MXPA05010081A - Bencil-piridazinonas como inhibidores de transcriptasa inversa. - Google Patents

Bencil-piridazinonas como inhibidores de transcriptasa inversa.

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Abstract

Esta invencion se refiere a nuevos derivados de piridazinona de formula (I) en donde R1-R4, R7, R8 y X1son como se definen en la breve descripcion y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, los metodos para inhibir y modular la transcriptasa inversa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) con compuestos de formula (I), composiciones farmaceuticas que contienen la formula (I) mezcladas con al menos un solvente, vehiculo o excipiente y procesos para preparar los compuestos de formula (I). Los compuestos son utiles para tratar los trastornos en los cuales el VIH y los virus geneticamente relacionados estan implicados (ver formula (I)).

Description

BENCIL-PIRIDAZINONAS COMO INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA CAMPO DE LA. INVENCIÓN Esta invención se refiere al campo de la terapia antiviral, y en particular a los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) . La invención proporciona nuevos compuestos piridazinona, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades mediadas por VIH empleando los compuestos en monoterapia o en terapia de combinación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la inmunodeficiencia humana VIH es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunológico, particularmente de la célula CD4+T, con susceptibilidad atenuada a las infecciones oportunistas . La infección con VIH está también asociada con un complejo precursor relacionado con SIDA (ARC) , un síndrome caracterizado por síntomas, tales como, la limfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso. En común con otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como, gag y gag-pol que son procesados por la proteasa viral para aportar la REF.166538 proteasa, transcriptasa inversa (TI) , endonucleasa/integrasa y proteínas 1 estructurales maduras del núcleo del virus. La interrupción de este procedimiento previene la producción de virus infecciosos normales. Se han dirigido esfuerzos considerables hacia el control del VIH por la inhibición de enzimas codificadas por el virus . La quimioterapia disponible actualmente va dirigida a dos enzimas virales cruciales: la proteasa de VIH y transcriptasa inversa de VIH. (J.S.G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: "the state of the art" , Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R W. Shafer y D.A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type.l, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-VIH Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572) Dos clases generales de inhibidores ITI se han identificado: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (ITIN) e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (ITINN) . Los ITINs normalmente son análogos de 2 ' , 3 ' -dideoxinucleósidos (ddN) que deben ser fosforilados previamente a la interacción con IT viral . La función correspondiente de los trifosfatos como inhibidores competitivos o substratos alternativos para IT viral. Después de la incorporación en los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósido terminan el proceso de elongación de la cadena. La transcriptasa inversa de VIH tiene capacidad de edición de ADN que posibilita que las cepas resistentes puedan vencer el bloqueo por la división del análogo de nucleósido y continuar la elongación. Los ITINs clínicamente utilizados actualmente incluyen la zidovudina (AZT) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , lamivudina (3TC) y tenofovir (PMPA) . Los ITINNs se descubrieron por primera vez en 1989. Los ITINNs son inhibidores alostéricos que se unen de manera inversa a sitios de unión de no substrato en la transcriptasa inversa de VIH alterando de esta manera la forma del sitio activo o bloqueando la actividad polimerasa. (R.W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq The role of non-nuceloside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1) : 19-26) Aunque más de treinta clases estructurales de ITINNs se han identificado en el laboratorio, sólo tres compuestos han sido aprobados para la terapia del VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. Aunque inicialmente se vieron como una clase prometedora de compuestos, estudios in vitro e in vivo revelaron rápidamente que los ITIN s presentaban una barrera baja para la emergencia de cepas de VIH resistentes al fármaco y toxicidad especifica de clase. La resistencia al fármaco frecuentemente se desarrolla con solamente un punto único de mutación en la TI. Mientras que la terapia de combinación con ITINs, Ps e ITINNs, en muchos casos, ha disminuido dramáticamente las cargas virales y retardado la progresión de la enfermedad, permanecen los problemas terapéuticos significativos . Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, ocurren recuentemente reacciones adversas potencialmente graves y el virus VIH que se reproduce rápidamente ha mostrado destreza en la creación de variantes mutantes resistentes a fármacos de proteasa de tipo silvestre y transcriptasa inversa. Hay una necesidad permanente de fármacos seguros con actividad contra los tipos silvestres y las cepas de VIH que comúnmente se hacen resistentes . Los compuestos bencil-piridazinona han sido extensamente investigados como, los análogos de tiroxina que pueden disminuir el colesterol plasmático sin estimular la actividad cardiaca (A. H. Underwood et al. A thyromimetic fc afc decreases plasma cholesterol without increasing cardiovascular activity Nature 1986 324 (6096) :425-429; P.D. Leeson et al. Selective thyromimetics. Cardiac-sparing thyroid hormone analogs containing 3 ' -arylmethyl substituents J. Med Chem 1989 32 (2) :320-326; P.D. Leeson et al. EP 0188351). El documento W09624343 (D.J. Dunnington) describe que las tirosinas oxopiridazinilmetil sustituidas son antagonistas selectivas para el dominio de la fosfatasa hematopoyética SH2, que pueda hacerlas útiles para incrementar la entropoyesis y la hematopoyesis. El documento O 9702023 (D.J. Dunnington) y el documento O9702024 (D.J. Dunnington) además describen que estos compuestos son inhibidores específicos del dominio humano Stat 6 SH2 y que pueden ser útiles para el tratamiento del asma, rinitis alérgica y anemia. El documento WO2001085670 (H. Shiohara y col.) revela que derivados relacionados con malonamida son útiles para el tratamiento de enfermedades circulatorias. El documento EP 810218 (D.A. Alien y col.) describe que los compuestos benzoilo bencil-piridazinona sustituidos que son inhibidores de ciclooxigenasa y antinflamatorios potenciales o compuestos analgésicos . Ninguna de las referencias indica ser una terapia para las infeccionas de VIH o la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, métodos para tratar enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana por la administración de un compuesto de acuerdo a la fórmula I y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I, X1 se selecciona del grupo que consiste de Rs0, R5S(0)n, R5CH2, R5CH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2, R5S(0)nCH2, NR5RS y C(=0)R5; R1 y R2 son (i) cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo x-e, haloalquilo (¼._6, cicloalquilo C3-8í alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo C1-61 haloalcoxi C1-6, haloalquiltio Ci-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; o, (ii) tomados juntos son -CH=CH-CH=CH- , o (iii) tomados junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo hetenoaromático o heterociclico de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S y NH; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-s, haloalquilo Cx_6, cicloalquilo C3-8, alquiltio i_6, haloalquiltio Ci-S, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo ¾-6, haloalquilo Ci-S, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-s, alquiltio Ci-S, haloalcoxi Ci-S, haloalquiltio C1-e, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; en donde, alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino , aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilamino; y, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo y los grupos pirrolilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-e, alquenilo Ci_6, haloalquilo Ci-S, cicloalquilo C3-8, alcoxi L-6, alquiltio Ca-S, alquilsulfinilo <¾-6, sulfonilo 0?-6, haloalcoxi Ci-e, haloalquiltio Ci-£, hidroxi, halógeno, amino, alquilamino Ci-s, dialquilamino Cx.e, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo Ci-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo Ca_6, N,N- dialquilcarbamoilo Cx.5l nitro y ciano,- Rs es hidrógeno, alquilo Ci_6, o acilo; R7 y R3 (i) tomados independientemente son seleccionados del grupo que consiste de amino de hidrógeno, alquilamino Ci_s, dialquilamino Ci-6, amino-alquilo Ci-3, alquilamino-alquilo Ci_3/ dialquilamino-alquilo Ci-3 o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituidos con un o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, alquilsulfinilo Ci-6/ sulfonilo Ci_e y halógeno, N-morfolinilo; o, (ii) R7 y R8 tomados juntos son -(CH2)4-; n es un entero de 0 a 2; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . La invención también se refiere a un procedimiento para preparan un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es ORs o SRS, R5 es un arilo, alquilo o porción aralquilo opcionalmente sustituido y R1-R4, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente. En una modalidad de la invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde X1 es R50, R5S(0)n, R5C¾, R5CH20, R5CH2S(0) R5OCH2, R5S(0)nCH2 o R5RS; y R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es R50, R5S(0)n, R5C¾, R5CH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2í R5S(0)nCH2 o R5R6; Rs se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de . piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina de pirimidinilo, pirazinilo y pirronicen donde, alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltiQ halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilamino; y, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y los grupos pirrolilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo QL-6, haloalquilo Ci_5, o cicloalquilo C3-8/ alcoxi Cx-6, alquiltio ?.6, alquilsulfinilo Ci-S, sulfonilo Ci_e, haloalcoxi Ci-S, haloalquiltio Ci-S, halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, acilo y ciano; y, R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5; R3 es hidrogeno o flúor; R4 es hidrogeno, cloro, flúor o metilo; R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-S, alquiltio Ci-6/ alquilsulfinilo C2.-6, sulfonilo Cx-s, haloalcoxi Ci_6, haloalquiltio Ci_6, halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, y acilo; y, R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; y R1 y R2 son como se definieron anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor,- R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx-s, alquenilo Ci-6, haloalquilo Cx-e, cicloalquilo C3-8, alcoxi QL-S, alquiltio L-G, alquilsulfinilo Ci-6 , sulfonilo Ci-S , haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci_S / halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, y acilo; y, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci- 6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; y R2 es como se definió anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I en donde X1 es OR5 o SR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R5 es fenilo sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci- e , alquenilo Ci_6 , haloalquilo Ci-S , cicloalquilo C3_8 , alcoxi Ci-6, alquiltio Cx-6 , alquilsulfinilo C1- s , sulfonilo Cx-6, haloalcoxi Ci_6 , haloalquiltio Ci_6 , halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, y acilo; y, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Cx.e opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; y R2 es como se ha definido anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5; R1 es metilo, etilo, trifluorome ilo o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R5 es fenilo 2 , 5 -disustituido, tales sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 , alquenilo Ci_6 , haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3.8 , alcoxi Ci_s , alquiltio ¾_e, alquilsulfinilo Ci_e , sulfonilo Ci_e , haloalcoxi Ci_e , haloalquiltio Ci_6, halógeno, alquilamino, dial uilamino , acilamino, ciano, y acilo; y, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo , alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo d-S opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; y R2 es como se ha definido anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5, R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R5 es fenilo 3 , 5-disustituido, tales sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6 , alquenilo C-?.?, haloalquilo Cx-6 , cicloalguilo C3-8, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ci-e, haloalquiltio QL_6, halógeno, alquilamino, dialquilamino , acilamino, ciano, y acilo; y, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; y R2 es como se ha definido anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5, R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R5 es fenilo 2 , -disustituido, tales sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo Ci_5, haloalquilo C1-s, cicloalquilo C3_8, alcoxi Ci-S, alquiltio Ca.S/ alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-S, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci-6, halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, y acilo; R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci-e opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; y R2 es como se ha definido anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5, R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R5 es fenilo 2 , 6-disustituido, tales sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_6, alquenilo Ci_s, haloalquilo Ci-S, cicloalquilo C3_8, alcoxi C^s, alquiltio 01-e, alquilsulfinilo Cx-6, sulfonilo C1-6, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci_6, halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, y acilo; R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; y R2 es como se ha definido anteriormente,- e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo <¾.-6, alquenilo C1-6, haloalquilo C1-s, cicloalquilo C3_8, alcoxi Ci-S, alquiltio x-6, alquilsulfinilo Ci-e, sulfonilo C-6, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci-S, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; R3 es hidrógeno o flúor; R4, R5, R7, y R8 son tal como se han definido anteriormente; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de edición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención es proporcionado un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalguilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina de pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; en donde, alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilamino; y, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y los grupos pirrolilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_e, alquenilo C -6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-a, alcoxi Ci-e, alquiltio Ca-6/ alquilsulfinilo ??_6, sulfonilo Ci_6, haloalcoxi <¾.-6, haloalquiltio 01-6, halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, acilo y ciano; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo y alquilo .6 opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo ¾. e, alquenilo Ci-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3_8, alcoxi Ci-G, alquiltio Ci_5, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ci_s, haloalquiltio Ci-6, halógeno, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano y sustituyente acilo; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amina, alquilamino, dialquilamino, . aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Cx.e opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci-6, (½._6, alquenilo Ca-6, haloalquilo Cx_6, cicloalquilo C3-8, alcoxi 01-e, alquiltio y haloalcoxi Ci-6; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es halógeno, metilo o etilo; R2 y R4 son independientemente halógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 y R7 son hidrógeno; R5 es un fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Cx_6 y haloalquilo <- -6; y, R8 es hidrógeno, metilo o etilo e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo 2, 5-disustituido, tales sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci_G, alquenilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-e, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo C1-6, haloalcoxi 0..6, haloalquiltio Ci-6, halógeno, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, ciano y sustituyente acilo; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo C1-e opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo 2 , 5-disustituido, tales sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alquenilo Ci-6í haloalquilo Ci-s, alcoxi L-6, alquiltio Ci_6 y haloalcoxi Ca.6; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amina, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición cida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 ; R1 es halógeno, metilo o etilo R2 y R4 son independientemente halógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 y R7 son hidrógeno; R5 es fenilo 2 , 5-disustituido, cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6 ; y, R8 es hidrógeno, metilo o etilo e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 ; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R5 es fenilo 3 , 5-disustituido cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx-5, alquenilo ±-e, haloalquilo Ci_s , cicloalquilo C3.8 , alcoxi Ci-6, alquiltio ??-6 , alguilsulfinilo Ci-6 , sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ca-6, haloalquiltio Ci_6 , halógeno, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, ciano y sustituyente acilo; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo C -6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 ; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo 3 , 5-disustituido cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo QL-6, alquenilo Ci-s , cicloalquilo C3.8 , haloalquilo Ci_s , alcoxi Ci-6 , alquiltio Ci_6 y haloalcoxi; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5 ; R1 es halógeno, metilo o etilo; R2 y R4 son independientemente halógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 y R7 son hidrógeno; R5 es fenilo 3 , 5-disustituido cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci_s y haloalquilo QL-G; y, R8 es halógeno, metilo o etilo e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos .
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es flúor, cloro, bromo o metilo; R8 es hidrógeno, metilo o etilo y R9 es alquilo Ca.s, cicloalquilo C3.8, haloalquilo Ci-6, halógeno o ciano.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo 3 , 5-disustituido cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo C -S, haloalquilo Ca-6, cicloalquilo C3.8, alcoxi Cx-6, alquiltio QL-6, alquilsulfinilo ¾_5, sulfonilo ¾_6, haloalcoxi <¾._6, haloalquiltio Ci-S, halógeno, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, ciano y sustituyente acilo; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci_e opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo 2, 4 -disustituido cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci_6, alquenilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, haloalquilo Ci_6, alcoxi L-S, alquiltio Ci_s y haloalcoxi Ci-6; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es halógeno, metilo o etilo; R2 y R4 son independientemente halógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 y R7 son hidrógeno; R5 es fenilo 2 , 4 -disustituido cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo C.5 y haloalquilo QL-6; YI R8 es hidrógeno, metilo o etilo e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo 2, 6-disustituido cuyos sustituyentes son seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo QL-6, alquenilo Cx-6 , haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8 , alcoxi Cx_6, alquiltio C1-6 , alquilsulfinilo x-6 , sulfonilo Cx-e , haloalcoxi Cx_e , haloalquiltio Cx_6 , halógeno, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, ciano y sustituyente acilo; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amina, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo y alquilo Cx-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición cida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo 2 , 6-disustituido cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Cx_s , alquenilo Cx-e / cicloalquilo C3.8 , haloalquilo Cx-6, alcoxi Cx-e , alquiltio Ci-6 y haloalcoxi Cx-6; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; RB se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalguilo y alquilo ¾-ß opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio o halógeno; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es halógeno, metilo o etilo; R2 y R4 son independientemente halógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 y R7 son hidrógeno; R5 es fenilo 2 , 6-disustituido, cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci_e y haloalquilo L-S; Y, R8 es hidrógeno, metilo o etilo e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es OR5; R1 es halógeno, metilo o etilo; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, cloro, flúor, metilo o etilo; R3 y R7 son hidrógeno; R5 es fenilo 2 , 3 , 5-trisustituido, cuyos sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Cx-6 y haloalquilo Ci-s, cicloalquilo C3.8, alcoxi GL-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci_6 sulfonilo C1-e, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci_6, halógeno, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, ciano y acilo; R8 es hidrógeno, metilo o etilo e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es 0RS; R3 y R4 son hidrógeno cloro, flúor o metilo; R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinila, pirazinilo y pirrolilo; y R1, R2, R7 y R8 como se definieron anteriomente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es R50, R5S(0)n, R5CH2, R5CH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2, R5S{0)nCH2 o NR5RS; R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo fusionado, dihidropirano, dihidrofurano o anillo furano; y R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde X1 es R50 o R5S; R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo fusionado, dihidropirano, dihidrofurano o anillo furano; R3 y R7 son hidrógeno; R4 es hidrógeno o flúor; R8 es hidrógeno o metilo; R5 es fenilo opcionalmente sustituido; R7 es tal cono se ha definido anteriormente; e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o tratar el SIDA o ARC, que comprende la administración a un huésped con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son tal domo se han definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o tratar SIDA o ARC, que comprende la administración a un huésped con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde, X1 es OR5, R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno, metilo o etilo; y R8 es tal como se ha definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición de ácida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o tratar SIDA o ARC, que comprende la administración a un huésped con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula la en donde R1 se selecciona del grupo que se compone de flúor, cloro, bromo y metilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; y, R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno y ciano.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección de VIH, prevenir una infección de VIH, o tratar SIDA o ARC, que comprende la co-administración a un huésped con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde, X1 es OR5, R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es un fenilo opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno, metilo o etilo; y R8 es tal como se ha definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos; y, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa VIH, inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídica, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídica, inhibidores CCR5 e inhibidores de la fusión viral . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o tratar SIDA o AAC, que comprende la co-administración a un huésped con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde, X1 es 0RS, R1 es metilo, etilo, tuifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R5 es fenilo opcionalmente sustituido, R7 es hidrógeno, metilo o etilo; y R8 es tal como se ha definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos; y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir, y/o inhibidores de transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste de zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, virmune, efavirenz, nevirapina y delavirdina. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa retroviral que comprende, la administración a un huésped con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la transcriptasa inversa retroviral que tiene al menos una mutación con respecto al virus de tipo silvestre que comprende la administración a un huésped con necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde, X1, R1, R2, R3, R , R5, Re, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección de VIH, prevenir una infección de VIH, o tratar SIDA o ARC en donde el huésped es infectado con una cepa de VIH con susceptibilidad reducida a efavirenz, nevirapina o delavirdina que comprende la administración a un huésped con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde, X1, R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 son como se han definido anteriormente, e hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, en donde, X1 es R50, R5S(0)n, RCH2, R5CH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2, R5S(0)nCH2 o NR5RS; es hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8/ alquiltio Ci_6/ haloalquiltio Ci-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos en mezcla con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I en donde X1 es OR5 o SR5, R5 es arilo, alquilo o una porción de aralquilo opcionalmente sustituido y R1-R4, R7 y R8 son tal como se han definido anteriormente cuyo procedimiento comprende las etapas de: (i) acoplamiento de un compuesto arilo de fórmula lia en donde X4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo o nitrilo con (A) un ácido bóronico de arilo o un haluro de arilo, o (B) un alcohol, haluro de alquilo o haluro de aralquilo para producir un éter de fórmula 11b; (ii) si X4 es hidrógeno, (a) bromando el grupo metilo con NBS y desplazando el bromuro (X= Br) con cianuro sódico para producir el nitrilo correspondiente (X4= C ) ; (iii) tratando un compuesto de fórmula Ilb con una base y condensando la (Día) base conjugada con un compuesto de pirazina, para producir un compuesto de fórmula Illa; y (iv) sometiendo el alcoxicarbonilo o nitrilo a hidrólisis ácida o básica, descarboxilando el ácido carboxílico resultante e hidrolizando la cloropirazina a piridazinona de fórmula I con ácido acético y ácido clorhídrico acuoso. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento tal como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en donde X4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo o nitrilo, R5 es un arilo opcionalmente sustituido y el éter se prepara por el acoplamiento de un ácido arilborónico y un fenol lia en presencia de una sal de Cu (II) . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en donde X4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo o nitrilo, R5 es arilo opcionalmente sustituido y el éter se prepara por el acoplamiento de un haluro de arilo y un fenol lia en presencia de una sal de Cu(I) . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en donde X4 es hidrógeno, alcoxicarbonilo o nitrilo, R5 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo o una porción de aralquilo, y el éter se prepara por el acoplamiento de un haluro de arilo además sustituido por grupos separadores de electrones, un haluro de alquilo opcionalmente sustituido o un haluro de aralquilo opcionalmente sustituido y un fenol lia en presencia de una base . En otra modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula Il a en donde la base es hidruro sódico y el compuesto de pirazina es 3,6-dihalopirazina o 3~halo-6-alcoxipirazina. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en donde las condicionas de hidrólisis ácida comprenden un ácido carboxílico y un ácido halohidrico acuoso. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en donde las condiciones de hidrólisis ácida comprenden ácido acético y ácido clorhídrico acuoso. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en donde las condiciones de hidrólisis ácida comprenden, ácido acético, acetato de sodio u ácido clorhídrico acuoso. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un proceso como el descrito anteriormente para preparar un compuesto de fórmula I en donde el compuesto alcoxicarbonilo se hidroliza con una base y la cloropirazina se hidroliza con ácido acético y ácido clorhídrico acuoso. La frase "un" o "una" entidad como se utiliza en la presente se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tales, los términos "un" (o una), "uno o más", y "al menos uno" pueden ser utilizados en la presente intercambiablemente . La frase "como se definió anteriormente" se refiere a la primera definición proporcionada en la Breve Descripción de la Invención.
El término "opcional" o "opcionalmente" como se utiliza en la presente significa que un evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede, pero no necesariamente, ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurren y casos en los que no lo hacen. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que la porción puede ser hidrógeno o un sustituyente . El término "alquilo Ci-6" como se utiliza en la presente denota una cadena de residuos hidrocarburos monovalentes ramificada o sin ramificar, saturada que contiene de 1 a S átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo inferiores que incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo. El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente denota un grupo alquilo de cadena ramificada o sin ramificar, como está definido anteriormente en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. Ejemplos son 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo . El término "cicloalquilo C3-8" como se utiliza en la presente denota un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo . El término "arilo" como se utiliza en la presente significa un grupo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, indenilo, y 1- o 2-naftilo, así como las porciones carbocíclicas benzo-fusionadas tales como, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo . Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos sustituyentes adecuados que incluyen alquilo Cx-6l haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3.8, alcoxi Ci-s, alquiltio Ci-e, alquilsulfinilo Ci-S, sulfonilo Ci-S, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, nitro y ciano. Un "grupo heteroarilo" o "heteroaromático" como se utiliza en la presente significa un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende hasta 15 átomos de carbono, átomos de hidrogeno, y uno o más heteroátomos , preferiblemente, de 1 a 3 heteroátomos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Bien conocido para los expertos en la técnica, los anillos heteroarilos tienen menos carácter aromático que todas sus contrapartes de carbono. Por lo tanto, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo sólo necesita tener algún grado de carácter aromático. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilos incluyen, pero no sé limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3,)- y (1, 2,4) -triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, y N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-oxido de quinolina. Un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados seleccionados de hidroxi, oxo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, acilo a menos que se indique lo contrario . El término "heterociclilo" significa el radical cíclico saturado monovalente, constituido por uno o más anillos, preferiblemente de uno a dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos de anillo (escogidos de N,0 o S(O)0-2)/ y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente de uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, acilo a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. Un átomo de nitrógeno en el anillo heteroarilo puede ser opcionalmente N-óxido . El término "grupo alcoxi" tal como se utiliza en la presente significa un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, rz-butiloxi, i-butiloxil, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi incluyendo sus isómeros. El término "grupo alquiltio" como se utiliza en la presente significa un grupo -S-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente tal como un mettio, ettio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, pentiltio incluyendo sus isómeros . El término "grupo haloalcoxi" como se utiliza en la presente significa un grupo -O-haloalquilo, en donde haloalquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limita a, 2,2,2-trifluoroetoxi, difluorometoxilo y 1, 1, 1, 3, 3 , 3-hexafluoro-iso-propoxi .
El término "grupo haloalquiltio" como se utiliza en la presente significa un grupo -S-haloalquilo, en donde aloalquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupo haloalquiltio incluyen pero no se limitan a, 2,2,2-trifluoroetantiol . El término "grupo ariloxi" como se utiliza en la presente significa un grupo O-arilo en donde el arilo es como se ha definido anteriormente. Un grupo ariloxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el anillo arilo de un grupo ariloxi es un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono, referidos en la presente como " (Ce) ariloxi" . El término "ariloxi opcionalmente sustituido" significa que el arilo o el grupo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados de un grupo que consiste de alquilo €?.6/ haloalquilo Cx-e, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci_6/ sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6/ haloalquiltio Ci-S, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino , aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, nitro y ciano. El término "grupo heteroariloxi" como se utiliza en la presente significa un grupo O-heteroarilo, en donde el heteroarilo es como se ha definido anteriormente. El anillo heteroarilo de un grupo heteroariloxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2-piridiloxi, 3-pirroliloxi, 3-pirazoliloxi, 2-imidazoliloxi, 3-piraziniloxi, y 4-pirimidiloxi. El término "acilo" o "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente denota un radical de fórmula C(=0)R en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o sin ramificar que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza en la presente denota un radical de fórmula C(=0)OR en donde R es, alquilo ramificado o sin ramificar, como se ha descrito anteriormente . El término "acilamino" como se utiliza en la presente denota un radical de fórmula -NH- (acilo) , donde acilo es como se ha definido anteriormente en la presente. El término "arilborónico" como se utiliza en la presente denota un radical de fórmula ArB(OH)2 en donde Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente . El término "alquileno" como se utiliza en la presente denota un radical hidrocarburo saturado divalente lineal o ramificado, que tiene de uno a seis inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno . El término "arilalquilo" o "aralquilo" como se utiliza en la presente denota un radical R'R"-, en donde R' es un radical arilo como se ha definido en la presente, y R" es un radical alquileno como se ha definido en la presente y el grupo arilalquilo se une a través del radical alquileno. Ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a; bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. El término "halógeno" como se utiliza en la presente significa flúor, cloro, bromo o yodo. Correspondientemente, el significado del término "halo" abarca flúor, cloro, bromo y yodo. El término "ácido hidroálico" se refiere a un ácido compuesto de hidrogeno y halógeno. El término "alquilsulfinilo" como se utiliza en la presente, significa el radical -S(0)R', en donde R' es alquilo como está definido en la presente. Ejemplos de alquilaminosufonilo incluyen, pero no se limitan a metilsulfinilo e iso-propilsulfinilo . El término "alquilsulfonilo" como se utiliza en la presente significa el radical -S(C)2R', en donde R' es alquilo como está definido en la presente. Ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no están limitados a metilsulfonilo e iso-propilsulfonilo . Los términos "amino" , "alquilamino" y ialquilamino" como se utilizan en la presente se refieren a -NH2, -NHR y -NR2 respectivamente y R es alquilo como se ha definido anteriormente. Los dos grupos alquilo unidos al nitrógeno en una porción de dialquilo pueden ser los mismos o diferentes. Los términos "aminoalquilo" , "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" como se utilizan en la presente se refieren a NH2(CH2)n-, RH (CH=)n-, y R2N(CH0)n- respectivamente en donde n es 1 a 6 y R es alquilo como se ha definido anteriormente . El prefijo "carbamoilo" tal como se utiliza en la presente significa el radical -CONH2. El prefijo "N-alquilcarbamoilo" y N,N-dialquilcarbamoilo" significan el radical CONHR' o CONR'R" respectivamente, en donde los grupos R' y R" son independientemente alquilo como está definido en la presente . El término "base conjugada" como se utiliza en la presente significa, especies químicas producidas cuando un ácido (incluyendo en la presente un ácido de carbono) da su protón. Los compuestos de fórmula I exhiben tautomerismo . Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies intercambiables. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos . Los tautómeros existen generalmente en equilibrio y los intentos de aislar un tautómero individual producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos . La posición de equilibrio depende de las características químicas en la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos alifáticos y cetonas, tales como acetaldehído, la forma ceto predomina; mientras que en fenoles, la forma enol predomina. Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen ceto/enol ( -C (=0) -CH-?-C (-0H) =CH-) , amida/ácido imídico ( -C (=0) -NH-?-C (-0H) =N- ) y amidina (-C(= R) -NH-?-C (-NHR) =N-) tautómeros . Los últimos dos son particularmente comunes en anillos heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos . Compuestos de fórmula I que son básicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de adición acida con ácidos inorgánicos tales como, ácidos hidrohálicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico) , ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos (por ejemplo, con ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico, y similares) . El término "solvato" como se utiliza en la presente significa compuesto de la invención o una sal, del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes . Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para la administración a humanos en cantidades traza. El término "hidrato" como se utiliza en la presente, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas no covalentes intermoleculares . El término "clatrato" como se utiliza en la presente, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en forma de una red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tiene una molécula invitada (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada adentro. El término "tipo silvestre" como se utiliza en la presente se refiere a la cepa del virus VIH que posee el genotipo dominante que aparece naturalmente en la población normal que no ha sido expuesta a inhibidores de la transcriptasa inversa. El término "transcriptasa inversa de tipo silvestre" utilizado en la presente se refiere a la transcriptasa inversa expresada por la cepa de tipo silvestre que ha sido secuenciada y depositada en la base de datos SwissProt con un número de acceso P03366. El término "susceptibilidad reducida" como se utiliza en la presente se refiere a un cambio alrededor de unas 10 veces, o más en la sensibilidad de un aislado viral en particular comparado con la sensibilidad exhibida por el virus de tipo silvestre en el mismo sistema experimental. El término "inhibidores de la transcriptasa inversa nucleotídica y nucleosldica" ("ITIN"s) como se utiliza en la presente, significa nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del ARN VIH-1 genómico en ADN VIH-1 proviral. Los ITINs adecuados típicos incluyen zidovudina (AZT) disponible bajo el nombre comercial RETROVIR; didanosina (ddl) disponible bajo el nombre comercial VIDEX.; zalcitabina (ddC) disponible bajo el nombre comercial HIVID; estavudina (d4T) disponible bajo el nombre comercial ZERIT; lamivudina (3TC) disponible bajo el nombre comercial EPIVIR; abacavir (1592U89) descrito en el documento WO96/30025 y disponible bajo el nombre comercial ZIAGEN; adefovir dipivoxil [bis(PO )-PMEA] disponible bajo el nombre comercial PREVON; lobucavir (BMS-180194) , un inhibidor de transcriptasa inversa nucleosídica descrito en el documento EP-0358154 y ??-0736?33 y bajo desarrollo de Bristol-Myers Squibb; BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en forma de mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) bajo desarrollo de Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] autorizada por Emory University bajo la Patente Norteamericana No. 5,814,639 y bajo desarrollo de Triangle Pharmaceuticals ; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y llamado beta-L-2 ' , 3 ' -dicleoxi-5-fluoro-citidena) autorizado por Yale University a Vion Pharmaceuticals; DAPD, el nucleósido purina, dioxolana de (-) -beta-D-2, 6, -diamino-purina descrito en el documento EP-0656778 y autorizado a Triangle Pharmaceuticals; y lodenosina (FddA) , 9- (2 , 3-dideoxi-2-fluoro-b-D-treo-pentafuranosil) adenina, un ácido estable basado en purina inhibidor de la transcriptasas inversa descubierto por el NIH y bajo desarrollo de U.S. Bioscience Inc. El término "inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos" ("ITINN"s) como se utiliza en la presente, significa no nucleósidos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa VIH-1. Los ITINNs típicamente adecuados incluyen nevirapina (BI-RG-587) disponible bajo el nombre comercial VIRAMUNE; delaviradina (BHAP, U-90152) disponible bajo el nombre comercial RESCRIPTOR; efavirenz (DMP-266) una benzoxazin-2-ona descrita en el documento 094/03440 y disponible bajo el nombre comercial SUSTIVA; PNU-142721, una furopiridin-tio-pirimida; AG-1549 (anteriormente Shionogi # S-1153) ; carbonato de 5- (3 , 5-diclorofenil) -tio-4-isopropil-l- (4-piridil)metil-lH-imidazol-2-ilmetil descrito en el documento WO 96/10019; KC-442 (1- (etoxi-metil) -5- (1-metiletil) -6- (fenilmetil) - (2,4 (1H,3H) -pirimidinadiona) ; y (+) -calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en Patente Norteamericana No. 5,489,697. El término "inhibidor de proteasa" ("IP") como se utiliza en la presente, significa inhibidores de la proteasa VIH-1, una enzima requerida para la división proteolítica de precursores de poliproteínas virales (por ejemplo, GAG viral y poliproteínas Pol GAG) , en las proteínas funcionales individuales encontradas en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos que tienen una estructura peptidomimética, peso molecular alto (7600 daltons) y sustancial carácter peptídico, por ejemplo, CRIXIVAN así como inhibidores de proteasa no peptídicos, por ej emplo, VIRACEPT. Los IPs adecuados típicos incluyen saquinavir disponible en cápsulas de gel duro bajo el nombre comercial INVIRASE y como cápsulas de gel blando bajo el nombre comercial FORTOVASE; ritonavir (ABT-538) disponible bajo el nombre comercial NOAVIR; indinavir (MK-639) disponible bajo el nombre comercial CRIXIVAN; nelfnavir (AG-1343) disponible bajo VIRACEPT; amprenavir (1 1 94) , de nombre comercial AGENERASE, un inhibidor de proteasa no peptídico; lasinavir (BMS-234475 ; originalmente descubierto por Novartis, Basel, Suiza (CGP-61755); DMP-450, una urea cíclica descubierta por Dupont; BMS-2322623, azapeptido bajo desarrollo de Bristol-Myers Squibb, como la segunda generación del VIH-1 IP; ABT-378; AG-1549 un carbamato de imidazol oralmente activo .
