CN102731410B - 一种哒嗪类hiv-1逆转录酶抑制剂的制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种哒嗪类HIV-1逆转录酶抑制剂、制备方法及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备抗艾滋病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，特别涉及一种哒嗪类HIV-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与制药用途。
背景技术
艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)是由人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)引起的一种疾病，具有严重的传染性和致死性。据世界卫生组织和联合国艾滋病规划署统计，2009年最新感染艾滋病的人数为260万，高于2007年的250万。据卫生部统计，我国截至2011年9月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人达42.9万。虽然最新感染艾滋病人数趋于平稳，但是生存着的艾滋病人数从1990年以来一直呈现增长态势，因此，艾滋病仍然严重威胁着人类的生命和健康。目前临床上治疗艾滋病通常采用高效抗逆转录病毒疗法，即联合不同作用机制的几种药物同时用药。高效抗逆转录病毒疗法能够有效地缓解了病人的病情，但是其治疗费用较高，长期使用容易使病人的耐受性和依从性降低且容易产生耐药性。因此仍然有必要开发出更加高效低毒低成本的抗艾滋病新药来抑制艾滋病的蔓延，改善艾滋病病人的生活质量。
目前用于抗艾滋病的上市药物已有多种，按照其作用靶点不同可以分为：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂以及CCR5拮抗剂。其中，逆转录酶抑制剂在艾滋病治疗中具有非常重要的作用，其作用靶点是HIV-1的逆转录酶（RT）。在HIV生命周期中，逆转录酶以核苷酸为底物，以RNA为模板，tRNA为引物，合成一条与RNA模板互补的DNA单链（cDNA）。随后又在逆转录酶的作用下，水解掉RNA链，再以cDNA为模板合成第二条DNA链。至此，完成由RNA指导的DNA合成过程。作用于HIV逆转录酶的抑制剂分为两类：核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）。NRTIs作用于逆转录酶的催化中心，通过模拟核苷酸竞争性的结合于逆转录酶，从而终止病毒RNA链的延伸。NNRTIs作用于距离催化中心大约10埃的疏水口袋，通过异构作用调节和影响逆转录酶的构象，抑制其催化合成DNA的作用。
NNRTIs具有高效低毒的优点，临床使用广泛，常与NRTIs联合用于艾滋病的治疗。目前已经发现50多类结构各异的非核苷类逆转录酶抑制剂。上市药物达到5个，分别为奈韦拉平（nevirapine）、地拉韦啶（delavirdine）、依法韦仑（efavirenz）、依曲韦林（etravirine）和利匹韦林（rilpivirine）。另有多个候选药物处于临床研究阶段。上市的NNRTIs分为第一代和第二代。奈韦拉平和地拉韦啶属于第一代非核苷类药物，单独使用或经常使用容易引起HIV-1病毒变异，产生耐药性。依法韦仑、依曲韦林和利匹韦林属于第二代非核苷类药物，其中依曲韦林无论对野生型还是变异型的HIV-1毒株均具有非常好的抑制作用。该药物于2008年被美国FDA批准上市，商品名为“Intelence”，可与其他抗逆转录病毒药物联合应用于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年HIV-1感染患者。自从依曲韦林上市后，其类似物的研究就成为了开发新一代非核苷类药物的焦点和热点。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种哒嗪类HIV-1逆转录酶抑制剂，本发明还提供该哒嗪类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
1、哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂
一种哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，具有通式Ⅰ或Ⅱ所示的结构：
通式Ⅰ 通式Ⅱ
其中，
R1为H、CH3或C2H5；
R2为取代芳烃；
R3为取代芳烃；
R4为H、CH3或C2H5；
上述取代芳烃选自2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三溴苯基、2,6-二溴-4-甲基苯基、2,6-二甲基-4-溴苯基、2,6-二甲基-4-氰基苯基、2,6-二甲苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二甲氧苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对甲苯基、对硝基苯基或对甲氧苯基。
优选的，上述通式Ⅰ或Ⅱ的化合物是下列之一：
通式Ⅰ优选：
6-氯-N-(4-氯苯基)-5-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺（F1）、
6-氯-N-(4-甲苯基)-5-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺（F2）、
4-[[6-氯-5-(2,4,6-三甲苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F4）或
4-[[6-氯-5-(2,6-二溴-4-甲基苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F7）
