用，術語"硝基"係指基團-NO2 。
如本文中所用，術語"胺基烷基"、"烷基胺基烷基"及"二烷基胺基烷基"分別係指NH2 (伸烷基)-、RHN(伸烷基)-及R2 N(伸烷基)-，其中R為烷基且伸烷基與烷基均如本文中所定義。如本文中所用，"C1-10 烷基胺基"係指胺基烷基，其中烷基為C1-10 。如本文中所用，"C1-10 烷基-胺基-C2-6 烷基"係指C1-10 烷基胺基(伸烷基)2-6 ，其中烷基為C1-10 且伸烷基為(CH2 )2-6 。當伸烷基含有三個或三個以上碳原子時，伸烷基可為直鏈的，例如-(CH2 )4 -；或為支鏈的，例如-(CMe2 CH2 )-。
如本文中所用，術語"天然存在之胺基酸"意謂天然存在之胺基酸之L-異構體。天然存在之胺基酸為甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、組胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、麩胺醯胺、γ-羧基麩胺酸、精胺酸、鳥胺酸及離胺酸。除非特別指示，否則本申請案中提及之所有胺基酸均呈L形式。如本文中所用，術語"疏水性胺基酸"為甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及脯胺酸。在不暗示與分子剩餘部分之連接點處的任何立體化學構型之情況下使用的天然存在之胺基酸之側鏈包括：氫、甲基、異丙基、異丁基、第二丁基、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 SH、-CH2 CH2 SMe、-(CH2 )p COR(R為-OH或-NH2 且p為1或2)、-(CH2 )q -NH2 (q為3或4)、-(CH2 )3 -NHC(=NH)NH2 、-CH2 C6 H5 、-CH2 -對-C6 H4 -OH、(3-吲哚啉基)亞甲基、(4-咪唑基)亞甲基。
A-M. Vandamme等人(Antiviral Chemistry ＆ Chemotherapy,1998 9:187-203)揭示包括至少三種藥物之組合的當前人類HIV-1感染之HAART臨床治療。高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)通常係由利用核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)與蛋白酶抑制劑(PI)之組合療法組成。此等化合物抑制病毒複製所需之生化過程。儘管HAART明顯改變感染HIV者之預後，但當前療法仍存在許多缺點，包括高度複雜之給藥方式及極其嚴重之副作用(A. Carr及D. A. Cooper,Lancet 2000 356(9239):1423-1430)。此外，此等多藥物療法並未消除HIV-1且長期治療通常導致多藥物抗性，由此限制其在長期療法中之效用。可與NRTI、NNRTI、PI及病毒融合抑制劑組合使用以提供較佳HIV-1治療之新穎治療劑之開發仍具有優先性。
典型之適當NRTI包括齊多夫定(AZT；RETROVIR)；去羥肌苷(ddl；VIDEX)；紮西他濱(ddC；HIVID)；司他夫定(d4T；ZERIT)；拉米夫定(3TC；EPIVIR)；阿巴卡韋(ZIAGEN)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)[雙-(POM)-PMEA；PREVON]；洛布卡韋(lobucavir)(BMS-180194)，一種在EP-0358154及EP-0736533中揭示之核苷逆轉錄酶抑制劑；BCH-10652，一種Biochem Pharma正在開發之逆轉錄酶抑制劑(呈BCH-10618與BCH-10619之外消旋混合物之形式)；由Triangle Pharmaceuticals開發之艾米特賓(emitricitabine)[(-)-FTC]；授權給Vion Pharmaceuticals之β-L-FD4(又稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-二去氧-5-氟-胞苷)；DAPD，揭示於EP-0656778中且授權給Triangle Pharmaceuticals之嘌呤核苷(-)-β-D-2,6-二胺基-嘌呤二氧戊環；及洛得諾辛(lodenosine)(FddA)，9-(2,3-二去氧-2-氟-β-D-蘇型-戊呋喃糖基)腺嘌呤，U.S. Bioscience Inc在開發之酸穩定性嘌呤基逆轉錄酶抑制劑。
典型之適當NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587；VIRAMUNE)；德拉維拉丁(BHAP，U-90152；RESCRIPTOR)；依發韋侖(DMP-266；SUSTIVA)；及艾特拉林(TMC-125，)。其他在研究中之NNRTI包括(但不限於)PNU-142721，Pfizer正在開發之呋喃并吡啶-硫基-嘧啶；AG-1549(先前為Shionogi # S-1153)；WO 96/10019揭示之碳酸5-(3,5-二氯苯基)-硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-四環香豆素A(NSC-675451)及B，美國專利第5,489,697號揭示之香豆素衍生物。
典型之適當PI包括沙奎那韋(Ro 31-8959；INVIRASE；FORTOVASE)；利托那韋(ABT-538；NORVIR)；茚地那韋(MK-639；CRIXIVAN)；奈弗那韋(nelfnavir)(AG-1343；VIRACEPT)；安普那韋(141W94；AGENERASE)；拉斯那韋(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450，一種由Triangle Pharmaceuticals開發之環狀脲；BMS-2322623，一種Bristol-Myers Squibb正在開發之作為第二代HIV-1 PI之氮雜肽(azapeptide)；由Abbott開發之ABT-378；及AG-1549，一種Agouron Pharmaceuticals,Inc正在開發之咪唑胺基甲酸酯。
其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘他夫西地(pentafuside)。羥基脲(Droxia)為一種三磷酸核糖核苷還原酶抑制劑，經展示其對去羥肌苷之活性具有協同效應且已與司他夫定一起研究。IL-2(阿地白介素(aldesleukin)；PROLEUKIN)揭示於Ajinomoto之EP-0142268、Takeda之EP-0176299以及Chiron之美國專利第RE 33,653號、第4,530,787號、第4,569,790號、第4,604,377號、第4,748,234號、第4,752,585號及第4,949,314號中。潘他夫西地(FUZEON)為一種抑制HIV-1與標靶膜融合之具有36個胺基酸之合成肽。潘他夫西地(3-100mg/天)係與依發韋侖及2-PI一起以連續皮下(sc)輸注或注射之方式給與三重組合療法難治癒之HIV-1陽性患者；較佳使用100mg/天。利巴韋林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
術語"羧基C1-7 烷基"或"C1-7 羧基烷基"表示該烷基之至少一個氫原子經羧基置換之如以上所定義之C1-7 烷基。
通常使用之縮寫包括：乙醯基(Ac)、大氣壓(Atm)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酐(BOC2 O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、二-異丙基乙胺(DIPEA)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、二-異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、二甲基亞碸(DMSO)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2 O)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2 -(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方吋(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2 Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3 N)、三氟甲磺酸酯或CF3 SO2 -(Tf)、三氟乙酸(TFA)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基矽烷基或Me3 Si(TMS)、單水合對甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6 H4 SO2 -或甲苯磺醯基(Ts)、N-胺基甲酸酯-N-羧酸酐(UNCA)。當用於烷基部分時，包括前綴正(n)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-)及新(neo-)之習知命名法具有其慣用含義(J. Rigaudy及D. P. Klesney,Nomenclaturein Organic Chemistry,IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)。
化合物及製備
下表中提供本發明所涵蓋且在本發明之範疇內之代表性化合物的實例。提供該等實例及隨後之製備法以使熟習此項技術者能夠更清楚地瞭解且實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅為對本發明之說明及例證。
一般而言，用於本申請案中之命名法係基於AUTONOMTM v.4.0，即一種產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦系統。若所描述之結構與給出該結構之名稱之間存在差異，則以所述結構為主。此外，若結構或結構之一部分的立體化學未以例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之部分應理解為涵蓋其所有立體異構體。
本發明之化合物可藉由下文所展示且描述之說明性合成反應流程中所述的各種方法製備。用於製備此等化合物之起始物質及試劑通常係自諸如Aldrich Chemical Co.之商業供應商獲得，或由熟習此項技術者已知之方法，按照諸如以下之參考文獻中所闡明的程序製備：Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis;Wiley ＆ Sons:New York，第1-21卷；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations，第二版Wiley-VCH,New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis,B. Trost及I.Fleming(編)第1-9卷Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A. R. Katritzky及C. W. Rees(編)Pergamon,Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A. R. Katritzky及C. W. Rees(編)Pergamon,Oxford 1996，第1-11卷；及Organic Reactions,Wiley ＆ Sons:New York,1991，第1-40卷。以下合成反應流程僅說明可合成本發明之化合物的一些方法，且可對該等合成反應流程作出各種修改，且在參考本申請案中所含之揭示內容後熟習該項技術者應能想到該等修改。
若需要，可使用習知技術分離且純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等習知技術包括(但不限於)：過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。該等材料可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵。
除非作相反指示，否則本文所述之反應較佳係在惰性蒙氣下，在大氣壓力下，在約-78℃至約150℃、更佳約0℃至約125℃範圍之反應溫度下且最佳且便利地在約室溫(或環境溫度)(例如約20℃)下進行。
在以下流程中描述一些具有通用取代基之化合物；然而，熟習此項技術者將立即瞭解，R基團之性質可改變以提供本發明所涵蓋之各種化合物。此外，反應條件為例示性的且熟知替代性條件。以下實例中之反應順序並不意欲限制如申請專利範圍中所闡明的本發明之範疇。
藉由以甲醛處理稠合吡唑以形成醇A-2，接著以醯鹵、酸酐或活性羧酸衍生物將醇A-2醯化以提供A-3來製備根據式I化合物之N-醯氧基甲基衍生物(A-3)，其中R'為羧基-C2-5 烷基、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C1-10 胺基烷基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷基、C2-10 烯基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-10 胺基烷氧基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷氧基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷氧基、NR7a R7b 、視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基，或C(=O)R'包含α-胺基酸。除省略甲醛處理以及以醯鹵、酸酐或活性羧酸衍生物醯化吡唑氮之外，以類似方式製備N-醯基衍生物(A-4)。由相應氯甲基化合物(A-5)藉由以二烷基磷酸二酯置換以提供Y為烷基之A-6來製備磷醯氧基甲基衍生物(A-6)，將其進一步去烷基化以提供Y為氫、鹼金屬或鹼土金屬陽離子鹽之A-6。J. Kennedy-Smith等人已於2007年8月15日申請且以引用的方式全部併入本文中之美國第11/893,349號中描述作為前驅體之式A-1之必要吡唑。製備根據式A-1之化合物的程序可見於本文中所含之參考實例。