Otros agentes antivirales incluyendo hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum Project No. 11607. Hidroiurea (Droxia) , un inhibidor de reductasa de trifosfato ribonucleósido, la enzima implicada en la activación de células T. Se mostró que la hidroxiurea tenía un efecto sinérgico en la actividad de didanosina y ha sido estudiada con estavudina. IL-2 es descrita en el documento Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, y Chiron U.S.Pat.Nos.RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585, y 4,949,314, y está disponible bajo el nombre comercial PROLEUKIN (aldesleukin) como un polvo liofilizado para la infusión IV o administración se en reconstitución y disolución con agua; una dosis aproximada de 1 a aproximadamente 20 millones lU/día, es preferible se; una dosis de unos 15 millones 1 U/día, es preferible se; una dosis de aproximadamente 15 millones lU/día, se es más preferida. IL-12 se describe en el documento W096/25171 y esta disponible como una dosis de aproximadamente 0.5 microgramos/kg/día a aproximadamente 10 microgramo/kg/día, se es preferible. Pentafusida (DP-178, T-20) un péptido sintético de 36 aminoácidos, descrito en Patente Norteamericana No. 5,464,933 y disponible bajo el nombre comercial FUZEON; la pentafusida actúa inhibiendo la fusión del VIH-1 a membranas objetivo. La pentafusida (3-100 mg/día) se da como una infusión se continua o una inyección junto con efavirenz y 2 IP' s a pacientes VIH-1 positivos inmunes a una terapia de triple combinación; la utilidad de 100 mg/día es preferible. Yissum Project No. 11607, una proteína sintética basada en la proteína Vif del VIH-1. Ribavirina, 1-beta-D-ribofuranosil-lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxamida, está descrita en Patente Norteamericana No. 4,211,771. El término "terapia anti-VIH-1" como se utiliza en la presente, significa cualquier fármaco anti-VIH-1 encontrado útil para tratar las infecciones del VIH-1 sólo en humanos, o como parte de una combinación de terapias multif rmacos , especialmente las terapias de combinación HAART triples y cuádruples . Las terapias adecuadas normalmente conocidas como anti-VIH-1 incluyen pero no se limitan a, terapias de combinación de multif rmacos tales como (i) al menos tres fármacos anti-VIH-1 seleccionados de dos ITINs, un IP, un segundo IP, y un ITINN; y (ii) al menos dos fármacos anti-VIH-1 seleccionados de ITINNs e IPs . Las terapias de combinación de multifármacos HAART normalmente adecuadas incluyen: (a) terapias de combinación triple tal como dos ITINs y un IP; o (b) dos ITINs y un ITINN; y (c) terapias de combinación cuádruples tales como dos ITINs, un IP y un segundo IP o un ITINN. En el tratamiento de pacientes que no han recibido éste, esto es preferible para empezar el tratamiento anti-VIH-1 con la terapia de combinación triple; la utilidad de dos ITINs y un IP es preferible a menos que exista intolerancia a los IPs . El cumplimiento de los f rmacos es esencial. Los niveles plasmáticos del CD4.sup.+ y el VIH-1-ARN deberán ser monitoreados cada 3-6 meses. Si la carga viral aumenta, se puede añadir un cuarto fármaco, por ejemplo, un IP o un ITIN . ABREVIACIONES Las siguientes abreviaciones son utilizadas a lo largo de esta solicitud y tienen el significado listado abajo: AIBN azo-bis-isobutirilnitril Atm atmósferas BBN o 9-BBN 9-borabiciclo [3.3.1] nonano Boc terc-butoxicarbonilo BOC20 pirocarbonato de Di-terc-butil o anhidríco Bn bencilo cbz o Z benci1oxicarboni1o DABCO diazabiciclooctano DAST trifluoruro de dietilaminoazufre DCE 1, 2-dicloroetano DCM diclorometano DEAD dietil de azodicarboxilato DIAD di-iso-propilazodicarboxilato DIBA1-H di-iso-butilaluminiohidruro DMA acetamida de N,N-dimetil DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina DMF ?,?-dimetilformamida Dppf 1, 1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno EDCI hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) 3 -etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietílico Et etilo EtOH etanol LAH hidruro de aluminio de litio LiHMDS disilazano de hexametil de litio h hora (s) HOAc ácido acético i-Pr iso-propilo m minuto (s ) Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol MTBE éter de metilo de t-butilo NBS N-bromosuccinimida NMP N-metilpirrolidona PCC clorocromato de pi idinio PDC dicromato de piridinio psi libras por pulgada cuadrada pir piridina ta o TA temperatura ambiente TEA o Et3N trietilamina Tf CF3SO2- de triflato TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina T HD 2,2, 6 , 6-tetrametilheptan-2 , 6-diona TsOH ácido monohidrato de p-toluensulfónico EJEMPLOS DE COMPUESTOS Ejemplos de compuestos representativos en el alcance de la invención son proporcionados en las Tablas I, II y III. La tabla I describe nuevos compuestos en donde X1 es OR5 y R5 es un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo abarcado por la presente invención. La tabla II describe nuevos compuestos en donde X1 es otro que 0RS y R5 es un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo abarcado por la presente invención. La tabla III describe inhibidores COX-2 en donde X1 es -C(=0)- que ahora inesperadamente, se ha encontrado que inhibe la TI (el documento EP 810218; D. A. Alien y col.) . Estos ejemplos y preparaciones se proporcionan para posibilitar a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y poner en práctica la presente invención. No deben ser considerados para limitar el alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma. En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AÜTONO v.4.0, un sistema computerizado de Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de IUPAC. La tabla 1 contiene ejemplos representativos de [3-fenoxibencil] piridazinonas . Las referencias en la solicitud a compuestos en las tablas son designadas por el número de tabla seguido por un guión y el número del compuesto (por ejemplo, 1-100) .
Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm) pf 1-1 6- (3-Fenoxi- 2781 bencil) -2H- (278.31) pirldazin-3-ona S- (3-p-Toliloxi 2921 bencil) -2H- (292.33) piridazin-3-ona 6- [3- (4-Cloro- 312 fenoxi) -bencil] - (312.75) 2H-piridazin-3- Tabla I comp ¦ Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 1-4 ona -5 6- (3-m-Toliloxi- 2921 °? ? bencil);2H (292.33) ridazin--3-ona -6 6- [3- (2-Cloro- 3121 fenoxi) -bencil] - (312-75) 2H-piridazin-3- ona ) bencil] -2H- piridazin-3-ona -8 6- [3- (3,5- 3471 Dicloro-fenoxi) - (347 ·2) bencil] -2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf -9 6- [3- (3, 5-Dime- 3361 til-fenoxi) -5-me- (336.38) toxi-bencil] -2H- piridazin-3-on.a 1-10 .6- [3- (3,5-Diclo- 3771 rofenoxi) —5—me— (377.22) toxi-bencil] -2H- pi idazin-3-ona 6- [3- (3, 5-Diclo- 3911 ro-fenoxi) -5- (391 -25) etoxi-bencil] -2H- piridazin-3-ona 1-12 6- [3- (3, 5-Diclo- 377 ro-fenoxi) -4-me- (377.22! toxi-bencil] -2H- piridazin-3-ona 1-13 6- (4-Metoxi-3- 3081 fenoxi-bencil} - (308 -33) 2H-piridazin-3- ona Tabla I cornp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm) f 1-14 6- [3- (4-Cloro- 3421 fenoxi) -4-metoxi (342.78) bencil] -2H- piridazin-3-ona 1-15 6-(5-Metoxi-3- 3081 fenoxi-bencil) - (308.33) 2H-piridazin-3- ona 1-16 6 6--[[33--((4-Cloro- 3421 fenoxii) -5-metoxi- (342.78) bencil ]-2H- piridazin-3-ona 1-17 6-[3-(3,5-Diclo- 3751 ro-fenoxi) -5- (375-25) etil-bencil] -2H- piridazin-3-ona 1-18 6- [3- (4-Cloro- 327 fenoxi) -4-metil- (326-78) bencil] -2H- piridazin-3-ona -19 6- (4-Metil-3- 293 fenoxi-bencil) - (292 · 33) 2H-piridazin-3- 83-85 ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm) pf 1-20 3-ciano-5- [3- (6- 36- 1 oxo >--l1,, 6-dihidro- (361,35) ppiirriiddazin-3-ilme- til ) -fenoxi] -benzoato de metilo 1-21 5- [3- (6-OXO-1.6- 32· 1 dihidropiridazin- (328,33) 3-ilmetil) -fenoxi ] -isoftalonitrilo 4- [2-Metoxi-5- (6- oxo-1, 6-dihidro- (333,35) MeO~ "O piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo 6- [ 3- ( 4 -Cloro- fenoxi) -4-etil- (340,80) bencil] -2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 1-25 6- [3- (3-Cloro- 3261 i fenoxi) -S-metil- (326.78) Me bencil]-2H- piridazin-3-ona 1-26 6- [3- (4-Cloro- 3261 fenoxi) -5-metil- (326.78) bencil]-2H- piridazin-3-ona 1-27 6- [3- (3,5-Di- 3611 cloro-fenoxi) -5- (361-22) metil-bencil] -2H- piridazin-3-ona 1-28 6) e ona 1-29 6- [3- (3-Cloro- 341 fenoxi) -4-etil- (340-80) bencil] -2H- aceite piridazin-3-ona 1-30 6- [3- (3-Cloro- 327 fenoxi) -4-metil- (326-78) bencil) -2H- aceite pixidazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [ +K]+ # (pm)pf 1-31 6- [4-Cloro-3- (3- 347 cloro-fenoxi) - (347.2) bencil] -2H- aceite piridazin-3-ona . 1-32 6-[3-(3-Cloro- 3401 fenoxi) -5-etil- 340.80 bencil] -2H- piridazin-3-ona 1-33 6-[3-(4-Cloro- 3401 fenoxi) -5-etil- (340-30) bencil] -2H- piridazin-3-ona 1-34 6- [3- (2-Cloro- 327 fenoxi) -4-metil- (326-78) bencil] -2H- 116-118 piridazin-3-ona 1-35 6- [3- (2-Cloro- 341 fenoxi) -4-etil- (340-80) bencil] -2H- aceite piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm) pf -36 6-[4-Cloro-3-(2- 347 cloro-fenoxi) - (347.2) bencil]-2H- 132.1- piridazin-3-ona 133.7 -37 6-[3-(3-Metoxi- 323 fenoxi) -4-metil- (322.36) bencil]-2H- 66-5- piridazin-3-ona 70· 7 -38 6-(4-Cloro-3- 313 fenoxi-bencil) - (312.75) 2H-piridazin-3- ona 1-39 6-[4-Metil-3- (3- 361 trifluorometil- (360-33) f noxi) -bencil] - aceite 2H-piridazin~3- ona 1-40 6- [3- (3-Cloro-fe- 341 noxi) -4, 5-dime- ' 340-80 til-bencil]-2H- 121-123 piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 1-41 Me ? ? „ 6-(4-Metil-3-m- 307 ¦ I II I I I toliloxi-bencil)- (306.36) 2H-piridazm-3- aceite ona 1-42 6- [3- (3-Bromo- 371 fenoxi) -4-metil- (371.23) bencil] -2H- 96.6- piridazin-3-ona 101.3 bencil]-2H- piridazin-3-ona 1-44 6- [3- (3-Fluoro- 311 fenoxi) -4-metil- (310-32) bencil] -2H- 119-2- piridazin-3-ona 121 1-45 6- [3- (3-Bromo- 391 fenoxi) -4-cloro- (391 · 65) bencil] -2H- 112 -3- piridazin-3-ona 112 ¦ 5 1-46 6- [4-Cloro-3- (4- 347 cloro-fenoxi) - (347-2} bencil] -2H- 104 -4- piridazin-3-ona 107 · 1 Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 1-47 piridazin-3-ona 1-48 6- [4-Cloro-3- 349 (3,5-difluoro- (348.73) fenoxi) -bencil] - 91-93 ' 2H-piridazin-3- ona 1-49 6- (4-Cloro-3- 327 fenoxi-bencil) -4- ;326.78) metil-2H- piridazin-3-ona 1-50 6- (4-Cloro-3- 327 fenoxi-bencil) -5- (326-78) metil-2H- piridazin-3-ona 1-51 6- [4-Cloro-3- 381 (3,5-dicloro-fe- (381-64; noxi) -bencil] -2H- 160-9- pirida?in-3-ona 163-0 Tabla I comp Estructura Nombre [M+HJ+ # (pm) pf 1-52 6- [3- (3-Bromo-5- 409 flúoro-fenoxi) -4- (409.64) cloro-bencil] -2H- 98-101 piridazin-3-ona 1-53 3-[2-Cloro-5-(6- 338 oxo-1, 6-dihidro- (337,76) piridazin-3- 114.5- ilmetil) -fenoxi] - 119.8 benzonitrilo -54 6-[4-Cloro-3-(3- 329 hidroxi-fenoxi) - (328.75) bencil]-2H- 115-117 piridazin-3-ona -55 3-[2-Metil-5- (6- 318 oxo-1, 6-dihidro- (317.34) piridazin-3- ilmetil ) -fenoxi] - benzonitrilo -56 6-[3-(4-Bromo- 391 fenoxi) -4-cloro- (391-65) bencil]-2H- 139-2- piridazin-3-ona 142-8 Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm) pf -57 6-[4-Cloro-3-(3- 331 fluoro-fenoxi) - (330.14) bencil] -2H- piridazin-3-ona -58 6-[4-Cloro-3-(3- 381 trifluorometil- (380.75) fenoxi) -bencil] - 105-107 2H-piridazin-3- ona 1-59 6- [3- (3-Bromo- 419 fenoxi) -4-cloro- (419.70) bencil] -4, 5- dimetil-2H- piridazin-3-ona 1-60 6-[3-(3-Cloro- 331 fenoxi) -4-fluoro- (330.74) bencil] -2H- 141-144 piridazin-3-ona 1-61 6-[4-fluoro-3-(3- 365 trifluorometil- (36 ·29) fenoxi) -bencil] - 120-123 2H-piridazin-3- ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm) pf 1-62 6- [3- (3-Bromo- 375 fenoxi) -4-fluoro (375.L9) bencil] -2H- 119-123 piridazin-3-ona 1-63 6-[4-Cloro-3-{2- 389 cloro-fenoxi) - (389.28) bencil] -4- isopropil-2H- piridazin-3-ona 1-64 6-[4-Cloro-3-(2- 375 cloro-fenoxi) - (375.15) bencil] -4-etil- 2H-piridazin-3- ona 1-65 6-[4-Cloro-3- (2- 361 cloro-fenoxi) - (361-22) bencil] -4-metil- 2H-piridazin-3- ona 1-66 6- [3- (3-Bromo- 405 fenoxi) -4-cloro- (405 -57) bencil] -4-metil- 2H-piridazin-3- ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf bencil] -5-metil- 2H-piridazin-3- ona 1-68 6- {2, 4-Dicloro-3- (347.2) xi-bencil) - iridazin-3- 1-69 -Fluoro-3- 297 xi-bencil) - (296.3) 2H-piridazin-3- 130-132 ona 1-70 6- [4-Cloro-3- 381 (2, 4-dicloro-fen' (381-64) oxi) -bencil] -2H- 88-92 piridazin-3-ona 1-71 3-[2-fluoro-5- (6 322 oxo-1, 6-dihidro- (321-31) piridazin-3- 169-2- ilmetil) -fenoxi] ¦ 171 · 3 benzonitrilo Tabla i comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm) pf 1-72 6- [3- (2-Cloro- 331 fenoxi) -4-fluoro- (330.74) bencil]-2H- 137-5- piridazin-3-ona 139 1-73 6-[4-Cloro-3-(3,5 (395-67) -dicloro-fenoxi) - bencil] -4-metil- 2H-piridazin-3- ona 6- [4-Cloro-3- (395.67) (3, 5-dicloro- fenoxi) -bencil] - 5-metil-2H- piridazin-3-ona 1-75 3- [2-Cloro-5- 366 ( 4 , 5-dimetil-6- (365-81) oxo-1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzoni rilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ • # (pm)pf 1-76 3-[2-Cloro-5-<4- 352 metil-6-oxo-l, 6- (351.79) dihidro-pirida- zin-3-ilmetil ) - fenoxi] -benzo- nitrilo 1-77 6- [3- (2-Bromo-5- 425 cloro-fenoxi) -4- (426.09) cloro-bsncil] -2H- 152-7- piridazin-3-ona 155-1 1-78 4-[2-Cloro-5- (6- 338 oxo-1, 6-dihidro- (337.76) piridazin-3- 193-4- ilmetil) -fenoxi] 201- 4 benzonitrilo 1-79 3-Cloro-4- [2- 372 cloro-5- ( 6-oxo- (372 -21) 1, 6-dihidro- 180-7- piridazin-3- 182-1 ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 9) - 2H-piridazin-3- 132.1 ona 1-81 6- [3- (3-Broino-5- 405 metil-fenoxi) -4- (405- 67) cloro-bencil] -2H- 155.1- piridazin-3-ona 157.4 1-82 6- [3- (3-Bromo- 441 fenoxi) -4-cloro- (440.12) bencil]-4- clorómetil-2H- piridazin-3-ona 1-83 6-[3- (3-Bromo- 423 fenoxi) -4-cloro- (421-67) bencil]-4- hidroximetil-2H- piridazin-3-ona 1-84 6- (4-Cloro-2- 326 metil-3-fenoxi- (326-78) bencil) -2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 1-85 6- [3- (3-Bromo- fenoxi) -4-cloro 2-metil-bencil] 2H-piridazin-3- ona 1-86 4-[2-Cloro-5~(6- 352 oxo-1, 6-dihidro- (351.79) piridazin-3-il- 146.1- metil) -fenoxi] -3- 150.2 metil- benzonitrilo 1-87 3-[2-Cloro-5-(6- 352 oxo—1, 6-dihidro— (351 -79) piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - 5-metil- benzonitrilo 1-88 6- [3- (3-Bromo- 436 fenoxi) -4-cloro- (434.71) bencil] -5- dimetilamino-2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 1-89 6-[3~(3-Bromo- 436 fenoxi) -4-cloro (43 .71) bencil] -4- dimetilamino-2H piridazin-3-ona 1-90 6-[4-Cloro-3- 395 (2 , 5-dicloro- (395.67) fenoxi) -bencil] 195-198 4-metil-2H- pirídazin-3-ona 1-91 6- [3- (3-Bromo-5 419 metil-fenoxi) -4 (419.70) cloro-bencil] -4 121-7- metil-2H- 133 piridazin-3-ona 180 1-93 6- (4-Cloro-2- 330 fluoro-3-fenoxi- (330-74) bencil) -2H- piridazin-3—ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ piridazin-3-il- metil) -fenoxi] -5- fluoro-benzo- nitrilo 1-95 3-[2-Cloro-5-(6- (388.78) oxo-1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - 5-fluoro-benzoato de metilo 3-[2-Cloro-5-(5- (402.81) metil-6-oxo-l, 6- dihidro-pirida- zin-3-ilmetil) - fenoxi] -5-fluoro benzoato de metí lo YYYV 6- ( 4-Bromo-3- Br v ^ "O fenoxi-bencil) - (357-20) 2H-piridazin-3- ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ 6-oxo-l, 6-dihi- dro-piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] ¦ benzonitrilo 1-99 (365.82) 1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxiJ benzonitrilo 1-100 3- [2-Etil-5-(6- (345-40) oxo-1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] 5-me il- benzonitrilo 1-101 3-[2-Etil-5-(5- (363 -39) metil-6-oxo-l, 6- dihidro-pirida- zin-3-ilmetil) - fenoxi] -5-fluoro benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ piridazin-3-ona 1-103 6- [3- (2-Bromo-5- (440.12) cloro-fenoxi) -4- cloro-bencil] -4- metil-2H- piridazin-3-ona 1-104 6- [4~Bromo-3- (3- 391 cloro-fenoxi)- (391-65) bencil] -2H- pirida?in-3-ona 1-105 S- ( -Bromo-3- 371 fenoxi-bencil) -4 (371-23) metil-2H- piridazin-3-ona 1-106 3- [2-Etil-5- (5- (349-36) metil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin 3-ilmetil) - fenoxi] -5-fluoro benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+HJ + # (pm)pf -107 3-[2-Cloro-5-(5- (369.78) metil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin 3-ilmetil) - fenoxi] -5-fluoro benzonitrilo cloro-5- (5-metil- 6-oxo-l, 6-di i- dropiridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo -109 3-[2-Etil-5-(5- (359.43) metil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin- 3-ilmetil) - fenoxi ] -5-metil- benzonitrilo -110 6-[4-Cloro-3-(3- 376 cloro-fenoxi) - (376 ·24) bencil] -5- metilamino-2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [ +H]+ bencil] -4- metilamino-2H- piridazin-3-ona -112 6-[4-Cloro-3-(3- 432 cloro-fenoxi) - (432.31) bencil] -4- morfolin-4-il-2H- piridazin-3-ona -113 2- [2-Cloro-5- (6- 355 oxo-1, 6-dihidro- (355.76) piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - 3-fluoro- benzonitrilo -114 3-Fluoro-5- [2- metil-5- ( 6-oxo- 1, 5-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ 1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo !"116 3-Cloro-2-[2- 372 cloro-5- (6-oxo- (372.21) 1, 6-dihicro-piri- dazin-3-ilmetil) - fenoxi] - benzonitrilo 1-117 6-[4-Cloro-3~ 381 (2, 6-dicloro-fen- (381-65) oxi) -bencil] -2H- piridazin-3-ona !-1!8 6-[4-Cloro-3-(2- 365 cloro-6-fluoro- (365-19) fenoxi) -bencil] - 2H~piridazin-3- ona Tabla I comp Estructura Nombre [ +H]+ piridazin-3- ilmetil} -fenoxi] isoftalonitrilo l dro-piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo 1-121 3-Cloro-5- [2- metil-5- {6-oxo- 1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo 1-122 4-Cloro-3- [2- cloro-5- ( 6-oxo- 1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ 4-metil-2H- piridazin-3-ona -124 3-Metil-5-[2- metil-5- (6-oxo- 1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo -125 6-[4-Cloro-3- (5- cloro-2-metil- fenoxi) -bencil] - 2H-piridazin-3- ona -126 3-Cloro-5-[2- cloro-5- (6-oxo- 1, 6-di idro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H] + 6-oxo-l, 6-di- hidro-piridazin- 3-ilmetil) -feno- xi] -benzonitrilo 1-128 3-Fluoro-5- [2- metil-5- (5-metil- 6-oxo-l, 6-di- hidro-piridazin- 3-ilmetil) -£eno- xi] -benzonitrilo 1-129 3-Fluoro-5- [2-me- til-5- (5-metil-6- oxo-1, 6-dihidro- piridazin-3-ilme- til) -fenoxi] -benzoato de metilo 1-130 6-[4-Cloro-3-(3- 420 cloro-fenoxi) - (420 ¦ 30) bencil] -4-[ (2- hidroxi-etil) - metil-amino] -2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ bencil] -3-oxo- 2, 3-dihidro-pi- ridazin-4-il} -me- til-amino) -etilo -132 3-Bromo-4- [2- 436 cloro-5- (6-oxo- (434.68) 1, 6-dihidro-piri- dazin-3-ilmetil) - fenoxi] -benzamida -133 6-[4-Cloro-3- 471 ( 3, 5-dibromo-fe- (470-55) noxi ) -bencil] -2H- piridazin-3-ona -134 6-[4-Cloro-3- 485 { 3 , 5-dibromo- (484 -58) fenoxi) -bencil] - 4-metil-2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ dihidro-pirida- zin-3-ilmetil) - fenoxi] -isoftalo nitrilo 1-136 6- [3- (2-Bromo-5- 445 cloro-fenoxi) -4- (44 .09) cloro-2-fluoro- bencil]-2H- piridazin-3-ona 1-137 5-[2-Cloro-5- {6- 363 oxo-1, 6-dihidro- (362.78) piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] isoft.alonit ilo 1-138 6-[7~ (4-Cloro- 352 fenoxi) - (352-7) benzofuran-5- 205-210 ilraetil] -2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 2) ilmetil]-2H- piridazin-3-ona -140 6-[7-{3-Cloro- 3521 fenoxi)- (352.8) benzofuran-5- ilmetil] -2H- piridazin-3-ona ilmetil]-2H- 215-5 piridazin-3-ona ilmetil]-2H- 185· 3 piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # {pm)pf benzofuran-5- 218.8 ilmetil]-2H- piridazin-3-ona 1-144 6~ {7-Fenoxi-2 , 3- 321 dihidro-benzo- (320.4) furan-5-ilmetil) 133.7- 2H-piridazin-3- 135.8 ona 1-145 4- [5- (6-Oxo-l, 6- 3422 dihidro-pirida- (343-3) zin-3-ilmetil) - 174-175 benzofuran-7- iloxi] -benzo- nitrilo 4) 0 ilmetil] -2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 1-147 3-[5-{6-Oxo-l, 6- 344 dihidro-pirida- (343.3) zin-3-ilmetil) - 171.0- benzofuran-7- 173.1 iloxi] -benzo- nitrilo 1-148 6-[2-Cloro-5-(6- (338.76] oxo-1, 6-dihidro- piridazin-3-il- metil) -fenoxi] - piridina-2- carbonitrílo 1-149 4-Cloro-2- [2- 372 cloro-5- ( 6-oxo- (372 -2) 1, 6-dihidro- 228-0- piridazin-3- 229-6 · ilmetil) -fenoxi] - benzonitrílo 1-150 6- [3- {3-Bromo- 411 fenoxi) -4-cloro- (409 ¦ 6) 2-fluoro-bencil] - 2H-piridazin-3- ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ dro-piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo 1-152 2- [6-Cloro-2- 381 fluoro-3- { 6-oxo- (380.77) 1, 6-dihidro-piri dazirt-3-ilmetil) ¦ fenoxi] -terefta- lonitrilo 1-153 3- [6-Cloro-2- 374 fluoro-3- ( 6-oxo- (373-75) 1, 6-dihidro-piri- dazin-3-ilmetil) · fenoxi] -5-fluoro- benzonitrilo 1-154 4-Cloro-2- [2- 386 cloro-5- (5-raetil- (386-2) 6-oxo-l, 6-dihi- 215 ' 1- dro-piridazin-3- 215-9 ilmetil ) -fenoxi] · benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ 2H-piridazin-3- ona -156 6-[4-Cloro-3- (3, 414 .97 o 5—dicloro-feno- (413 ¦67} Me xi) -2-fluoro-ben- cil] -4-metil-2H- piridazin-3-ona -157 388 - (387 • 78) dihidro-pirida- zin-3-ilmetil) - fenoxi] -5-fluoro- benzonitrilo -158 3- [2-Cloro-5- (5- 38 ¡I dimetilamino- 6- (380 • 84) oxo-1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ bencil]-2H- piridazin-3-ona -160 6- (4-Bromo-2- 375 fluoro-3-fenoxi- (375-2) bencil) -2H- piridazin-3-ona -161 6-[4-Bromo-3-(3- 455 bromo-fenoxi) -2- (454 -10) fluoro-bencil ] - 2H-piridazin-3- ona -162 390 390 ·20 dro-piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo u- 370 6- (369.79) - ] - 432 l- (430-69) - ] - - 377 - (376-81) zin-3-ilmetil) fenoxi] -tere- ftalonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 3-[2-Bxomo-5-{6- 38 1-167 NCx???