通式Ⅱ优选：
4-[[5-(2,4,6-三甲苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G5）或
4-[[5-(2,6-二溴-4-甲基苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G8）。
2、哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的制备方法
本发明化合物以3,4,6-三氯哒嗪为原料，经两步烃化反应、水解、两步N甲基化反应制得哒嗪类衍生物；两步烃化后或两步烃化、水解后或两步烃化、水解、一步N甲基化后的产物均为目标化合物；
合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、R4的定义同上通式Ⅰ或Ⅱ所述；
试剂和条件如下：
i取代苯酚/氢化钠/N,N-二甲基甲酰胺，室温反应；ii取代芳胺/浓盐酸/乙醇，回流；iii冰醋酸，回流；iv碘甲烷/无水碳酸钾/N,N-甲基甲酰胺，100°C；v碘甲烷/无水碳酸钾/N,N-二甲基甲酰胺，100°C。
具体操作步骤如下：
(1)将1当量的酚（R2OH）溶于适量重蒸过的DMF中，置于冰浴条件下，缓慢分批加入1当量的含矿物油的60%氢化钠，加入完毕后，搅拌30分钟。然后加入1当量的3,4,6-三氯哒嗪，室温反应1-24h，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥得中间体1；
(2)将1当量的中间体1溶于适量乙醇，加入1当量的芳胺（R3NH2），滴加少量浓盐酸，回流12-48h，反应液倒入冰水中，用稀NaOH溶液调节PH值至7-8，析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥，用DMF重结晶得通式Ⅰ化合物；
(3)将1当量的通式Ⅰ化合物溶于适量醋酸，搅拌回流过夜。将反应液倒入水中，用稀NaOH溶液调节PH至7-8，固体滤出，水洗至中性，干燥，用DMF重结晶得哒嗪类化合物3；
(4)将1当量的化合物3和1个当量的碘甲烷溶于干燥的DMF，加入2当量的K2CO3，100°C过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，用DMF重结晶得哒嗪类化合物4；
(5)将1当量的化合物3和2个当量的碘甲烷溶于干燥的DMF，加入4当量的K2CO3，100°C过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，用DMF重结晶得通式Ⅱ化合物。
3、含有本发明化合物的药物组合物
一种抗艾滋病药物组合物，包含本发明所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
4、应用
本发明所述的化合物作为抗HIV药物的应用。具体地，作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
下面结合实验例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实验例：体外抗HIV-1活性实验
由于HIV感染某些细胞系细胞（C8166,MT-4等）后，在一定时间内（5-7天）HIV感染细胞会发生病变，因此向HIV-1感染细胞悬浊液加入适当浓度的待检化合物溶液，经过一段时间（5-7天）的培养后使用MTT或XTT方法测定存活的细胞数，得到50%细胞免于细胞病变的药物浓度（EC50）即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时还可以测定化合物对未感染细胞的细胞毒性，半数致死浓度CC50和化合物的选择性指数SI。
本发明以奈韦拉平（NVP），地拉韦啶（DEV）和依法韦仑（EFV）为对照，对合成的27个化合物进行了抗HIV-1,HIV-2活性筛选。活性结果见表1、表2。
表1本发明方法合成的目标化合物通式Ⅰ（F1-F12）,通式Ⅱ（G1-G14）的化学结构
表2本发明方法合成的目标化合物F1-F12,G1-G14的抗HIV活性结果
注：aEC50:保护50%感染HIV-1的细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50:使50%未感染HIV-1的细胞发生病变的浓度；cSI：选择性常数（CC50/EC50）。
上述实验结果表明：合成的化合物大多数具有较好的抗野生型HIV-1活性，例如化合物F1（EC50=0.139μM，SI=1510）、F8（EC50=0.034μM，SI=563）、G1（EC50=0.78μM，SI=8）、G8（EC50=0.21μM，SI=734）等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此，所有化合物的编号与表1相同。实施例1.6-氯-N-(4-氯苯基)-5-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺（F1）的制备
将1个当量的酚（2,4,6-三甲基苯酚）溶于适量重蒸过的DMF中，置于冰浴条件下，缓慢分批加入1个当量的含矿物油的60%氢化钠，加入完毕后，搅拌30分钟。然后加入1个当量的3,4,6-三氯哒嗪，室温反应5h，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥得中间体。将1个当量的该中间体溶于适量乙醇，加入1个当量的芳胺（对氯苯胺），滴加少量浓盐酸，回流12h，反应液倒入冰水中，用稀NaOH溶液调节PH值至7-8，析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥，用DMF/H2O重结晶得到固体化合物F1，产物为白色固体，总产率30%，mp:281-283℃。
ESI-MS:m/z374(M+1)，376（M+3）。IR(KBr,cm-1):3300(NH).