已廣泛地研究可用於製備本發明之化合物的活性羧酸來用於肽偶合反應且複數種替代選擇中之任一者均為適當的。以磷酸二烷酯處理相應氯甲基衍生物以提供相應膦酸二烷酯，將其去烷基化以產生本發明之化合物來製備磷酸羥甲酯衍生物。
生物學檢定
可藉由實例9所揭示之酶抑制檢定測定活體內產生之稠合吡唑(A-1)抑制HIVRT之能力。待解決之問題係輸送足量HIV-1轉錄酶抑制劑以阻斷病毒複製且抑制抗性菌株之形成。使用實例10及11之藥物動力學檢定來評估經口給與前藥後全身循環中所形成的吡唑之含量。
劑量及投藥
本發明之化合物可與載劑一起調配為多種經口投與劑型。經口投與可為錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。當藉由包括連續(靜脈滴注)局部非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括穿透增強劑)、頰內、經鼻、吸入及栓劑投與等投藥途徑之其他投藥途徑投與時，本發明之化合物有效。較佳投藥方式通常為使用便利每日給藥方案經口投與，該給藥方案可根據痛苦程度及患者對活性成份之反應加以調節。
可將一或多種本發明之化合物以及其醫藥學上可用之鹽連同一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起置於醫藥組合物及單位劑量之形式中。醫藥組合物及單位劑型可依習知比例包含習知成分及併用或不併用其他活性化合物或成份，且單位劑型可含有與欲採用之預期日劑量範圍相當的任何適當有效量之活性成份。醫藥組合物可以下列形式使用：經口使用時，以固體(諸如錠劑或填充膠囊)、半固體、散劑、持續釋放調配物或液體(諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或填充膠囊)形式；或經直腸或陰道投藥時，以栓劑形式；或非經腸使用時，以無菌可注射液形式。典型製劑將含有約5%至約95%之一種或多種活性化合物(w/w)。術語"製劑"或"劑型"意欲包括活性化合物之固體與液體調配物，且熟習此項技術者應理解，活性成份可視標靶器官或組織以及所需劑量及藥物動力學參數而存在於不同製劑中。
如本文中所用，術語"賦形劑"係指適用於製備醫藥組合物之通常安全、無毒且生物學與其他方面均適宜之化合物，且其包括獸醫學用途及人類醫藥用途上可接受之賦形劑。本發明之化合物可單獨投與，但通常將與一或多種關配合預定投藥途徑及標準醫藥實踐所選擇的適當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物之形式混合投與。
活性成份之"醫藥學上可接受之鹽"形式最初亦可對活性成份賦予非鹽形式缺乏之所需藥物動力學特性，且甚至可有利地影響活性成份之體內治療活性之藥效學。短語化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性之鹽。該等鹽包括：(1)酸加成鹽，其係與諸如以下之無機酸形成之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與諸如以下之有機酸形成之鹽：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母體化合物中的酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲醇胺基甲烷、N-甲基葡萄胺及其類似鹼)配位時形成之鹽。應瞭解，所有提及之醫藥學上可接受之鹽均包括同一酸加成鹽之如本文中所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶形式(多晶型物)。
"醫藥學上可接受"意謂該部分適用於製備通常安全、無毒且生物學與其他方面均適宜之醫藥組合物。
固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑通常為細粉狀固體，該固體為與細粉狀活性組份的混合物。在錠劑中，通常將活性組份與具有必要結合能力的載劑以適當比例混合且壓製成所需形狀及尺寸。適當載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。除活性組份外，固體形式製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
液體調配物亦適於經口投與，其包括包含乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液之液體調配物。此等製劑包括意欲在使用前立即轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可以溶液形式(例如丙二醇水溶液)製備，或其可含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組份溶於水中且添加適當著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份與黏性材料(諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。
本發明之化合物可經調配以用於非經腸投藥(例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)，且可以單位劑量形式存在於添加有防腐劑之安瓿、預填充注射器、小體積輸注容器或多劑量容器中。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，例如於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可為由無菌分離無菌固體或由溶液凍乾獲得之在使用前利用適當媒劑(例如無菌無熱原水)配製的散劑形式。
本發明之化合物可調配為軟膏劑、乳膏劑或洗劑或者經皮貼片以供表皮局部投與。可在添加適當增稠劑及/或膠凝劑情況下，以(例如)水性或油性基質調配軟膏劑及乳膏劑。洗劑可以水性或油性基質調配，且一般亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於在口中局部投與之調配物包括：口含劑，其包含於調味基質(通常為蔗糖)及阿拉伯膠或黃耆膠中之活性劑；片劑，其包含於諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基質中之活性成分；及漱口劑，其包含於適當液體載劑中之活性成分。
本發明之化合物可經調配而以栓劑形式投藥。先將低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯之混合物或可可脂)熔融且例如藉由攪拌將活性組分均勻分散。接著將熔融均勻混合物傾入適當尺寸之模具中，使其冷卻且凝固。
本發明之化合物可經調配用於經陰道投藥。在此項技術中已知除活性成分外，含有諸如子宮托、棉塞、乳膏劑、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑之載劑為適當的。
本發明之化合物可經調配用於經鼻投藥。藉由習用方式，例如以滴管、吸移管或噴霧器，將該等溶液或懸浮液直接應用至鼻腔。該等調配物可以單劑量形式或多劑量形式提供。在滴管或吸移管之後種情況下，此可藉由患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之情況下，此可例如藉助於定計量霧化噴霧泵來達成。
本發明之化合物可經調配用於氣溶膠投與，尤其投與呼吸道，且包括鼻內投與。該化合物通常將具有例如約五(5)微米或5微米以下之較小粒徑。可藉由此項技術中已知之方式，例如藉由微粉化獲得該粒徑。將活性成分提供於具有適當推進劑(諸如氯氟碳化物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；或二氧化碳或其他適當氣體)之加壓包裝中。氣溶膠亦可便利地含有界面活性劑，諸如卵磷脂。藥物劑量可藉由計量閥控制。或者，該等活性成分可以乾粉形式，例如該化合物於適當散劑基質(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶(PVP))中之粉末混合物之形式提供。散劑載劑將在鼻腔中形成凝膠。散劑組合物可以單位劑型存在於例如明膠或發泡包裝之例如膠囊或藥筒(可藉助於吸入器自其投與散劑)中。
當需要時，調配物可以適於活性成分之持續或控制釋放投藥之腸溶衣來製備。舉例而言，本發明之化合物可調配於經皮或皮下藥物輸送裝置中。當需要持續釋放化合物時且當患者對治療方案之順應性極為關鍵時，該等輸送系統為有利的。經皮輸送系統中之化合物通常附著於皮膚-黏著劑固體支撐物上。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑(例如氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜-環庚烷-2-酮))組合。可藉由手術或注射將持續釋放輸送系統經皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物囊封於脂質可溶性膜(例如聚矽氧橡膠)或可生物降解之聚合物(例如聚乳酸)中。
適當調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,E. W. Martin編，Mack Publishing Company，第十九版，Easton,Pennsylvania中。熟習調配之科學家可在說明書之教示內改進調配物以在不使本發明之組合物不穩定或損害其治療活性之情況下，提供用於特定投藥途徑之許多調配物。
舉例而言，可藉由處於此項技術之一般技能內的微小改進(鹽調配、酯化等)易於實現使本發明化合物更易溶於水或其他媒劑之改進。改進特定化合物之投藥途徑及給藥方案以控制本發明化合物之藥物動力學以用於在患者體內之最大有利作用，亦處於此項技術之一般技能內。
如本文中所用，術語"治療有效量"意謂減少個體之疾病的症狀所需之量。在各特定情況下，將根據個體要求調整劑量。彼劑量可視諸如待治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及一般健康狀況、正治療之患者之其他藥劑、投藥途徑及形式以及所涉及醫師之偏好及經驗之許多因素而在較寬界限內變化。對於經口投與，在單一療法及/或組合療法中，每日介於約0.01與約1000mg/kg體重之日劑量應為適當的。較佳日劑量在每日約0.1與約500mg/kg體重之間，更佳在每日0.1與約100mg/kg體重之間且最佳在每日1.0與約10mg/kg體重之間。因此，對於投與70kg之個體，劑量範圍將為每日約7mg至0.7g。可以單次劑量或分次劑量、通常每日在1與5劑之間投與日劑量。通常，以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始治療。此後，以小增量增加劑量直至達到個體患者之最佳作用。一般熟習治療本文所述之疾病之技術者將能夠在不過度實驗情況下且依賴於個人認識、經驗及本申請案之揭示內容確定針對給定疾病及患者之本發明化合物之治療有效量。
在本發明之實施例中，可將活性化合物或鹽與另一抗病毒劑(諸如核苷逆轉錄酶抑制劑、另一非核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑或CCR5 或CXCR4 拮抗劑)組合投與。另外，已鑑別出阻斷病毒停泊於CD4之化合物且其可與本發明之化合物一起使用。當將活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合投與時，活性可增加超過母體化合物。當治療為組合療法時，可關於核苷衍生物之投與合併或順次進行該投與。因此如本文中所用，"合併投與"包括同時或在不同時刻投與該等藥劑。可藉由含有兩種或兩種以上活性成份之單一調配物或藉由大體上同時投與兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型實現兩種或兩種以上藥劑之同時投與。此外，如本文中所用，治療HIV-1感染亦包括治療或預防與HIV-1感染相關或由HIV-1感染所介導之疾病或病狀或其臨床症狀。
實例1
丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲基}酯(I-1)
步驟1 -將R-54(1.6g)、37%甲醛水溶液與MeOH之混合物在60℃在惰性蒙氣下攪拌隔夜。蒸發MeOH且以H2 O稀釋所得溶液且將所得沈澱物過濾，以H2 O洗滌且空氣乾燥以提供1.63g10。
步驟2 -在RT下，向10(0.488，1mmol)、丁二酸酐(0.15g，1.5mmol)、DMAP(6.1mg，0.05mmol)及DCM(10mL)之懸浮液中添加DIPEA(0.28mL，1.63mmol)且在RT下攪拌所得混合物。使溶液在10min內變均勻。1h後，以另一份DCM(20mL)稀釋反應物且以10%HCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發。將膠狀殘餘物以EtOAc濕磨且用超音波處理，從而提供白色粉末，將其過濾，以EtOAc洗滌且乾燥以提供0.4g I-1。再自母液中回收第二批之0.1gI-1：C25 H17 BrClFN4 O5 之分析計算值：C，51.09；H，2.92；N，9.53；實驗值：C，51.01；H，2.93；N，9.52。
除在步驟1中使用5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-58)替代R-54之外，以類似方式製備I-2。
實例2
丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯(I-3)
步驟1 -將3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-73，1.32g，2.88mmol)、37%甲醛水溶液(100mL)及MeOH(100mL)之懸浮液在67℃下攪拌35h。蒸發揮發性溶劑且以H2 O稀釋殘餘物，且將所得沈澱物過濾，以H2 O洗滌且空氣乾燥以提供1.27g 3-[6-溴-2-氟-3-(1-羥甲基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(12)。
步驟2 -將12(1.28g，2.62mmol)、丁二酸酐(0.39g，3.93mmol)、DMAP(16mg，0.13mmol)、DIPEA(0.73mL，4.19mmol)與DCM(65mL)之混合物在RT在惰性蒙氣下攪拌3h。蒸發揮發性溶劑且藉由以MeOH/DCM梯度(1至4% MeOH)溶離之SiO2 層析純化粗殘餘物以提供0.75g呈棕色固體狀之I-3，將其在真空中在110℃下乾燥隔夜：C24 H16 BrClFN5 O5 之分析計算值：C，48.29；H，2.85；N，11.73；實驗值：C，48.31；H，2.68；N，11.57。