¾ 2 oxo-1, 6-dihidro- (382.22) piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo 2- [2-Cloro-5-{6- 363 1-168 oxo-1, 6-dihidro- (362.78) piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] tereftalonitrilo 6- [4-Bromo-3- (2- 405 1-169 cloro-fenoxi) - (405 -68) bencil] -4-metil- espuma 2H~piridazin-3- ona 3- [ 6-Bromo-2-flu- 418 1-170 oro-3- (6-oxo-l, 6 (418 -20) dihidro-pirida- 185 -2- zin-3-ilmetil) - 186-7 fenoxi] -5-fluoro benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf Cl 2-Cloro-4- [2- 352 NC Me -171 x' rcx metil-5- (6-oxo- (351.80) 1, 6-dihidro- 184.0- piridazin-3- 184.8 ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo 5- [6-Cloro-2- 395 -172 fluoro-3- (5-me- (394.80) til-6-oxo-l, 6- 230.1- dihidro-pirida- 231-9 zin-3-ilmetil) - fenoxi] -isoftalo- nitrilo 5-[6-Cloro-2- 381 -173 fluoro-3- (6-oxo- (380-77) 1, 6-dihidro-piri- dazin-3-ilmetil) - fenoxi] -isoftalo- nitrilo 2-Cloro-6- [2-clo- 372 -174 ro-5- (6-oxo-l, 6- (372-21) dihidro-piridazi- 213-9- ?-3-ilmetil) -fen215-5 oxi] -benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ piridazin-3-il- 221.9 metil) -fenoxi] - benzonitrilo 4-Cloro-2- [2-clo- 366 -176 ro-5- (5-metil-6- (365.82) oxo-1 , 6-dihidro- 201 · 2- piridazin-3-il- 202.3 metil) -fenoxi] - benzonitrilo 6-[4-Cloro-3-(2- 391 -177 rnetanosulfonil- (390-85) fenoxi) -bencil] - 2H-piridazin-3- ona N-{2- [2-Cloro-5- 370 -178 (6-oxo-l, 6-dihi- (369-81) dro-piridazin-3- 190 ¦ 0- ilmetil) -fenoxi] - 190-4 fenil } -acetamida Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ hidropiridazin-3- ilnietil} -fenoxi] - fenil} -metano- sulfonamida 6- [4-Cloro-3- (2- 358 -180 nitro-fenoxi) - (357.76) bencil] -2H- piridazin-3-ona 2-[2-Cloro-5-{6- 338 -181 oxo-l, 6-dihidro- (337.77) piridazin-3- 173 · 0- ilmetil) -fenoxi] - 174-5 benzonitrilo 2-[2-Cloro-5- (5- -182 metil-6-oxo-l, 6- (394-80) dihidro-piridazin -3-ilmetil) -fenoxi] -tereftalo- nitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ txifluorometil- bencil] -2H- piridazin-3-ona 4-Cloro-3- [6- 403 1-184 cloro~2-fluoro-3- (404 , ¦ 23) (5-metil-6-oxo- 225. 9- 1, 6-dihidro- 228 ¦ 9 piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzoni rilo 6- [3- (3-Cloro- 1-185 fenoxi ) - -tri- (394 ¦ 78) fluorometil-ben- cil] -4-metil-2H- piridazin-3-ona 6- [3- (2-Amino- 328 1-186 fenoxi) -4-cloro- (364 · 23) bencil] -2H-piri- 240 ¦ 1- dazin-3-ona; com242 •7 puesto con ácido clorhídrico Tabla .1 comp Estructura Nombre zin-3-ilmetil)- 208.9 fenoxi] -benzo- nitrilo 3-Fluoro-5-[2- 354 -188 fluoro-6-metil-3- (353.33) {6-oxo- , 5-di i- 170-1- dro-piridazin-3- 172 · 0 ilraetil) -fenoxi] - benzonitrilo 4- [6-Cloro-2- 356 -189 fluoro-3- (6-oxo- 355-76 1, 6-dihidro-piri- dazin-3-ilmetil) - fenoxi] - benzonitrilo 5- [6-Cloro-2- 343 -190 fluoro-3- (6-oxo- 342-36 1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - isoftalonit ilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ dihidro-piridazi- ?-3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo 3- [6-Bromo-2- . 414 fluoro-3- (5- (41 .24) metil-6-oxo-l, 6- di idro-pirida- zin-3-ilmetil) - fenoxi] - benzonitrilo 3- [2, 3-Dibromo-6- 480 -193 fluoro-5- { 6-oxo- (479-11) 1, 6-dihidro- piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo 3- [2-Cloro-5- (6- 405 oxo-1, 6-dihidro- (405-77 piridazin-3- 195- ilmetil ) -fenoxi] - 196-8 4-trifluorometil- benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [?+?]+ # (pm)pf 3-I2-Fluoro-6- 335 -195 Me 0 metil-3- (6-oxo- (335.34) 1,6-dihidro- 139.2- piridazin-3- 144.9 ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo 3-[2-Fluoro-6- 349 -196 metil-3- (5-metil- (349-37) 6-oxo-l,6-dihi- 175-0- dro-piridazin-3- 175-7 ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo 6-[3-(2-Cloro--197 fenoxi) -4- (380-76) trifluorometil- bencil]-2H- piridazin-3-ona 6- [3- (4-Cloro--198 fenoxi)-4- (380-76) trifluoromet bencil] -2H- piridazin-3- Tabla I comp Estructura Nombre [M+HJ+ # (pm) pf 6- (3-Fenoxi-4--199 trifluorometil- {346.31) bencil)-2H- piridazin-3-ona 3- [6-Bromo-2-flu- 402 -200 oro-3- (6-oxo-l, 6- (400.21) dihidro-piridazi- ?-3-ilmetil) -fen- oxi] -benzonitrilo 4- etil-6-(3-fen--20 oxi-4-trifluoro- (360· 34) metil-bencil) -2H- piridazin-3-ona 6- [3- (4-Cloro--20 fenoxi) -4-tri- (394 - 78) f1uororneti1-ben- cil] -4-metil-2H- piridazin-3-ona 3-[2-Bromo-5- (6--203 oxo-1, 6-dihidro- (416-66) piridazin-3-il- 196*8- raetil) -fenoxi] -4- 199 "9 cloro-benzo- nitrilo Tabla I comp Estructura • Nombre [M+H]+ # (pm)pf 3- [2-Bromo-5- ( 6- 352 -204 oxo-1, 6-dihidro- (351.80) CN piridazin-3-il- 189.9- metil) -fenoxi] -4- 191.0 cloro-benzo- nitrilo 3-[2-Bromo-5- (5- metil-6-oxo-lf 6- dihidro-pirida- zin-3-ilmetil) - fenoxi] -4-cloro- benzonitrilo 3-[2-Bromo-5- (5- metil-6-oxo-l, 6- dihidro-pirida- zin-3-ilmetil) - fenoxi] -4-cloro- benzonitrilo 3-[2-Cloro-5-(5- metil-6-oxo-l, 6- dihidro-piridazi ?-3-ilmetil) -fen oxi] -ftalonitril Tabla I comp Estructura Nomb e [M+H] + zin-3-ilmetil) -2- 183 ¦ 3- trifluorornetil- 184 • 9 fenoxi] -benzonitrilo 3- [6-Bromo-2- 433 -209 fluoro-3- (6-oxo- (464 ¦ 65) 1, 6-dihidro- 224 · 2- piridazin-3-il- 224 • 8 metil) -fenoxi] -4- clorobenzonitrilo 3- [ 6-Bromo-2-flu447 -210 oro-3- (5-metil-6- (448 · 68) oxo-1, 6-dihidro- 237 ¦ 2- piridazin-3-il- 238 •0 metil) -fenoxi] -4- clorobenzonitrilo 4-Cloro-3- [6-et- 397 -211 il-2-fluoro-3- (5- {397 · 84) metil-6-oxó-l, 6- dihidro-piridazi- ?-3-ilmetil) -fenoxi] benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [ +H]+ dro-piridazin-3- ilme il ) -fenoxi] - benzonitrilo 3-Cloro-5- [6-clo- 404.1 ro-2-fluoro-3- (5- (404-23) metil-6-oxo-l r 6- 186-1- dihidro-pirida- 185.4 zin-3-ilmetil) - fenoxi] -benzonitrilo 3-[6-Cloro-2- 370 fluoro-3- (6-oxo- (369-79) 1, 6-dihidro-piri dazin-3-ilmetil) fenoxi] -5-metil- benzonitrilo 3-[6-Cloro-2-flu -215 oro-3- (5-metil-6 oxo-1, 6-dihidro- piridazin-3-ilme til) -fenoxi] -5- metilbenzonitril Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ dro-piridazin-3- 197.7 ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo 3-[2-Fluoro-6- 350 -217 metil-3- (6-oxo- (349-37) 1, 6-dihidro-piri- 202.8- dazin-3-ilmetil) - 204 · 1 fenoxi] -4-metil- benzonitrilo -218 9) dro-piridazin-3- 205-5 ilmetil) -fenoxi] - 4-metil- benzonitrilo -219 1) - dihidropiridazin- 247 ¦ 4 3-ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf ) ) ) indol-4-iloxi) - bencil] -2H- piridazin-3-ona 6-[4-Cloro-2- 370-1 -223 fluoro-3- (quino- (395-82) lin-5-iloxi) -ben- 194-5- cil] -4-roetil-2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre . [M+H] + dro-piridazin-3- ilmetil ) -fenoxi ] - benzonitrilo 3- [2-Fluoro-6- 350 metil-3- (6-oxo- (349-37) 1, 6-dihidro-piri- 18C .1- dazin-3-ilmetil) - 181-9 fenoxi] -5-metil- benzonitrilo 6-[4-Cloro-2- 396 -226 fluoro-3- (quino- (395-82) lin-8-iloxi) - 239 ·7- bencil] -4-metil- 242 2H-piridazin-3- ona 6- [4-Cloro-2- 12 -227 fluoro-3- (1-oxi- (411-82) quinolin-8- 118- iloxi) -bencil] -4- 120, 9 metil-2H- piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H] ÷ bencil]-2H- 243.8 piridazin-3-ona 3- [2-Cloro-5- (6- 416 -229 oxo-1, 6-dihidro- (415.86) piridazin-3- 258.3- ilmetil) -fenoxi] - 259-5 -metanosulfonil- benzonitrilo 3-[6-Bromo-2- 448 -230 fluoro-3-(5- (448.68) metil-6-oxo-l, 6- 155- dihidro-pirida- 158 ¦ 5 zin-3-ilmetil) - fenoxi] -5-cloro- benzonitrilo 3- [6-Bromo-2- 434 fluoro-3- ( 6-oxo- (434-65) 1, 6-dihidro-piri- 197-8- dazin-3-ilmetil) - 199-4 fenoxi] -5-cloro- benzoni rilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]* 1, 6-dihidro- 206.2 piridazin-3- ilmetil) -fenoxij ¦ benzonitrilo 6- (7-Fenoxi- 319 -233 benzofuran-5- (318.3) ilmetil)-2H- 116- 4- piridazin-3-ona 117- 7 6- [4-Cloro-2- 383 -234 fluoro-3- (1H- (383-81) indol-4-iloxi) - 255-6- bencil] -4-metil- 257-6 2H-piridazin-3- 4-Cloro-2- 383 -235 oxo-3- (lH-in- (383-81) —7-iloxi) -ben201 ¦ 7- cil] -4-metil-2H- 203 ? piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]÷ dro-piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] - benzonitrilo 3- [6-Cloro-2-flu- 42 0 -237 oro-3- (5-raetil-6- (419 .79) oxo-1, 6-dihidro- 179 .2- piridazin-3-il- 181 .2 metil) -fenoxi] -5- difluorometil- benzonitrilo 3- [6-Cloro-2-flu- -238 oro-3- ( 4-metil-6- (419· ¦ 79) oxo—1, 6-dihidro- piridazin-3 il- metil) -fenoxi] -5- difluorometil- benzonitrilo Tabla I comp Estructura ombre [ +H]+ dazin-3-ilmetil) - fenoxi] -5-etil- benzonitrilo 3- [6-Cloro-2-flu381 -240 oro-3- (6-oxo-l, 6- (381.79) dihidro-pirida- 170-2- zin-3-ilmetil) - 173 -4 fenoxi] -5-etenil- benzonit ilo 2- (3-Ciano-feno361 -241 xi ) -3-fluoro-4- (360-35) "(5-metil-6-oxo- 191 · 8- 1, 6-dihidro-piri- 192-4 dazin--3-ilmetil) - benzonitrilo 6-[4-Cloro-3-(3- -242 cloro-fenoxi) -2- (375-23) fluoro-bencil) -4- etil-2H-pirida- zin-3-ona Tabla 1 comp ' Estructura Nombre [M+H] ~ # (pro)pf 6- [4-Cloro-5- (3- -243 Me cloro-fenoxi) -2- (379.22) fluoro-bencil] -4- metil-2H- piridazin-3-ona 6-[4-Cloro-5- cloro-fenoxi) fluoro-bencil] - 2H-piridazin-3- ona 0) 6) piridazin-3-ilme- til) -fenoxi] -iso- nicotinonitrilo Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ # (pm)pf 6- [3- (6-Cloro- 342 axx°y xx piridin-2-iloxi) - (341.80) 4-metil-bencil] - 4-me il-2H- piridazin-3-ona 6-[3- (6-Cloro- 342 piridin-2—iloxi) - (341.80) Me Me ^ "O 4-mtil-bencil] -5- 173.0- metil-2H- 176.4 piridazin-3-ona 6-[4-Cloro-3- (4- 342 1-249 metil-piridin-2- (341.80) iloxi) -bencil] -4- 188-0- me il-2H- 188 -9 piridazin-3~ona 6- [4-Cloro-3- (4- 358 metil-l-oxi-piri- (357 -80) din-2-iloxi) -ben195-6- cil] - -metil-2H- 197-3 piridazin-3-ona Tabla I comp Estructura Nombre [M+H]+ dihidro-pirida- 225- zin-3-ilnietil} - 228.1 fenoxi] -4-metil- piridina-2- carbonitrilo 6-[2-Cloro-5- (5- -252 metil-6-oxo-l, 6- (366-81) dihidro-pirida- 249.9- zin-3-ilmetil ) - 253-6 fenoxi] -4-metil- piridina-2- carboni ilo 2-[2-Cloro-5-(5- 366 -253 metil-6-oxo-l, 6- (366-81) dihidro-piridazi- 185- ?-3-ilmetil) -fen- 187 · 3 oxi ] -6-metil-iso- nicotinonitrilo 6-[2-Fluoro-4- 326 -254 metil-3- (piridin- (325 -35) 3-iloxi ) -bencil] - 16439- 4-metil-2H- 167 -7 piridazin-3-ona .vabla I comp Estructura Nombre [?+?G bencil] -4-metil- 212.7 2H-piridazin-3- ona 6- [3- (5-Bromo- 424 -256 piridin-3-iloxi) - (424-66) 4-cloro-2-fluoro- 184-9- bencil] -4-metil- 188 2H-piridazin-3- ona 6- [3- (5-Bromo-l- -257 oxi-piridin-3-il- (440-66) oxi)-4-cloro-2- 197-9- fluoro-bencil] -4- 198-3 metil-2H- piridazin-3-ona 6- [3- (3-Bromo-5- 449 -258 clclopropil-fen- (449-7) oxi) -4-cloro-2- 16536- fluoro-bencil] - 167-7 2H-piridazin-3ona Tabla I comp Estructura Nombre [ +H] " ?-3-ilmetil) -fen- 180.5 oxi] -5-ciclopro- pil-benzonitrilo 6- [4-Cloro-2- fluoro-3- (2,3, 5- (434) tricloro-fenoxi) - 187.5- bencil]-2H- 189.5 piridazin-3-ona [ ] + G?-HV Tabla II [M+H]+ comp Estructura Nombre (pm) f 6- [3- ( 3-cloro- fenilsulfanil) -4 nitrp-bencil] -2H piridazin-3-ona Tabla II [M+H] + comp Estructura Nombre (pm) II-2 Cl 1, 6-dihidro-piri- dazin-3-ilmetil} - fenil-amonio; cloruro ?-3 2- (3-Cloro-fenil- sulfañil) -4- ( 6-oxo- 38G .30 1, 6-dihidro-piri- dazin-3-ilmetil) - f nil-amonio; cloruro II-4 6- (7-Bencil-benzo- 317 furan-5-ilmetil) -2H- (316-36) piridazin-3-ona 6-[7-(2-Fluoro- 335 bencil) -benzofuran- 334-35 -ilmetil] -2H- piridazin-3-ona II-6 Tabla II [M+H]+ comp Estructura Nombre (pm) piridazin-3-ona II-8 6- (3-Bencil-4-metil- 291 bencil)-2H- 290.37 piridazin-3-ona 6-[3-(4-Cloro- 325 bencil) -4-rnetil- 324-81 bencil ]-2H- piridazin-3-ona -ilmetil] -2H- piridazin-3-ona 11-11 6- [3-{2-Cloro-ben- 325 cil) -4-metil-bencil] 324-81 -2H-píridazin-3-ona 11-12 6-(3-Bencil-4-cloro- 311 bencil) -2H- 310-79 piridazin~3-ona [M+H]* comp Estructura Nombre {pm> bencil] -2H- 1-14 piridazin-3-ona bencil]-2H- piridazin-3-ona 1-15 -ilmetil] -2H- piridazin-3-ona 361 1-16 -Cloro- -naftalen-2- 360.85 ilmetil]-2H- piridazin-3-ona 6- [3- (3-Cloro- 3261 benciloxi) -bencil] - (329.78) 2H-piridazin-3-ona 6- [3- (2-Cloro- 3261 benciloxi) -bencil] - (326.78) 2H-piridazin-3-ona Tab: [M+H] + comp Estructura Nombre (pm) 2H-piridazin~3-ona 6- ( 7-IsobutoKi-ben- 299 zofuran-5-il-metil ) - (298.34) 2H-piridazin-3-ona 99.7-100.9 i 6- ( 7-Butoxi-benzo- 299 furan-5-ílmetil) -2H- (298.39) piridazin-3-ona 78.5-82.5 5 - ilmetil] -2H- piridazin-3-ona 6- (3-Butoxi-4-cloro- 293 bencil) -2H- (292.76) piridazin-3-ona aceite 6- [ 4 -Cloro-3- ( 1-etil 307 -propoxi ) -bencil] - (306.79) 2H-piridazin-3-ona 103.9-105.2 6- ( 3-Ciclopropil- 302 metoxi-4-etil-2- (302.34) f luoro-bencil) -2H- piridazin-3-ona [M+H]+ comp Estructura Nombre (pm) bencil]-2H- piridazin-3-ona 6- [3- (3-Bromo- 439 bencenosulfonil) -4- (439.72) chloro-bencil] -2H- piridazin-3-ona 6- [3- (3-Bromo- 425 bencenosulfinil) -4- (423.72) cloro-bencil] -2H- piridazin-3-ona Tabla III Estructura Nombre (pm) Pf 6-[7-{4-Metil- 376 (M)+ sulfanil-benzo- (376.44) ilo) -benzofuran-5- 93-96° ilmetil] -2H- piridazin-3-ona Tabla III [M+H]+ comp Estructura Nombre (pm) furan-5-ilmetil] - 2H-piridazin-3-ona ??-3 2H-piridazin-3-ona ) 9° piridazin-3-ona III-5 6- [2, -Difluoro-3- (4-metil-benzo- (340.33) ilo) -bencil] -2H- piridazin-3-ona 6-[4-Metoxi-3- (4- metil-benzoilo) - (334.38) bencil] -2H- piridazin-3-ona [M+H] + comp Estructura Nombre (pm) . 2H-piridazin-3-ona ??-8 )+ piridazin-3-ona ??-9 6-[7-(2,4-Dicloro- 398 ( )+ benzoilo) -benzo- (399.24) furan-5-ilmetil] - 208-214° 2H-piridazin-3-ona 6- [5- (4-Cloro-ben- zoilo) -benzofuran- 364.79 7-ilmetil]-2H- piridazin-3-ona 6- [7- (3-Cloro- benzoilo) -benzo- 364.79 furan-5-ilmetil] - 2H-piridazin-3-ona III- 12 6-[7-(2-Fluoro- benzollo) -benzo- 348.34 furan-5-ilmetil] - 2H-piridazin-3-ona T-ah" = [M+H]+ comp Estructura Nombre (pm) pf lo) - 366.33 ilmetil]-2H- piridazin-3-ona 111-14 6- [7- (3-Metoxi- benzoilo) -benzo- 360.373 furan-5-ilmetil] - 2H-piridazin-3-ona 6-[7-(4-Cloro- benzoilo) -benzo- 380.86 [b] tiofen-5-il- metil]-2H- piridazin-3-ona 6- [4- (4-Cloro- benzoilo) -nafta- 374.83 len-2-ilmetil] -2H- piridazin-3-ona 6- (3-Benzoilo-4- metil-bencil) -2K- 304.35 piridazin-3-ona [M+H] + comp Estructura Nombre (pm) bencil] -2H- piridazin-3-ona 6- [3- (3,5-Dicloro- benzoilo) -4-metil- 373.24 bencil] -2H- piridazin-3-ona 6-[7-(3,5-Dicloro- benzoilo) -benzo- 399.24 furan-5-ilmetil] - 2H-piridazin-3-ona 6- (3-Benzoilo-4- cloro-bencil) -2H- 324.77 piridazin-3-ona 6- [3- (3-Cloro- benzoilo) -4-metil- 338.80 bencil] -2H-piri- dazin-3-ona 6- [7- (4-Bromo- benzoilo) -benzo- 409.24 furan-5-ilmetil] - 2H-piridazin-3-ona Tabla III [M+H]+ comp Estructura Nombre (pm) furan-7-carbonil] - benzonitrilo PREPARACION DE COMPUESTOS DE LA INVENCION Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar por una variedad de métodos descritos en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos a continuación. Los materiales de inicio y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos que generalmente están disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo procedimientos establecidos adelante en referencias tales como, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistxy, A.R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W.Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintética y ejemplos son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden elaborar varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y podrán ser sugeridos a un experto en la técnica con referencia a la descripción contenida en esta Solicitud. Los materiales de inicio y los intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales se pueden caracterizar, utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente preferiblemente se conducen bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a un rango de temperatura de reacción de aproximadamente de -78 °C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y con mayor preferencia y convencionalmente a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20°C. Por otra parte, las condiciones de reacción son condiciones de ejemplo y son bien conocidas las condiciones alternativas . Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no son indicativos del límite del alcance de la invención como se establece adelante en las reivindicaciones . Los compuestos eterocíclicos de la presente invención se preparan por un procedimiento en dos etapas (Esquema de reacción 1) comprendiendo la construcción de un anillo arilo apropiadamente sustituido 2 y a continuación introduciendo el anillo heterocíclico para producir 3. Aunque las etapas se pueden cumplir en cualquier orden, el anillo heterocíclico se introduce generalmente después de completar las modificaciones del anillo arilo. Los derivados de alquilo de ifl-hidroxifenilacetato sustituido la o de -hidroxifenilacetonitrilo Ib son materiales de inicio convenientes. Éstos están a menudo disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente de precursores comercialmente disponibles . Alternativamente el anillo arilo puede estar sustituido con un sustituyente metilo le o éster del ácido carboxílico Id que a continuación se convierte en Ib (por ejemplo, ver los esquemas de reacción 4 y 5) . Un experto en la técnica también apreciará que los sustituyentes se pueden alterar después de la introducción del anillo heterocíclico.
ESQUEMA DE REACCION 1 la: C3¾0¾Et 2a: R = COjEt 3 lb: JR = 0¾CN 2h: R = CN le: R = Me lds U = C02E£ Preparación de los precursores del ácido fenilacético y fenilacetonitrilo (Esquema de reacción 1; 1) 3-hidroxi-4-metilfenilacetato de etilo (5a) se preparó de 3 -metoxi-4-hidroxi-fenilacetato de etilo como se muestra en el Esquema De Reacción 2. El fenol se convirtió en éster de triflato 4b que se sometió a desplazamiento con Me2Zn, DIBAL-H y PdCl2 (dppf) (E . -i . Negishi en Metal-catalized Cross-Coupling Reactions, F. Diederich and P.J. Stang (eds.)/ Wiley-VCH, annheim 1998, chap, 1; E. Erdik, Tetrahedron 1992 48:9577-9648) para proporcionar el 4c. La desmetilación con tribromuro de boro proporciono 5a. 3-hidroxi-4-etilfenilacetato de etilo 5b se preparó por acilación de Friedel-Crafts de 4d que proporciono 4-acetil-3 metoxifenilacetato de etilo (4e) . La reducción de cetona con trietilsilano y TFA produjo el derivado correspondiente de 4-etilo sustituido 4f que se desmetiló con BBr3 para proporcionar 5b. Se preparó 3 -hidroxi-4-iso-propilfenilacetato de etilo (5c) por olefinación Wittig de 4e e hidrogenación catalítica subsecuente del sustituyente 2-propenilo para dar 4 h. La desmetilación con tribromuro de boro produjo 5c.
ESQUEMA DE REACCION 2 (a) {CFjSOj)jO. Pyr, CH-CI,: (¾ Ztóíe-, PdC¾cippf), DIBAL-H.0° to ?; (c) BBr3, CH-<¾. -78 <€; <d) MeCOd, SnO,, (e) E¾SiH, TEA.; (f) cPPh3* O-, u-BuLi, THF; (o) F¾, Pd/C, EtOH 3, -dimetil-5-hidroxifenilacetato de etilo (8) se preparó por formilación de 6a y esterificación del ácido carboxílico resultante 6b para producir 3-formil-4-hidroxi-5-metoxifenil > de acetato de etilo (7a). La reducción del aldehido y la hidrogenólisis del resultante alcohol bencílico proporcionaron 7b. El segundo sustituyente metilo se introdujo por un tratamiento secuencial de 7b con anhídrido tríflico que dio 7c y desplazamiento con Me2Zn, PdCl2(dppf) y DIBAL-H (supra) para producir 7d. El tribromuro de bromo medió la desmetilación proporcionando 8. (Esquema De Reacción 3) ESQUEMA DE RACCION 3 (a) tetraaminn rte hevametilfinn . TFA; ( ) BtOH, HjS04 (c) H-, Pd/C, HOAc; (d) T¾0, pyr, ?¾<¾; (e)M¾Za, PdCyproi), DIBAL-H; (f) BBf3, CHz<¾, -78 «C 4-cloro-3-hidroxifenil acetato de etilo (10) se preparó de 4-cloro-3-metoxitolueno por bromación secuencial de radical libre (9b), el desplazamiento nuoleofilico del átomo de bromo con cianuro (9c) y una hidrólisis en dos etapas del nitrilo al hidrocloruro de amidina 9d y subsecuentemente al éster etílico 9e. El tribromuro de boro medió la desmetilación como se describe previamente para proporcionar 10. (Esquema De Reacción 4) ESQUEMA DE RACCION 4 (a) KBS, I benzoilo peróxido CCI,; (b) NaCN, 90% ElOH; (c) HQ, EtOH, E¾0;(d) í¾0, 0 <C; (e> BB¾, CHjC¾, -78 °C Los derivados 6-metil se prepararon del ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (11) que se cloro (NaOCl/NaOH) y se esterificó para proporcionar 13. El acetato cúprico medió el acoplamiento (infra) del ácido bencenobóronico proporcionando éter de diarilo 14. El nitrilo se introdujo por reducción secuencial, mesilación y desplazamiento del cianuro para proporcionar 17. El mesilato sufrió un desplazamiento in situ por cloruro durante la reacción de mesilación.
ESQUEMA DE RACCION 5 (a) NaOH, NaOCl, ¾0; (b) H-S04, MeOH; <c) benzsneborodc acid, Cu(OA<½, TEA, ! tamices motee, J,a¼a2: (d) DIBAL-H; (e) MsCl, TEA; (f) NaCN, BOH. ácido bencenbóronico Los derivados 6-fluoro- y cloro- estaban disponibles de 6-cloro-2-fluoro-3-metilfenol (18) y 3-bromo-2, 4-diclorotolueno (19) , respectivamente (Esquema De Reacción 6) . La reacción catalizada por una base de 18 y p-fluoro-nitrobenceno proporcionó el éter de diarilo 20. La conversión del sustituyente nitro a la amina correspondiente seguida de diazotización y reducción, produjo 4-cloro-2-fluoro-3-fenoxitolueno (22) . Un experto en la técnica apreciará que la disponibilidad de los grupos arilo amino-sustituidos proporciona la posibilidad para reemplazar el sustituyente amino con una variedad de otros sustituyentes utilizando la reacción de Sandmeyer. El acoplamiento mediado por cloruro cúprico (ver infra) de 19 proporcionó 2, 4-dicloro-3-fenoxitolueno correspondiente (23) . La elaboración de la cadena lateral de acetonitrilo en 24 y 25 se consiguió por bromación bencílica y desplazamiento.