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.34(s,1H,Ph-NH),7.68(d,2H,J=7.8Hz,Ph-H),7.33(d,2H,J=7.8Hz,Ph-H),7.08(s,2H,OPh-H),6.12(s,1H,pyridazine-H),2.30(s,3H,CH3),2.05(s,6H,CH3).
实施例2.6-氯-N-(4-甲苯基)-5-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺（F2）的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,4,6-三甲基苯酚与3,4,6-三氯哒嗪反应后的中间体中加入1当量的对甲苯胺，回流12小时。产物为白色固体，总产率32%，mp:273-277℃。
ESI-MS:m/z354.3(M+1)。IR(KBr,cm-1):3299(NH)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.14(s,1H,Ph-NH),7.53(d,2H,J=7.8Hz,Ph-H),7.09(d,2H,J=7.8Hz,Ph-H),7.07(s,2H,OPh-H),6.11(s,1H,pyridazine-H),2.29(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3),2.06(s,6H,CH3).
实施例3.6-氯-N-(4-硝基苯基)-5-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺（F3）的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,4,6-三甲基苯酚与3,4,6-三氯哒嗪反应后的中间体中加入1当量的对硝基苯胺，回流24小时。产物为黄色固体，总产率28%，mp:226-227℃。
ESI-MS:m/z385.3(M+1)。IR(KBr,cm-1):3362(NH);1503,1325(NO2)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.97(s,1H,Ph-NH),8.21(d,2H,J=9.28Hz,Ph-H),7.89(d,2H,J=9.28Hz,Ph-H),7.03(s,2H,OPh-H),6.25(s,1H,pyridazine-H),2.30(s,3H,CH3),2.06(s,6H,CH3).
实施例4.4-[[6-氯-5-(2,4,6-三甲苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F4）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,4,6-三甲基苯酚与3,4,6-三氯哒嗪反应后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为白色固体，总产率31%，mp:285-287℃。
ESI-MS:m/z365.3(M+1)。IR(KBr,cm-1):3298(NH);2223(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.72(s,1H,Ph-NH),7.84(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.73(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.08(s,2H,OPh-H),6.21(s,1H,pyridazine-H),2.30(s,3H,CH3),2.05(s,6H,CH3).
实施例5.4-[[6-氯-5-(2,4,6-三氯苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F5）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,4,6-三氯苯酚与3,4,6-三氯哒嗪室温反应24小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为黄色固体，总产率25%，mp:283-284℃。
ESI-MS:m/z425.2(M+1)，427.1（M+3），429.2（M+5）。IR(KBr,cm-1):3232(NH);2219(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.73(s,1H,Ph-NH),8.08(s,2H,OPh-H),7.83(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.77(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.43(s,1H,pyridazine-H).