除在步驟1中以5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-77)置換R-73之外，以類似方式製備I-4。
除在步驟1中以5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-73a)置換R-73之外，以類似方式製備I-5。
除在步驟2中以二氫-哌喃-2,6-二酮(戊二酸酐)置換丁二酸酐之外，以類似方式製備I-7。
除在步驟2中以1,4-二噁烷-2,6-二酮(CASRN 4480-83-5)置換丁二酸之外，以類似方式製備I-10。
除在步驟1中以5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-73b)置換R-73之外，以類似方式製備I-12。
除在步驟1中以3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-73a)置換R-73且在步驟2中以戊二酸酐置換丁二酸酐之外，以類似方式製備I-14。
除在步驟2中以2,7-氧雜環庚烷二酮(己二酸酐，CASRN 2035-75-8)置換丁二酸酐之外，以類似方式製備I-15。
實例3
乙酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲酯(I-8)
向12(0.1g，0.2mmol)及DCM(3mL)之溶液中添加吡啶(0.08mL，1.0mmol)及乙酸酐(612mg，6mmol)。將所得溶液在RT下在惰性蒙氣下攪拌隔夜。起始物質仍明顯且添加另一等分之吡啶(0.08mL)及Ac2 O(0.612g)且將所得混合物在55℃下攪拌約5h。蒸發揮發性內含物且分兩批在經含有1% TEA之60% EtOAc/己烷顯影之製備型SiO2 TLC板上純化殘餘物。自該板溶離產物且自DCM/己烷結晶以提供0.076g I-8：C22 H14 BrClFN5 O3 之分析計算值：C，49.79；H，2.66；N，13.20；實驗值：C，49.87；H，2.63；N，12.92。
實例4
(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲酯；鹽酸鹽(I-9)
步驟1 -向12(0.200g，0.4mmol)及無水DMF(5mL)之溶液中添加TEA(0.2當量)及(S)-纈胺酸-N-甲酸酐(0.117g，0.48mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。使所得溶液於相等體積之EtOAc與H2 O之間分溶且分離EtOAc相。以EtOAc萃取水相且將合併之萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發。在以含有1% TEA之3.5% MeOH/DCM顯影的製備型TLC板上純化粗產物，提供250mg呈黏性黃色油狀物之13。
步驟2 -向以Ar氣流沖洗之含有13(55mg，0.07mmol)、Et2 O(1mL)及攪拌棒之小瓶中添加1.0M HCl/Et2 O(0.21mL)。移除Ar管線，將小瓶封蓋且攪拌3.5h。離心固體且傾析出液體。將固體兩次懸浮於EtOAc/己烷中、離心且傾析液體。樣品仍含有一些起始物質，且除添加另一等分HCl/二噁烷(2.5當量)以外，重複該過程且將溶液攪拌6h。以類似方式製備第二批之50mg且組合產物。在真空烘箱中乾燥粗產物以提供64mg I-9。
實例5
3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸甲酯(I-6)
向R-73(0.200g，0.44mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加Me3 SiCN(0.19mL，1.54mmol)，接著添加0.95mL氯甲酸甲酯(0.105g)及MeCN(2mL)之溶液。將所得溶液在RT下攪拌1h。使反應混合物於H2 O與EtOAc之間分溶，且將水層分離且再次以EtOAc萃取。將合併之萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾、蒸發且添加EtOAc/己0，產生固體沈澱物。以Et2 O/己烷反覆濕磨固體，提供0.061g呈黃色固體狀之I-6，將其在真空烘箱中乾燥隔夜。
除分別以氯甲酸乙酯及氯甲酸異丙酯置換氯甲酸甲酯之外，以類似方式製備I-9及I-20。
實例6
3-[3-(1-乙醯基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-16)
向R-73(0.050g，0.11mmol)及無水MeCN(3mL)之溶液中添加Me3 SiCN(0.1mL，7當量)及乙醯氯(0.013g，27mgAcCl及1.0mL MeCN之0.48mL溶液)。在RT下攪拌15min後，依次添加H2 O(20mL)、EtOAc(30mL)及5%NaHCO3 水溶液(5mL)。分離EtOAc相且加以蒸發。將殘餘物溶解於DCM中，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發，且藉由自DCM/己烷再結晶來純化產物以提供0.39g呈淺棕色粉末狀之I-16。
除以菸鹼醯基氯置換乙醯氯以提供I-17之外，以類似方式製備3-{6-溴-2-氟-3-[1-(吡啶-3-羰基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基]-苯氧基}-5-氯-苯甲腈：C25 H13 BrClFN6 O2 之分析計算值：C，53.26；H，2.32；N，14.91；實驗值：C，53.31；H，2.22；N，14.72。
實例7
3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸(2-胺基-乙基)-甲基-醯胺；鹽酸鹽(I-19)
步驟1 -向烘箱乾燥之小瓶中饋入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)、胺基甲酸第三丁基-2-(甲基胺基)乙酯(132.4mg，0.76mmol，CASRN 122734-32-1)及DCM(2mL)。向烘箱乾燥之微波燒瓶中饋入碳酸雙-三氯甲酯(0.090g)及DCM(4mL)且將其冷卻至0℃。經由注射器經約2min將前述溶液添加至經冷卻之碳酸化溶液中且在0°下攪拌5min，且使其升溫至RT。向所得溶液中添加R-54(0.350g)，接著添加吡啶(0.2mL)。在密封管中在70℃下將所得混合物加熱約16h。過濾固體物質。固體與濾液均含有起始物質及所需脲。使用以75% EtOAc/己烷顯影之三個製備型TLC板純化粗產物。將自該等板回收之產物應用於另一製備型TLC板上，且依次以45% EtOAc/己烷，接著50% EtOAc/己烷顯影，接著將其自該板溶離。將所得產物以Et2 O/己烷濕磨且過濾以提供0.018g相應Boc脲(14)。
步驟2 -向14(0.035g，0.053mmol)、DCM(2mL)、EtOAc(6滴)及MeOH(3滴)之溶液中添加1M HCl/Et2 O(0.13mL)且攪拌1h，隨後添加另一等分之1M HCl/Et2 O。1h後，明顯有極少反應，且添加1M HCl/二噁烷(0.1mL)。攪拌1h後，蒸發揮發性溶劑且將殘餘物以Et2 O/己烷(1:1)濕磨、過濾且在真空烘箱中乾燥以提供31mg呈白色粉末狀之I-19。
實例8
3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸2-二甲基胺基-1-甲基-乙酯；鹽酸鹽(I-13)
步驟1 -在烘箱乾燥之小瓶中將1-二甲基胺基-2-丙醇(0.73mL，6mmol)、無水吡啶(0.5mL，0.5當量)與DCM(2.5mL)混合。向第二個烘箱乾燥之燒瓶中饋入光氣(0.6mL，1當量，於甲苯中之20%溶液)及無水DCM(10mL)且將溶液保持於N2 下且冷卻至-40℃。逐滴添加小瓶中之內含物，且將所得溶液在-40℃下攪拌5min，接著使其升溫至RT。向所得溶液中添加R-73(0.225g，0.49mmol)且將所得混合物攪拌3h。將溶液以Et2 O稀釋且自所得沈澱物傾析出液相。將固體以Et2 O(2×20mL)洗滌兩次且將上清液液組合並蒸發。使殘餘物於EtOAc(30mL)與2.5% NaHCO3 (30mL)之間分溶。將EtOAc溶液以等體積之鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發。將酯溶解於DCM(2mL)中且添加0.5mLHCl/Et2 O溶液(1M)。將所得溶液攪拌10min，傾析出Et2 O/DCM上清液，將殘餘物溶解於Et2 O中、蒸發且在真空烘箱中乾燥以提供0.118g含有約12%之R-73的I-13。
實例9
磷酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯(I-18)
步驟1-向10(1.24g，2.54mmol)與DCM(100mL)之懸浮液中添加亞硫醯氯(2mL)。將所得溶液攪拌1h，接著蒸發且再懸浮於苯中且再蒸發以提供1.32g呈黃色泡沫狀物之3-[6-溴-3-(1-氯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(16)，在不經額外純化之情況下即將其用於下一步驟中。
步驟2-向16(1.28g，2.54mmol)、磷酸二-第三丁酯(1.06g，5.08mmol)於MeCN(70mL)中之混合物中添加Ag2 O(0.59g，2.54mmol)且將所得混合物在RT下攪拌1天。經由過濾所得混合物，蒸發濾液且藉由以MeOH/DCM梯度(0至1%MeOH)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供1.1g磷酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲酯二第三丁酯(18)。
步驟3-向18(0.179g)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(1mL)且將所得溶液在RT下攪拌1min。以N2 氣流移除溶劑，同時將溶液保持在RT或RT以下。將苯(10mL)添加至殘餘物中且在真空中移除苯，同時將浴溫保持在RT或RT以下。在無水MeCN中攪拌殘餘物且添加1.00N NaOH水溶液(0.53mL)，產生白色固體。將懸浮液攪拌5min，接著過濾、以MeCN洗滌且將固體在真空乾燥器中乾燥且在高真空下乾燥隔夜以提供0.129g呈白色固體狀之I-18：nmr(D2 O)δ4.32(2H,S,CH2 ),5.95(2H,d,CH2 O),7.07-7.41(6H,m,Ar),8.01(1H,d,Ar),8.47(1H,d,Ar)。
實例10
雜聚物HIV逆轉錄酶檢定：抑制劑IC50 值測定
在96孔Millipore MultiScreen MADVNOB50培養板中，使用總體積為50μL之經純化重組酶及聚(rA)/寡聚(dT)16 模板-引子進行HIV-1RT檢定。檢定組份為50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2 、5μM dTTP、0.15μCi[3 H]dTTP、預退火至2.5μg/ml寡聚(dT)16 之5μg/ml聚(rA)及在10% DMSO之最終濃度中多種抑制劑濃度。藉由添加4nM HIV-1 RT起始反應，且在37℃下培育30min後，藉由添加50μl冰冷的20%TCA加以終止，且使其在4℃下沈澱30min。藉由對培養板施加真空且依次以3×200μl之10%TCA及2×200μl之70%乙醇洗滌來收集沈澱物。最後，乾燥培養板且在每孔添加25μl閃爍液後，在Packard TopCounter內計出放射能。藉由將抑制%對log10 抑制劑濃度作圖計算IC50 值。表2中描述代表性IC50 數據。
實例11 在大鼠中測定藥物動力學參數
使用體重為200-250g之正常雄性IGS Wistar Han Rats Crl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠。對於實驗化合物之各劑量含量使用具有兩隻大鼠之組。在整個實驗期間允許動物正常接取食物及水。將測試物質調配為含有5mg羥丙甲纖維素2910，USP(50cpS)；4mg聚山梨醇酯80，NF；9mg苄醇，NF；以注射用無菌水(USP 2)或25mg/kg R-73補足至適量之水性懸浮液且藉由管飼法經口投與。在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6及8h時自頸靜脈套管且在24h時藉由心臟穿刺收集經治療大鼠之血樣(0.3mL)。將樣品收集在含有草酸鉀/NaF之管內且在採樣程序期間將其儲存在冰上。在冷凍離心機中在-4℃下儘可能快地旋轉樣品且將血漿樣品儲存於-80℃之冷凍器中直至分析。將血漿之等分試樣(0.05mL)與0.15mL含有200ng/mL之內標的乙腈混合。藉由將來自未經治療之大鼠的0.05mL血漿等分試樣與0.15mL含有200ng/mL內標之乙腈混合來製備一組校準標準品。充分地渦旋各血漿樣品及校準標準品且隨後以3500rpm離心20min以沈澱蛋白質。將由離心得到之上清液(各150μL)轉移至用於96孔培養板中以供LC/MS/MS分析。
樣品分析 -使用高效液相層析串聯質譜分析(HPLC/MS/MS)來分析前藥。將BDS C18防護管柱置放在用於分離之ACE C18 50×2.1mm管柱(5mm)之前。將電噴霧電離(ESI)用於電離過程。移動相A含有於具有0.1%甲酸之水中的5mM乙酸銨且移動相B含有具有0.1%甲酸之50:50之MeOH：乙腈。以0.3mL/min之流速利用以下梯度進行溶離：
本發明化合物之代表性資料列於表3中。
實例12 在犬中測定藥物動力學參數
使用體重為8-13kg之正常雌性Marshall Farmd小獵犬(Beagle dog)。對於實驗化合物之各劑量含量使用具有兩隻犬之組。在整個實驗期間允許動物正常接取食物及水。將測試物質調配為含有5mg羥丙甲纖維素2910，USP(50cps)；4mg聚山梨醇酯80，NF；9mg苄醇，NF；以注射用無菌水(USP 2)或25mg/kg R-73補足至適量之水性懸浮液且藉由管飼法經口投與。在0.25、0.5、1、2、4、6、8、及24h時自頸靜脈收集經治療犬之血樣(1.0mL)。將樣品收集在含有草酸鉀/NaF之管內且在採樣程序期間將其儲存在冰上。在冷凍離心機中在-4℃下儘可能快地旋轉樣品且將血漿樣品儲存於-80℃之冷凍器中直至分析。將血漿之等分試樣(0.05mL)與0.15mL含有200ng/mL之內標的乙腈混合。藉由將來自未經治療之大鼠的0.05mL血漿等分試樣與0.15mL含有200ng/mL內標之乙腈混合來製備一組校準標準品。充分地渦旋各血漿樣品及校準標準品且隨後以3500rpm離心20min以沈澱蛋白質。將由離心得到之上清液(各150μL)轉移至96孔培養板中以供LC/MS/MS分析。如先前實例中所述進行樣品分析。