ESQUEMA DE REACCION 6 (a) KjCO,; (b) Sn(¾; {c)(0 NaN02, HOAc, HQ, I¾0 3E¾SQ,-7I¾0. DMF; {d) (i) NBS, enzoilo peróxido, CC1 (¾ NaCN, BtOH; (í) C¾CO, CuCl, NMP.
Los derivados de benzofurano 31 y dihidrobenzofurano 29 (Esquema de Reacción 7) se prepararon de dihidrobenzofurano (26) . La acilación con oxalato de etilo de cloro produjo ot-cetoéster 27 que se redujo para el derivado correspondiente de ácido fenilacético 28a bajo condiciones de Wolff-Kischner . La preparación de 29 por una reacción de Wilgerodt también se ha informado (J. Dunn y col. J. Med Chem 1986 29:2326). La acilación de Freidel-Crafts con cloruro de acetilo proporcionó el derivado de acetilo 28b que se convirtió al acetato 28c bajo condiciones de Baeyer-Villiger y a continuación se hidrolizó a 29. Los análogos correspondientes de benzofurano se prepararon por bromación bencílica y deshidrohalogenación de concomitante para proporcionar 31.
ESQUEMA DE REACCION 7 31 (a) C1C(=0) C02Et, A1C13, solvente; (b) NH2NH2, KOH, etilenglicol; (c) CH3COCl, A1C13; solvente; (d) H202, solvente; (e) condiciones de hidrólisis; (f) NBS; (g) NaHC03, H20, EtO H. Preparación de intermediarios aril éter (Esquema De Reacción 1; 2; X= O U S) La preparación de éteres de diaril se ha revisado (J.S.S Sawyer, .Recent Advances in Diaryl Ether synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065). Los éteres de diaril requeridos en la presente se prepararon por tres métodos diferentes (Esquema de Reacción 8) : (i) condensación catalizada por Cu(OAc)2 de los ácidos benceno bóronicos sustituidos y fenoles (D.A. Evans y col., Synthesms of Diaryl Ethers through the Copper-Promotsd Arylation of Fenols with Aril Boronic Acids. An Experiment Synthesis of Thyroxine, Tetrahedron Lett. , 1998 39:2937-2940 y D.M.T. Chan y col., New N- and O-Arylations with Phenylboronic Acids and Cupric Acétate, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936; Esquema De Reacción 1, condiciones (a) , (b) , (e) , (f) , (i) ; (ii) por variaciones de la síntesis de éteres de diaril de Ullmann con sales de Cu(I) (J.-F. Marcoux y col., A General Copper-Catalyzed Synthesis of Diaryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E . Buck y col., Ullmann Diaryl Ether Synthesis: Rate Acceleration. by 2,2, 6, 6-tetramethilheptane-3,5-dione, Org. Lett. 2002 4 (9) : 1623-1626) ; condiciones (c) , (d) y (h) ; o por reacciones de desplazamiento aromático nucleofílico (Sa yer supra pp 5047-5059; condiciones del Esquema De Reacción 1(g) y (j) . Un procedimiento alternativo utilizando procedimientos de acoplamiento catalizado por paladio también se ha informado (G. Mann y col., Palladium-Catalyzed Coupling Involving Unactivated Aryl Halides . Sterically Induced Reductive Eli ination to Forra the C-0 Bond in Diaryl Ethers, J. Am. Chem. Soc, 1999 121:3224-3225) . La preparación de los éteres de aril 33a-g del fenol apropiado 32a-e, y 35a-d de 34a y 34b, como se describen, ejemplifican estas transformaciones. Un experto en la técnica apreciará que el procedimiento óptimo variará dependiendo de la naturaleza y posición de los sustituyentes en los anillos arilo.
ESQUEMA DE REACCION 8 (a) ácido 2-bromobencenobóronico, Cu(OA)2 piridina, tamices moleculares. 4Á, CH2C12 (b) ácido 2-clorobencenbóronico, Cu(OAc)2 piridina, tamices moleculares 4Á, CH2C12 (c) m-fluorobromobenceno, CuCl Cs2C03, TMHD, NMP; (d) 2-yodoclorobenceno CuCl Cs2CO=, TMHD, NMP; (e) ácido 3-clorobencenbóronico Cu(OAc)2 TEA, tamices moleculares 4Á, CH2C12; (f) ácido 3-clorobencenbóronico, Cu(OAc)2 TEA, tamices moleculares .4Á, CH2C12, (g) 3, 5-difluorobenzonitrilo, K2C03, NMP, 120°C; (h) 2,5-diclorobromobenceno, CuCl, Cs2C03, TMHP, NMP 120°C; (i) ácido 4-bromobencenbóronico, Cu(OAc)2, TEA, 4Á Tamices moleculares., CH2C12 (j) 3 , 5-dibromofluorobenceno, Cs2C03, TMHD, NMP.
Los derivados de m-cresol sustituidos también son sustratos apropiados para acoplamiento utilizando estos procedimientos . Después de la introducción del sustituyente meta el intermediario se puede convertir en el derivado correspondiente de fenilacetonitrilo por bromación y desplazamiento del cianuro (Esquema De Reacción 9) . ESQUEMA DE REACCION 9 El acoplamiento de compuestos con un anillo fusionado arilo, heteroarilo heterocíclico para producir éteres de diarilo, éteres de alquilarilo o arilaralquiléteres se puede llevar a cabo por los mismos procedimientos . La preparación de derivados de ariloxibenzofuranacetato de alquil y ariloxidihidrobenzofuranilacetato, se ejemplifica en el Esquema de Reacción 10. Los alcoxibenzofuranos - se prepararon por acoplamiento Mitsunobu del alcohol y el ácido hidroxibenzofuranacético ESQUEMA DE REACCION 10 40 (a) ácido 3, 5-dlclorobencenbóronico, Cu(OAc)2 TEA, tamices moleculares, CH2C12, ; (b) ácido 3, 5-dimetilbencenbóronico, Cu(OAc)2, TEA, tamices moleculares., CH2C12; (e) Me2CHCH2OH, DIAD, PPh3. Los éteres de alquilo arilo y aralquilo arilo se prepararon utilizando las condiciones itsunobu (Esquema De Reacción 11; 0. Mitsunobu, Synthesis 1981 1-28) . Alternativamente los éteres de alquilo y aralquilo se pueden preparar vía una síntesis de éteres clásica de Williamson (J.March, Advanced Organic Chemistry; 4th Edition; Wiley & Sons: New York, 1992;pp. 386-87) o utilizando un acoplamiento catalizado por paladio (M. Palucki y col., Palladium-catalyzed Intermolecular Canbon-Oxigen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers, J.Am.Chem.Soc. 1997 119:3395-96).
ESQUEMA DE REACCION 11 41c: R sCT^t-C^CÍIj (a) I2-C4H90H, (b) 3-pentanol, (c) m-Cl-C6H4CH2OH Preparación de Intermediarios Difenilamina (Esquema de Reacción 1; X= NR6) Los compuestos difenilamina dentro del alcance de la presente invención pueden prepararse por reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio como es descrito por Hartwig {Transition Metal Catalyzed Synthesls of Aril Amines and Aril Ethers f om Aril Halides and Triflates: Scope and Mechanism, Angew. Chem.Int.Ed.Eng. 1998 37:2046-67). Preparación de Intermediarios Difenil Metano (Esquema De Reacción 1; 2: X = CH2 o C=0) Los compuestos difenilmetano de la presente invención se pueden preparar por reducción de los derivados correspondientes de benzoílo 42. Mientras que las reducciones se llevan a cabo convenientemente con ácido trietilsililhidruro y trifluoroacético, una variedad de otros procedimientos para efectuar esta transformación son bien conocidos en la técnica. 42 La preparación de derivados de benzoílo necesarios se han descrito en Patente Norteamericana No. 5,886,178 (D.A. Alien y col.) . La síntesis de derivados de benzofurano de benzoílo sustituidos también se han informado en Patente Norteamericana No. 4,780,480 (J.P. Dunn) y la literatura científica (J.P. Dunn y col. Analgetic and Antiinflammatory 7-Aroylbenzofuran-5-ylacetic acids and 7-Anoylbenzothiophene-5-ylaoetic Acids, J.Med.Chem. 1986 29:2326). Estas referencias se incorporan en la presente por referencia en su integridad. Introducción del Anillo Piridazinona (Esquema De Reacción 1; La introducción de una piridazinona se consigue por condensación catalizada por una base del fenilacetato apropiadamente sustituido 43b o fenilacetonitrilo 43a y 3,6-dicloropirazina (Esquema De Reacción 12) . La condensación se consigue eficientemente con NaH y DMF. La hidrólisis de nitrilo 44a bajo condiciones acidas con ácido clorhídrico acuoso y ácido acético resultó en hidrólisis, descarboxilación e hidrólisis concomitante de la pirazina para producir la piridazinona 45a. La saponificación de 44b bajo condiciones básicas resultó en la hidrólisis, acidificación y descarboxilación del ácido carboxílico para producir cloropiridazina 44c, que se convirtió en piridazinona 45a por exposición a acetato sódico y ácido acético o el ácido acético más astringente, agua y ácido clorhídrico. ESQUEMA. DE REACCION 12 45 (a) 3 , 6-dicloropirazina, NaH, DMF (b) HOAc, HC1, ¾0; (c) LiOH, MeOH, H20; (d) NaOAc, HOAc Mientras las condiciones ejemplificadas utilizaron 3 , 6-dicloropirazina, otros derivados de pirazina, por ejemplo 3-alcoxi-6~halopiridazinas, pueden también utilizarse en la preparación de compuestos de la presente invención (T.L. Drapier y T.R. Bailey, J.Org.Chem. 1995 60 (3 ) : 748-50 ; Druey y col. Helv. Chin. Acta 1954 37:121) . Los derivados 3,6-dicloropirazina sustituidos también se pueden utilizar. Se han preparado 5-etil-, 5-iso-propilo y 5-hidroximetil-l,4~ dichoropirazinas, J.G. Samaritoni Org. Prep. & Procedures Int. 1988 20 (2) : 117-121) . (3 , 6-dicloro-piridazin-4 -il) -dimetil- amina se puede preparar por los métodos de la literatura (Tsujimoto y col. Chem. Phanm. Bull. 1979 27:1169; Fenton y col. <J. Chem. Soc. C, 1971 1536). (3 , 6-dicloro-piridazin-4-il) -metil-amina se preparó como se describe en el Ejemplo 22. 4- (3 , 6-dicloro-piridazin-4-il) -morfolina se preparó por el método de Fenton y col. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1972 2323). Mientras que el acoplamiento de pirazina se consiguió convenientemente con ácido fenilacético y derivados acetonítrilo de fenilo, también se pueden utilizar otros carbonos nucleofílicos . Por ejemplo, la desprotonación de un sustituyente metilo aromático con bases fuertes, por ejemplo n-BuLi o litio di-iso-propilamida proporciona un intermediario organometálico bencílico, ArO-C6H4CH2~M+, que puede reaccionar con electrofilos incluyendo (ver, por ejemplo, R.B. Bates y col. J". Org. Chem. 1989 54:311-17). La transmetalación de halometiléteres, ArO-C3H4CH2X (March, supra pp. 454-456 y 920-931) proporciona un método alternativo para producir intermediarios organometálicos bencílicos capaces de reaccionar con 3 , 6-diclorpirazina o equivalentes.
ESQUEMA DE REACCION 13 CO.a . Ifi2a: R » 163b: S -OljCO^t *-*-ie2b: R -OiCO-Et Alternativamente la piridazinona se puede introducir antes de la elaboración final de los sustituyentes aromáticos, tomando ventaja de la tendencia de los compuestos nitrobenceno de flúor de sufrir una sustitución electrofílica nucleofílica. Así, 2, 3 , 4-trifluorobenceno puede reaccionar con una sal fenóxido resultando en el desplazamiento del radical 3-fluoro para proporcionar el éter de darilo 160. La desprotonación de la cadena lateral de 108 y reacción con 160, resulta en el desplazamiento del radical 4-fluoro para proporcionar 161b que se puede saponificar y descarboxilar como se ilustro previamente para proporcionar 161b. El radical nitro restante permite la introducción conveniente de una variedad de sustituyentes . Los halógenos se pueden introducir por una variante de la reducción clásica, diazotización y desplazamiento de secuencia (es decir, la reacción Sandmeyer) . Mientras la reacción se ejemplifica en el Esquema De Reacción 13 con un sustituyente de cloro, seria fácilmente evidente que otro halógeno se puede introducir de una manera similar. Además un experto en la técnica reconocerá inmediatamente que 161e es sustrato versátil para las reacciones catalizadas por paladio, permitiendo la introducción de una amplia variedad de otros grupos funcionales en la posición 4 dentro del anillo aromático. La secuencia de etapas puede alterarse para incorporar una cadena lateral de ácido acético, que puede utilizarse para introducir la piridazinona por alquilación de 3 , 6-pirazina. La alquilación de 2, 3, 4-trifluoronitrobenceno con metilo t-butilo malonato que proporciona 163a, que puede hidrolizarse y descarboxilarse para proporcionar 163b. La alquilación con fenóxido proporciona 162b. Alternativamente el éter de diarilo 160 puede someterse a desplazamiento con éster de malonato para proporcionar 162a, que puede hidrolizarse y descarboxilarse en una manera análoga. DOSIFICACION Y ADMINISTRACION Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas y vehículos de dosificación de administración oral. La admin stración oral puede ser en forma de tabletas, tabletas revestidas, confitados, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando es administrado por otras vías de administración, que incluye la parenteral tópica (goteo intravenoso) continuo, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorado de penetración) , bucal, nasal, inhalación y administración de supositorios, entre otras vías de administración. La manera de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosis diaria conveniente que se puede ajustar de acuerdo al grado de aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo . Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente útiles, junto con uno o más excipientes convencionales, vehículos, o diluyentes, se pueden colocar en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada de ingrediente activo proporcionado con el rango de dosis diario pretendido, para emplearse. Las composiciones f rmacéuticas se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación mantenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Una preparación normal contendrá de aproximadamente de 5% a aproximadamente 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) . El término "preparación" o "forma de dosificación" pretenden incluir tanto formulaciones sólidas como liquidas del compuesto activo y un experto en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano designado o tejido y de la dosis deseada y parámetros farmacocinéticos . El término "excipiente" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para el uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. El término "excipiente" como se utiliza en la presente incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes . Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pastillas, cápsulas, cachets (cápsula vacía), supositorios, y granulos díspersables . Un vehículo sólido, puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de la tableta, o un material encapsulante . En los polvos, el vehículo generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla generalmente con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones apropiadas y se compactan en el tamaño y forma deseados . Los vehículos apropiados incluyen pero no se limitan a carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, peetina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, cera de bajo punto de fusión, mantequilla de coco, y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes , y similares. Las formulaciones líquidas también son apropiadas para la administración oral incluyendo formulaciones líquidas que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su utilización. Las emulsiones pueden prepararse en forma de soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener ciertos agentes emulsionantes tales como lecitina, sorbitano monooleato, o acacia. Las soluciones acuosas se pueden preparar por disolución del componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes apropiados. Las suspensiones acuosas se pueden preparar por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo, para inyectables, por ejemplo inyección en bolus o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-cargadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomarse en formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de vehículos aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos que incluyen propilenglicol, polietiienglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , y ásteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) , y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólidos estériles o por liofilización de la solución para constitución antes de su utilización con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica para la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes adecuados y/o gelificantes . Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrá uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden agentes activos en una base aromática, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales comprendiendo el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para la administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de coco, se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar, y solidificar. Los compuestos de la presente invención se pueden formular para la administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo tales vehículos son conocidos en la técnica como apropiados . Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o múltiple. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, éste se puede lograr por el paciente administrando un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, éste se puede lograr por ejemplo por medios de una bomba de pulverizado atomizado exacto . Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un empaque presurizado con un propelente adecuado, tal como, un chorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener convenientemente también un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar por una válvula de medición. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tal como, hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El vehículo pulvurento formara un gel en la cavidad nasal . La composición pulvurenta se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o envases de ampolletas de los cuales el polvo se puede administrar por medios de un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones se pueden preparar con revestimientos adaptados para la administración por liberación controlada o mantenida del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular en dispositivos de distribución de fármacos transdérmicos o subcutáneos . Estos sistemas de distribución son ventajosos cuando la liberación mantenida del compuesto es necesaria y cuando la obediencia del paciente al régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en dispositivos transdérmicos son frecuentemente unidos a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también se puede combinar con un mejorador de la penetración, por ejemplo, Azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de distribución de liberación mantenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliáctico. Las formulaciones apropiadas junto con los vehículos farmacéuticos, diluyentes y excipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. . Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsilvania. Un científico experto en la formulación puede modificar la formulación dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una vía' de administración particular sin hacer a las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica. La modificación de los presentes compuestos para hacer a éstos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, pueden fácilmente lograrse por modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas por un experto ordinario en la técnica. También es bien conocido por un experto ordinario en la técnica para modificar la vía de administración y el régimen de dosis de un compuesto particular con el fin de manejar la farmacocinética de los presentes compuestos para tener el máximo efecto benéfico en los pacientes . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente significa, una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso en particular. La dosis puede variar dentro de límites amplios dependiendo en numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud general del paciente, otros medicamentos con los que el paciente será tratado, la vía y forma de administración y las preferencias y experiencia del médico practicante implicado. Para la administración oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0.01 y de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día debería ser la apropiada en monoterpaia y/o en terapia combinada. Una dosis diaria preferida está entre aproximadamente de 0.1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferida 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y con mayor preferencia 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para la administración a una persona de' 70k g, el rango de dosis debería ser de aproximadamente 7 mg a 0.7 g por día. La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosis por día. Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeñas dosis que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis aumenta por incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo para el paciente individual. Uno de los expertos en tratar enfermedades descritas en la presente será capaz, sin experimentación excesiva y ayudándose de su conocimiento personal, experiencia y las descripciones de esta solicitud, para averiguar cuál es la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y un paciente determinados . En modalidades de la invención, el compuesto activo o sal se puede administrar en combinación con otro agente antiviral, tal como, un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, otro inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa o inhibidor de proteasa del VIH. Cuando el componente activo o su derivado o sal se administran en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede aumentar por encima de la del compuesto original . Cuando el tratamiento es una terapia combinada, tal administración puede ser concurrente o secuencial respecto a la de los derivados de nucleósidos . "Administración concurrente" como se utiliza en la presente de esta manera incluye, la administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes momentos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede conseguirse por una formulación única que contiene dos o más ingredientes activos o por administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosis con un agente activo único . Se deberá entender que en la presente las referencias al tratamiento se extienden a la profilaxis como al tratamiento de las condiciones existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento humano así como de otros animales. Además, el tratamiento de una infección de VIH, como se utiliza en la presente, también incluye tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que está asociada con o mediada por una infección de VIH, o los síntomas clínicos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente dosis unitarias. En tal forma, la preparación se súbdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empaquetada, el empaquetado contiene cantidades discretas de preparación, tales como, comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, cachet, o gragea por si misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas .
Las composiciones farmacéuticas en el Ejemplo 46 se dan para permitir a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y poner en práctica la presente invención. No se deberían considerar como una limitación del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como, tabletas empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, cachet, o gragea por si misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas . Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por varios métodos conocidos en la técnica de la química orgánica. Los materiales de inicio para la síntesis están disponibles fácilmente de fuentes comerciales o son conocidos o pueden prepararse ellos mismos por técnicas conocidas en la técnica. Los siguientes ejemplos {infra) se dan para permitir a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y poner en práctica la presente invención. No se deben considerar como un límite del alcance de la invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma. EJEMPLO 1 4-cloro-3-metoxifenilacetato de etilo Etapa 1 Una solución de 4-cloro-3-metoxitolueno (9a; 0.5g; 3.2 mmol) , NBS (0.57 g; 3.2 mmol) y peróxido de benzoilo (0.031 g; 0.13 mmol) y 32 mi de DCE se calentaron a reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto de bromometilo 9b, que se utilizo sin purificación adicional. Etapa 2 Los 28g (0.166 mmol) de 9b de la etapa previa, NaCN (28 g; 0.58 mmol; 3.5 equiv.) y 500 mi de EtOH 90% acuoso se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. El residuo crudo se separo entre EtOAc/H20 (359 mi de cada uno) , se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice y elución con un gradiente (100% hexano ? 90:10 hexano : EtOAc) proporcionó 21g de 9c. Etapa 3 Se hizo burbujear HC1 gaseoso lentamente en una solución enfriada de 4-cloro-3-metoxiacetonitrilo (9b) en tolueno (10 mi), éter (10 mi) y EtOH (1 mi) por aproximadamente 10 rain. La reacción se paró y se acumulo a -30 °C por una semana. La TLC falló al detectar cualquier resto de material de inicio. El disolvente se evaporó y el sólido de color amarillo se agitó con Et20, se filtró y se lavó con Et20 y se secó en un horno de vacio para proporcionar 0.57g (90%) de 4-cloro-3-metoxifenilmetilimidato de etilo (9d). Etapa 4 Una solución de 0.57g de 9d y 10 mi de H20 se calentó a 40°C por 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La reacción se secó (MgS04) se filtró y evaporó y el producto resultante 9e se utilizo sin purificación adicional. EJEMPLO 2 6- [3- (2-cloro-fenoxi) -4-metilbencil] -2H-piridazin-3-ona Etapa 1 A una solución enfriada de 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetato de etilo (4a; 13.7 g; 65.2 mmol) y 260 mi de CH2C12 bajo una atmósfera de N2, se añadió gota a gota anhídrido tríflico (16 mi; 97.9 mmol) se añadió enseguida piridina gota a gota (8.9 mi; 8.8 mmol) . La reacción se agitó en un baño de agua helada por 3 h. La solución se transfirió a un embudo de separación y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para proporcionar 21g (90%) de 4b. Etapa 2 A una solución de 3-metoxi-4-trifluorosulfoniloxifenilacetato de etilo (4b) en 4 mi de THF enfriado en un baño de agua helada, se añadió lentamente una solución de Pd(dppf)Cl2 (0.024 g; 0.029 mmol) y DIBAL-H (6 mi; 0.058 mmol; 1.0M en FMe) y una cantidad pequeña de THF seguido de dimetilzinc (0.29 mi; 0.58 mmol; 2.0M en FMe). Tras completar la adición se eliminó el baño de hielo y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y entonces se calentó a reflujo por 1 h. La reacción se enfrió de manera rápida cuidadosamente con una pequeña cantidad de agua, se filtré a través de una almohadilla de CELITE® y los sólidos se lavaron a fondo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó para proporcionar 0.240g (85%) de 3-metoxi-4-metilfenilacetato de etilo (4c) .
Etapa 3 A una solución de 4c (2.2 g; 8.0 mmol) y 250 mi de CH2C12 enfriada a -78°C se añadió gota a gota vía una jeringa BBr3 (9.8 mi; 0.104mol) . Después de lh a -78°C la reacción se agitó por 4h en un baño de agua helada. La mezcla de reacción se reenfrió a -78 °C y la reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso y entonces se tibio a temperatura ambiente y la fase orgánica se lavé con agua, NaHC03 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y el solvente se evaporó para proporcionar 1.4g de 3-hidroxi-4-metilfenilacetato de etilo (5a) . Etapa 4 A una suspensión de 5a (4.8 g; 25 mmol), ácido 2-clorobencenobóronico (7.8 g; 50 mmol), Cu(0Ac)2 (5 g; 27.5 mmol) , tamices moleculares en polvo 4Á (15 g) y 250 mi de CH2C12. Después de 4 días el material de inicio aún era evidente por tic y se añadieron 5. Og del ácido bóronico. La reacción se agitó por un día adicional y la suspensión se filtré a través de una almohadilla de CELITE® y gel de sílice. Los sólidos se lavaron bien con CH2C12. Los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con 2N HC1 (2 x 25 mi) NaHC03 (25 mi) , agua y salmuera. Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con 25% EtOAc:hexano para proporcionar 2.2g (28%) de 33b.
Etapa 5 A una solución enfriada en hielo de 33b (0.7 g; 7.2 mmol) , 3 , 6-dicloropirazina (2.1 g; 14.4 mmol) y 72 mi de D F seco se añadió en porciones NaH (0.4 g; 15.2 mmol; 60% en aceite mineral) . La reacción se agitó a 0°C por 15 min y se dejó templar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en 100 mi de H20 que contenía aproximadamente lg de NaHS04. La f se orgánica se lavó con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 5% LiCl, se secaron (Na2S04) , se filtró y evaporó. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con 20% EtOAc rhexano para proporcionar 0.72g (37%) de 57. Etapa 6 Una mezcla de 0.72g (2.6 mmol) de 57, HOAc (3.5 mi), HC1 (7 mi) y H20 (3.5 mi) se calentaron a reflujo por 6h, se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, NaHC03 saturado, y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice. El producto eluido, que aún contenía 3-cloropiridazina se disolvió en HOAc (20 mi) y NaOAc (0.2 g) y se volvió a aislar para proporcionar 0.4g (50%) de 58 como sólido de color blanco; pf 116-118.
EJEMPLO 3 éster ácido etilo 3- (2-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil Etapa 1 A una solución agitada de 3-metoxifenxlacetato de etilo (16.0 g; 82.38 mmol) en CH2C12 (200 mi) a temperatura ambiente se añadió gota a gota AcCl (9.88 mi; 138.9 mmol) seguido de cloruro estánnico (16.9 mi; 169 mmol; 1.0M solución en CH2CI2) . La mezcla de reacción se agité a temperatura ambiente por 6h y se vertió en una mezcla de agua helada. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S0 ) y el solvente se eliminó in vacuo. El producto crudo 4e se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con CH2Cl2:EtO c (20:1) para proporcionar 13.96g (69.5%) de un sólido de color blanco. Etapa 2 A una solución de 4e (19 g; 80.42 mmol) y 200 mi de TFA enfriada a 0CC, se añadió un exceso de Et3SiH y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente por 3 h. El exceso de TFA se eliminó in vacuo y el residuo se separo entre agua y CH2C12. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con CH2C12 : exano (3:1) para proporcionar 3.0g (16%) de 4f. Etapa 3 Una solución de 4-etil-3-metoxifenilacetato de etilo (4f; 3.0 g; 13.50 ramol) y CH2C12 (80 mi) se enfrió a -78°C y una solución de BBr3 (5.10 mi; 53.94 mmol; 1.0M en CH2C12) por 30 mm más. Después de lh a -78°C la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó por 12 h. La reacción se enfrió en un baño de agua helada y la reacción se enfrió rápidamente con 20 mi de agua. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2:EtOAc (4:1 v/v) , se secó (Na2S0 ) , se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (100:1 ? 100:4) para proporcionar 5b (2.0 g; 71%): m.s. 209.2 (M+H)+. Etapa 4 Una solución de 4-etil-3-hidroxifenilacetato de etilo (5b, 0.20 g; 0.96 mmol), 2-yodo-clorobenceno (0.18 mi; 1.44 mmol), Cs2C03 (0.469 g; 1.44 mmol), TMHD (0.020 mi; 0.096 mmol) y NMP (15 mi) se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 15 min. Se añadió cloruro cuproso (0.48 g; 4.8 mmol) y la solución se desgasificó. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C por llh entonces se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y el sólido se lavó a fondo con EtOAc . El filtrado combinado se lavó con HC1 2N, se secó (Na2S0 ) y el solvente se evaporó. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con EtOAc:hexano (1:10) para proporcionar 0.31g (39%) de 33d.