实施例6.4-[[6-氯-5-(2,4,6-三溴苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F6）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,4,6-三溴苯酚与3,4,6-三氯哒嗪室温反应24小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为白色固体，总产率28%，mp:305-307℃。
ESI-MS:m/z559.1(M+3)，561.1（M+5），563.0（M+7）。IR(KBr,cm-1):3319(NH);2213(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.73(s,1H,Ph-NH),8.28(s,2H,OPh-H),7.83(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.76(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.39(s,1H,pyridazine-H).
实施例7.4-[[6-氯-5-(2,6-二溴-4-甲基苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F7）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,6-二溴-4-甲基苯酚与3,4,6-三氯哒嗪室温反应24小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为白色固体，总产率20%，mp:299-300℃。
ESI-MS:m/z493.1(M+1)，494.9（M+3），497.1（M+5）。IR(KBr,cm-1):3227(NH);2218(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.78(s,1H,Ph-NH),7.83(s,2H,OPh-H),7.84(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.76(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.34(s,1H,pyridazine-H),3.04(s,3H,CH3).
实施例8.4-[[6-氯-5-(2,6-二甲基-4-溴苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F8）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,6-二甲基-4-溴苯酚与3,4,6-三氯哒嗪室温反应24小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为白色固体，总产率23%，mp:281-283℃。
ESI-MS:m/z429.1(M+1)，431.5（M+3），433.6（M+5）。IR(KBr,cm-1):3310(NH);2222(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.70(s,1H,Ph-NH),7.84(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.74(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.55(s,2H,OPh-H),6.22(s,1H,pyridazine-H),2.10(s,3H,CH3).
实施例9.4-[[6-氯-5-(2,6-二甲氧苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F9）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,6-二甲氧苯酚与3,4,6-三氯哒嗪室温反应16小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为白色固体，总产率21%，mp:292-295℃。
ESI-MS:m/z383.4(M+1)。IR(KBr,cm-1):3205(NH);2220(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.32(s,1H,Ph-NH),8.18(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.74(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.87-7.33(m,3H,OPh-H),6.21(s,1H,pyridazine-H),3.78(s,6H,CH3).
实施例10.4-[[6-氯-5-(2,6-二氯苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F10）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,6-二氯苯酚与3,4,6-三氯哒嗪室温反应24小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为白色固体，总产率35%，mp:298-300℃。
ESI-MS:m/z391.1(M+1)，393.1（M+3），395.0（M+5）。IR(KBr,cm-1):3305(NH);2220(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.78(s,1H,Ph-NH),7.84-7.75(m,6H,Ph-H),7.54(t,1H,Ph-H),7.74(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.37(s,1H,pyridazine-H).
实施例11.4-[[3-氯-6-(4-氰基苯氨基)-哒嗪-3-基]氧基]-3,5-二甲基苯腈（F11）的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：3,5-二甲基-4-羟基苯腈与3,4,6-三氯哒嗪室温反应12小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流36小时。产物为白色固体，总产率22%，mp:287-290℃。
ESI-MS:m/z376.4(M+1)。IR(KBr,cm-1):3329(NH);2226(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.68(s,1H,Ph-NH),7.87(s,2H,OPh-H),7.831(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.74(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.19(s,1H,pyridazine-H),2.15(s,6H,CH3).
实施例12.4-[[6-氯-5-(2,6-二甲苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]（F12）苯腈的制备
制备方法如实施例1，所不同的是：2,6-二甲苯酚与3,4,6-三氯哒嗪室温反应12小时后的中间体中加入1个当量的对氨基苯腈，回流24小时。产物为深黄色固体，总产率34%，mp:275-276℃。
ESI-MS:m/z351.2(M+1)。IR(KBr,cm-1):3304(NH);2220(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:9.74(s,1H,Ph-NH),7.84(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.73(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.30-7.25(m,3H,OPh-H),6.20(s,1H,pyridazine-H),2.10(s,6H,CH3).