實例13
如本實例中所述製備用於經由數種途徑投與之標的化合物之醫藥組合物。
將該等成份混合並分配入膠囊中，其各含有約100mg；一個膠囊將近似於總日劑量。
將該等成份組合且使用諸如甲醇之溶劑粒化。接著將調配物乾燥且以適當製錠機將其製成錠劑(含有約20mg活性化合物)。
將該等成分混合以形成經口投與之懸浮液。
將活性成分溶於一部分注射用水中。接著在攪拌下添加足量的氯化鈉以使溶液等張。利用剩餘注射用水將溶液重量補足，經由0.2微米膜過濾器過濾且在無菌條件下封裝。
將該等成分一起熔融且在蒸汽浴上混合，且將其傾入含有2.5g總重量之模具中。
將除水外之所有成份組合且在攪拌下加熱至約60℃。接著在用力攪拌下，在約60℃下添加足量水以乳化該等成份且接著添加水以補足至約100g。
鼻用噴霧調配物(G)
將數種含有約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備為鼻用噴霧調配物。該等調配物視情況含有惰性成份，諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可添加鹽酸以調節pH值。可經由鼻用噴霧計量泵輸送鼻用噴霧調配物，該計量泵每次致動通常輸送約50-100微升調配物。典型給藥時程為每4-12小時2-4次噴霧。
參考實例A-3-芳氧基苯基乙酸
[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-1)及[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙醯氯(R-2)
步驟1 -在氮氣流下向100ml圓底燒瓶中饋入3，5-二氯苯甲腈(R-3a,7.0g,40.69 mmol)及無水DMF(75mL)。向該溶液中添加甲醇鈉(2.26g,44.76mmol)且將所得溶液在RT下進一步攪拌24h。當反應完成時，向反應容器中逐滴添加10% HCl水溶液。將粗混合物以EtOAc萃取且依次以酸水溶液、水及鹽水洗滌。將EtOAc萃取物乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中移除溶劑以提供粗固體，將其自己烷/丙酮再結晶以提供5.9g(86%)R-3b。
步驟2 -向250mL燒瓶中饋入R-3b(7.0g，41.766mmol)及2,4,6-三甲基吡啶(100mL)。將混合物加熱至170℃且添加LiI(16.76g，125.298mmol)且將反應混合物加熱4h。當消耗R-3b時，將反應物冷卻至RT且以10% HCl水溶液中止反應。將所得混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。經(Na2 SO4 )乾燥EtOAc萃取物且過濾。在真空中移除溶劑以提供黃色油狀物，將其藉由以EtOAc/己烷(10:90)溶離之矽膠層析純化以提供6.0g(94%)R-3c。
步驟3 -向250mL圓底燒瓶中饋入R-3c(6.0g，39.070mmol)及無水THF(100mL)且將溶液冷卻至0℃。向經冷卻之溶液中添加第三丁醇鈉(46.89g，4.51mmol)且將所得溶液攪拌1h。逐滴添加2,3,4-三氟-硝基-苯(6.92g，39.070mmol)，同時將反應物保持在0℃直至苯酚完全消耗。藉由添加10% HCl水溶液中止混合物且將所得混合物再攪拌1小時。將混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )EtOAc且過濾。在真空中移除溶劑以得到黃色油狀物，將其藉由以己烷/EtOAc(92:8)溶離之SiO2 管柱層析純化以提供10g(82%)R-4a。
步驟4 -將丙二酸第三丁酯乙酯(10.31g，54.80mmol)及無水NMP(200mL)之溶液冷卻至0℃且在氮蒙氣下攪拌。向該溶液中添加於礦物油中之NaH 40%(1.84g，76.70mmol)。將混合物在0℃下再攪拌1h。接著，將雙芳基醚R-4a(15.00g，49.80mmol)添加至反應容器中且在氮氣下在RT下攪拌直至反應完成。藉由在RT下添加10%HCl水溶液中止混合物。將混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )EtOAc且過濾。在真空中移除溶劑以提供呈淡黃色油狀物之R-4b，不經任何進一步純化即將其用於下一步驟中。
步驟5 -將二酯R-4b(24.0g，50.117mmol)溶解於二氯乙烷(300mL)及TFA(6.29g，55.13mmol)中，且加熱至75℃，歷時24h。將混合物冷卻至RT且在真空中移除溶劑及過量之TFA。將粗油狀物再溶解於DCM中且冷卻至0℃，且添加NaHCO3 水溶液。將混合物以DCM萃取且以水及鹽水洗滌。將DCM乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中移除溶劑以提供黃色油狀物。藉由以己烷/EtOAc(90：10)溶離之SiO2 層析純化粗油狀物以提供15.0g(80%)R-4c。
步驟6 -向250mL圓底燒瓶中饋入R-4c(8.0，21.12mmol)及無水EtOH。向反應容器中添加氯化銨(2.26g，42.244mmol)、水(30mL)及鐵(1.17g，21.12mmol)。攪拌反應物且將其加熱至80℃歷時4h。當消耗R-4c時，經由墊過濾非均質混合物且以EtOAc洗滌濾餅。將水性濾液以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。經(Na2 SO4 )乾燥合併之EtOAc萃取物且過濾。在真空中移除溶劑以提供灰白色油狀物，將其藉由以己烷/EtOAc(85:15)溶離之SiO2 層析純化以提供6.0g(87%)R-5a。
步驟7 -在連續氮氣流下，向100mL圓底燒瓶中饋入無水MeCN(15mL)。向此混合物中添加Cu(II)Cl2 (0.083g，0.624mmol)及亞硝酸第三丁酯(0.064g，0.624mmol)。將混合物加熱至70℃歷時30min。向此混合物中一次性添加R-5a(0.100g，0.624mmol)且再持續攪拌2h。起始物質消耗後，將混合物冷卻至RT且以10% HCl水溶液中止反應混合物。以EtOAc萃取混合物且將合併之萃取物以水及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )EtOAc萃取物且過濾。在真空中移除溶劑以提供淺棕色油狀物，將其藉由以己烷/EtOAc(96:4)溶離之SiO2 層析純化以提供0.080g(76%)R-5b。
步驟8 -以氮氣淨化乾燥100mL圓底燒瓶且饋入R-5b(2.0g；5.43mmol)且將其溶解於THF(20mL)中且在氮氣流下攪拌。向反應容器中添加LiOH(0.46g；10.86mmol)，接著添加5mL去離子水。將反應物在連續氮氣流下攪拌1h。在0℃下以10% HCl水溶液中止均勻混合物。將反應混合物再攪拌15分鐘。將粗混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機萃取物且過濾。在真空中移除溶劑且在不經任何進一步純化之情況下即使用粗酸R-1。
步驟9 -向100mL圓底燒瓶中饋入R-1(0.200g，0.520mmol)及5mL DCM且在氮氣下在RT下攪拌該溶液。向該溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.061g，0.520mmol)，接著添加一滴DMF。在RT下將反應物攪拌1h。在真空中移除過量溶劑及亞硫醯氯以提供呈粗黃色油狀物之羧酸R-2，不經任何進一步純化即將其用於下一反應中。
製備苯基乙酸第三丁酯之通用程序
向經取代之苯基乙酸之乙酯或甲酯於THF中之冰冷溶液中添加LiOH.H2 O之水溶液(1.5當量)。在RT下攪拌反應混合物且接著藉由tlc或hplc監測水解之進行。當反應完成時，添加1M HCl及EtOAc且將有機相以鹽水洗滌，乾燥，過濾且蒸發以提供相應羧酸。
向保持在惰性蒙氣下之羧酸於第三丁醇中之溶液中添加DMAP(0.3當量)及二碳酸二-第三丁酯(Boc酐，2當量)。在RT下攪拌反應物直至氣體逸出停止且反應完成。在真空中移除溶劑且藉由SiO2 層析純化產物。
4-氯-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-7)及4-氯-3-(3,5-二氯基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙醯氯(R-8)
步驟1及2-2,3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(R-9b)
在氮蒙氣下，向冷卻至0℃之丙二酸第三丁酯乙酯(Alfa Aesar)(31.2公克，166毫莫耳)於NMP(300mL)中之冰冷溶液中添加NaH(60%油性分散液，13.1公克，218毫莫耳)，同時將溫度保持在20℃以下。添加完成後，將溶液老化20min。向該溶液中逐滴添加於NMP(50ml)中之2,3,4-三氟硝基苯(R-6，Oakwood Products Inc)(26.6公克，163毫莫耳)，同時將溫度保持在20℃以下(高度放熱)。添加完成後，將反應物在RT下老化2h。將溶液添加至NH4 Cl水溶液(1.5L)中，以EtOAc(3×200mL)萃取，以水(400mL)洗滌5次，乾燥(MgSO4 )且蒸發。在不經進一步純化之情況下即使用經取代丙二酸酯R-9a粗品。
將酯R-9a溶解於DCM(400mL)中且添加TFA(100 mL)，將該溶液在40℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至RT且蒸發溶劑。將粗產物溶解於EtOAc(400mL)中，依次以NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且蒸發。藉由以5%EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化殘餘油狀物以提供呈金色油狀物之R-9b(11.9g)(30%)，其在靜置後結晶。
步驟3-以第三丁醇鈉(7.34g，76.32mmol)處理經冷卻至0℃之無水THF(100 mL)及R-10(10.00g，69.38mmol)之溶液。將混合物在0℃下攪拌30min，接著添加R-9b(17.01，69.38mmol)且攪拌3h。以10%HC1水溶液中止反應。以EtOAc萃取粗混合物且將合併之萃取物以水及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機相且過濾。在真空中移除溶劑以提供粗油狀物，將其藉由以己烷/EtOAc(90：10)溶離之SiO2 層析純化以提供20g(78%)R-11a。
如R-1之製備之步驟6及7中所述(見上文)進行氯取代基之引入(步驟4及5)。藉由R-1之製備中步驟8及9所述之程序進行酯水解及酸氯化物形成(步驟7及8)，此提供R-7及R-8。
[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R12)
步驟1 -將乙酸酐(30mL，4當量)添加至經冷卻至0℃之R-13a(10.36g，77mmol)於無水吡啶(60mL)中之溶液中且以氮氣覆蓋。使反應物升溫至RT且攪拌16h。在真空中移除揮發性物質且將剩餘油狀物溶解於EtOAc中，以水、5%HCl溶液、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。移除揮發性物質，提供14.5g(86%)二乙酸酯。將二乙酸酯(14g，64mmol)溶解於EtOH(100mL)與苯(100mL)之混合物中且冷卻至0℃。逐滴添加KOH(3.6g，1當量)於EtOH中之溶液。1h後，將溶液添加至飽和氯化銨之冰冷溶液中，以乙醚萃取且以鹽水洗滌。將Et2 O萃取物濃縮且以己烷/EtOAc梯度(0%至25% EtOAc)溶離進行SiO2 層析純化，提供10g R-13b(88%)。
步驟2 -將(2-三甲基矽烷基-乙氧基)-甲基-氯(2.2mL，1.1當量)添加至經冷卻至0℃之R-13b(2.0g，11.3mmol)及DIPEA(2.4mL，1.2當量)於DCM(50mL)中之溶液中。使溶液升溫至RT，攪拌16h且將其傾入飽和NaHCO3 溶液中。以DCM萃取水溶液，以水及鹽水洗滌合併之有機萃取物且乾燥(MgSO4 )。在真空中移除溶劑且將乙醯化產物溶解於水(8mL)與THF(32mL)之混合物中。添加LiOH.H2 O(0.71g，1.5當量)。將混合物攪拌2h，酸化至pH 5且以乙醚萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )且蒸發以提供2.5g(80%)R13-c。
步驟3 -將F2 ClCCO2 Na(2.84g，2.3當量)添加至CS2 CO3 (3.69g，1.4當量)、R-13c(2.26g，8.09mmol)、DMF(32mL)及水(2mL)之溶液中。將溶液加熱至100℃歷時2h，冷卻至RT且將其傾入飽和NH4 Cl溶液中。以EtOAc與己烷之混合物萃取溶液且以鹽水洗滌有機層且乾燥(MgSO4 )。藉由以EqOAc /己烷梯度(0%至10%)溶離之SiO2 層析純化粗產物，此提供1.83g(70%)R-14a。將二氟甲基醚R-14a溶解於MeOH(30mL)中且添加5.6mL之1.0M HCl溶液。將溶液加熱至50℃歷時5h且在RT下攪拌16h。蒸發揮發性物質且使水性殘餘物於DCM與水之間分溶。以DCM萃取水層且將合併之萃取物以水及鹽水洗滌。在真空中移除揮發性物質以提供780mg(73%)R-14b。
藉由R-7之製備中步驟3所述之程序進行R-14b與R-9b之縮合。藉由R-2之製備中步驟6-9所述之程序進行硝基之還原(步驟5)、胺之重氮化及經氯化物之置換(步驟6)、酯水解及轉化酸形成酸氯化物。
除在步驟4中使用3-氰基-5-甲氧基-苯酚(CAS登記號124993-53-9)替代R-14b外，以類似方式製備[4-氯-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯。
[4-氯-3-(3-氰基-5-二氯甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16a)