Etapa 1 A una suspensión de PPh3CH+Br~ (36.29 g; 101.6 mmol) en THF (150 mi) enfriada a -40 °C se añadió gota a gota n-BuLi (40.6 mi; 1.6M en hexanos) y la solución resultante se dejó templar a -10 °C por 10 min y se volvió enfriar a -40 °C. A la solución resultante se añadió en una porción 4-acetil-3- metoxifenilacetato de etilo (ver Ejemplo 4; etapa 1) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó por 2h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con hexano, se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y los sólidos se lavaron con hexano:Et20 (5:1 v/v; 60 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua "(50 ml) y salmuera (50 ml) , se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con CH2C12 : hexano (1:1 ? 2:1) para proporcionar 9.1g de 4g. Etapa 2 Una suspensión de 4g (9.0 g; 38.41 mmol) , 5% Pd/C (380 mg) en 50 ml de HOAc y 50 ml de EtOH se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) por 7 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y el catalizador filtrado se lavó con EtOAc. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MTBE y se lavó cuidadosamente con HaHC03 saturado, agua y salmuera. La solución resultante se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para proporcionar 4-íso-propil-3-metoxifenilacetato de etilo (4h; 9.0 g) en forma de aceite de color amarillo. Etapa 3 Una solución de 4h (3.8 g; 14.30 mmol) y CH2C12 (150 ml) se enfrió a -78°C y se añadió una solución de BBr3 (5.41 ml; 57.22 mmol) en 130 ml de CH2C12 gota a gota a un periodo de 30 min más. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante lh, se dejó templar a temperatura ambiente durante 4h y se volvió a enfriar a -78 °C y cuidadosamente se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (80 ml) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (1 x 100 mi) , EtOAc (50 mi) y las capas acuosas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y evaporó para proporcionar un aceite de color marrón pálido. El fenol se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con CH2Cl2:hexano (3:1) ? CH2C12 ? CH2Cl2:EtOAc (100:4) para proporcionar 4-iso-propil-3-hidroxifenxlacetato de etilo (5c; 3.0 g; 94%) Etapa 4 A una solución de 5c (1.0 g; 4.5 mmol) , ácido 3-clorobencenobóronico (0.844 g; 5.4 mmol), acetato cúprico (0.899 g; 4.95 mmol), tamices moleculares 4Á (5.0 g) y CH2C12 (50 mi), se añadió TEA (3.14 mi; 22.53 mmol) y la reacción se agitó por 3 días . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® . La capa superior que contenía tamices moleculares se eliminó y se agité con C¾C12 y se volvió a filtrar. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con 2N HC1, salmuera, se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se cromatografió con gel de sílice y eluyó con un gradiente de hexano/EtOAc (90% hexano/EtOAc) para proporcionar 33f (1.0 g; 66%). Etapa 5 A una solución enfriada en hielo de 33f (1.0 g; 3.00 mmol), de 3 , 6-dicloropirazina (0.895 g; 7.50 mmol) en 15L de DMF seco, se añadió a porciones 0.300g NaH(7.50 mmol; 60% en aceite) . La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó 6 h. La reacción se vertió en una mezcla de hielo, agua y bisulfato sódico. La mezcla se extrajo a fondo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron 6 veces con agua y salmuera. El extracto se secó (NgS04) , se filtró y se evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice y eluyó con un gradiente de hexano:EtOAc (15:1 ? 8:1) para proporcionar 0.80g de 59 (pureza ca. 80%) Etapa 6 Una mezcla de 0.64g (1.44 mmol) de 59, HOAc (12 mi), HC1 (24 mi) y ¾0 (12 mi) se calentó a reflujo por 16h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20, se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido de color marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (15:1 ? 8:1) para proporcionar 0.1Og (20%) de 60. EJEMPLO 5 -metil-3- (3-fluorofenoxi) fenilacetato de etilo 33c A una solución agitada de 32b (0.80 g; 4.12 mmol) y 7 mi NMP bajo una atmósfera de N2 se añadió l-bromo-3- fluorobenceno (0.69 mi; 6.18 mmol), TMHD (0.086 mi; 0.41 mmol), Cs2C03 (2.68 g; 8.24 mmol) y Cu(I)Cl (0.204 g; 2.06 mmol) . La reacción se calentó a 120°C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se enfrió rápidamente con una mezcla de 2N HC1 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron a sequedad. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con hexano:Et20 (9:1) que proporcionó 33c (0.60 g; 50%). EJEMPLO 6 6- [3- (3-cloro-fenoxi) -4, 5-dimetil-bencil] -2H-piridazin-3-ona oa 5 Etapa 1 Una mezcla del ácido 4-hidroxi-3-metoxifenilacético (6a; 1.0 g; 5.49 mmol) y hexametilentetramina (0.808 g; 5.76 mmol) y TFA (7 mi) se agitaron y calentaron a 90°C por 4 h. La reacción se enfrió y el exceso de TEA se eliminó in vacuo y 35 mi de hielo y agua se añadieron al residuo. La solución de color marrón oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 min. La solución acuosa se extrajo con Et20 (40 mi) y el extracto se secó (Na2S0) , se filtró y evaporó para obtener 0.70g de 6b (61%; m.s. (M+H)+ = 211.13; pf= 210). Etapa 2 A una solución de 6b (4.0 g; 19.03 mmol) en EtOH (80 mi) se añadió con H2S04 (1 mi) . La reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Aproximadamente el 80% del EtOH se eliminó in vacuo y el residuo se separo entre Et0Ac/H20 (1:1) el residuo de la fase orgánica se lavó con 10% NaHC03, agua (100 mi) , se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para obtener un aceite de color marrón 7a (88%; m.s. ( +H)+ 239.19; pf= 238.3) . Etapa 3 Una mezcla de 7a (3.70 g; 15.53 mmol), 5% Pd/C (0.350 g) , HOAc (45 mi) se agitaron bajo una atmósfera de H2 (40psi) por 8 h. La TLC mostró producto y el alcohol bencílico correspondiente. Unos 300mg adicionales de Pd/C en 25 mi HOAc se añadieron y la hidrogenación continúo por otras 8 h. Se añadió una segunda porción de 0.15g de Pd/C en HOAc (15 mi) y la reacción continuó por otras 12 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de CELITE®. El catalizador se lavó con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con CH2C12 :hexano (4:1) para proporcionar 2.64g de 7b (75.8%). Etapa 4 A una solución de 7b (5.87 g; 26.175 mmol) en CH2C12 enfriada a 0°C se añadió piridina (3.60 mi; 44.51 mmol) seguido de la adición gota a gota de anhídrido tríflico (6.605 mi; 39.26 mmol) por aproximadamente 20 min más. La reacción se agitó a 0°C por 3.5 h. La mezcla de reacción se extrajo con HC1 diluido y NaHC03 medio saturado, se secó (Na2S04) y evaporó para proporcionar 9.41g de 7c como aceite de color marrón (100%) . Etapa 5 A una suspensión de PdCl2(dppf) (0.650 g; 0.785 mmol) en THF (40 mi) enfriada a 0°C, se añadió gota a gota una solución de DIBAL-H (1.0M en FMe; 1.57 mi; 1.57 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C por 5 minutos y una solución de 7c en 5 mi de THE, se añadió seguida de Me2Zn (23 mi; 46.0 mmol; 1.0 en FMe) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 5 min y se calentó a reflujo por 2.5h entonces se enfrió a temperatura ambiente por 30 m. La reacción se vertió en HC1 diluido y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) , se secó (Na2S04) , y evaporé. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con CH2C12 : hexano (1:2 ? 1:1 ? 2:1 v/v) para proporcionar 5.1 g (87.6%) de 8.
Etapa 6 Una solución de 3 , 4-dimetil-5-metoxifenilacetato de etilo (8; 0.560 g; 2.519 mmol) y C¾C12 (40 mi) se enfrió a -78°C y una solución de BBr3 (10.1 mi; 10.1 mmol; 1.0M en CH2C12) gota a gota por 10 min. Después de lh a -78°C la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó por 12 h. La reacción se enfrió en un baño de agua helada y la reacción se enfrió con 15 mi de agua/hielo. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2:EtOAc (3:1 v/v) , se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para proporcionar 8 (0.52 g; 99%; m.s. 209.21 (M+H) +) . Etapa 7 A una suspensión de 3 , 4-dimetil-5-hidroxifenilacetato de etilo (8, 1.0 g; 4.8 mmol), ácido 3-cloro-bencenobóronico (0.901 g; 5.762 mmol), Cu(OAc)2 (0.959 g; 5.28 mmol), tamices moleculares en polvo 4Á (5 g) y 40 mi de CH2C12. Después de 40h, el material de inicio era aún evidente por tic y se añadió una 0.35g adicionales de ácido bóronico. La reacción se continúo agitando por 72h adicionales . La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla CELITE® y gel de sílice. Los sólidos se lavaron bien con CH2C12. Los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con 2N HC1 (2 x 25 mi) , NaHC03 (25 mi) , agua y salmuera. Los extractos se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con EtOAc:hexano (1:15 ? 1:10) para proporcionar 33e (1.0 g; 65%; m.s. (M+H) += 319.34, pf= 318). Etapa 8 A una solución de l.Og de 33e (3.14 mmol) , 0.935g (6.276 mmol) de 3 , 6-dicloropirazina en 10 mi de DMF seco enfriada en un baño de agua helada, se añadió a porciones 0.313g NaH (7.825 mmol; 60% en aceite). La reacción se agitó a 0°C por 5 m entonces se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó por 14 horas . La reacción se vertió en una mezcla de hielo, agua y bisulfato sódico. La mezcla se extrajo a fondo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con 5% LiCl, agua y salmuera. El extracto se secó (MgS04) , se filtró y evaporó y el residuo se cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano: EtOAc (10:1 ? 8:1) para proporcionar l.Og (73.9%) de 61: m.s. (M+H) += 431.29) Etapa 9 Una mezcla de l.Og (2.318 mmol) de 61, HOAc (12 mi), HC1 (24 mi) y H20 (12 mi) se calentó a reflujo por 16h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H20, se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un sólido de color marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con una gradiente de CH2Cl2:EtOAc (8:1) para proporcionar 0.150g (18%) de 62 en forma de un sólido de color marrón: m.s. (M+H) += 341.27; pf= 340.8.
EJEMPLO 7 ( 4-cloro-2~metil-3-fenoxi-fenil) -acetonitrilo Etapa A una suspensión de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (11; 22.8 g; 0.15mol) y agua (300 mi) enfriada en un baño de agua helada, se añadió 3M NaOH para ajustar el pH a aproximadamente 10 (ca. 60 mi). Se añadió NaOCl (208 mi; 5.35% solución acuosa; 0.15mol) gota a gota por aproximadamente 30 m mientras se mantenía la temperatura entre 2-6°C. Después completar la adición, 90 mi de 3M HC1 se añadieron en una porción. El precipitado resultante se recogió y se secó en un filtro de vidrio sinterizado. El producto crudo se recristalizo de Et20:hexano (ca. 3:1) para proporcionar un sólido de color amarillo 12 (12.24 g; 44%). Etapa 2 Una solución de 12 (12.24 g; 65.6 mmol) , MeOH (200 mi) y H2SO4 conc. (3.85 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente y entonces se calentó a reflujo por 6 h. La solución se enfrió, se concentró a aproximadamente 10% del volumen original y el residuo se disolvió nuevamente en EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente EtOAc:hexano (1:9 ? 4:6). Las fracciones combinadas se evaporaron para obtener 13 (8.32 g; 63.2%). Etapa 3 A una solución de 4-cloro-3-hidroxi-2-metilbenzoato de etilo (13; 1.0 g; 4.98 mmol) , ácido bencenbóronico (1.52 g; 12.5 mmol), acetato cúprico (1.00 g; 5.48 mmol), tamices moleculares 4Á (1 g) , y CH2C12 (25 mi) se añadió TEA (3.47 mi; 24.9 mmol) y la reacción se agitó toda la noche. El material de inicio aún se detectó por tic y se añadieron 0.62g adicionales de ácido bencenbóronico y se continuó agitando por otras 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE®. La capa superior que contenia tamices moleculares se lavó con CHC13. Los filtrados orgánicos combinados se evaporaron. El producto crudo se cromatografió con gel de sílice y se eluyó con un gradiente de hexano/EtOAc (100:0 ? 85:15) para proporcionar 14 (0.82 g; 60%). Etapa 4 A una solución de 4-cloro-2-metil-3-fenoxibenzoato de metilo (14; 0.780 g; 2.81 mmol) disuelta en F e (20 mi) enfriada en un baño de agua helada, se añadió gota a gota DIBAL-H (7.41 mi; 7.41 mmol; 1.0M en FMe). La reacción se enfrió rápidamente por la adición secuencial de MeOH, H20, y HC1 cono. La fase orgánica se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secaron (Na2S04} , se filtraron y evaporaron para proporcionar 15 como aceite incoloro que se utilizo en la próxima etapa sin purificación. Etapa 5 A una solución de 15 (0.736 g; 2.96 mmol) disuelta en piridina (10 mi) se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.252/iL; 5.92 mmol) por 5 min. Después de 30 min una pequeña cantidad de material de inicio fue evidente y se añadieron 25 /xL adicionales de cloruro de metansulfonilo . La reacción se separo entre Et20 y 5% HCL. La fase orgánica se lavó dos veces con 5% HC1, agua, NaHC03 saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó (MgS04) , se filtró y evaporó. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 10% EtOAc:hexano para proporcionar cloruro bencílico 16 (0.220 g) como aceite incoloro. Etapa 6 El cloruro de bencilo 16 (0.220 g; 0.82 mmol) se disolvió en EtOH (1 mi) y KCN (0.107 g; 1.64 mmol y 1 mi de agua. La mezcla se calentó a reflujo y se añadió CH3CN (0.3 mi) para producir una solución homogénea que se dejó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se separo entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó (MgS0) se filtró y evaporó para proporcionar 17 (0.210 g) suficientemente puro para procesarlo posteriormente . EJEMPLO 8 4-cloro-3- (3-ciano-5-fluorofenoxi) fenilacetato de etilo A una solución de 4-cloro-3-hidroxifenilacetato de etilo (34a; 1.4 g; 6.5 mmol) y NMP (13 mi) se añadió carbonato potásico (2 7 g; 19 6 mmol) y 1 2g de 3 , 5-difluorobenzonitrilo (1.2 g; 8.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C y se monitoreo por TLC. Después de 3.5h se añadieron 0.9g adicionales de K2C03 y a 5.5h 0.9g adicionales de 2C03 y 0.3g de 3 , 5-difluorobenzonitrilo . Depuse de 8h de calentar la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y el sedimento sólido se lavó bien con EtOAc. El filtrado se lavó con 2 porciones de 2N HC1, 1N NaOH, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó (MgS04) , se filtró y evaporó para proporcionar 1.3g de éter 35a.
EJEMPLO 9 4-cloro-3- (2 , 5-diclorofenoxi) fenilacetato de etilo Una solución de 4 -cloro-3~hidroxifenilacetato de etilo (34a; 2.0 g; 9.3 mmol) , 2, 5-dicloro-bromobenceno, Cs2C03 (6.0 g; 18.6 mmol), TMHD (0.38 mi; 1.9 mmol) y NMP (15 mi) se desgaseé con una corriente de nitrógeno por 15 m. Se añadió cloruro cuproso (0.5 g; 4.7 mmol) y la solución se desgaseé de nuevo. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 18h y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y el sólido se lavó a fondo con EtOAc. El filtrado combinado se lavó con 2N HCL, se secó (Na2S04) y el solvente evaporado. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con EtOAc:hexano (1:10) para proporcionar 35b (0.554 g; 16%). EJEMPLO 10 4-cloro-3- (4-bromofenoxi) tolueno Una solución de 2-cloro-4-metilfenol (36; 3.0 g; 21 mmol), ácido 4-bromobencenbóronico (5.0 g; 24 mmol), acetato cúprico (4.2 g; 23.1 mmol), tamices moleculares 4Á y CH2C12 (210 mi) se añadió TEA (9.8 mi; 70 mmol) y la reacción se agitó por 3 días . La mezcla de reacción se filtró a través de •una almohadilla de CELITE® . La capa superior que contenía tamices moleculares se eliminó y se agitó con CH2C12 y se volvió a filtrar. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con 2N HC1, salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El producto crudo se cromatografió con gel de sílice y se eluyó con un gradiente de hexano/EtOAc (100:0 ? 90:10) para proporcionar 37a. EJEMPLO 11 -cloro-3 -fenoxitolueno 37b- A una solución de ácido bencenbóronico (1.9 g; 15.8 mmol) disuelto en CH2C12 (250 mi) se añadió 2-cloro-5-metilfenol (36; 2.5 g; 17.5 mmol), acetato cúprico (3.5 g; 19.3 mmol), TEA ((12.3 mi; 87.7 mmol) y 12.5g de tamices moleculares 4Á. La reacción se agitó por 24h y se añadió una alícuota de bencenbóronico (2.4 g; 19.3 mmol) y se continuó agitando por 48hr adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE® y los sólidos filtrados se lavaron a fondo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2N HC1 H20, HaNC03 saturado, H20 y salmuera, se secó (MgS04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano :EtOAc (9:1) para proporcionar 37b (1.6 g; 47.1%) como un aceite claro . EJEMPLO 12 -cloro-2-fluoro-3-fenoxitolueno Etapa 1 Una solución de 4-cloro-2-fluoro-3-hidroxitolueno (18; 0.161 g; 1.0 mmol; N. Imazaki y col., documento WO 2002100833), p-fluoronitro-benceno (0.141 g; 1.0 mmol), K2C03 (0.276 g; 2 mmol) y DMF (4 mi) se calentó a reflujo por 4h bajo una atmósfera de N2. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se agitó por varios minutos . La solución acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , filtraron y evaporaron para proporcionar 20. Etapa 2 Una solución de 20 (1.58 g; 5.3 mmol), estaño cloruro dihidrato (6.0 g; 26.6 mmol) y EtOH (5 mi) se calentaron a 70°C agitando toda la noche. La mezcla de reacción se añadió a una pequeña cantidad de hielo y se hizo básico con 10% Na2C03. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 mi) que resultó en una emulsión. Aproximadamente 7 mi de etilendiamina se añadieron al quelato de estaño restante que resulté en una solución acuosa de color azul . El EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (NaHC03) , filtró y evaporó para proporcionar 1.35g de 21 que se llevó a cabo en la próxima etapa . Etapa 3 Una solución de 21 (0.830 g; 3.3 mmol) se disolvió en HOAc (2.25 mi) y se añadió a una solución de agua helada (7.5 mi) y HC1 (1.2 mi) . Una solución de Na 02 (0.254 g; 5.6 mmol) y H20 (1.5 mi) se añadió por un período de 10-15 m. La solución resultante se agitó por varios minutos entonces se añadió gota a gota por 15 m a una suspensión de FeS07H20 (0.917 g; 3.3 mmol) y DMF (10.5 mi) . La reacción se agitó por 0.5h y se añadió una mezcla de hexanos : EtOAc (1:1; 30 mi) . La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó ( gS04) , filtró y concentró in vacuo. El aceite oscuro se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente EtOAc :hexano (0:100 ? 20:80) que proporcionó 22 como un aceite claro (0.450 g; 58%) . EJEMPLO 13 [3- (3 -Bromo-5-fluoro-fenoxi) -4 -cloro- fenil] - (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -acetonitrilo, (64a) y 6- [3- (3-Bromo-5- fluoro-fenoxi) -4-cloro-bencil] -2H-piridazin-3-ona) (64b) (64b) etapa 4 18 37c 63a: R = Br etapa 3 63b: R = C Etapa 1 Se añadió carbonato de cesio (11.4 g; 8.79 mmol) a una solución de 2-cloro-5-metilfenol (18; 2.5 g; 17.53 mmol) y NMP (16 mi) . La solución resultante se desgaseé y el matraz se purgó alternativamente y se rellenó con nitrógeno. Se añadieron 1, 3-dibromo-fluorobenceno (3.54 g; 28.13 mmol), TMHD (0.92 mi; 0.81 g; 4.41 mmol) y Cu(I)Cl (0.87 g; 8.79 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C por 6 h . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de CELITE® y el sedimento del filtro se lavó a fondo con EtOAc. El filtrado se lavó secuencialmente con HC1 diluido, NaOH diluido, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó (Na2S04 ) , se filtró y evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con hexano:Et20 que proporcionó 1.8g (32%) de 37c como aceite incoloro. Etapa 2 Una mezcla de 37c (1.8 g; 5.704 mmol) , BS (1.066 g; 5.989 mmol), peróxido de benzoilo (0.069 g; 0.28 mmol) y CC14 (20 mi) se calentó a 90°C por 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 100 mi de H20. La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 x 80 mi) , se secó (Na2S04) y evaporó para proporcionar 63a (2.25 g) como aceite incoloro. Etapa 3 Una solución de 63a (2.25 g; 5.704 mmol), NaC (0.839 g; 17.12 mmol) y 20 mi de EtOH 90% acuoso se agitó a temperatura ambiente por 24 h. El solvente se evaporó y el residuo se separo entre EtOAc (100 mi) y H20 (100 mi) . La fase de EtOAc se lavó con H20 y salmuera saturada. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente de hexano/EtOAc (10:1 ? 6:1) para proporcionar 1.10g (56.6%) de 63b como aceite incoloro. Etapa 4 A una mezcla de l.OOg de 63b (1.0 g;' 2.936 mmol) 3 , 6-dicloropiridazina (0.96 g; 6.5 mmol) y 16 mi de DMF enfriada a 0°C se añadió en porciones 0.30g de NaH (7.5 mmol; 60% en aceite mineral) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2h y se dejó templar a temperatura ambiente por 12 h. La reacción se vertió en 10% NaHS04 acuoso y se extrajo con EtOAc (2 x 120 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron seis veces con ¾0, se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente hexano/EtOAc (15:1 ? 8:1) para proporcionar 63c como aceite de color naranja (0.93 g; 70%) . Etapa 5 Una mezcla de 0.93g de 63c, HOAc (10 mi) , HC1 (20 mi) y H20 (10 mi) se calentó a reflujo por 8h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de CH2C12: EtOAc (8:1 ? 4:1) para proporcionar 40.56g (67%) de 64a como sólido de color blanco. EJEMPLO 14 6- [3-cloro-fenoxi) -4-etil-bencil] -2H-piridazin-3-ona 65a: =C(¾Et' 65b: R=;**- Etapa 1 A una solución de 4-etil-3-hidroxifenilacetato de etilo (4f; 1.0 g; 4.81 mmol) , ácido 3-clorobencenbóronico (1.56 g; 10.1 mmol) , acetato cúprico (0.96 g; 5.29 mmol), tamices moleculares 4Á (5 g) , y CH2C12 (48 mi) se añadió TEA (3.34 mi; 24.05 mmol) y la reacción se agitó por 4 días. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE®. La capa superior que contenía los tamices moleculares se eliminó y se agitó con CH2C12 y se volvió a filtrar. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con 2N HC1 salmuera, se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se cromatografió con gel de sílice y se eluyó con hexanc/EtOAc (90%hexano/EtOAc) para proporcionar 33e (0.38 g; 25%) . Etapa 2 A una solución de 0.34g (1.07 mmol) de 33e, 3,6-dicloropirazina (0.30 g; 2.03 mmol) en 15 mi de D F seco, enfriada en un baño de agua helada se añadió en porciones 0.107g NaH (2.6 mmol; 60% en aceite) . La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y 2 h. La reacción se vertió en una mezcla de hielo, agua y 10% de bisulfato sódico. La mezcla se extrajo a fondo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron seis veces con agua y entonces salmuera. El extracto se secó (MgS04) , filtró y evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con hexano:EtOAc (85:15) para proporcionar 65a (0.40 g; 87%) Etapa 3 Una mezcla de 65a (0.55 g; 1.27 mmol) , HOAc (3 mi), HC1 (6 mi) y H20 (3 mi) se calentaron a reflujo por 3h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, secaron ( gS04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc (7:3 ? 3:7) para proporcionar 65b (0.28 g) . Etapa 4 Una mezcla de 65B (0.35 g; 0.97 mmol), HOAc (8 mi) y NaOAc (110 mg) se calentó a reflujo por 2h, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron tres veces con NaHCC>3 diluido y salmuera, se secó ( gS04) , filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de hexano:EtOAc (6:4) para proporcionar 66 (0.0511 g) EJEMPLO 15 6- (3-Butoxi-4-cloro-bencil) -2H-piridazin-3-ona Etapa 1 4-cloro-3-hidroxifenilacetato de etilo (10; 0.5 g; 2.33 mmol) , n-butanol (0.43 mi; 4.66 mmol) y PPh3 (0.92 g; 3.5 mmol) se disolvieron en THF (8 mi) y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió DIM) gota a gota a la solución enfriada, y la mezcla de reacción entonces se dejó templar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 por 30 m. El THF se evaporó y el aceite viscoso de color amarillo adsorbido en gel de sílice y eluído con un gradiente de hexano:EtOAc (9:1 ? 8:2) para proporcionar 41a (0.472 g; 75%) . Etapa 2 A una solución de 41a (0.472 g; 1.75 mmol), 3,6-dicloropirazina (0.7 g; 3.28 mmol) en 8 mi de D F seco enfriada en un baño de agua helada, se añadió en porciones 0.160g NaH (4.1 mmol; 60% en aceite). La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se vertió en una mezcla de hielo, agua y bisulfato sódico. La mezcla se extrajo a fondo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua (seis veces) y salmuera. El extracto se secó (MgS04) , filtró y evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con hexano:EtOAc (8:2) para proporcionar 67 (0.453 g) . Etapa 3 Una mezcla de 67 (0.465 g) , HOAc (5 mi), HC1 (50 mi) y ¾0 (50 mi) se calentó a reflujo por lh, se enfrió a temperatura ambiente y extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con H20, se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de C¾Cl2:EtOAc (7:3 ? 3:7) para proporcionar 68 (0.28 g) . EJEMPLO 16 ácido éster etilo [4-cloro-3- (3-ciano-5-fluoro-fenoxi) -fenil] - (6-cloro-5-metil-piridazin-3-il) -acetato A una solución de 69 (3.9 g) , 0.7g de 3 , 6-dicloro-4-metilpirazina en 40 mi de DMF seco, enfriada en un baño de agua helada, se añadió en porciones 0.33g NaH (60% en aceite) . La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó por una hora. La reacción se vertió en una mezcla de hielo, agua y bisulfato sódico. La mezcla se extrajo a fondo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con 5% LiCl, agua (seis veces) y salmuera. El extracto se secó (MgS04) , filtró y evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice y se eluyó con hexano : EtOAc (7:3) para proporcionar 70 (0.65 g) La hidrólisis a la piridazinona se llevé a cabo como se describe en la etapa 2 del Ejemplo 18.
EJEMPLO 17 6- [4-cloro-3- (1-etil-propoxi) -bencil] -2H-piridazin-3 -ona 71 72 73 Etapa 1 A una solución de 71 (1.2 g; 3.02 mmol) en MeOH (5 mi) y agua (1.5 mi) se añadió LiOH'H20 (0.178 g; 4.23 mmol) y se agitó por 30 m. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con 2N HC1, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó (Na2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 72 que se utilizo en la próxima etapa sin purificación adicional. Etapa 2 A una solución del compuesto 72 crudo (0.80 g) de la etapa previa y HOAc (15 mi) se añadió NaOAc (0.40 g) y la reacción se calentó a reflujo por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavo con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de hexano : EtOAc (7:3 ? 6:4) para proporcionar piridazinona 73 (0.350 g) .
EJEMPLO 18 3-cloro-5- [2-cloro-5- (5-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3- ilmetil) -fenoxi] -benzonitrilo 74 85 Etapa 1 A una solución enfriada en hielo de 74 (1.30 g; 3.712 mmol) , 5-metil-l, -dicloropirazina (1.21 g 7.42 mmol) y DMF (16 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió en una porción NaH (0.297 g; 7.43 mmol; 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 minutos y entonces se dejó templar a temperatura ambiente y agitar por 6 h. La mezcla se diluyó con 75 mi de EtOAc y se vertió en aproximadamente 100 mi de agua helada, conteniendo una pequeña cantidad de NaHS0 . La capa acuosa se separó y se lavó con 50 mi de EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de hexano: EtOAc (12:1 ? 8:1) para proporcionar 85 como aceite de color amarillo, que solidificó parcialmente (350 m g; 20%) . Una pequeña cantidad del compuesto isomérico se aisló después de la elución del producto principal .