实施例13.6-(4-氯苯胺基)-4-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3(2H)-酮（G1）的制备
将1个当量的化合物F1溶于适量醋酸，搅拌回流过夜。将反应液倒入水中，用稀NaOH溶液调节PH至7-8，固体滤出，水洗至中性，干燥，用DMF重结晶，产物为白色固体，产率60%，mp:280-283℃。
ESI-MS:m/z356.4(M+1)。IR(KBr,cm-1):3311,3203(NH);1679(C=O)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.28(s,1H,N-NH),8.78(s,1H,Ph-NH),7.46(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.25(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.04(s,2H,OPh-H),5.94(s,1H,pyridazine-H),2.28(s,3H,CH3),2.05(s,6H,CH3).
实施例14.6-(4-甲苯胺基)-4-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3(2H)-酮（G2）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F2与醋酸混合回流过夜。产物为白色固体，产率72%，mp:284-285℃。
ESI-MS:m/z336.5(M+1)。IR(KBr,cm-1):3324,3206(NH);1671(C=O)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.17(s,1H,N-NH),8.51(s,1H,Ph-NH),7.33(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.00(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.04(s,2H,OPh-H),5.94(s,1H,pyridazine-H),2.28(s,3H,CH3),2.20(s,3H,CH3),2.05(s,6H,CH3).
实施例15.6-(4-硝基苯胺基)-4-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3(2H)-酮（G3）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F3与醋酸混合回流过夜。产物为黄色固体，产率65%，mp:320-323℃。
ESI-MS:m/z367.3(M+1)。IR(KBr,cm-1):3317,3153(NH);1668(C=O);1503,1327(NO2)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.57(s,1H,N-NH),9.49(s,1H,Ph-NH),8.12(d,2H,J=9.32Hz,Ph-H),7.61(d,2H,J=9.32Hz,Ph-H),7.05(s,2H,OPh-H),6.02(s,1H,pyridazine-H),2.29(s,3H,CH3),2.06(s,6H,CH3).
实施例16.6-(4-甲氧苯胺基)-4-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3(2H)-酮（G4）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F4与醋酸混合回流过夜。产物为黄色固体，总产率15%，mp:257-259℃。
ESI-MS:m/z352.3(M+1)。IR(KBr,cm-1):3326(NH);1671(C=O)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.11(s,1H,N-NH),8.41(s,1H,Ph-NH),7.36(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.80(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.04(s,2H,OPh-H),5.91(s,1H,pyridazine-H),3.68(s,3H,OCH3),2.10(s,3H,CH3),2.05(s,6H,CH3).
实施例17.4-[[5-(2,4,6-三甲苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G5）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F5与醋酸混合回流过夜。产物为白色固体，产率61%，mp:315-317℃。
ESI-MS:m/z347.3(M+1)。IR(KBr,cm-1):3195(NH);1671(C=O);2221(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.46(s,1H,N-NH),9.21(s,1H,Ph-NH),7.66(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.57(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.05(s,2H,OPh-H),5.98(s,1H,pyridazine-H),2.28(s,3H,CH3),2.05(s,6H,CH3).
实施例18.4-[[5-(2,4,6-三氯苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G6）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F6与醋酸混合回流过夜。产物为深黄色固体，产率78%，mp:260-261℃。
ESI-MS:m/z407.5(M+1)，409.5（M+3）。IR(KBr,cm-1):3431,3201(NH);1674(C=O);2224(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.66(s,1H,N-NH),9.20(s,1H,Ph-NH),7.93(s,2H,OPh-H),7.69(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.56(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.25(s,1H,pyridazine-H).
实施例19.4-[[5-(2,4,6-三溴苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G7）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F7与醋酸混合回流过夜。产物为白色固体，产率59%，mp:310-312℃。
ESI-MS:m/z541.1(M+3)，543.1（M+5）。IR(KBr,cm-1):3439,3193(NH);1676(C=O);2213(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.65(s,1H,N-NH),9.21(s,1H,Ph-NH),8.22(s,2H,OPh-H),7.69(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.57(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.19(s,1H,pyridazine-H).