步驟1 -向保持在N2 下在-78℃下之R-17a(2.5g，11.62mmol，CASRN 262450-65-7)於無水DCM(25mL)中之溶液中緩慢添加BBr3 之溶液(29.1mL於DCM中之1.0M溶液，29.1mmol)。使橙色溶液升溫至RT，攪拌2h且將其傾於冰上。以DCM(100mL)萃取混合物且以H2 O(50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機層。蒸發溶劑且藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至20% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化剩餘油狀物以提供所需苯酚。在氬下向此苯酚於吡啶(10mL)中之溶液中緩慢添加乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2h後，移除揮發性物質以提供乙酸3-溴-5-甲醯基-苯酯(R-17b，1.02g，40%)。
步驟2 -在氮氣下將DAST(1.02mL，7.69mmol)添加至瓶中所含的乙酸3-溴-5-甲醯基-苯酯(R-17b，1.1g，4.52mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。添加EtOH(0.013mL，0.23mmol)，且將混合物攪拌16h。接著將反應混合物緩慢添加至飽和NaHCO3 水溶液中。鼓泡停止後，添加DCM(50mL)且分離諸層。將有機層以鹽水(30mL)洗滌且乾燥(MgSO4 )。移除溶劑以提供黃色油狀物，將其置於THF(15mL)與H2 O(4mL)之混合物中。添加LiOH單水合物(474mg，11.3mmol)且將反應混合物在RT下攪拌2h。接著將該溶液逐滴添加至5% HCl水溶液(50mL)中且以EtOAc(3×30mL)萃取混合物。將合併之有機部分以鹽水(30mL)洗滌且乾燥(MgSO4 )。揮發性物質之蒸發提供油狀物，將其藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至25% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供800mg(79%)R-18。
藉由R-7之製備中步驟3所述之程序進行苯酚R-18與R-9b之縮合(步驟3)。藉由R-2之製備中步驟6及7所述之程序進行硝基之還原(步驟4)、胺之重氮化及經氯化物之置換(步驟5)以提供R-19c。
步驟6 -在氮氣下，將R-19c(757mg，1.73mmol)、Pd[P(Ph)3 ]4 (0)(300mg，0.26mmol)及氰化鋅(122mg，1.04mmol)於DMF(8mL)中之溶液加熱至80℃，歷時4h。將反應混合物冷卻至RT且添加至2M NH4 OH水溶液中。以1:1之EtOAc/己烷(3×30mL)萃取溶液且將合併之有機部分以H2 O(3×20mL)洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發溶劑且藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至25% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化剩餘油狀物以提供580mg(87%)R-16。
可如R-2之製備中步驟8-9所述進行乙酯之水解且成為酸氯化物之轉化。
[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-20c)
步驟1 -在N2 蒙氣下將n-BuLi(2.6mL，1.6M溶液，1.1當量)緩慢添加至經冷卻至-78℃之R-21a(1.0g，3.8mmol，CAS登記號74137-36-3)於Et2 O(20mL)中之溶液中。將溶液攪拌45min且經由注射器添加DMF。使溶液緩慢升溫至RT，將其添加至飽和氯化銨中且以乙醚萃取。將有機相以鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發以提供0.80g(98%)R-21b。
步驟2 -將醛R-21b(12.0g，56mmol)、羥基胺鹽酸鹽(19.4g，5當量)、EtOH(100mL)及吡啶(10mL)之溶液加熱至65℃，歷時16h。將混合物冷卻至RT且使其於50%EtOAc/己烷與水之間分溶。將有機層以鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )。蒸發揮發性物質以提供12.4g(97%)肟。將此物質溶解於無水二噁烷(100mL)及吡啶(26mL，6當量)中。將溶液冷卻至0℃，添加TFAA(15mL，2當量)且使混合物升溫至RT。將溶液攪拌2d，且使其升溫至60℃，歷時1h。將混合物冷卻至RT且將其小心地添加至冰水中。以DCM萃取混合物且將合併之有機層以水、1M HCl及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4 )且蒸發以提供10.4g(90%)R-21c。
步驟3 -將無水三甲基吡啶(100mL)添加至含有R-21c(10.4g，49mmol)及LiI(19.6g，3當量)之乾燥燒瓶中。將溶液在氮氣下加熱至150℃隔夜，冷卻至RT且傾入冰冷之1M HCl溶液中。將混合物以1:1之EtOAc/己烷溶液萃取，以水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在真空中濃縮提供8.7g(89%)R-22。
藉由R-7之製備中步驟3所述之程序進行苯酚R-22與R-9b之縮合(步驟4)。藉由R-2之製備中步驟6及7所述之程序進行硝基之還原(步驟5)、胺之重氮化及經氯化物之置換(步驟6)以提供R-20c。
藉由利用R-31之製備中所述之程序(見下文)，以Pd(dppf)Cl2 、DIBAL-H(1M於甲苯中)、二乙基鋅處理R-20c之THF溶液，來製備[4-氯-3-(3-氰基-5-乙基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-20d)。
[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-23a)及[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-23b)
向150mL三頸圓底燒瓶中饋入MeCN(50mL)、CuBr2 (2.8g，12.61mmol)及亞硝酸第三丁酯(1.4g，13.76mmol)，脫氣且保持在Ar蒙氣下，且將其加熱至70℃。向混合物中逐滴添加溶解於MeCN(20mL)中之R-5a(4.0g，11.47mmol)之溶液。將反應混合物在70℃下攪拌4h且隨後冷卻至0℃。藉由添加10% HCl(30mL)中止反應且以EtOAc萃取。依次以10% HCl及鹽水洗滌合併之萃取物。將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中移除揮發性溶劑以得到黑色油狀物，將其藉由以己烷/EtOAc(95:5)溶離之SiO2 層析純化以提供2.5g(52.8%)R-23a。藉由實例1之步驟8中所述之程序水解該乙酯，提供羧酸R-23b。
由R-11b藉由如R-5a之製備中步驟6所述還原硝基且如對於R-23所述進行胺之重氮化及利用溴之置換，來製備[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-24)。
[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)
步驟1 -在N2 蒙氣下，在RT下將R-27a(CASRN 1435-51-4)、MeONa(1當量)及DMF之溶液攪拌隔夜。在真空中移除揮發性溶劑且使殘餘物於Et2 O與水之間分溶。將有機相以5% NaOH、水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發以提供R-27b。
步驟2 -經30min向經冷卻至-78℃且保持在Ar蒙氣下之R-27b(60g，0.2256mol)及無水Et2 O(1L)之溶液中逐滴添加n-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M於己烷中)。將黃色溶液在-78℃下攪拌20min。經15min向反應混合物中逐滴添加無水DMF(19mL，248.2mmol)且將反應物在-78℃下攪拌10min，隨後移除冷卻浴且使反應物經30min升溫至-30℃。將反應容器置於冰-水浴中且使其升溫至-10℃。將混合物緩慢添加至冰冷飽和NH4 Cl水溶液(400mL)中。分離有機層且將水相以Et2 O萃取三次。將合併之萃取物以水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發以提供油狀物，其在靜置時凝固。藉由以己烷/EtOAc梯度(3至5% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供R-28。
步驟3 -如R-16之製備中步驟6所述(見上文)以Zn(CN)2 、Pd(PPh3 )4 (0)及DMF進行R-28之氰化以提供R-29a。
步驟4 -在氮氣下，將DAST(21.04mL，519mmol)添加至瓶中所含之R-29a(15.1g，94mmol)及DCM(100mL)之溶液中。添加EtOH(0.013mL，0.23mmol)，且將混合物攪拌16h。接著將反應混合物緩慢添加至飽和NaHCO3 水溶液中。鼓泡停止後，添加DCM(50mL)且分離諸層。將有機層以鹽水(30mL)洗滌且乾燥(MgSO4 )。移除溶劑且藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至10% EtOAc)溶離之兩次急驟SiO2 層析純化粗產物以提供呈白色固體狀之R-59b。
步驟5 -將甲基醚R-59b在經加熱至120℃之48% HBr水溶液及冰乙酸之溶液中去甲基化直至去甲基化完成。移除揮發物且使其於水與DCM之間分溶以提供R-26。
藉由R-7之製備中步驟3所述之程序進行R-26與R-9b之縮合。如R-2之製備中步驟6所述進行硝基之還原。如對於R-23所述進行重氮化及溴對二唑之置換以提供R-25。
[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-31)
向THF(15mL)、Pd(dppf)Cl2 (0.09g，0.121mmol)之經脫氣冰冷溶液中添加DIBAL-H(0.012mmol，於甲苯中之1M溶液)。使反應混合物升溫至RT。添加R-23(1.0g，2.42mmol)之溶液，接著添加二甲基鋅(1M於THF中，4.240mmol)。將反應物加熱至65℃歷時4h，冷卻至RT且以NH4 Cl水溶液中止反應。將所得混合物以EtOAc萃取且依次以NH4 Cl及鹽水洗滌。將EtOAc萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中移除揮發性溶劑以得到深褐色油狀物，將其藉由以己烷/EtOAc(95:5)溶離之SiO2 層析純化以提供0.50g(59%)R-31。
使用以上對於R-31所述之程序，由R-25製備[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-33)。
使用以上對於R-31所述之程序，由R-24製備[3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-34)。
除使用二乙基鋅替代二甲基鋅之外，使用對於R-31所述之程序由R-23製備[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-32)。
除使用二乙基鋅替代二甲基鋅之外，使用對於R-31所述之程序由R-24製備[3-(3,5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-36)。
除使用二乙基鋅替代二甲基鋅之外，使用對於R-31所述之程序由R-25製備[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-37)。
[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-環丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-38)
步驟1 -經由注射器向R-24(0.80g，1.99mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.23g，0.10當量)及甲苯(10mL)之溶液中添加三丁基乙烯基錫(0.635mL，1.1當量)且使溶液回流5h。將反應物冷卻至RT且傾入飽和NH4 Cl水溶液中且以EtOAc萃取。將有機層以H2 O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度(0-25%EtOAc)溶離之SiO2 層析純化所得灰棕色固體以提供0.60g(85%)R-40。
步驟2 -將乙醚(18mL)、H2 O(10mL)與固體KOH(3g)組合於錐形瓶(Erlenmeyerflask)中且將其冷卻至0℃。分數份添加亞硝基脲(1.17g，10當量)且攪拌1h。將醚層傾析於KOH床上且在0℃下保持。在單獨燒瓶中，將酯R-40(0.4g，1.14mmol)及Pd(OAc)2 (0.01g，0.05當量)溶解於Et2 O(10mL)及DCM(5mL)中且冷卻至0℃。將傾析出的重氮甲烷之醚溶液添加至此混合物中且攪拌3h。經由及SiO2 過濾溶液且濃縮以提供0.40g(95%)R-41。
除使用[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-23a)替代R-24之外，以類似方式製備[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-環丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41a)。
[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-42b)
步驟1 -經15min時間向經冷卻至-78℃且保持在N2 蒙氣下之二-異丙基胺(150mL，108.3g，1.07mol)於THF(500mL)中之溶液中添加n-BuLi(100mL，1.00mol，10M於己烷中)。將所得混合物在-78℃下攪拌30min。以將內部反應溫度保持在-50℃以下之速率添加R-43a(45mL，52.110g，0.457mol)與氯三甲基矽烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)之混合物。將溶液在-78℃下攪拌1h。在-78℃下藉由添加1M H2 SO4 中止反應，以MTBE稀釋且以固體NaCl使混合物飽和。分離諸相且以MTBE(300mL)萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發溶劑以提供118g(100%)呈白色固體狀之R-43b。