Etapa 2 Una mezcla de 85, LiOH (1.47 mi; 0.734 mmol; 0.5M en MeOH/H20) y se desgasificó MeOH/H20 (4:1 v/v: 8 mi) se agitó a 0°C por 5 minutos entonces se dejó agitando 12h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente con 1N HC1 y se separó entre 25 mi de EtOAc y 50 mi de agua. La capa EtOAc se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El residuo crudo se disolvió en 18 mi de HOAc y 900mg de NaOAc y se sometió a reflujo por 3h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 50 mi de EtOAc y se vertió en ¾0. La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con Ch2C12/EtOAc para proporcionar un sólido de color amarillo 86 (0.120 g; 42%). EJEMPLO 19 6- [3-Bromo-fenoxi) -4-cloro-bencil] -2H-piridazin-3-ona 78 Etapa 1 A un matraz cargado con 3-hidroxi-metilfenilacetonitrilo (32a; 0.92 g; 6.2 mmol), Cu(OAc)2 (1 g; 6.9 mmol) , ácido 3 -bromobencenbóroriico (1.1 g; 5.5 mmol) y tamices moleculares en polvo 4Á, se añadió CH2CI2 (62 mi) seguido de piridina (2.5 mi; 31 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días . La suspensión se filtró a través de un lecho de CELITE®/gel de sílice y el sólido se lavó con CH2C12 · Los filtrados combinados se lavaron secuencialmente con 2N HC1 (2 x 25 mi) , NaHC03 (25 mi) , agua y salmuera. Los extractos se secaron ( gS04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo 76 fue suficientemente puro para utilizarlo en la próxima etapa. Etapa 2 A una solución enfriada en hielo de 76 (0.8028 g; 3.6 mmol), 3 , 6-dicloropirazina (0.54 g; 3.6 mmol) y 17 mi de DMF seco, se añadió en porciones NaH (0.3 g; 7.6 mmol; 60% en aceite mineral) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2h y se vertió en 75 mi de H20 conteniendo aproximadamente lg de NaHS04. La solución acuosa se extrajo a fondo con EtOAc y los extractos de EtOAc combinados se lavaron seis veces con agua, entonces con salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El nitrilo 77 se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con 25% EtOAc : hexano . Etapa 3 Una solución de 77 (1.0 g; 2.4 mmol), HOAc (4 mi), HC1 (8 mi) y agua (4 mi) se calentó a 100°C por 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSOí) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de EtOAc:hexano (25:75 ? 75:25) para proporcionar 78 (62 mg) . EJEMPLO' 20 3- [2-fluoro-5- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) - fenoxi] benzonitrilo 84 Etapa 1 A una solución de 2-fluoro-4-metilfenol (79; 3.0 g; 24 mmol) , ácido 3-bromobencenbóronico (5.3 g; 24 mmol) , acetato cúprico (4.8 g; 23.1 mmol), tamices moleculares 4? (15 g) y CH2C12 (240 mi), se añadió TEA (17 mi; 120 mmol) y la reacción se agitó por 4 días. Los tamices moleculares se filtraron y lavaron bien con CH2C12. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con 2N HC1, salmuera, 2N NaOH, agua y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El producto crudo se cromatografió con gel de sílice y se eluyó con hexano: EtOAc (90%hexano:EtOAc) para proporcionar 80 (5.7 g; pureza estimada 72%) . Etapa 2 Una solución de 80 (4.1 g; 14.6 mmol) , HBS (2.6 g; 14.6 mmol), AIBN (0.25 g; 1.50 mmol) y 146 mi de CC1 se calentó a reflujo por 5. Oh, se enfrió a temperatura ambiente y la succinimida precipitada se filtró a través de una almohadilla de CELITE®. El filtrado se evaporó y el producto crudo 81a fue suficiente puro como para usarlo en la próxima etapa . El compuesto de bromómetilo crudo 81a de la etapa previa se disolvió en 73 mi de 90% EtOH acuoso y se añadieron 2.5g de NaCN (49.01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El material sólido se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con 30% EtOAc : hexano para proporcionar el nitrilo 81b (2.4 g; 54%). Etapa 3 A una solución enfriada en hielo de 81b (2.4 g; 7.4 mmol), 3 , 6-dicloropirazina (2.2 g; 14.4 mmol) y 74 mi de DMF seco se añadió en porciones NaH (0.62 g; 15.5 mmol; 60% en aceite mineral) . La reacción se agitó a 0°C .por 15 min y se dejó agitando a temperatura ambiente por 2h y se vertió en 75 mi de ¾0 conteniendo aproximadamente lg de NaHS04. La solución acuosa se extrajo a fondo con EtOAc y los extractos de EtOAc combinados se lavaron seis veces con agua, una vez con 5% LiCl, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 82 (2.9 g; 94%) . Etapa 4 Una mezcla de 82 (0.209 g; 2.6 mmol) , HOAc (10 mi), HC1 (20 mi) y ¾0 (10 mi) se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y EtOAc. La fase acuosa se lavó con EtOAc y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua y NaHC03 saturado, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó para proporcionar 83 (2.0 g; 77%) . Etapa 5 Una solución de 83 (0.750 g; 0.20 mmol) y CH3CN (10 mi) se desgasificó por 10 m con una corriente de N2 y Zn(C )2 (0.14 g; 1.2 mmol) y, Pd(PF3)4 (0.35 g; 0.30 mmol) y Cul (0.039 g; 0.2 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 12h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La suspensión resultante se filtró a través de un lecho de CELITE®, los sólidos se lavaron con EtOAc y los filtrados orgánicos combinados se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el nitrilo 84 (0.060 g) . EJEMPLO 21 6- [4-Cloro-3- (3-cloro-fenoxi) -bencil] ~4-metilamino-2H- piridazin-3-ona (92) y 6- [4-Cloro-3- (3-cloro-fenoxi ) -bencil] - 5-metilamino-2H-piridazin-3-ona (93) í>3 Etapa 1 Una solución de p-metoxibencilmetilamina (1.11 g; 7.34 mmol) y EtOH (10 mi) se añadió a una solución de 3,4,6-tricloropirazina (1.28 g; 6.99 mmol), TEA (0.983 mi; 6.99 mmol) y EtOH anhidro (20 mi) y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se separo entre EtOAc y H20. Las fases se separaron, el agua se lavó con EtOAc, y el combinado de soluciones EtOAc se lavó con agua y salmuera. La solución se secó (MgS04) , filtró y evaporó. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con una mezcla de EtOAc : hexano (5:95 ? 30:70) para proporcionar 89 como sólido de color blanco (1.3 g; 62%) . Etapa 2 y etapa 3 La condensación de 89 y ácido etilo éster [4-cloro-3- (3-cloro-fenoxi) -fenil] -acético para proporcionar 90a y 91a se llevé a cabo tal como se describe en el etapa 4 del Ejemplo 14 y la consiguiente etapa de saponificación y decarboxilación para proporcionar 90b y 91b se llevé a cabo como se describe en el etapa 1 del Ejemplo 18. El producto era una mezcla de isómeros . Los isómeros se separaron por cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente EtOAc : exano (10:90 ? 50:50) . El primer isómero en eluir fue 90b. Etapa 4 Una solución de 90b, NaOAc (0.25 g) y HOAc (5 mi) se calentó por 8 h. La solución se enfrió y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se separó entre EtOAc y H20. Las fases se separaron y la fase de H20 se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con un gradiente MeOH:CH2Cl2 (1:99 ? :90) para proporcionar 16mg de 93. El otro isómero se preparó de manera idéntica excepto que el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente EtOAc:hexano (30:70 ? 70:30) para proporcionar 64mg de 92. El rendimiento total de las etapas 2-4 fue 28%. EJEMPLO 22 Ácido etilo éster (7-Hidroxi-benzofuran-5-il) -acetato Etapa 1 A una solución de 28a (5.0 g; 24.2 mmol) y CH2CI2 anhidro (75 mi) se añadió secuencialmente cloruro de acetilo ((2.42 mi; 33.9 mmol) y SnC14 (5.39 mi; 46.1 mmol; 1M solución en CH2CI2) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 50 minutos y se vertió en una mezcla de hielo y 2N HC1 (200 mi) . La fase orgánica se separó y se diluyó con aproximadamente 50 mi de CH2CI2 y se lavó tres veces con agua (100 mi) y una vez con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar 28b (6.0 g) que contenía aproximadamente 10% de 28a. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución enfriada en hielo de 28b (6.01 g; 24.2 mmol) y CH2C12 (100 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió secuencialmente una solución de MCPBA (11.9 g; 48.4 mmol) y CH2C12 (12 mi), seguido de TEA (2.14 mi; 27.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió lentamente con agitación una solución acuosa al 5% de Na2S03 (150 mi) . La mezcla se agitó por 5 minutos después de completar la adición y el ácido m-clorobenzoico precipitado se filtró. El sólido se lavó con CH2C12 y los filtrados combinados se lavaron con 10% NaOH (2 x 250 mi) , 2N HC1 (200 mi) , agua y salmuera. La solución resultante se secó (MgS0¡) , se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se concentró in vacuo para proporcionar 28c (4.1 g) Etapa 3 A una solución del derivado de dihidrofurano 28c (14.6 g; 0.0553mol) y CC14 (500 mi) se añadió NBS (10.3 g; 0.0580mol) y AIBN (1.4 g) . La reacción se calentó a reflujo por 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió, la succinimida sólida se filtró, y la fase orgánica se lavó con 0.5M NaHS04 (150 mi) y salmuera. El producto se secó (Na2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 15.2g de un jarabe de color amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente EtOAc : hexano (3:97 ? 10:90) para proporcionar 10.3g (78.1%) de 30. Etapa 4 Una solución de 30. (10.3 g; 39.3 mmol) , EtOH (250 mi) y NaHC03 saturado (100 mi) se calentaron a reflujo por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el EtOH se eliminó in vacuo. Se añadió hielo a la solución acuosa residual y la reacción se acidificó cuidadosamente hasta aproximadamente pH 2 con HC1 2N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (NaS04) , filtró y evaporó para proporcionar un aceite de color marrón (8.8 g) . El producto crudo se hizo correr a través de una columna de gel de sílice con 15% EtOAc:hexano para proporcionar 31 (5.44 g; 62.9%) en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 23 6- (3-Bencil-4-cloro-bencil) -2H-piridazin-3-ona 98 Etapa 1 A una solución enfriada en hielo de 94a (4.0 g; 23.44 mmol) y CH2C12 (60 mi) se añadió cloruro de oxalilo (10.26 mi; 0.117mol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Los solventes volátiles se eliminaron ín vacuo y el cloruro de oxalilo se eliminó añadiendo tres veces CH2CI2 (30 mi) y se volvió a evaporar el solvente para proporcionar 94b (4.4 g) como un aceite de color amarillo que se utilizo directamente en el etapa 2. Etapa 2 El cloruro de ácido 94b de la etapa 1 (4.4 g; 23.27 mmol) se disolvió en benceno (80 mi) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió AlCl3 sólido en porciones a la solución, y después de completar la adición, la reacción se tibio a temperatura ambiente y se agitó por dos días . La mezcla de reacción se vertió en hielo conteniendo una pequeña cantidad de HC1 cono y la mezcla acuosa se extrajo con CH2C12/ que se lavó secuencialmente con agua, 2N HC1 y salmuera. La solución resultante se secó (MgS04) , filtró y evaporó para proporcionar un aceite de color naranja que se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con EtOAc:hexano (1:20) para proporcionar 3.46g (64%) de 95a como un aceite de color naranja . Etapa 3 Una solución de 95a (3.46 g; 0.15mol), NBS (2.67 g; 0.015mol), AIBN (0.27 g; 0.0015mol) y 60 mi de CC14 (60 mi) se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con 50 mi de CH2C12, se lavó con ¾0 (100 mi) y salmuera (100 mi) , se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con EtOAc: hexano (1:20) para proporcionar 1.23g (29%) de 95b como un aceite. Etapa 4 Una solución de 95b (1.23 g; 3.98 mmol), NaC (0.293 g; 5.97 mmol) y 8 mi de DMSO se agitó a temperatura ambiente por dos días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 95c (0.93 g) suficientemente puro para levarse en la siguiente etapa. Etapa 5 A una solución enfriada en hielo de 95c (0.930 g; 3.63 mmol) , 3 , 6-dicloropirazina (1.08 g; 7.266 mmol) y 8 mi de DMF seco se añadió en porciones NaH (0.303 g; 9.082 mmol; 60% en aceite mineral) . La reacción se agitó a 0°C por 15 min y se dejó agitando a temperatura ambiente por 24h y se vertió en una solución enfriada en hielo de 144 mi de H20 conteniendo aproximadamente 9g de NaHS04. La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (50 mi) . Los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, dos veces con salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 2.48g de un aceite de color marrón que se cromatografió en gel de s lice y eluyó con EtOAc:hexano (3:1) para proporcionar 96 (0.744 g; 56%). Etapa 6 Una mezcla de 96 (0.744 g; 2.02 mmol), HOAc (8 mi), HC1 (16 mi) y H20 (8 mi) se calentó a reflujo por 14h, se enfrió a temperatura ambiente y se separo entre agua y EtOAc . La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron para proporcionar 97 (0.356 g; 55%) . Etapa 7 A una solución enfriada en hielo de 97 (0.529 g; 1.633 mmol) y TFA (8 mi) se añadió trietilsilano (0.8 mi; 4.898 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 2h, entonces a temperatura ambiente toda la noche. El TFA se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice y eluyó con CH2Cl2:EtOAc (2:1 ? 1:1) para proporcionar 98 (0.250 g; 49%) como un aceite de color amarillo. El producto se mantuvo a 35 °C en un horno de vacío para el secado final. EJEMPLO 24 ácido etilo éster [3- ( 6-metil-4-ciano-piridin-2-iloxi) -4- cloro-fenil] -acetato (99) Etapa 1 Un matraz de fondo redondo de 100 mi se cargó con 2, 6-dicloro-4-cianopiridina (2.50 g, 14.45 mmol), (4-cloro-3-hidroxi-fenil) -acetato de etilo (3.10 g,- 14.45 mmol), y K2C03 anhidro (2.10 g, 15.20 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió DMA (50 mi) por via jeringa, y la mezcla heterogénea se calentó a 100 °C por 2 h. La solución se enfrió a Temperatura Ambiente, se vertió en 2M H4C1 (150 mi) , y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) , secaron con MgS04/ y los materiales volátiles se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 0% a 35% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 2.30g (rendimiento 45%) de 100. Etapa 2 A una solución agitada de 100 (2.12 g, 6.05 mmol) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (425 m g, 0.61 mmol), y 2-dimetilaminoetanol (122iL, 1.21 mmol) enfriada a 0°C, se • añadió dimetilzinc (6.05 mi de una solución 2.0 en tolueno, 12.10 mmol) . La mezcla se tibio a temperatura ambiente, se calentó a 85°C por 1.5h, y entonces se enfrió a Temperatura Ambiente. Esta solución entonces se añadió lentamente a 2M NH4C1 (100 mi) , se enfrió a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron con MgS04 y evaporaron. El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 0% a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.25g (62%) de ácido etilo éster [3- (6-cloro-4- ciano-piridin-2-iloxi) -4-etil-fenil] -acetato (99) como un aceite que cristalizó lentamente. La introducción del anillo de piridazinona y la saponificación y descarboxilación del éster se cumplió utilizando el procedimiento descrito en las etapas 2-4 del Ejemplo 14. EJEMPLO 25 ácido etilo éster [3- (6-ciano-4-metil-piridin-2-iloxi) -4-etil- fenil-acetato (101) Etapa 1 Una solución de 2-cloro-4-metilpiridina (5.00 g, 39.2 mmol) , MCPBA (9.02 g; ensayo de pureza 75%, 39.2 mmol) , y cloroformo (80 mi) se calentó a reflujo por 5 h. La mezcla de reacción s-e enfrió a Temperatura Ambiente, y aproximadamente 20 mi del solvente se evaporaron (sin calentar) . El ácido benzoico que se precipitó de la solución se eliminó por filtración. El filtrado restante se lavó con K2C03 acuoso saturado (50 mi) , 1M NaOH (50 mi) , salmuera (25 mi) , y se secó con Na2S04 anhidro. El disolvente se evaporó, y el material restante se purificó por cromatografía de instantánea en gel de sílice (0% a 5% MeOH/CHCl3) para proporcionar 3.60g (64%) de 102.
Etapa 2 Un matraz de 50 mi de fondo redondo se cargó con 2-cloro-4-metilpiridina-N-óxido, y se añadieron lentamente 20 mi de P0C13. (i CUIDADO!) Una exoterma repentina ocurre (el N-óxido debería añadirse lentamente al P0C13) . Se añadieron 10 mi adicionales de P0C13 a la mezcla de reacción de color marrón, y la solución se calentó a 95 °C por 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente, y los materiales volátiles se evaporaron. La mezcla restante se añadió lentamente a una solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mi) , y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre MgS04. El solvente se evaporó, y el sólido restante de color marrón se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 7% EtOAc/ exanos) para proporcionar 1.56g (43%) de 103. Etapa 3 Una solución de 2, 6-dicloro-4-metilpiridina (1.04 g, 6.42 mmol) , (4-cloro-3 -hidroxi-fenil) -acetato de etilo (1.38 g, 6.42 mmol), y Cs2C03 anhidro (2.20 g, 6.74 mmol) en DMA (15 mi) bajo nitrógeno, se calentó a 120°C por 15 h. La solución enfriada a Temperatura Ambiente, y se vertió en una solución acuosa saturada de NH4C1 (50 mi) . La mezcla resultante se extrajo con 1:1 EtOAc/hexanos (3 x 50 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 30 mi) , salmuera (30 mi) , y se secó con MgS04 anhidro. Los materiales volátiles se evaporaron y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 10% EtOAc/hexanos para proporcionar 975mg (45%) de 104. Etapa 4 Una mezcla de 104 (1.01 g, 2.97 mmol) , cianuro de zinc (209m g, 1.78 mmol), polvo de zinc (116m g, 1.78 mmol), bis (difenilfosf,ino) ferroceno (329 m g, 0.59 mmol), Pd(dba)2-CHCL3 (307 m g, 0.30 mmol) y en DMA (7 mi) bajo nitrógeno, se calentó a 120°C por 4 h. La mezcla enfriada a Temperatura Ambiente, y diluida con 1:1 EtOAc/hexanos (150 mi). Esta solución se lavó con NH4C1 acuoso saturado (2 x 25 mi) , agua (25 mi), salmuera (25 mi), y se secó con MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el material restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 730 mg de 101 (74%) . La introducción del anillo de piridazinona y saponificación y descarboxilación del éster se cumplió utilizando el procedimiento descrito en las etapas 2-4 del Ej emplo 14.
EJEMPLO 26 ácido tere-butilo éster 4- (6-cloro-3-etoxicarbonilmetil-2- fluoro-fenoxi) -indol-1-carboxilato Etapa 1 terc-butóxido sódico sólido (400 ra g, 4.16 mmol) se añadió a una solución de 7-hidroxindol (610 m g, 4.58 mmol) en THF (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó por 10 m. Se añadió una solución de 2 , 3-difluoro-4-nitrofeniiacetato de etilo (1.02 g, 4.16 mmol en 5 mi de THF anhidro) a la solución del fenóxido via una jeringa. La mezcla resultante de color púrpura se agitó toda la noche a Temperatura Ambiente, y entonces se vertió en una mezcla de H20 (30 mi) y salmuera (30 mi) . La mezcla se extrajo con 2:1 EtOAc/hexanos (3 x 40 mi) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (3 x 30 mi) , salmuera (20 mi) , y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el material restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 40% EtOAc/hexanos) para obtener 106 en un rendimiento del 82%.
Etapa 2 Se añadió terc-butoxicarbonilanhídrido (533m g, 2.44 ramol) a una solución de 106 (878m g, 2.44 mmol) en TMF anhidro (12 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C, y se añadió 4-dimetilaminopiridina (30m g, 0.24 mmol). Después de 0.5h, la solución se tibio a Temperatura Ambiente y se agitó por 2h adicionales. La mezcla se vertió en H20 (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) , y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los materiales volátiles se evaporaron, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 25% EtOAC/hexanos) para suministrar 560mg (50%) del indol protegido 107 y 260mg (30%) del material de inicio recuperado. Etapa 3 El indol protegido 107 (790m g, 1.72 mmol), 5% paladio en carbón (79 mg) , y EtOH (15 mi) , se añadieron a un frasco de paredes gruesas. El frasco se evacuó y presurizó con 50psi de H2 gas. Después de 4 hrs, la presión se liberó, y la mezcla se filtró a través de CELITE®. El EtOH se evaporó, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar 105a 609mg (83%) . La conversión de la amina 105a al cloruro correspondiente 105b se efectuó con CuCl2 y nitrito de tere- butilo como se describe en la etapa 3 del Ejemplo 27 (para la primera etapa de preparación de cloruros y bromuros de arilo de aril aminas ver Doile y col., J.Org Chem. 1977 42:2426). La introducción del anillo de piridazinona y saponificación y descarboxilación del éster se cumplió utilizando el procedimiento descrito en las etapas 2-4 del Ejemplo 14. La desprotección del grupo protector Boc ocurrió espontáneamente por la hidrólisis de la piridazina. EJEMPLO 27 6- [4-cloro-2-fluoro-3- (lH-indol-7-iloxi) -bencil] -4-metil-2H- piridazin-3-ona (1-235) etapa 4 Illa: R « NO¡ 111b: R = N¾ Etapa 1 Se añadió terc-butóxido sódico sólido a una solución enfriada en hielo de 4-hidroxindol (1.23 g, 9.24 mmol; Synthetic Communications 2003 33:507) en THF anhidro (145 ral) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó por 10 m, y se añadió gota a gota 2, 3 , 4-trifluoronitrobenceno (1.06 mi, 9.24 mmol) . La solución de color marrón se agitó por 2h, y entonces se añadió a una solución acuosa saturada de H4C1 (150 mi) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) , y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con ¾0 (100 mi) , salmuera (75 mi) , y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar 2.26g (84%) de 109. Etapa 2 El fenilo sulfonilo cloruro (1.05 mi, 8.18 mmol), NaOH en polvo (4 g) , y Bu4NHS0 (400 mg) , se añadieron secuencialmente a una solución de 109 (2.26 g, 7.79 mmol) en CH2C12 anhidro (25 mi) . La mezcla se agitó por 3h, y entonces se filtró a través de CELITE®. El filtrado se lavó con ¾0 (25 mi) , y se secó sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el material restante se recristalizó a partir de EtOAc. El filtrado impuro se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (25% a 40% EtOAc/hexanos) , y se combinó con el material cristalizado para proporcionar 2.08g (62 %) de 110. Etapa 3 Una solución de hexametildisilazano sódico (15.5 mi de una solución 1M en THF, 15.5 mmol) , se añadió lentamente a una solución de 110 (2.08 g, 4.83 mmol) y 108 (1.14 g, 5.07 mmol) en THF anhidro (25 mi) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 3h, y entonces se añadió a una solución acuosa saturada de H4C1 (200 mi) . La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 70 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas entonces se lavaron con salmuera (50 mi) , y se secaron sobre MgS04 anhidro. La evaporación de los solventes proporcionó un aceite de color rojo que se disolvió en ácido acético (100 mi) y se calentó a reflujo por 5 h. El solvente se eliminó, y el material restante se disolvió en EtOAc (100 mi) . La capa orgánica se lavó con H20 (40 mi) , salmuera (25 mi) , y se secó sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (20% a 100% EtOAc/hexanos) para proporcionar Illa (1.79 g, 69%) como un sólido que era sólo ligeramente soluble en EtOAc. Etapa 4 Una mezcla de piridazinona Illa (1.79 g, 3.36 mmol), Fe en polvo (845m g, 15.12 mmol), y NH4C1 (809m g, 15.12 mmol) en EtOH (60 mi) y H20 (15 mi) se calentó a reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente y se filtró a través de CELITE®. El sedimento del filtro se lavó con EtOAc (150 mi) , y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mi) , y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron para suministrar un aceite. El aceite se disolvió en CH2C12 (100 mi) , y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi) , y se secó sobre MgS0 anhidro. La evaporación del solvente proporcionó 111b (1.50 g; 88% teórico) . Etapa 5 La anilina 111b. (700m g, 1.39 mmol) y CuCl2 (381m g, 2.77 mmol) se suspendieron en CH3CN anhidro (14 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota tercbutilnitrito (0.33 mi, 2.77 mmol), y la mezcla de reacción se tibio a 60 °C por 1 h. La solución se enfrió a Temperatura Ambiente, y se añadió una solución acuosa al 5% de HC1 (20 mi) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el sólido restante se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20% a 100% EtOAc/Hexanos) para suministrar 500mg de un sólido. El sólido se disolvió en THF anhidro (10 mi) bajo nitrógeno, y se añadió gota a gota TBAF (5.73 mi de una solución 1.0M, 5.73 mmol). La solución se calentó a reflujo por lh y entonces se enfrió a Temperatura Ambiente. La mezcla se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado, y la solución acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con H20 (30 mi) , salmuera (30 mi) , y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el sólido restante se purificó por cromatografía instantánea repetida en gel de sílice (1% a 3% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 1-235 (135m g; 25% teórico) . EJEMPLO 28 ácido etilo éster [4-cloro-3- ( 6-ciano-4-metil-piridin-2- Síntesis de 2, 3-difluoro-4-nitrofeniiacetato de etilo A una solución enfriada en hielo de etilmalonato de tere-butilo (Alfa Aesar) (31.2 g, 166 mmol) en NMP (300 mi) enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (60% dispersión de aceite, 13.1 g, 218 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°. Después de completar la adición, la solución se dejó reposar por 20 minutos. A esta solución se añadió gota a gota 2,3,4- trifluoronitrobenceno (Oakwood Products Inc.) (26.6 g, 163 mmol e) en NMP (50 mi) , mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C (altamente exotérmico) . Una vez completada la adición la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se añadió a una solución acuosa de NH4C1 (1.5L), se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi), y se lavo 5 veces con agua (400 mi) , se secó (MgS04) y evaporó. El producto crudo se utilizo sin purificación adicional. El éster malónico sustituido se disolvió en diclorometano (400 mi) y se añadió TFA (100 mi) , esta solución se calentó a 40°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente, y los solventes se evaporaron. El producto crudo se disolvió en EtOAc (400 mi) , se lavó secuencialmente con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5% EtOAc/hexano) para dar el producto como un aceite dorado (11.9 g) (30%) que cristalizó durante el reposo. Etapa 1 Se añadió terc-butóxido sódico sólido (1.32 g, 13.71 mmol) en 3 porciones a una solución de 3-ciano-5-metilfenol (2.01 g, 15.08 mmol, preparada como se describe en el documento WO 2002085860) en THF anhidro (50 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución heterogénea resultante se agitó a Temperatura Ambiente por 15 m y entonces se enfrió a 0°C. Una solución de 2, 3-difluoro-4-nitrofenilacetato de etilo (3.36 g, 13.71 mmol) en THF se añadió gota a gota por 1 h. La mezcla de color púrpura se tibio a Temperatura Ambiente, se agitó por I6h, y entonces se añadió a una solución acuosa saturada de NH4C1 (150 mi) . La mezcla se extrajo con éter de etilo (3 x 100 mi) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mi) , y se secaron sobre gS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 50% EtOAc/hexanos) para suministrar 4.28g (90%) de 112a. Etapa 2 Una mezcla de 112a (4.28 g, 12.31 mmol) , Fe en polvo (2.89 g, 51.69 mmol), y HC1 (2.76 g, 51.69 mmol) en EtOH (40 mi) y H20 (40 mi) se calentó a reflujo por 3 h. La solución se enfrió a Temperatura Ambiente, y se filtró a través de CELITE®. El sedimento del filtro se lavó con EtOAc (200 mi), las capas orgánica y acuosa se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 60 mi) . La solución se secó sobre gS04 anhidro y se evaporó para suministrar 3.81g (100%) de la anilina 112b. Etapa 3 Una solución de 112b (3.81 g, 12.28 mmol) en CH3CN anhidro (40 mi) ba o una atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente a la mezcla de nitrito de tere-butilo (2.63 mi, 22.10 mmol) y CuCl2 (2.48 g, 18.42 mmol) que se había preparado bajo una atmósfera de nitrógeno y se tibio a 60°C. La temperatura de reacción se mantuvo a 60°C por lh, entonces se · conservó a Temperatura Ambiente por 2h adicionales. La solución se enfrió a 0°C, y se añadió una solución acuosa de 5% HC1 (80 mi) . La mezcla se extrajo con 1:1 EtOAc/hexanos (3 x 75 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 mi) , se secaron ¦ sobre MgSC anhidro, y se evaporaron. El aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 30% EtOAc/hexanos) para suministrar 2.20g (52%) de 112c. La introducción del anillo de piridazinona y, la saponificación y descarboxilación del éster se completó utilizando el procedimiento descrito en las etapas 2-4 del Ejemplo 14. EJEMPLO 29 Etapa 1 El éter de clorometilmetilo (1.45 mi, 19.13 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 3, 5-dibromofenol (4.38 g, 17.39 mmol) y diisopropiletilamina (3.63 mi, 20.90 mmol) en CH2C12 (40 mi) a 0°C. La mezcla se tibio a Temperatura Ambiente, se agitó por 16h, y se añadió a ¾0 (50 mi) . Las capas se separaron, y la fracción acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mi) , se secaron sobre MgSOí anhidro, y el solvente se evaporó para suministrar 5.20g (100%) de 1,3-dibromo-5-metoximetoxi-benceno (113a) .