实施例20.4-[[5-(2,6-二溴-4-甲基苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G8）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F8与醋酸混合回流过夜。产物为浅红色固体，产率81%，mp:300-302℃。
ESI-MS:m/z475.2(M+1)，477.2（M+3），479.2（M+5）。IR(KB r,cm-1):3426,3188(NH);1677(C=O);2221(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.61(s,1H,N-NH),9.25(s,1H,Ph-NH),7.74(s,2H,OPh-H),7.68(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.57(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.12(s,1H,pyridazine-H),2.37(s,6H,CH3).
实施例21.4-[[5-(2,6-二甲基-4-溴苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G9）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F9与醋酸混合回流过夜。产物为白色固体，产率72%，mp:301-303℃。
ESI-MS:m/z411.4(M+1)，413.5（M+3）。IR(KB r,cm-1):3412,3195(NH);1670(C=O);2220(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.51(s,1H,N-NH),9.19(s,1H,Ph-NH),7.67(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.57(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.51(s,2H,OPh-H),6.01(s,1H,pyridazine-H),2.10(s,6H,CH3).
实施例22.6-(3-氯苯胺基)-4-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3(2H)-酮（G10）的制备
制备方法如实施例1、14，所不同的是：2,4,6-三甲基苯酚与3,4,6-三氯哒嗪反应后的中间体中加入1个当量的间氯苯胺，回流12小时。将该中间体与醋酸混合回流过夜。产物为白色固体，总产率20%，mp:285-286℃。
ESI-MS:m/z356.3(M+1)。IR(KBr,cm-1):3302,3187(NH);1670(C=O)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.32(s,1H,N-NH),8.87(s,1H,Ph-NH),7.76-6.87(m,4H,Ph-H),7.05(s,2H,OPh-H),5.94(s,1H,pyridazine-H),2.28(s,3H,CH3),2.06(s,6H,CH3).
实施例23.4-[[5-(2,6-二甲苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G11）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F13与醋酸混合回流过夜。产物为白色固体，产率80%，mp:296-297℃。
ESI-MS:m/z333.5(M+1)。IR(KBr,cm-1):3402,3317,3196(NH);1669(C=O);2221(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.49(s,1H,N-NH),9.23(s,1H,Ph-NH),7.66(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.57(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.26-7.18(m,3H,OPh-H),5.98(s,1H,pyridazine-H),2.10(s,6H,CH3).
实施例24.4-[[6-(4-氰基苯氨基)-3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-基]氧基]-3,5-二甲基苯腈（G12）的制备
制备方法如实施例14，所不同的是：将F12与醋酸混合回流过夜。产物为白色固体，产率68%，mp:330-334℃。
ESI-MS:m/z358.4(M+1)。IR(KBr,cm-1):3355(NH);1671(C=O);2219(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:12.56(s,1H,N-NH),9.16(s,1H,Ph-NH),7.83(s,2H,OPh-H),7.67(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.56(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),5.99(s,1H,pyridazine-H),2.15(s,6H,CH3).
实施例25.4-[[5-(2,4,6-三甲苯氧基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈（G13）的制备
将1个当量的化合物G5和1个当量的碘甲烷溶于干燥的DMF，加入2个当量的K2CO3，100°C过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，用DMF重结晶，得浅黄色固体，产率60%，mp:298-300℃。
ESI-MS:m/z370.4(M+1)。IR(KBr,cm-1):3310(NH);1660(C=O)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:8.84(s,1H,Ph-NH),7.50(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.25(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.04(s,2H,OPh-H),5.94(s,1H,pyridazine-H),3.64(s,3H,NCH3),2.28(s,3H,CH3),2.05(s,6H,CH3).
实施例26.4-[[5-(2,4,6-三甲苯氧基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]甲氨基]苯腈（G14）的制备
将1当量的化合物G5和2当量的碘甲烷溶于干燥的DMF，加入4当量的K2CO3，100°C过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，DMF重结晶，得浅黄色固体，总产率52%，mp:268-270℃。
ESI-MS:m/z375.5(M+1)。IR(KBr,cm-1):1668(C=O);2215(CN)。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ:7.61(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),7.03(d,2H,J=8.88Hz,Ph-H),6.93(s,2H,OPh-H),5.76(s,1H,pyridazine-H),3.68(s,3H,PhNCH3),3.24(s,3H,NCH3),2.19(s,1H,CH3)2.05(s,6H,CH3).