步驟2 -向在冰浴中冷卻至0℃之純Br2 (76.9mL，1.50mol)中逐份添加固體R-43b(126.23g，0.500mol)，同時將內部溫度保持在20-45℃之間(注意：放熱)。將反應混合物在58℃下攪拌2h。1h之時間過去後，再添加溴(45.48g)，且以環己烷(10mL)沖洗加料漏斗。將反應混合物冷卻至0℃且將其緩慢傾入冰冷飽和NaHSO3 溶液中。添加後，用固體NaCl使所得混合物飽和，以MTBE(500mL及200mL)萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以提供191g R-43c。在約60毫巴(mbar)下蒸餾反應混合物，此提供161.53g無色液體，其在110℃下沸騰且含有約11%之單溴衍生物。在約50毫巴下經由氣泡柱(bubble ball column)再蒸餾產物，此提供141.3(78.5%)沸點為93-94℃且純度>99.6之R-43c。
步驟3 -製備iso-PrMgCl.LiCl-在高真空下，以加熱槍將LiCl之樣品(4.56g，107.6mmol)乾燥10min。在N2 蒙氣下，在23℃下向乾燥固體中添加iso-PrMgCl(53.8mL，107.6mmol，THF中之2M溶液)且將所得混合物在23℃下攪拌3天。
在-40℃下，以將反應溫度保持在-30℃以下之速率向R-43c(1.29mL，10mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加iso-PrMgCl.LiCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M於THF中)。在-35至-30℃下持續攪拌1h，接著使其升溫至-7℃，再歷時1h。將反應混合物冷卻至-30℃且一次性添加DMF(1.00mL，13mmol)(溫度升高至-23℃)且在-25至+15℃下持續攪拌3.5h。將反應混合物傾入1M H2 SO4 及冰中且用固體NaCl使所得混合物飽和，且以MTBE萃取兩次。將合併之萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮以提供2.17g(98%)呈白色固體狀之R-43d。
步驟4 -向3-氯-5-羥基-苯甲腈(3.84g)、K2 CO3 粉末(4.2g)及正丁基腈之溶液中添加R-43d(5.57g)。當藉由gc/ms呈現反應完成時，將反應混合物加熱至回流，歷時4.5h。將反應混合物冷卻且傾入水中且隨後添加EtOAc。使所得混合物靜置直至各層分離。於界面處且沿上層之壁出現一些晶體，將其過濾且以水及己烷洗滌。在真空中蒸發濾液，將殘餘物溶解於IPA中且再蒸發。以己烷濕磨固體且過濾。蒸發母液且藉由以己烷/EtOAc(80:20)溶離之SiO2 層析純化殘餘物。將產物以IPA濕磨，過濾且以己烷洗滌，且組合產物部分以提供1.45g(83%)之R-44a。
步驟5 -將三氟乙酸酐(8.88，4.231mmol)添加至100mL圓底燒瓶中且在0℃下攪拌。接著，將30%過氧化氫(0.290，8.46mmol)逐滴添加至反應容器中且在0℃下攪拌2小時以產生三氟過氧乙酸(TFPA)。
向在0℃下攪拌之R-44a(2.0，5.64mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加KH2 PO4 (15.35g，112.82mmol)。在0℃下向此懸浮液中逐滴添加TFPA。將反應物攪拌48h。起始物質消耗後，將反應混合物冷卻至0℃，且以鹽水稀釋且以10%亞硫酸氫鈉水溶液中止反應。將所得混合物以DCM萃取且以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中移除溶劑以得到黃色固體，將其藉由以己烷/EtOAc(92:8)溶離之SiO2 層析純化以提供1.8g(94%)R-44b。
步驟6 -向R-44b(1.8g，5.26mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (3.43，10.52mmol)及碘甲烷(0.74g，5.26mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌12h。當R-44b消耗時，將反應混合物冷卻至RT且以EtOAc萃取固化之混合物且以水及鹽水洗滌合併之萃取物。將EtOAc乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中濃縮以提供呈黃色油狀物之R-44c，不經額外純化即將其用於下一步驟中。
步驟7-以氮氣淨化乾燥100mL圓底燒瓶且饋入R-44c(1.6g，4.50mmol)及無水THF(20mL)。將混合物冷卻至-20℃且逐滴添加iso-PrMgCl.LiCl之溶液(5.40ml，5.40mol，2M於THF中，參見步驟3)。將反應物在-20℃下攪拌2h，且添加CuCN LiCl之溶液(0.100mL，0.100mol，1M於THF中)且在-20℃下持續攪拌。向此混合物中添加烯丙基溴(1.08g，9.0mmol)且將混合物再攪拌2h。藉由添加NH4 Cl水溶液中止反應。將混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。將萃取物乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中移除溶劑以得到黃色油狀物。藉由以己烷/EtOAc(95:5)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供1g(70%)R-42a。
步驟8 -向R-42a(0.100g，0.315mmol)、EtOAc(2mL)、MeCN(2mL)及水(3mL)之溶液中添加NaIO4 (0.437g，2.050mmol)及RuCl3 (0.001g，0.006mmol)。當R-42a消耗時，將粗混合物經由墊過濾，以EtOAc洗滌且將合併之EtOAc洗滌液以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中蒸發以提供0.090g(85%)呈黃色固體狀之R-42b。以乙酸乙酯萃取且以鹽水洗滌。將乙酸乙酯經硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中移除溶劑以得到呈黃色固體狀之R-42b(0.090g，85%)。
除分別使用R-10及R-26替代3-氯-5-羥基-苯甲腈之外，可以類似方式製備[3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-45)及[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-46)。
參考實例B 3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-52)
可藉由以二硼烷還原R-5b且可以CrO3 -吡啶將所得醇再氧化為R-50來製備3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(2-側氧基-乙基)-苯氧基]-苯甲腈(R-50)。
步驟1 -將i-PrMgCl(1.7mL之2M溶液，1.1當量)添加至經冷卻至0℃之2-氟-溴苯(0.33mL，1當量)於THF(2mL)中之溶液中。將溶液在0℃下攪拌1.25h，接著冷卻至-78℃且逐滴添加R-50(0.99g，3mmol)於THF(2mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至0℃且將其添加至冷NH4 Cl水溶液中。以乙醚萃取溶液且將合併之有機物洗滌、乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至25% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗殘餘物以提供0.57g(44%)鄰-氟-苯基加合物。將一部分加合物(0.26g，0.62mmol)溶解於DCM(3mL)中且-次性添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.32g，1.2當量)。4h後，將反應物添加至飽和Na2 S2 O4 水溶液中。將混合物以DCM萃取、洗滌、乾燥且濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至20% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供0.23g(87%)R-51。
步驟2 -將肼(0.24mL，10當量)添加至R-51(0.32g，0.77mmol)於二噁烷(3.6mL)與EtOH(0.4mL)之混合物中之溶液中。2h後，移除揮發性物質且藉由HPLC純化殘餘物提供0.04g(13%)R-52。
利用克萊森縮合(Claisen condensation)/肼環化程序由R-25及2-氟苯甲酸以類似方式製備3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈(R-53)。
3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-54)
步驟1 -向2-氯菸鹼酸(1.96g，12.5mmol)於DMF(63mL)中之溶液中添加CDI(2.02g，12.5mmol)且將溶液加熱至50℃。2h後，將反應混合物冷卻至-10℃，且向其中依次添加R-55(4.51g，11.3mmol)於DMF(46mL)中之溶液及固體NaH(1.45g，36.2mmol)。(除使用丙二酸甲酯第三丁酯替代丙二酸乙酯第三丁酯之外，藉由對於R-23a所述之程序製備甲酯R-55。)將反應混合物在-10℃下攪拌15min，接著使其升溫至RT且攪拌14h。使反應混合物於NH4 Cl與EtOAc之間分溶。以EtOAc萃取水層且將合併之有機萃取物以1N HCl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度(25至30% EtOAc)溶離之SiO2 管柱層析純化粗產物以提供3.25g(53%)R-56a。
步驟2 -在經預熱之150℃油浴中將R-56a(3.25g，6.04mmol)於DMSO(35mL)及H2 O(1.7mL)中之溶液攪拌30min。使反應混合物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。以EtOAc(3×50mL)萃取水相且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮以提供2.45g(85%)呈黃色油狀物之R-56b。
步驟3 -向R-56b(2.3g，4.8mmol)於二噁烷(41mL)及EtOH(6mL)中之溶液中添加肼(1.50mL，10當量)且將反應混合物加熱至100℃。2h後，將反應混合物冷卻至RT且移除溶劑。使殘餘物於10% MeOH/DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分溶。以10% MeOH/DCM反萃取水層且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮以提供黃色固體，將其以30% EtOAc/己烷濕磨以提供1.91g(87%)呈白色固體狀之R-54。
由[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酸乙酯(R-5b)以類似方式製備3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-57)。
由[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-24)以類似方式製備5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-58)。
由[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-31)以類似方式製備3-氯-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-59)。
由[4-環丙基-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41)以類似方式製備5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-60)。
由[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-32)以類似方式製備3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-61)。
由3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-環丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41)以類似方式製備3-氯-5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-62)。
由[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16)以類似方式製備3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈(R-63)。
由[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)以類似方式製備3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈(R-64)。
由[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-33)以類似方式製備3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-65)。
由[3-(3,5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-36)以類似方式製備5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-66)。