Etapa 2 Se añadió n-BuLi (8.34 mi de una solución 1.6M en Et20, 13.34 mmol) gota a gota a una solución enfriada a -78°C de 1, 3-dibromo-5-metoximetoxi-t)enceno (3.59 g, 12.13 mmol) en Et20 anhidro (40 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó reposar a -78°C por 45 m, se añadió D F anhidro (1.03 mi, 13.34 mmol), y la mezcla de reacción se dejó templar lentamente a Temperatura Ambiente. La mezcla se vertió en ¾0 (50 mi) , y la fase acuosa se extrajo con Et20 (2 x 75 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0% a 10% EtOAc/hexanos) para producir 2.18g (74%) de 3-bromo-5-metoximetoxi-benzaldehído (113b) . Etapa 3 Una solución de n-BuLi (5.65 mi de una solución 1.6M en Et20. 9.04 mmol) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3.23 g, 9.05 mmol) en THF (15 mi) que se enfrió a 0°C. La solución resultante de color amarillo se agitó por 30 m, se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-5-metoxinetoxi-benzaldehído (1.58 g, 6.46 mmol) en THF anhidro (15 mi). La mezcla se tibio lentamente a Temperatura Ambiente, se agitó por 16h, y entonces se añadió a una solución acuosa saturada de NaHC03 (60 mi) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), y se secaron con gS04 anhidro. Los materiales volátiles se evaporaren, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 3% EtOAc/hexanos) para suministrar 600mg (76%) de l-bromo-3-metoximetoxi~5-vinil-benceno (113c) . Etapa 4 A CH2C12 anhidro (10 mi) se añadió ZnEt2 (12.34 de 1.0M en heptano, 12.34 mmol) bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C, y una solución de ácido trifluoroacético (0.95 mi, 12.34 mmol) en CH2C12 anhidro (4 mi) se añadió muy lentamente. Después de agitar la mezcla de reacción por 20 m, se añadió una solución de CH2I2 (0.99 mi, 12.34 mmol) en CH2C12 (4 mi) . Después de agitar por 20 m adicionales, se añadió una solución de l-bromo-3-metoximetoxi-5-vinil-benceno (1.20 g, 4.94 mmol) en CH2C12 (6 mi), y la reacción se dejó templar a Temperatura Ambiente. Después de 1.5h, la reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturado (30 mi) y hexanos (50 mi) , y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 40 mi) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (30 mi) , salmuera (30 mi) , y se secó con MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó parcialmente por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 5% EtOAc/hexanos) . El material purificado parcialmente se coloco en i-PrOH (10 mi), y se añadieron 2 mi de 1.0M HC1. La mezcla se dejó reposar a 50 °C por 14h, se enfrió a Temperatura Ambiente, y se añadió a ¾0 (25 mi) . La mezcla acuosa se extraje con Et20 (3 x 40 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mi) , y se secaron sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar 325mg (31%) de 3-bromo-5-ciclopropil-fenol (114) . Los fenoles 113c y 114 se condensaron con acetato de 2 , 3-difluoro-4-nitrofenil de etilo como se describe en el Ejemplo 28. La sustitución del radical bromo con un radical ciano se cumplió por el desplazamiento mediado por paladio por Zn(CN)2 como se describe en la etapa 5 del Ejemplo 20. EJEMPLO 30 ácido etilo éter [4-cloro-3- (3-ciano-5-vinil-fenoxi) -2-fluoro- Etapa 1 Una solución de 1, 3-dibromo-5-me oxibenceno (15 g, 56.40 mmol) en Et20 anhidro (200 mi) bajo nitrógeno se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (38.80 mi de una solución 1.6M en Et20. 62.00 mmol), y la solución se dejó reposar a -78 °C por 45 m. A la mezcla heterogénea resultante se añadió DMF anhidro (4.78 mi, 62.00 mmol), y la solución se dejó templar lentamente a Temperatura Ambiente. La mezcla se vertió en H20 (200 mi) , y la fase acuosa se extrajo con Et20 (3 x 125 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi) y se secaron sobre MgS04 anhidro. La evaporación del solvente suministro 11.70g (96%) de 3-bromo-5-metoxibenzaldehido (115) . Etapa 2 Una solución de 3-bromo-5-metoxibenzaldehído (4.02 g, 18.7 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (6.50 g, 93.5 mmol) en piridina (50 mi) y EtOH (50 mi) se calentó a 65°C por 16 h. El solvente se eliminó, y los materiales restantes se separaron entre 1:1 EtOAc/hexanos (150 mi) y H20 (75 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (60 mi) , y los solventes se evaporaron. El aceite restante se disolvió en dioxano anhidro (50 mi), y se añadió anhídrido trifluoroacético (5.1 mi, 37.4 mmol) y piridina (9.07 mi, 112.2 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C por 3h y entonces se enfrió a Temperatura Ambiente. Se añadió CHC13 (100 mi) , y la capa orgánica se lavó con H20 (2 x 50 mi) , una solución al 5% de HC1 acuoso (30 mi) , salmuera (30 mi) , y se secó con MgS04 anhidro. Los solventes se eliminaron para proporcionar un sólido de color blanco. Este sólido se coloco en un matraz de 150 mi, se enjuagó con nitrógeno. Se añadieron colidina (40 mi) y Lil (7.92 g, 59.10 mmol) , y la mezcla se calentó a 180°C por 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente, y se separo entre H20 (400 mi) y EtOAc (100 mi) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se acidificó con una solución acuosa al 10% de HC1 y se extrajo con 2:1 EtOAc/hexanos (3 x 125 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (100 mi) , una solución acuosa al 10% de HC1 (2 x 50 mi) , salmuera (75 mi) , y se secó con Mg anhidro. Los solventes se evaporaron y el sólido resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% a 40% EtOAc/hexanos) para suministrar 3.40g (92%) de 3-bromo-5-hidroxibenzonitrilo (116) . Etapa 3 Se añadió terc-butóxido sódico sólido (1.67 g, 16.50 mmol) en tres porciones a una solución de 3-bromo-5-hidroxibenzonitrilo (3.27 g, 16.50 mmol) en THF anhidro (40 mi) bajo nitrógeno. La solución heterogénea resultante se dejó en reposo a Temperatura Ambiente por 15 m. La solución se enfrió a 0°C, y se añadió gota a gota una solución del éster (4.04 g, 13.71 mmol) por 30 m. La mezcla de color púrpura se tibio a Temperatura Ambiente, se agitó por I6h, y entonces se añadió a una solución acuosa saturada de NHC1 (100 mi) . La mezcla se extrajo con éter etílico (3 x 100 mi) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mi) y se secaron sobre MgS04. Los solventes se evaporaron, y el sólido restante se purificó por cristalización de 1:1 EtOAc/hexanos para suministrar 4.34g (62%) de ácido etilo éter [3- (3-bromo-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-4-nitro-fenil] -acetato (117a) Etapa 4 Una solución del éster (117a, 4.34 g, 10.26 mmol) , Fe en polvo (2.40 g, 43.07 mmol), y NH4C1 (2.30 g, 43.07 mmol) en EtOH (80 mi) y H20 (40 mi) se calentó a reflujo por 2 h. La solución se enfrió a Temperatura Ambiente y se filtró a través de CELITE®. El sedimento del filtro se lavó con EtOAc (200 mi) , las capas acuosas y orgánicas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 60 mi) . La solución se secó con MgS04 anhidro, y se evaporó para suministrar 3.98g (98%) del ácido etilo éster [4-amino-3- (3-bromo-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetato (117b) . Etapa 5 La anilina 117b (3.98 g, 10.10 mmol) se disolvió en C¾CN anhidro (35 mi) bajo nitrógeno. Esta solución entonces se añadió gota a gota a una mezcla de terc-butilnitrito (2.40 mi, 20.20 mmol) y CuCl2 (2.72 g, 20.20 mmol) que se había preparado bajo nitrógeno y se templar a 60 °C. La temperatura de reacción se mantuvo a 60°C por 2h, entonces se enfrió a 0°C. Una solución acuosa al 5% de HC1 (80 mi) se añadió, y la mezcla se extrajo con 1:1 EtOAc/hexanos (3 x 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, y se evaporó. El aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 30% EtOAc/Hexanos) para suministrar 2.67g (64%) del ácido etilo éster [4-cloro-3- (3-bromo-5-ciano-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetato (117c) . Etapa 6 Un matraz de dos cuellos equipado con un condensador de reflujo y cargado con 117c (1.14 g, 2.78 mmol) y tetraqu s (trifenilfosfino)paladio (308m g, 0.28 mmol). Se añadieron tolueno anhidro (15 mi) y tributilvinilestaño (0.85 mi, 2.91 mmol), y la reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 16 h. La solución se enfrió a Temperatura Ambiente y se añadió EtOAc (50 mi) . La mezcla se lavó con H20 (25 mi) y salmuera (25 mi) , y se secó sobre MgS04 anhidro. Los solventes se evaporaron, y el aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0% a 25% EtOAc/hexanos) para suministrar 770mg (78%) de ácido etilo éster [4-cloro-3- (3-ciano-5-vinil-fenoxi) -2-fluoro-fenil] -acetato (118) . La introducción del anillo de piridazinona en 118 y, la saponificación y descarboxilación del éster se cumplió utilizando el procedimiento descrito en las etapas 2-4 del Ejemplo 14. La introducción de otro alquilo, alquenilo o alquinilo se cumplió como se describe en la etapa 6 con el derivado apropiado de tributilestaño . EJEMPLO 31 3- [ 6-Cloro-2-fluoro-3- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) - fenoxi] -5-etil-benzonitrilo ?-20 1-339 Un matraz de fondo redondo se cargó con 1-240 (100m g, 0.26 mmol) y 5% paladio en carbón (20 mg) y se añadió EtOAc (5 mi) . El matraz se evacuó, se rellenó con ¾ (presión globo) , y la solución se agitó por 3 h. La solución se filtró a través de CELITE®, y el sedimento del filtre se lavó con EtOAc (20 mi) . La eliminación del disolvente suministro 90mg (90%) de 3- [ 6-cloro-2-fluoro-3- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -5-etil-benzonitrilo (1-239) EJEMPLO 32 119 120 121 Etapa 1 Una solución de BBr3 (29.1 mi de una solución en CH2C12, 29.1 mmol) se añadió lentamente a una solución de 119 (2.5 g, 11.62 mmol) en CH2C12 anhidro (25 mi) bajo nitrógeno a -78°C. La solución de color naranja se tibio a Temperatura Ambiente, se agitó por 2h, y se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con CH2C12 (100 mi) , y la capa orgánica se lavó con H20 (50 mi) y salmuera (50 mi) . Los solventes se evaporaron, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 20% EtOAc/hexanos) para suministrar el fenol deseado. A una solución de este fenol en piridina (10 mi) baje argón, se añadió lentamente anhídrido acético (0.6 mi, 6.33 mmol). Después de 2h, los materiales volátiles se eliminaron para suministrar el acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (120, 1.02 g, 40%). Etapa 2 Se añadió trifluoruro de dietilaninosulfuro (1.02 mi, 7.69 mmol) a una solución de acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (120, 1.1 g, 4.52 mmol) en CH2C12 (5 mi) bajo nitrógeno contenido en un frasco NALCENE18. Se añadió EtOH (0.013 mi, 0.23 mmol), y la mezcla se agitó por 16 h. La mezcla de reacción entonces se añadió lentamente a una solución acuosa de NaHC03 saturado. Después de finalizar con el burbujeo, se añadió CH2C12 (50 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mi) y se secó con MgS04 anhidro. El solvente se eliminó para suministrar un aceite de color amarillo que se coloco en una mezcla de THF (15 mi) y H20 (4 mi). Se añadió LiOH monohidrato (474m g, 11.3 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a Temperatura Ambiente por 2 h. La solución entonces se añadió gota a gota HCl acuoso 5% (50 mi) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) , y se secaron con gS04 anhidro. La evaporación de los materiales volátiles dieron un aceite que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 25% EtOAc/hexanos) para suministrar 800mg (7 9%) de 3-bromo-5-difluoremetilfenol (121) El fenol 121 se condensó con acetato 2, 3-difluoro-4-nitro-fenil de etilo come se describe en el etapa 1 del Ejemplo 28. La reducción del grupo nitro y la diazotización y desplazamiento de la sal de diazonio por un cloruro se llevaron a cabo come se describen en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 28 para proporcionar 122. Etapa 3 Una solución de 122 (757m g, 1.73 mmol), Pd[P (F) 3] 4 (O) (300m g, 0.26 mmol), y cianuro de zinc (122m g, 1.04 mmol) en DMF (8 mi) bajo nitrógeno se calentó a 80°C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente y se añadió a NH4OH 2M acuoso. La solución se extraje con 1:1 EtOAc/hexanos (3 x 30 mi)., y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con ¾0 (3 x 20 mi) y se secaron sobre MgSÜ4 anhidro. El solvente se evaporó, y el aceite restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 25% EtOAc/hexanos) para suministrar 580mg (87%) de ácido etilo éster [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluorometil-fenoxi) -2-fluoro- fenil] -acetato (123). EJEMPLO 33 6- [3- (2-cloro-fenoxi) -4-trifluerometil-bencil] -2H-piridazin-3- Etapa 1 Un matraz de fondo redondo se cargó con hidruro sódico (254m g, 6.35 mmol; 60% en aceite mineral) y una solución de 2-clorofenol (658µ]_,, 6.35 mmol) en 20 mi de N P. Después de agitar por 30 m, se añadió una solución de 3- fluoro-4-trifluorometilbenzonitrilo en 5 mi de NMP y la reacción se calentó a 120°C por 17 h. La mezcla de reacción se enfrió y se separo entre dicloronetano y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con DC y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc :hexano 1:30) para proporcionar 1.64g de 3- (2-clorefenoxi) -4-trifluorometilbenzonitrilo (124a) . Etapa 2 A una solución de 3- (2-clorofenoxi) -4-trifluerometil-benzenitrilo (124a, 1.64 g, 5.51 mmol) en MeOH (25 mi) se añadió una solución de NaOH (450mg) en agua (5 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 h. La mezcla se enfrió a Temperatura Ambiente y se separo entre agua y EtOAc. El EtOAc se eliminó y la fase acuosa se acidificó cen HC1 1N y se extrajo tres veces con EtOAc (25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron para proporcionar un sólido de color blanco que se lavó con hexano y se secó para proporcionar 1.44g de ácido carboxílico 124b. Etapa 3 A una solución enfriada en hielo de 124b (1.44 g, 4.55 mmol) y THF anhidro (25 mi) se añadió gota a gota BH3-THF (31.8 mi de una solución 1.0M en THF) y la solución entonces se calentó a reflujo por 1.5f. La reacción se enfrió a Temperatura Ambiente y se añadió metanol muy lentamente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HC1 1N, NaHC03 saturado y agua. La fase orgánica se secó MgS0 , se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc :hexano 1:4) para proporcionar 1.23g de 124c. Etapa 4 A una solución de alcohol 124c (1.37 g, 4.53 mmol) , se disolvió 25 mi de THF, se añadió secuencialmente CBr4 (3.09 g, 9.05 mmol) y trifenilfosfina (2.37 g, 9.05 mmol). Después de 30 m la reacción se diluyó con 30 mi de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano) para proporcionar 1.69g 124d. Etapa 5 A una solución de 124d (1.69 g, 4.62 mi) en 25 mi de EtOH se añadió una solución de CN (793m g, 16.2 mmol) en 3 mi de agua. La mezcla de reacción se agitó por 6h a Temperatura Ambiente y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo. El producto crudo se separo entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el nitrilo 124e (790mg) . Etapa 6 Una solución de 124e (0.790 g, 2.53 mmol) , 48% HBr (4 mi) y HOAc glacial (4 mi) se calentó a 110°C por 4 h. La reacción se enfrió y diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con salmuera. La fase orgánica se evaporó in vacuo y el aceite resultante se disolvió en 10 mi de EtOH y se añadió 1 mi de H2S0 cono y la solución resultante se calentó a 75 °C por 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y separo entre agua y Et20. El Et20 se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó MgS04, filtró y evaporó para proporcionar 124f (578m g, 1.61 mmol). Etapa 7 A una solución de 124f (250m g, 0.7 mmol) y 3,6-dicloropiridazina (261m g, 1.4 mmol) en 10 mi de D F, se añadió NaH (56m g, 1.4 mmol, 60% en aceite mineral) . La mezcla de reacción se agitó por 1 h. La preparación que produjo 125a y la conversión subsiguiente a la piridazinona se llevó a cabo como se describe en les etapas 1 y 2 del Ejemplo 18.
EJEMPLO 34 Ácido metilo éster 3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-nitro-benzoico Etapa 1 A una solución enfriada en hielo bajo una atmósfera de argón de 2-cloro-5-cianofenol (7.36 g, 48.10 mmol) en THF anhidro (100 mi), se añadió terc-butóxido potásico (52.92 mi de una solución 1M en THF, 52.92 mmol) con agitación por 30 m. El baño de enfriamiento entonces se eliminó y la mezcla resultante se agitó por 40 m a Temperatura Ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Entonces se añadió una solución de 2 , 4-difluoronitrobenceno (8.41 g, 52.92 mmol) en THF (10 mi) al fenóxido potásico a 0°C por un periodo de 20 m. La mezcla resultante de color amarillo entonces se calentó a 50°C por 16 h. La mezcla de reacción final se vertió en agua helada (500 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (100 mi) , se secó (MgS04) , y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano : EtOAc 9:1) para proporcionar 127 (13.3 g 94.6% teórico) como un aceite de color amarillo pálido. Etapa 2 A una solución bien agitada a 0°C bajo una atmósfera de argón de tere-butilo metilo malonato [8.18 g, 46.98 mmol) en P anhidro (120 mi), se añadió cuidadosamente NaH (3.76 g, 94 mmol; 60% en aceite mineral) por 40 m. La mezcla resultante entonces se agitó a 0°C por 30 m y se añadió gota a gota una solución de 127 (12.5 g, 42.71 mmol) en NMP anhidro (50 mi) por 1.5h con agitación mientras se mantenía la temperatura a 0°C bajo una atmósfera de argón. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a Temperatura Ambiente por 2.5 h. La mezcla de reacción se vertió en 10% NaHE04 (400 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi) y se secó (MgS04) . Después de la filtración de MgS04 el solvente se evaporó in vacuo para proporcionar 128 como un residuo de color amarillo. Etapa 3 El producto crudo se disolvió en DCM (30 mi) y se añadió TFA (80 mi) con agitación. La mezcla resultante se sometió a reflujo por 2 horas. TFA y DCM se eliminaron in vacuo y el residuo se mezcló con agua (100 mi) . La mezcla se ajustó a un pH entre 7 y 8 con 10% NaHC03 y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mi) , se secaron (MgSCg) y purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano : EtOAc 3:1) para proporcionar 12.42g (84.3%) de ácido metilo éster 3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-nitro-benzoico (129) como un aceite de color amarillo. EJEMPLO 35 A un matraz de fondo redondo de 250 mi cargado con 3, 5-diclorebenzenitrilo (130a, 7.31 g; 34.90 mol) y mantenido bajo una atmósfera de argón, se añadió DMF (70 mi) . El matraz se enfrió a 0°C y se añadió metóxido sódico en polvo (1.88 g; 34.90 mmol) en dos porciones espaciadas 15 m. La mezcla homogénea se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó por 24 h. La solución se enfrió a 0°C y se añadió 10% HC1 acuoso (20 mi) gota a gota vía un embudo de adición después de que la reacción se tibio a Temperatura Ambiente. La mezcla se extraje con EtOAc y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) , filtró, y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo. El sólido resultante cristalizó nuevamente a partir de hexanos para proporcionar 3-cloro-5-metoxibenzonitrilo (130b, 4.2 g; 72%) . Etapa 2 Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con 3-cloro-5-metoxibenzonitrilo (4.2 g; 25.05 mmol) y se añadió 2 , , 6-colidina (60 mi). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón hasta que la solución fue homogénea. Se añadió anihidro litio yodo (10.06 g; 75.18 mmol) y la mezcla se calentó a 175°C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente y se separo entre 10% HC1 y EtOAc. La fase EtOAc se lavó secuencialmente con 10 % HC1 y salmuera, se secó (Na2S0 ) , filtró y evaporó in vacuo para proporcionar un aceite que cristalizó a partir de hexanos para proporcionar 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (130c, 3.5 g, 91% teórico). Etapa 3 A una solución enfriada en hielo de 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (130c, 3.5 g; 22.80 mmol) y THF seco (50 mi) mantenida bajo una atmósfera de argón se añadió terc-butóxido sódico (2.2 g; 22.80 mmol) en dos porciones espaciadas por 15 m. La mezcla de reacción se agitó hasta que la mezcla se volvió homogénea. A una solución enfriada en hielo se añadió gota a gota 2, 3 , 4-trifluoronitrobenceno (4.0 g; 22.80 mmol) por 30 m. La reacción se agitó a 0°C por 3h y entonces se dejó templar a Temperatura Ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente por adición de 10% HCl via un embudo de adición. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 10% HCl y salmuera. La EtOAc se secó (Na2S04) , filtró y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo, que cristalizó a partir de hexanos para proporcionar 131 (6.3 g, 89% teórico) . Etapa 4 A una solución enfriada en hielo de tere-butilo etilo malonato (3.8 g; 20.28 mmol) y N P seco, se mantuvo bajo una atmósfera de argón, se añadió NaH (1.2 g, 48.67 mmol, 60% en aceite mineral) por de 45 m. La reacción se agitó por 30 m adicionales después de los que se añadió gota a gota 131 (6.3 g, 20.28mnol) y la solución resultante se agitó por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente por la adición gota a gota de una solución de NaHS04 saturada. La mezcla fue EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. La solución de EtOAc se secó (Na2S04) , se filtró y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo para obtener 132 como un aceite de color púrpura que se utilizo sin purificación adicional .
Etapa 5 La mezcla de ésteres en crudo 132 de la etapa previa (8.9 g; 18.60 itimol) se disolvió en DCM (100 mi) y se añadieron 50 mi de TFA y la solución se calentó a 60 °C por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota NaHC03 saturado a la mezcla de reacción agitada. La solución resultante se extrajo con EtOAc y se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) , filtró y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo. El aceite oscuro resultante se cristalizó nuevamente a partir de hexanos para proporcionar 133a (6.5 g, 92% teórico) Etapa 6 A una solución de 133a (6.5 g; 17.20 mmol) y EtOH absoluto (100 mi), se añadió H4C1 (1.84 g, 34.39 mmol) disuelto en agua (20 mi) . La mezcla resultante se calentó a 60°C hasta que la reacción fue homogénea. Entonces se añadió Fe(0) (1.44 g, 25.80 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a 60°C por 6 h. Cuando se completó la reducción, la mezcla de reacción caliente se filtró a través de una almohadilla de CELITE® que subsecuentemente se lavó con EtOAc caliente. El filtrado resultante se enfrió y se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. El extracto EtOAc se secó (Na2S0 ) , filtró y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar un aceite de color naranja pálido que se cristalizó nuevamente a partir de hexanos para proporcionar 133b (5.0 g, 83% teórico) . Introducción del sustituyente 5-bromo Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 150 mi se cargó con MeC (50 mi), CuBr (2.8 g, 12.61 mmol) y nitrito de t-butilo (1.4 g, 13.76 mmol), se desgasificó y se mantuvo bajo una atmósfera de Ar y se calentó a 70°C. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de 133b (4.0 g, 11.47 mmol) disuelta en MeCN (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 4h y entonces se enfrió a 0°C. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de 10% HCl (30 mi) y se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 10% HCl y salmuera. El extracto orgánico se secó (Na2S04) , se filtró y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar un aceite negro que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos : EtOAc 95:5) para proporcionar 133c (2.5 g, 52.8% teórico). Introducción de un sustituyente de 5-metilo A una solución enfriada en hielo desgasificada de THF (15 mi), Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.121 mmol), se añadió DIBAL-H (0.012 mmol; 1M en tolueno). La mezcla de reacción se dejó templar a Temperatura Ambiente. Se añadió una solución de 133b (1.0 g, 2.42 mmol) seguido por zinc de dimetil (1M en THF, 4.240 mmol). La reacción se calentó a 65°C por 4h, se enfrió a temperatura Ambiente y se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se lavó secuencialmente con NH4C1 y salmuera. El extracto EtOAC se secó (Na2S04) , filtró y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar un aceite de color marrón oscuro que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos :EtOAc 95:5) para proporcionar 133d (0.50 g, 59% teórico). Introducción de un sustituyente de 5-etilo 133e se preparó por un procedimiento idéntico, excepto que el dietilzinc se sustituyó por zinc de dimetilo. El producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos : EtOAc 95:5) para proporcionar 133e (0.65 g, 74% teórico) . EJEMPLO 36 ácido tere-butilo éster (5-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin- 3-il) -acetato (108) La lactona de alquilidena se sintetizó a partir del anhídrido citracónico vía una reacción de Wittig utilizando el procedimiento previamente descrito en la literatura (Massy-Westropp, .A. y Price, M.F., Aust.J.Chem. 1980, 33, 333-341). A una solución de lactona (9.02 g, 42.9 mmol) en 100 mi de etanol, se añadió 4.5 mi (144 mmol) de hidrato de hidrazina.
La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 6h, se enfrió y se concentró. Las cristalizaciones sucesivas de la mezcla de reacción bruta a partir de hexanos proporcionando 108 como un sólido cristalino claro (8.02 g, 83%): pf= 113.0-113.9°C, ms : ,[M+H]+= 225. EJEMPLO 37 6- [3- (5-bromo-l-oxi-piridin-3~iloxi) -4-cloro-2-fluoro-bencil] - 4-metil-2H-piridazin-3-ona Etapa 1 Una solución de 3, 5-dibromopiridina (134a, 20 g, 84.4 mmol) en DMF (200 mi) se agitó a Temperatura Ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se añadieron lentamente 21.3 mi de metóxido sódico (25% en peso en metanol 92.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche a 70°C bajo N2. La reacción se enfrió a. Temperatura Ambiente y se enfrió rápidamente con agua (200 mi) y se extrajo con Et20 (2 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La 3-bromo-5-metoxipiridina en crudo (134b 14.8 g, 93% teórico) como un aceite incoloro que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc rhexano 1:10) . Etapa 2 Una solución de 3-bromo-5-metoxi-piridina (134b 18.8 g, 0.1 mol), HBr (80 mi, 48%) y HOAc glacial (60 mi) se agitó toda la noche a 120°C. Se añadió lentamente ácido bromhídrico (60 mi, 48%) para reemplazar los solventes evaporados y se agitó a 120°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente y entonces se vertió en hielo. El pH se ajustó a aproximadamente 6 por adición de 6N NaOH y entonces se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El producto crudo se agitó en CH2C12 (150 mi) y el precipitado resultante se filtró. El producto se lavó con CH2C12 para proporcionar la 3-bromo-5-hidoxipiridina (134c 15.2 g, 87.4% teórico) como un sólido de color blanco. Etapa 3 Una solución de 3-bromo-5-hidoxipiridina (134c 7.4 g, 42.5 mmol) en THF anhidro (40 mi) se agitó a 0°C bajo una atmósfera de Ar y se añadió lentamente terc-butóxido potásico (46.8 mi, solución 1M en THF). Después de lh a 0°C, se añadió muy lentamente 2 , 3 , -trifluorenitrobenceno (7.91 g, 44.6 mmol) en 15 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a Temperatura Ambiente por 2h, se enfrió rápidamente con agua (80 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc:hexano 1:15) para proporcionar 135 (11 g, 78%) como un aceite de color naranja pálido. Etapa 4 Una mezcla de reacción de ácido tere-butilo éster (5-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) -acetato (108, 7.1 g, 31.7 mmol) y se añadió muy lentamente 135 (llg 33.3 mmol) en THF anhidro (30 mi) agitado a -78°C bajo una atmósfera de Ar y 110.8 mi de LiHMDS (1.0M solución en THF) . La reacción se agitó en un baño frío (hielo seco/IPA) por 3h entonces en un baño de hielo por 2 h. La reacción se enfrió rápidamente con la solución de NaHS04.H20 (5% en peso) y se extrajo con EtOAc (2x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto se aisló por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc :hexano 1:2 a 2:1) para proporcionar 136a como un sólido de color amarillo (10.2 g, 60% de rendimiento).
Etapa 5 Una solución de 136a (10.2 g, 19.1 mmol) en HOAc (120 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo toda la noche. Se enfrió a Temperatura Ambiente y el HOAc se evaporó in vacuo. Se añadió una solución de NaHC03 saturada (70 mi) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2x80 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se aisló por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc :hexano 1:2 a 2:1) para proporcionar 136b como un sólido de color amarillo pálido (4.6 g, 55.3% teórico): ms (M+H) += 436. Etapa 6 Una solución del material de inicio 136a (1.8 g, 4.4 mmol), bicarbonato de di- tere-butilo (1.16 g, 5.3 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0.2g) en THF anhidro (30 mi) se mantuve bajo una atmósfera de Ar y se agitó a Temperatura Ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con EtOAc (2x30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto se aisló por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:10 a 2:1 EtOAc : hexano) para proporcionar 137a como un compuesto sólido de color blanco (0.85 g; 38% teórico) . Etapa 7 La reducción se llevó a cabo como se describe en la etapa 6 del Ejemplo 35. De partir de 137a (4 g, 9.19rnmol) se obtuvieron 1.8g (4.44 mmol) de 137b como un sólido de color blanco apagado (48.3% de rendimiento) . Etapa 8 La reducción del grupo nitro y diazotización y desplazamiento de la sal de diazonxo por cloruro se llevaron a cabo como se describe en la etapa 3 del ejemplo 26. El grupo Boc se eliminó con ácido trifluoreacético y D F. De 0.85g (1.69mnol) de 137a se obtuvieron 290mg del cloruro de arilo (49.9% teórico en dos etapas) como un sólido de color blanco: pf 184.9-188°C, ms [M+H] += 424. Etapa 9 Una solución de la piridina (0.2 g, 0.47 mmol) y MCPBA (0.09 g, 0.52 mmol) en cloroformo anhidro (10 mi), se calentó a reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a Temperatura Ambiente, y se diluyó con 0.05N NaOH (5 mi) y se extra o con cloroformo (2 x 10 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 0.1 a 1:10) para proporcionar la 6-[3- (5-bromo-l-oxi-piridin-3-iloxi) -4-cloro-2-fluoro-bencil] -4-metil-2H-piridazin-3-ona (1-257. 60m g; 32% teórico) como un sólido de color blanco: pf 197.9-198.9°C, ms ( ±H)+= 440.
EJEMPLO 38 ácido etilo éster [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -2-fluoro- fenil] -acetato Una mezcla de 4-cloro-3- (3, 5-dibromo-fenoxi) -2-fluoro-fenil-acetato de etilo (138, 41.45 g, 88.8 mmol),. cianuro de zinc (12.5 g, 106 mmol) , Pd(PPh3)4(0) (10.26 g, 8.88 mmol) y DMF anhidro (500 mi) se evacuó en un alojamiento de vació y se purgó con argón tres veces. La mezcla se agitó a 80°C bajo una atmósfera de argón. Después de 4h la mezcla se enfrió a Temperatura Ambiente y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se extrajo con 1:1 EtOAc-hexanos (3 x 200 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera y se secaron (MgS04) . El producto (37.4g) se purificó por cromatografía instantánea en 500g de gel de sílice (EtOAc-hexanos 1:10 a 2:10). El material resultante se cristalizó nuevamente a partir de isopropanol para proporcionar 139 (28.3 g, 89% teórico) .
EJEMPLO 39 2- (3-ciano-fenoxi) -3-fluoro-4- (5-metil~6-oxo-l, 6-dihidro- piridazin-3-ilmetil) -benzenitrilo 140 141 La piridazinona 140 (100m g, 0.24 mmol) , ZnCl2 (22m g, 0.19 mmol), y Pd(PPh3)4 (62m g, 0.05 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco, se purgó el oxigeno atmosférico con argón y a continuación se cargó con DMF seco (2.7 mi). La mezcla se calentó a 80°C y se dejó agitando por dos horas. La mezcla se dejó enfriando a temperatura ambiente, se diluyó con 1:1 EtOAc/hexanos (50 mi) y se lavó con agua (4x50 mi) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5% metanol/diclorometano) seguido de HPLC preparativo para obtener 141 (36m g, 39%) como un sólido de color blanco.