Claims (6)
1.一种哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，具有通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的结构：
通式Ⅰ 通式Ⅱ
通式Ⅰ中：
R2为2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三溴苯基、2,6-二溴-4-甲基苯基、2,6-二甲氧苯基、2,6-二甲基-4-溴苯基、2,6-二氯苯基、4-氰基-2,6-二甲苯基、2,6-二甲苯基；
R3为对氯苯基、对甲苯基、对硝基苯基、对氰基苯基；
通式Ⅱ中：
R1为H、CH3或C2H5；
R2为2,4,6-三甲苯基、2,4,6-三氯苯基、2,4,6-三溴苯基、2,6-二溴-4-甲苯基、2,6-二甲-4-溴苯基、2,6-二甲苯基、4-氰基-2,6-二甲苯基；
R3为对氯苯基、对甲苯基、对硝基苯基、对甲氧苯基、对氰基苯基；
R4为 H、CH3或C2H5。
2.如权利要求1的哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，其特征在于是下述化合物之一：
6-氯-N-(4-氯苯基)-5-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺、
6-氯-N-(4-甲苯基)-5-(2,4,6-三甲苯氧基)哒嗪-3-胺、
4-[[6-氯-5-(2,4,6-三甲苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]、
4-[[6-氯-5-(2,6-二溴-4-甲基苯氧基)-哒嗪-3-基]氨基]、
4-[[5-(2,4,6-三甲苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈或
4-[[5-(2,6-二溴-4-甲基苯氧基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基]氨基]苯腈。
3.权利要求1所述哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
以3,4,6-三氯哒嗪为原料，经两步烃化反应、水解、两步N甲基化反应制得哒嗪类衍生物；两步烃化后或两步烃化、水解后或两步烃化、水解、一步N甲基化后的产物均为目标化合物；
合成路线如下：
其中，R1 、R2 、R3 、R4的定义同上通式Ⅰ或Ⅱ所述；
试剂和条件如下：
i 取代苯酚/氢化钠/N,N-二甲基甲酰胺，室温反应；ii 取代芳胺/浓盐酸/乙醇，回流；iii 冰醋酸，回流；iv 碘甲烷/无水碳酸钾/ N,N-二甲基甲酰胺，100℃；v碘甲烷/无水碳酸钾/ N,N-二甲基甲酰胺，100℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下：
(1) 将1当量的酚R2OH溶于适量重蒸过的DMF中，置于冰浴条件下，缓慢分批加入1当量的含矿物油的60%氢化钠，加入完毕后，搅拌30分钟；然后加入1当量的3,4,6-三氯哒嗪，室温反应1-24h，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥得中间体1；
(2) 将1当量的中间体1溶于适量乙醇，加入1当量的芳胺R3NH2，滴加少量浓盐酸，回流12-48h，反应液倒入冰水中，用稀NaOH溶液调节pH值至7-8，析出沉淀，过滤，水洗至中性，干燥，用DMF重结晶得通式Ⅰ化合物；
(3) 将1当量的化合物2溶于适量醋酸，搅拌回流过夜；将反应液倒入水中，用稀NaOH溶液调节PH至7-8，固体滤出，水洗至中性，干燥，用DMF重结晶得哒嗪类化合物3；
(4) 将1当量的化合物3和1个当量的碘甲烷溶于干燥的DMF，加入2当量的K2CO3，100℃过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，用DMF重结晶得哒嗪类化合物4；
(5) 将1当量的化合物3和2个当量的碘甲烷溶于干燥的DMF，加入4当量的K2CO3，100℃过夜，将反应液倒入水中，析出沉淀，抽滤，水洗，干燥，用DMF重结晶得通式Ⅱ化合物。
5.权利要求1或2所述的哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。
6.一种抗艾滋病药物组合物，包含权利要求1或2所述的哒嗪类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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