3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-67)
藉由以二硼烷還原R-23a且以CrO3 -吡啶將所得醇再氧化為R-68來製備3-氯-5-[6-溴-2-氟-3-(2-側氧基-乙基)-苯氧基]-苯甲腈(R-68)。
步驟1 -向經冷卻至-40℃且保持在N2 下之4-氯-3-氟-吡啶(1當量)於THF中之溶液中逐滴添加i-PrMgCl之THF溶液(1當量2M溶液)。將溶液攪拌30min且逐滴添加R-68(1當量)於THF中之溶液。使反應混合物升溫至0℃，老化1h且將其逐滴添加至pH 7之緩衝水溶液中。以EtOAc萃取水性混合物，將合併之萃取物以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供0.21g(45%)R-69a。
步驟2 -向經冷卻至0℃之R-69a於DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.2當量)。將混合物攪拌4h，以NaHCO3 中止反應，且分離有機相且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度溶離之SiO2 層析純化殘餘物以提供R-69b。
步驟3 -將肼(0.288mL，5當量)添加至R-69b(0.85g，1.8mmol)於二噁烷(9mL)及EtOH(0.5mL)中之溶液中。將溶液加熱至80℃，歷時3h。使溶液於EtOAc與水之間分溶。分離有機層且蒸發殘餘物，提供油狀物，將其藉由以MeOH/DCM梯度(0%至5% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供0.24g(29%)R-67。
由[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-24)起始，以類似方式製備5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-70)。
由[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)起始，以類似方式製備3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈(R-71)。
由[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16)，以類似方式製備3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈(R-72)。
3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-73)
步驟1 -經由移液管向經冷卻至0℃之3,6-二氯-4-羧基-噠嗪(R-74a，7.5g，38.9mmol，Aldrich)於DCM(30mL)及MeOH(10mL)中之溶液中緩慢添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷之溶液(2.0M於己烷中)，直至觀測到持久黃色。添加完成後，在真空中移除溶劑。藉由以EtOAc/己烷梯度(10至25% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供3.89g(86%)呈棕色油狀物之R-74b，其在靜置時凝固。
步驟2 -在N2 蒙氣下，將氫化鈉(1.53g，38.27mmol)懸浮於無水THF(70mL)中，冷卻至0℃且經由注射器逐滴添加2,4-二氟苯酚(3.31mL，34.94mmol)。添加完成後，將混合物攪拌15min，接著移除冷卻浴歷時30min，且最終將溶液再冷卻至0℃。經由套管添加R-74b(6.89g，33.28mmol)於無水THF(20mL)中之溶液。將所得混合物在RT下攪拌隔夜且隨後加熱至50℃歷時3h。將反應物冷卻至RT且添加飽和NH4 Cl(40mL)，接著添加水(60mL)。將混合物以EtOAc萃取三次、乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度(10至20% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供8.15g(82%)呈淡黃色油狀物之R-74c。
步驟3 -向R-74c(8.15g，127.11mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加甲酸銨(8.55g，1.1當量)，接著添加10% Pd-C(500mg)。將混合物加熱至50℃歷時20min且隨後加熱至60℃歷時35min。將混合物冷卻至RT且經由經MeOH充分清洗之2cm栓塞過濾。蒸發揮發性溶劑且使殘餘物質於DCM(80mL)與H2 O之間分溶。分離DCM層且以DCM及水(80mL)將水層萃取兩次。將合併之萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度(10至50% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供5.5g(76%)呈半黏性黃色油狀物之R-75a。
步驟4 -向R-75a(5g，18.78mmol)於THF(40mL)及MeOH(10mL)中之溶液中添加LiOH之水溶液(21.6mL，1M溶液)。當如藉由TLC分析測定反應完成時，將混合物攪拌15min。濃縮混合物且以H2 O(25mL)及THF(20mL)稀釋殘餘物，且隨後以10% HCl調至pH 2-3。將所得固體藉由過濾收集、以水(50mL)及EtOAc(30mL)洗滌以獲得4.08g(86%)呈白色粉末狀之R-75b。
步驟5 -向R-75b(605mg，2.4mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加CDI(410mg，2.5mmol)。在Ar蒙氣下將混合物加熱至50℃，歷時1.5h。將溶液冷卻至-10℃且經由注射器添加R-55(1g，2.5mmol)於DMF(5mL)中之溶液。在用力攪拌之同時，經20min分3份添加NaH(336mg，8.4mmol)。將橙色溶液再攪拌10min且隨後移除冷卻浴。在RT下將混合物攪拌1h。將反應混合物以飽和NH4 Cl溶液(20mL)、水(30mL)及EtOAc(50mL)稀釋且攪動。以鹽水(50mL)洗滌EtOAc相且以EtOAc(2×30mL)萃取鹽水溶液。將合併之萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度(40至100% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供685mg(45%)呈橙色泡沫狀物之R-76a。
步驟6 -向R-76a(670mg，1.06mmol)於DMSO(8mL)中之溶液中添加水(0.4mL)及鹽水(10滴)。在Ar蒙氣下，將混合物加熱至145℃(油浴溫度)，歷時10min。將溶液冷卻至RT且添加水(60mL)、EtOAc(30mL)及Et2 O(30mL)。攪動混合物且添加NaCl(2公克)。再攪動混合物且收集有機相，以鹽水溶液(50%)洗滌且以EtOAc/Et2 O(1:1，2×50mL)反萃取鹽水溶液。將合併之有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。藉由以40%EtOAc/己烷顯影之製備型TLC純化粗產物以提供380mg(62%)呈淡黃色泡沫狀物之R-76b。
步驟7 -向R-76b(100mg，0.17mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加肼基甲酸第三丁酯(45mg，2當量)，接著添加冰乙酸(0.03mL)。將混合物在60℃下加熱5h且隨後在RT下攪拌隔夜。使混合物於DCM(20mL)與5% NaHCO3 (20mL)之間分溶。以DCM(2×20mL)反萃取水相且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。將此殘餘物溶解於在微波小瓶中之THF(4mL)中，添加DBU(0.04mL，1.5當量)，將所得溶液於微波中在150℃下加熱10-12min。使混合物在EtOAc(40mL)、水(30mL)與飽和NH4 Cl水溶液(5mL)之間分溶。分離有機相且以EtOAc(2×30mL)反萃取水相。將合併之萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。藉由以6% MeOH/DCM顯影之製備型TLC純化粗產物以提供45mg(58%)呈灰白色粉末狀之R-73產物。
除在步驟5中藉由R-24置換R-55之外，以類似方式製備5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈；三氟乙酸鹽(R-77)。
除在步驟5中藉由R-36置換R-55之外，以類似方式製備5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-78)。
除在步驟5中藉由R-32置換R-55之外，以類似方式製備3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-79)。
除在步驟5中藉由R-38置換R-55之外，以類似方式製備3-氯-5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-80)。
除在步驟5中藉由R-41置換R-55之外，以類似方式製備5-[6-環丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-81)。
除在步驟5中藉由R-5b置換R-55之外，以類似方式製備3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-73a)。
除在步驟5中藉由R-11c置換R-55之外，以類似方式製備5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈；三氟乙酸鹽(R-73b)。
3-氯-5-[6-二氟甲基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-82)
步驟1 -向R-44a(3.2g，9.04mmol)於DCM(12mL)中之溶液中依次添加DAST(3.2g，2.2當量)及EtOH(0.02g，0.05當量)且將反應混合物攪拌16h。使反應混合物於NaHCO3 水溶液與DCM之間分溶。將有機層依次以水及鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾且蒸發以提供1.9g(56%)R-83a。
步驟2 -在RT下，向R-83a(1.9g，5.045mmol)及Pd(0)[P(第三丁基)3 ]2 (0.39g，0.15當量)於二噁烷(30mL)中之溶液中添加2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(25mL；乙醚中之0.5M溶液)且將所得溶液在RT下攪拌6h。使反應物於HCl水溶液與EtOAc之間分溶。將有機層依次以水及鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度(2-12% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供0.65g(30%)R-83b。
步驟3 -向R-75b(0.088g，1.1當量)及DMF(1mL)之溶液中添加CDI(0.06g，1.15當量)且將溶液加熱至50℃，歷時1h。將反應混合物冷卻至-25℃且添加R-83b(0.13g，0.316mmol)及DMF(1mL)及NaH(0.04g，3.2當量)之溶液。使反應混合物緩慢升溫至RT且攪拌6h。使反應混合物於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc/己烷(1:1)之間分溶。將有機層依次以H2 O及鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾且蒸發以提供0.200g(98%)R-84a。
步驟4 -將R-84a(0.2g，0.31mmol)及p-TsOH(0.015g，0.25當量)於甲苯(2.5mL)中之溶液在130℃下加熱2h。將反應物冷卻且傾入碳酸氫鈉中且以EtOAc萃取。將有機層依次以水及鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度(15-50% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供0.15g(89%)R-84b。
步驟5 -將R-84b(0.15g，0.274mmol)、p-TsOH(0.10g，2當量)及肼(0.03mL，2當量)於IPA(2mL)中之溶液加熱至80℃，歷時16h。將反應物冷卻至0℃且添加H2 O(2.6mL)。以20% Na2 CO3 將所得溶液之pH值調至約9，接著進一步以H2 O(5mL)稀釋且使其升溫至RT，歷時1h。將渾濁混合物傾入EtOAc中且依次以水及鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾且蒸發。藉由以MeOH/DCM梯度(2.5-10% MeOH)溶離之SiO2 層析純化粗產物。以EtOAc/己烷濕磨所回收之物質以提供0.040g(34%)R-82。
3-氯-5-[2-氟-6-甲烷磺醯基-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-85)
步驟1 -向R-86a(4.03g，9.15mmol)於間二甲苯(60mL)中之溶液中添加K2 CO3 (846mg，6.12mmol)、Pd2 (dba)3 (840mg，0.92mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(600mg，1.04mmol，CASRN 161265-03-8)及NaSMe(810mg，11.56mmol)。將混合物脫氣且隨後在氬氣囊下加熱至135℃，歷時20h。將反應物冷卻至RT且添加鹽水(80mL)。以EtOAc(80mL)萃取混合物。以EtOAc(2×70mL)反萃取水相且乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度(5-20% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供2.3呈黃色油狀物之R-86b。
步驟2 -向經冷卻至0℃(冰浴)之R-86b(2.4g，5.88mmol)於MeOH(60mL)及THF(8mL)中之溶液中逐滴添加溶解於水(22mL)中之(7.35g，11.96mmol)之溶液。添加完成後，將混合物攪拌15min且隨後移除冷卻浴。將所得混合物攪拌隔夜且隨後加熱至50℃，歷時4h。將反應物冷卻至RT且逐滴添加飽和NaHCO3 水溶液，直至不再觀察到起泡。添加水(20mL)且以EtOAc(40mL)萃取混合物。以鹽水(40mL)洗滌萃取物且以EtOAc(2×30mL)反萃取鹽水。將合併之EtOAc萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮以提供2.5g呈淡黃白色固體狀之R-86c。
步驟3 -向R-75b(274mg，1.1mmol)於無水DMF(8mL)中之溶液中添加CDI(188mg，1.2mmol)。將混合物加熱至50℃歷時2h，接著冷卻至-10℃。經由注射器添加R-86c(500mg，1.14mmol)於DMF(5mL)中之溶液。經20min分三等份向經冷卻混合物中添加NaH(152mg，3.81mmol，60%於礦物油中)。添加完成後，將混合物攪拌15min且隨後移除冷卻浴且持續攪拌1h。向該溶液中小心地添加飽和NH4 Cl水溶液(5mL)，接著添加水(30mL)及EtOAc(40mL)。攪動混合物且分離EtOAc相。以EtOAc(2×30mL)反萃取水相。將合併之萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度(50至100% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供0.256g呈黃色泡沫狀固體之R-87a。
步驟4 -向R-87a(256mg，0.38mmol)於苯甲醚(5mL)中之溶液中添加粉末狀硼酐(133mg)。將混合物加熱至140℃歷時1h且隨後冷卻至RT。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物冷卻(冰浴)且使其於水(25mL)與EtOAc(25mL)之間分溶。將混合物在RT下攪拌1h，接著攪動。以鹽水(25mL)洗滌EtOAc相且以EtOAc(2×20mL)反萃取水溶液。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且濃縮以提供0.215g呈淡橙黃色固體狀之R-87b。
步驟5 -向R-87b(215mg，0.38mmol)於IPA(2mL)中之溶液中添加p-TsOH(144mg)及水合肼(0.04mL，85%)。將混合物在N2 蒙氣下加熱至80℃，歷時18h。將反應混合物冷卻至RT，且依次添加水(3.5mL)、20% Na2 CO3 水溶液(0.5mL)，接著再添加水(1.5mL)。將混合物攪拌5min且隨後使其靜置1.5h。藉由過濾收集所得沈澱物(65mg)。自濾液回收第二批產物(130mg)。將此等半純淨產物組合且吸附於SiO2 製備型TLC板上且以EtOAc顯影以提供0.055g呈淡橙色固體狀之R-85。
3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈(R-90)
步驟1 -藉由在RT下攪拌3h，以於THF水溶液中之LiOH將R-16水解為相應羧酸。常規處理提供酸，藉由將該酸、Boc-酐及DMAP之第三丁醇溶液攪拌2h將其轉化成第三丁酯。藉由以5% EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供R-88。
步驟2 -向在直火乾燥之燒瓶中的R-75b(0.485g，1.92mmol)及DMF(9mL)之溶液中添加CDI(0.326g，2.01mmol)且使溶液升溫至50℃歷時65min，接著冷卻至0℃。添加R-88(0.720g，1.75mmol)於少量DMF中之溶液，接著添加NaH(0.189g，4.72mmol，50%礦物油分散液)。將反應物攪拌1h，接著添加至冷飽和NH4 Cl水溶液中。收集固體沈澱物，以水洗滌且在真空中乾燥以提供0.978g呈棕色固體狀之R-89a。
步驟3 -向R-89a(0.978g，1.51mmol)於苯甲醚(7.5mL)中之溶液中添加硼酐(0.527g，7.57mmol)且將所得溶液加熱至140℃歷時2h。在冰浴中冷卻反應混合物且使溶液於EtOAc與H2 O之間分溶。將有機相分離，以鹽水洗滌，乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由以1% MeOH/DCM溶離之SiO2 層析純化粗產物以提供0.580g R-89b。
步驟4 -將R-89b(0.580g，1.06mmol)及對甲苯磺酸(0.404g，2.13mmol)於IPA(5mL)中之懸浮液在RT下攪拌20min。在80℃下攪拌溶液直至反應完成。在冰浴中冷卻反應混合物，接著依次添加H2 O(10.6mL)、20% Na2 CO3 水溶液(2mL)及H2 O(5.3mL)且將所得混合物在RT下攪拌1h。收集所得沈澱物，以H2 O洗滌且在真空中乾燥以提供89mg R-90。
視情況，在上述描述或以下申請專利範圍中所揭示的以特定形式或者就用於進行所揭示功能之方式或用於獲得所揭示結果之方法或製程而表述之特徵可以不同形式單獨地或以該等特徵之任何組合用於實現本發明。
為達成明晰及理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述上述發明。熟習此項技術者將顯而易見，可在附加申請專利範圍之範疇內實行改變及修改。因此，應瞭解上述描述意欲為說明而非限制。因此，本發明之範疇不應參考上述描述確定，而應參考以下附加申請專利範圍以及該等申請專利範圍所授權之等效內容的完整範疇來確定。
本文中提及之專利、公開申請案及科學文獻確定熟習此項技術者之知識且其係以引用的方式全部併入本文中，該引用之程度就如同特定及個別地將其各自以引用的方式併入。本文中引用之任何參考文獻與本說明書之特定教示之間的任何矛盾應以支持後者來解決。同樣地，此項技術理解之詞語或短語的定義與如本說明書中特別教示之詞語或短語的定義之間的任何矛盾應以支持後者來解決。
圖1圖解例示藥物動力學實驗之結果，其比較3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(R-73)之四種前藥於大鼠及犬中之生物可用性。
圖2圖解例示藥物動力學實驗之結果，其比較3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(R-73a)之四種前藥於大鼠及犬中之生物可用性。
圖3提供藥物動力學實驗結果之曲線圖，其比較5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(R-77)之前藥I-2於大鼠中之生物可用性。
(無元件符號說明)

Claims (14)

  1. 一種根據式I之化合物： 其中：X1 及X2 獨立地為CH或N；R1 為氟或氫；R2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基磺醯基；Ar為經一至三個在每次出現時獨立地選自由以下基團組成之群的基團取代之苯基：氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C3-7 環烷基；R3 在每次出現時獨立地選自由以下基團組成之群：(i)CH2 OH；(ii)CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ，其中n為2至5；(iii)CH2 O-C(=O)CH2 OCH2 CO2 R4 ；(iv)CH2 OCOR5 ；(v)CH2 OC(=O)CHR6 NH2 ；(vi)C(=O)R5 ；及(vii)CH2 OP(=O)(OH)2 ；R4 為氫或C1-10 烷基；R5 為氫或C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C1-10 胺基烷基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷基、C2-10 烯基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-10 胺基烷氧基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷氧基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷氧基、NR7a R7b 、苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基環視情況獨立地經一至三個選自由以下各基團組成之群的取代基取代；鹵素、C1-10 烷基、C1-3 烷氧基、硝基及氰基；R6 為C1-6 烷基或天然存在之胺基酸之側鏈；R7a 及R7b 獨立地為氫、C1-6 烷基或C1-10 胺基烷基、C1-3 烷基胺基-C1-10 烷基、C1-3 二烷基胺基-C1-10 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1 為N且X2 為CH。
  3. 如請求項2之化合物，其中：Ar為經兩個在每次出現時獨立地選自由以下基團組成之群的基團取代之苯基：鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基；R1 為氟；R3 係選自由以下基團組成之群：(i)CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ，其中n為2至5；(ii)CH2 OCOR5 ；及(iii)C(=O)R5 。
  4. 如請求項3之化合物，其中R3 為CH2 O-C(=O)(CH2 )2 CO2 R4 。
  5. 如請求項3之化合物，其中Ar為3,5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R2 為溴、氯或C1-6 烷基；且R3 為CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 。
  6. 如請求項1之化合物，其中X1 及X2 為N。
  7. 如請求項6之化合物，其中：Ar為經兩個在每次出現時獨立地選自由以下基團組成之群的基團取代之苯基：鹵素、氰基及C1-6 鹵烷基；R1 為氟；R3 在每次出現時獨立地選自由以下基團組成之群：(i)CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 ，其中n為2至5；(ii)CH2 OCOR5 ；及(iii)C(=O)R5 。
  8. 如請求項7之化合物，其中R3 為CH2 O-C(=O)(CH2 )2 CO2 R4 。
  9. 如請求項7之化合物，其中Ar為3,5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R2 為溴、氯或C1-6 烷基；且R3 為CH2 O-C(=O)(CH2 )n CO2 R4 。
  10. 如請求項1之化合物，該化合物係選自由以下各物組成之群：丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；丁二酸單-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸甲酯；戊二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；乙酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲酯；(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲酯；{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲氧基羰基甲氧基}-乙酸；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸乙酯；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸異丙酯；丁二酸單-{3-[4-氯-3-(3,5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-甲酸2-二甲基胺基-1-甲基-乙酯；戊二酸單-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；己二酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯；3-[3-(1-乙醯基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-{6-溴-2-氟-3-[1-(吡啶-3-羰基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基]-苯氧基}-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(1-異丁醯基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸(2-胺基-乙基)-甲基-醯胺；3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺；磷酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基甲基}酯；及磷酸單-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3,4-c]噠嗪-1-基甲基}酯。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其係用作藥劑。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其係用於治療HIV-1感染、預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療HIV-1感染、預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之藥劑。
  14. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物及至少一種載劑、賦形劑或稀釋劑。
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