EJEMPLO 40 6- [4-cloro-5- (3-cloro-fenoxi) -2-fluoro-bencil] -2H-piridazin-3-ona (144a) y 6- [4-cloro-5- (3-cloro-fenoxi) -2-fluoro-bencil] -4- metil-2H-piridazin-3-ona (144b) Etapa 1 A una solución enfriada en hielo de NaH (2.2 g, 54.9 mmol, 60% en aceite mineral) en DMF seco (60 mi) preparada bajo una atmósfera de N2 en un matraz equipado con compartimentos. Se añadió gota a gota malonato de dietil (4.2 mi, 27.5 mmol) por una jeringa por 10 m, y se continuó agitando a 0°C por otros 30 m. Entonces se añadió gota a gota triflueronitrobenceno (Aldrich, 3.0 mi, 26.2 mmol) por 20 m y la mezcla se acumulo a -6°C por 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con una mezcla 3:2 de EtOAc y hexano. Los extractos orgánicos se lavaron con H20, se secaron (Na2S04) y los solventes se evaporaron para proporcionar el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetona : hexano 1:10) para proporcionar el aducto malonato de dietilo (7.9 g, 95% teórico) como un aceite de color amarillo . Una mezcla de éster de malonato sustituido (7.8 g, 24.6m ) con HOAc glacial (80 mi) y HCl (6N, 80 mi) se calentó bajo nitrógeno a 120°C por 2.5h y entonces se dejó enfriar y se agitó por 16 h. La mayoría de los solventes se eliminaron por evaporación y entonces se añadió agua al residuo que produjo un precipitado. La suspensión se enfrió en hielo y el precipitado se recogió por filtración, además se lavó con agua y se secó bajo vació para proporcionar ácido 2 , 5-difluoro-4-nitrofenilacético (4.37 g, 82% teórico) como un sólido de color amarillo pálido. A una solución de ácido carboxílico (4.26 g, 19.6 mm) en EtOH absoluto (40 mi), se añadió H2S04 conc . (4 mi) y la mezcla se calentó a reflujo por 5 h. La mezcla entonces se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc proporcionando el éster 142 como un aceite (4.75 g, 98.5% teórico) que cristalizó en reposo. Etapa 2 A una solución enfriada en hielo de 3-clorofenol (2.8 mi, 26.5 mm) en THF seco (25 mi) bajo N2, se añadió una solución de terc-butóxido potásico (1M en THF, 5.2 mi, 5.2 mm) . Después de 30 m agitando a 0°C se añadió gota a gota una solución de 142 (1.23 g, 5.0 mm) en THF (5 mi) por 3 m. La mezcla entonces se calentó a reflujo por 1H, después de la que se completó la reacción. La mezcla de reacción se separo entre EtOAc y NH4CI acuoso y la fase EtOAc se secó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5% EtOAc-35% hexano-60% tolueno) para proporcionar 143a (1.28 g, 72% teórico) como un aceite de color amarillo. Etapa 3 A una solución de 143a (945m g, 2.67 mm) en EtOH absoluto (50 mi) , se añadió cloruro de amonio (850 mg, 16 n ) en hierro en polvo (900m g, 16 nM) y agua (20 mi) , y la mezcla se agitó vigorosamente mientras se calentaba a 80°C por 8 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de CELITE®, el sedimento filtrado se lavó con EtOH, y la mayoría del solvente se eliminó por evaporación. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó (Na2S04) . La solución orgánica se evaporó para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (8% EtOAc-25% cloruro de metileno-67% hexano) para proporcionar 143b (776m g, 90% teórico) como un aceite de color violeta. Etapa 4 A una solución de 143b (776m g, 2.41 mmol) en MeCN seco (18 mi) se añadió CuCl2 (390m g, 2.89 mmol) seguida de nitrito de tere-butilo (0.35 mi, 2.65 mm) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón por 2.5 hrs, y entonces se acumulo a -6°C por 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con HCl acuoso diluido dos veces con agua y se secó (Na2S04) . El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice (EtOAc: hexano 7:93) para proporcionar 143c (530m g, 64% teórico) como un aceite incoloro. Utilizando el procedimiento en las etapas 5 y 6 del ejemplo 2 se preparó la piridazinona 144a como una espuma amorfa: iris [M+H] += 365: anal; cale' d para Ci7HiiCi2FN202 : C, 55.91; H, 3.04; N, 7.67; encontrando : C, 55.67; H, 3.06; N, 7.63. Utilizando el procedimiento del ejemplo 16 se preparó piridazinona 144b como una espuma amorfa: ms [M+H]+= 379: anal; cale' d para Ci7HuCi2FN202 : EJEMPLO 41 6- [4-cloro-3- (2-nitro-fenoxi) -bencil] -2H-piridazin-3-ona 150 Etapa 1 ? una solución de 4-cloro-3-hidroxifenilacetato de etilo (145a, 12.66 g; 59.0 mmol) , N, -diisopropiletilamina (12.3 mi; 70.8 mmol) y CH2C12 (170 mi) a 0°C, se añadió MEMC1 (7.4 mi; 64.9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y agitando toda la noche. La reacción se vertió en H20 y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados (Na2S04) , filtraron y evaporaron para proporcionar 145b (13.5 g; 76%). Etapa 2 Una solución de 145b (10.00 g; 33.0 mmol) y 3,6-dicloropiridazina (10.33 g; 69.4 mmol) en DMF (100 mi), se desgasificó y el matraz se purgó alternativamente y rellenó con N2. Se añadió en porciones NaH (3.3 g, 82.6 mmol; 60% en aceite mineral) a 0°C y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 h. La reacción se vertió en 10% NaHS04 acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron seis veces con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/EtOAc 85:15 a 75:25) para proporcionar 146 (9.3 g, 68%) . Etapa 3 Una solución de 146 (9.27 g; 22.3 mmol) en THF (70 mi) y H20 (18 mi) se desgasificó y el matraz se purgó alternativamente y rellenó con nitrógeno. Se añadió LiOH (1.07 g; 44.6 mmol) . La mezcla de reacción de color naranja rojizo se agitó por 3h y entonces la acidificaron HCl (10%) hasta pH 2. La solución acuosa se extrajo tres veces con CH2C12, y Los extractos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron, filtraron y evaporaron para proporcionar 147a (7.6 g, 99%) . Etapa 4 A una solución de 147a (7.58 g; 22.1 mmol) y MeOH (180 mi), se añadió NaOMe (5.97 g; 110.5 mmol) y la solución se calentó a reflujo por 3h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró y se añadió CH2C12. La mezcla se lavó con H20 (3x) y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y concentró. El producto crudo entonces se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano : EtOAc 90:10 a 60:40) para proporcionar 147b (7.1 g, 95%). Etapa 5 Una mezcla de 147b (7.10 g; 21 mmol), 15.9 mi de 10% HCl, y MeOH (80 mi) se calentó a 50°C toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y concentró para proporcionar 148 (5.20 g, 99%) . Etapa 6 A una solución de 148 (0.20 g; 0.8 mmol), K2C03 (0.33 g; 2.4 mmol) y DMF (2 mi), se añadió 2-fluoronitrobenceno (0.11 mi; 1.04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C toda la noche. La reacción se enfrió a Temperatura Ambiente y se añadió 10% NaHSO/j. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/EtOAc 90:10 a 60:40) para proporcionar 149 (0.285 g, 96%) . Etapa 7 Una mezcla de HBr (1 mi) y CH3COOH (1 mi) se añadió a lg de 149 (0.140 g; 0.376 mmol) . La mezcla de reacción se calentó por 3h a 100°C, la enfriaron a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 150 (0.125 g, 93%) . EJEMPLO 42 N-{2- [2-cloro-5- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) - fenoxi] -fenil }-metansulfonamida (152a) y N-{ 2- [2-cloro-5- (6- oxo-1, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] -fenil } -acetamida (152b) La reducción del grupo nitro de 151a se llevó a cabo como se describe en la etapa 3 del ejemplo 43 para proporcionar 151b. La sulfonilación y acetilación de la amina de arilo para proporcionar 151c y 151d respectivamente se llevó a cabo tratando 151b con cloruro de metansulfonilo/??? o acetilo/??? utilizando los protocolos estándar. A una solución de 151c (0.115 g; 0.274 mmol) en colidina (2 mi) se añadió Lil (0.110 g; 0.822 mmol) . La mezcla se calentó a 180 °C por lh y entonces se enfrió a Temperatura Ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 10% HC1 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con ¾0 y salmuera, se secó ( a2S04) , filtró y evaporó para proporcionar 152a (0.062 g, 56 %) . La acetamida 151d se desmetiló bajo condiciones similares para proporcionar 152b. EJEMPLO 43 3- [2-cloro-5- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-ilmetil) -fenoxi] - 4-metansulfonil-benzonitrilo (155) 155 Etapa 1 A una solución de 4~bromo-2-fluerofenol (5.73 mi; 52.4 mmol) en DMF (100 mi) se añadió DABCO (11.75 g; 104.7 mmol) y cloruro de N, N-dimetiltiocarbamoilo (9.71 g; 78.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 75 °C por 1 h. La reacción se enfrió a Temperatura Ambiente y se añadió H20. La suspensión se filtró y se lavó con H20, secó y utilizo en la etapa 2. Etapa 2 Una solución de 153b disuelta en sulfolano se calentó a 220°C por 14h bajo una atmósfera de N2. El solvente se eliminó bajo un vacio elevado y el producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar 153c (4.90 g, 34% para etapas 1 & 2) . Etapa 3 A una solución de 153c (4.88 g; 17.5 mmol) en MeOH (50 mi), se añadió NaOH (1.40 g, 35.1 mmol en 14 mi de H20) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de N2 por 5 h. La reacción se enfrió a Temperatura Ambiente, se añadió 10% NaHS04 acuoso. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron para proporcionar 153d (3.34 g, 92%) . Etapa 4 A una solución de 153d (0.90 g; 4.3 mmol), K2C03 (1.50 g; 10.9 mmol) , en NMP (10 mi), se añadió HC1 (0.54 mi; 8.7 mmol) . La reacción se calentó a 85°C en un baño de aceite por lh y entonces se dejó enfriar a Temperatura Ambiente. Se añadió una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con EtOAc, lavó con NaHC03 saturado y salmuera, secó (Na2S04) y concentró para dar 153e (0.95 g, 99%) . El éter de tiometilo se oxidó a la sulfona correspondiente 152f con MCPBA (procedimiento) . La sustitución del radical bromo con un radical ciano se cumplió por desplazamiento mediado por paladio por Zn(CN)2 como se describe en la etapa 5 del Ejemplo 20. El desplazamiento del bromuro con Zn(CN)2 se logró como se describe en el ejemplo 44. Se desmetiló con cloruro de litio y colidina como se describe en la etapa 2 del ejemplo 30. Una serie similar de reacciones partiendo de 2-fluorofenol se utilizaron para preparar la 6- [4-cloro-3- (2-metansulfonil-fenoxi) -bencil] -2H-piridazin-3-ona.
EJEMPLO 44 6- [3- (3-bromo-bencensulfinil) -4-cloro-bencil] -2H-piridazin-3-ona (157a) ; 6- [3- (3-bromo-bencensulfinil) -4-cloro-bencil] -2H- piridazin-3-ona (157b); 6-3- (3-bromo-bencensulfonil) -4-cloro- bencil] -2H-piridazin-3-ona (157c) 157a: n 157b: n 157c: n Etapa 1 A una suspensión de m-fluoro-p-nitrotolueno (4.1 g, 26.4 mmol) y K2C03 (11 g, 79.5 mmol) en DMF seco (75 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió p-bromotiofenol (5 g, 26.4 mmol) en una porción única. La suspensión se calentó a reflujo a 160 °C por 4h entonces se dejó enfriar a Temperatura Ambiente. La mezcla entonces se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 10% a 50%) para proporcionar 156a (6.8 g, 79%) como un aceite de color naranja. Etapa 2 Un matraz de fondo redondo se cargó con 156a (6.8 g, .97 mmol) y SnCl22H20 (18.93 g, 83.9 mmol) . La mezcla se suspendió en EtOH (50 mi) y se sometió a reflujo a 70°C por 4.5 h. La suspensión se dejó enfriar a Temperatura Ambiente y el pH se ajustó a pH 8 con 2M NaOH. A éste se añadió acetato de etilo (100 mi) y la mezcla se filtró a través de CELITE®. El filtrado se lavó con agua (100 mi) , salmuera (50 mi) , y se secó (MgS04) . Los solventes se evaporaron in vacuo para proporcionar 156b (5.6 g, 90%) como un aceite de color naranja y que se utilizo sin cualquier purificación adicional. Etapa 3 Un matraz de fondo redondo seco, se cargó con CuCl2 (1.65 g, 12.2 mmol), se purgó con nitrógeno y se añadió MeCN (25 mi) . La suspensión se calentó a 65°C. A la suspensión se añadió nitrito de t-butilo (1.82 mi, 15.3 mmol) y la solución se agitó por 5 m y se añadió gota a gota una solución de 156b (3 g, 10.2 mmol) en MeCN (15 mi) por 15 m. La reacción se agitó por otros 75 m antes de enfriarse en un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con 5% HC1 (10 mi) y se agitó por unos pocos minutos antes de extraerse con acetato de etilo (3x50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua (100 mi) y salmuera (50 mi) y se secaron (MgS0) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos) para obtener Preparación de 6- (3- (3 -bromo-bencenosulfinil) -4-cloro-bencil] -2H-piridazin-3-ona Una solución de 157a (55m g, 0.135 mmol), MCPBA (32m g, 0.18 mmol) y dicloronetano seco se agitó bajo nitrógeno por 24h a Temperatura Ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con bisulfito sódico saturado, 1M NaOH (ac, 10 mi), agua (10 mi), salmuera (10 mi), y se secó sobre MgS04 anhidro. El material crudo se purificó por TLC preparativa (Si02, acetato de etilo) para proporcionar 157b (29m g, 57%) . Preparación de 6- [3- (3-bromo-bencenesulfonil) -4-cloro-bencil] -2H-piridazin-3-ona (157c) Una solución de 157a (55m g, 0.135 mmol), MCPBA (64n g, 0.37 mmol) y diclorometano seco, se agitó bajo nitrógeno por 24h a Temperatura Ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con bisulfito sódico saturado, 1M NaOH (ac, 10 mi) , agua (10 mi) , salmuera (10 mi) , y se secó sobre MgS04 anhidro. El material crudo se purificó por TLC prep. (Si02, acetato de etilo) para proporcionar 157c (34m g, 64%) . EJEMPLO 45 Ensayo de Transcriptasa Inversa del VIH: Determinación del Inhibidor CI50 El ensayo de TI de VIH-1 se llevó a cabo en placas de 96 pozos Millipore MultiScreen MADVNOB50 utilizando una enzima recombinante purificada y un poli (rA) /oligo (dT) 16 molde-cebador en un volumen total de 50^L. Los constituyentes del ensayo fueron 50mM Tris/HCl, 50mM NaCl, lmM EDTA, 6mM MgCl2/ 5µ1_, dTTP, 0.15^Ci [3H] dTTP, 5^g mi poli(rA) pretemplado a 2.5tg/ mi oligo (dT)iS y un rango de concentraciones de inhibidor en una concentración final de 10% DMSO. Las reacciones se iniciaron por adición de 4nM de TI del VIH-1 y después de incubar a 37°C por 30 min, lo pararon por la adición de 50µ1 de hielo 20%TCA y se dejó para precipitar a 4°C por 30 min. Los precipitados se recogieron aplicando el vacio a la placa y lavando secuencialmente con 3 x 200 (il de 10% TCA y 2 x 200 µ? 70% etanol . Finalmente, las placas se secaron y se contó la radioactividad en un Packard TopCounter después de la adición de 25 µ? de fluido de centelleo por pozo. Las CI50 se calcularon por graficar el % de inhibición contra log10 de concentraciones del inhibidor.
Tabla 3 Compuesto # Inhibición de TI CI50 (µ ) 1-136 0.008 1-103 0.00935 1-108 0.01115 1-134 0.0125 Tabla 3 Cont.
EJEMPLO 46 COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Composición para Administración Oral Ingrediente % peso/peso Ingrediente Activo 20.0% Lactosa 79.5% Estereato de Magnesio 0.5% Los ingredientes se mezclan y se dispensan en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula sería aproximada a la dosis diaria total.
Composición para la Administración Oral Ingrediente % p/p Ingrediente Activo 20.0% Estearato de magnesio 0.5% Crosscaramolosa de sodio 2.0% Lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidina) 1.0% Los ingredientes se combinan y granulan utilizando un solvente tal como metanol. La formulación entonces se seca y se fórmula en tabletas (conteniendo aproximadamente 20mg del compuesto activo) con una máquina de tableta apropiada. Composición para la Administración Oral Ingrediente Cantidad Compuesto activo 1.0g Ácido fumárico 0.5g Cloruro de sodio 2.0g Metilo parabeno 0.15g Propilo parabeno 0.05g Azúcar granulado 25.5g Sorbitol (70% solución) 12.85g Vitamina K (Vanderbilt Co.) 1.0g Aromatizantes 0.035ml Colorantes 0.5mg Agua destilada es. 100ml Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral. Formulación Parenteral Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 0.25g Cloruro de sodio c . s . para hacerla isotónica Agua para inyectar a 100ml El ingrediente activo se disolvió en una porción de agua para inyección. Entonces se añadió una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación convirtiendo a la solución en isotónica. La solución se hizo para pesar con el resto de agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se empaqueta bajo condiciones estériles . Formulación de Supositorio Ingrediente % peso/peso Ingrediente Activo 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2.5g de peso total .
Formulación Tópica Ingredientes gramos Compuesto Activo 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral 5 Petrolato 10 Metil paraben 0.15 Propil paraben 0.05 BIJA (hidroxianisol 0.01 butiiade) Agua c . s .
Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinaron y calentaron a aproximadamente 60°C con agitación. Entonces se añade una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes , y entonces se añade agua c . s . hasta aproximadamente 100g . Formulaciones de Pulverización nasal Varias suspensiones acuosas que contienen de aproximadamente 0.025-0.5 de porcentaje de compuesto activo, se prepararon como formulaciones de pulverización nasal. Las formulaciones opcionalmente contenían ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico para ajustar el p H. Las formulaciones de pulverización nasal se pueden distribuir por vía de una bomba de pulverización nasal exacta, que normalmente distribuye aproximadamente 50-100 microlitros de formulación por actuación. Un programa de dosis normal es de 2-4 pulverizaciones cada 4-12 horas. Las características descritas en la descripción anterior, o las siguientes reivindicaciones, o los dibujos acompañados, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función descrita, o un método o proceso para alcanzar el resultado descrito, como apropiado, puede, separadamente, o en cualquier combinación de tales características, ser utiliza para la realización de la invención en diversas formas de la misma. La invención anterior se ha descrito en algunos detalles a modo de ilustración y ejemplo, con prepósitos de claridad y entendimiento . Será obvio al experto en la técnica que se pueden poner en práctica cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Por lo tanto, se entenderá que la descripción anterior intenta ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debería, por lo tanto, determinarse no con referencia a la anterior descripción, sino que debería en su lugar determinarse en referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, de acuerdo con el alcance completo de los equivalentes a los que tales referencias denominan. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud están incorporadas en la presente por referencia en su integridad para todos los propósitos en la misma extensión como si cada patente individual, solicitud de patente o publicación se denominaran individualmente . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (52)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de conformidad con la fórmula I caracterizado porque; X se selecciona del grupo que consiste de
  3. R5S(0)n, R5CH2, R5CH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2, R5S(0)nCH2, NR5R6; R1 y R2 son (i) cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-g, sulfonilo Ci~6, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci~6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; o, (ii) tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-, o (iii) tomados junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consta de 0, S y NH; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-S/ haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.8, alquiltio Ci_6, haloalquiltio Ci-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, arainoacilo, nitro y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Cx-g, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-5, haloalcoxi Ci-6/ haloalquiltio Ci_G, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; en donde, alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilamino; y, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo y los grupos pirrolilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci_e, alquenilo Ci-S, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.8, alcoxi L-6, alquiltio 0?_e, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, haloalquitio Ci_6í hidroxi, halógeno, amino, alquilamino C1-5 , dialquilamino Ci-e, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo Ci_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo 0?-6, ?,?-dialquilcarbamoilo Ci-6, nitro y ciano; R6 es hidrógeno, alquilo Ci_6, o acilo; R7 y R8 (i) tomados independientemente son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino C1-s, dialquilamino CI-G/ amino-alquilo Ci-3, alquilamino C.-3-alquilo C1-3, dialquilamino Ci-3-alquilo C1-3 o alquilo C1-5 opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, alquilsulfinilo Ci.g, sulfonilo Cx_e y halógeno, N-morfolinilo; o, (ii) R7 y R8 tomados juntos son -(CH2)4-; n es un número entero de 0 a 2 ; e , hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición acida de los mismos, con la condición de que el compuesto no sea 3- (3 -metoxi-bencil) -1, 6-dihidro-6-piridazinona. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que se compone de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; y, alquilo y cicioalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilamino; y, grupos fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo ,6, haloalquilo C1-6, cicioalquilo C3-8, alcoxi Cx.6l alquiltio Ci_6 , alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-6, haloalcoxi QL_6, haloalquiltio Ci-6 , halógeno, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, ciano y acilo . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: X1 es ORs o SR5; R3 es hidrógeno o flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, flúor y metilo; R5 es fenilo opcionalmente sustituido; y, R7 y R8 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino Cx-s , dialquilaminoo C.6l amino-alquilo- Ci-3 , alquilamino (1-3 alquilo Ci-3 , dialquilamino Ci-3-alquilo Ci_3 y alquilo Ci- S opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno .
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es fenilo monosustituido.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es fenilo 2, 5-disustituido.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es fenilo 3, 5-disustituido.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es fenilo 2, 4-disustituido.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es fenilo 2, 6-disustituido.
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: X1 es OR5 o SR5; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-?, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.8, alcoxi Ci_S/ alquiltio Ci_6í alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo Ci_6, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; y R3 es hidrógeno o flúor.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; y, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino Ci_e, amino-alquilo Ci-6, alquilamino Ci_6-alquilo QL-S, dialquilamino Ci_s-alquilo Cx_e y alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es fenilo monosusti uido .
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R5 es fenilo monosustituido y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alquenilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Cx.5 y haloalcoxi
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, metilo, etilo, R3 y R7 son hidrógeno, R5 es un fenilo monosustituido y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Cx.e y haloalquilo C1-6 y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo. v
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es fenilo 2, 5-disustituido.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es un fenilo 2 , 5-disustituido y los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alquenilo Ci_6, cicloalquilo C3.8/ haloalquilo Ci-6, alcoxi QL-S, alquiltio Ci_6 y haloalco i Cx-s.
  17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, metilo, etilo, R3 y R7 son hidrógeno, R5 es fenilo 2, 5 -disustituido y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci-S y haloalquilo Ci_6 y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es fenilo 3, 5 -disustituido.
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R5 es un fenilo 3 , 5-disustituido y los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci_6, alquenilo Ci-6, cicloalquilo C3_s, haloalquilo C1-s, alcoxi ¾-6, alquiltio ¾.6 y haloalcoxi Ci_6 ·
  20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de halógeno, metilo, etilo, R3 y R7 son hidrógeno, R5 es fenilo 3, 5-disustituido y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci-e y haloalquilo Ci_6 y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo.
  21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20 con la fórmula la, caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y metilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, haloalquilo Cis, halógeno y ciano.
  22. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es fenilo 2 , 4-disustituido .
  23. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R5 es un fenilo 2, 4-disustituido y los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo Cx-e, alquenilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, haloalquilo x-6, alcoxi Ci_6, alquiltio ¾-6 y haloalcoxi Ci-6-
  24. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, metilo, etilo, R3 y R7 son hidrógeno, R5 es un fenilo 2, 4-disustituido y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo C1-6 y haloalquilo Qi_6 y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo.
  25. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es fenilo 2, 6-disustituido.
  26. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R5 es un fenilo 2 , 6-disustituido y los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci_6, alquenilo Cx-6, cicloalquilo C3-8, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci_6/ alquiltio Ci_6 y haloalcoxi Ci-6.
  27. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, metilo, etilo, R3 y R7 son hidrógeno, R5 es un fenilo 2 , 6 -disustituido y el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo Ci_6 y haloalquilo C.6 y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo.
  28. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es un fenilo 2 , 3 , 5-trisustituido .
  29. 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X1 es 0RS o SR5; R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, flúor, y metilo; R5 es piridinilo, pirid na N-óxido, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo opcionalmente sustituido.
  30. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo, dihidropirano, dihidrofurano o furano.
  31. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X1 es OR5 o SR5; R3 y R7 son hidrógeno; R4 es hidrógeno o flúor; R8 es hidrógeno o metilo; y, R5 es fenilo opcionalmente sustituido.
  32. 32. Uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar una infección por VIH, o prevenir la infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de R50, R5S, R5CH2, RsCH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2, RSS (O) nCH2, NR5RS y R5C (=0) ; R1 y R2 son (i) cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C±-e, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, alcoxi <¾-6, alquiltio Cx-6, alquilsulfinilo Cx-6, sulfonilo Cx.6l haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio ¾.6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; o, (ii) tomados juntos son -CH=CH-CH=CH- , o (iii) tomados junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo heteroaromático o heterocíclico de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S y NH; R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C .6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.8, alcoxi QL-S, alquiltio (- e, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio <¾..5, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; Rs se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; en donde, alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilamino; y, grupos fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-6 / haloalquilo Ci_s , cicloalquilo C3.8 , alcoxi Ci_5 , alquiltio Ci-s , alquilsulfinilo Cx-e , sulfonilo Ci-6, haloalcoxi C1- e , haloalquitio x.e , hidroxi, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, nitro y ciano Rs es hidrógeno, alquilo Ci_6 / o acilo; R7 y R8 (i) tomados independientemente son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino Ca.6 , dialquilamino Ci-6 , amino-alquilo Ci-3 , alquilamino 1.-3-alquilo C1-3, dialquilamino Ci_3-alquilo 0?_3 o alquilo QL-6 opcionalmente sustituidos con un o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, alquilsulfinilo Ci-e , sulfonilo Ci-s y halógeno, N-morfolinilo; o, (ii) R7 y Rs tomados juntos son -CH=CH-CH=CH- o -(CH2)4-; n es un entero de 0 a 2 ; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos.
  33. 33. Uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde: X1 es OR5; R1 es metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo; R3 es hidrógeno o flúor; y, R5 es fenilo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno, metilo e etilo.
  34. 34. Uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto de fórmula la es R se selecciona del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y metilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno y ciano.
  35. 35. Uso de conformidad con la reivindicación 32 que además comprende la co-administración de al menos un compuesto seleccionado del grupo constituido de los inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos, inhibidores CCR5 e inhibidores de fusión viral.
  36. 36. Uso de conformidad con la reivindicación 35 en donde el inhibidor de transcriptasa inversa se selecciona del grupo que consiste de zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva y viramune, efavirenz, nevirapina o delavirdina y/o el inhibidor de proteasa se selecciona del grupo que consiste de saquinavir, ritonavir, nelfínavir, indinavir, amprenavir, lopinavir.
  37. 37. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 32 para la preparación de un medicamento para inhibir la transcriptasa inversa de retrovirus.
  38. 38. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 37 para la preparación de un medicamento en donde el huésped está infectado con una cepa de VIH que expresa una transcriptasa inversa con al menos una mutación en comparación con el virus de tipo silvestre.
  39. 39. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 32 para la preparación de un medicamento en donde la cepa de VIH exhibe una susceptibilidad reducida a efavirenz, nevirapina o delavirdina.
  40. 40. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde : X1 se selecciona del grupo que consiste de R50, R5S(0)n, R5C¾, R5CH20, R5CH2S(0)n, R5OCH2, R5S(0)nCH2, y NR5R6; R1 y R2 son (i) cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci_6, haloalcoxi Ci-e, haloalquiltio ??-d, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; o, (ii) tomados juntos son -CH=CH-CH=CH-, o (iii) tomados junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo heteroaromático o heterociclico de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0, S y NH; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, haloalquilo Ci-gr cicloalquilo C3-8, alquiltio Ci_6, haloalquiltio Ci_6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo x-6r cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, aloalcoxi Ci-6, haloalguiltio Cx-5f halógeno, amino, alquilamino, dialquilaraino, aminoacilo, nitro y ciano R5 se selecciona del grupo, que consiste de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y pirrolilo; en donde, alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y dialquilamino; y, fenilo, naftilo, piridinilo, pirazinilo y los grupos pirrolilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C -6, haloalquilo ??_6 ? cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-6, alquiltio Cx-6, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, haloalquitio Cx-6l hidroxi, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, nitro y ciano; R6 es hidrógeno, alquilo Ci.e, o acilo; R7 y R8 (i) tomados independientemente son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilamino Ci_6, dialquilamino Ci_6, amino-alquilo Cx-3, alquilamino Ci-3-alquilo C1-3, dialquilamino Ci-3-alquilo C1-3 o alquilo Ci_6 opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxir alcoxi, tiol, alquiltio, alquilsulfinilo C1-6, sulfonilo C1-6 y halógeno, N-morfolinilo; o, (ii) R7 y R8 tomados juntos son -(CH2)4-; n es un entero de 0 a 2; e, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de los mismos, en mezcla con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables suficientes en la administración en un régimen de dosis simple o múltiple para tratar enfermedades mediadas por el virus de inmunodeficiencia humana que inhibe el VIH.
  41. 41. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque X1 es OR5 o SR5 y R5 es una porción arilo, alquilo o aralquilo opcionalmente sustituida y R1-R4, R7 y R8 como se han definido anteriormente, comprendiendo las etapas de: (i) acoplamiento de un compuesto arilo de fórmula lia en donde X1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo o CN con (a) un ácido arilbóronico o un haluro de arilo, o (b) un alcohol, haluro de alquilo o haluro de aralquilo para producir un éter de fórmula Ilb; y, si X4 es hidrógeno, (ii) (a) bromar el grupo metilo con N-bromosuccinimida y (£>) desplazando el bromuro (X= Br) con cianuro sódico para producir el nitrilo correspondiente (X4= CN) ; (Ha) (H ) (iii) tratar un compuesto de fórmula Ilb con una base y condensar la base conjugada de Ilb (X4= alcoxicarbonilo o CN) con un compuesto pirazina para producir un compuesto de fórmula Illa; (iv) dividir el alcoxicarbonilo o nitrilo por hidrólisis ácida o básica, descarbexilar el ácido carboxilico resultante e hidrolizar la cloropirazina a piridazinona de fórmula I.
  42. 42. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el éter es formado por acoplamiento de un ácido arilbóronico y lia en presencia de una sal de cobre (II) -
  43. 43. Proceso de conformidad con la reivindicación 41 caracterizado porque el éter es formado por acoplamiento de un haluro de arilo y lia en presencia de una sal de cobre (I) .
  44. 44. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el éter es formado por el acoplamiento de un haluro de alquilo, un haluro de aralquilo o haluro de arilo y el haluro de arilo siendo sustituido con grupos electronegativos y lia, siendo el acoplamiento catalizado por una base .
  45. 45. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el éter es formado por acoplamiento de un alcohol y lia, el acoplamiento se cataliza en un dialquilazedicarboxilato y triaril o trialquilfosfina.
  46. 46. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la base es hidruro sódico y el compuesto pirazina es una 3 , 6-dihalopirazina o 3-halo-6-alcoxipirazina.
  47. 47. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la base es un alcóxido sódico y el derivado de pirazina es 3 , 6-dihalopirazina o 3-halo-6-alcoxipirazina.
  48. 48. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque las condiciones de hidrólisis acidica comprenden un ácido carboxílico y un ácido halohidrico acuoso.
  49. 49. Proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el ácido carboxílico es ácido acético y el ácido halohídirco es ácido clorhídrico.
  50. 50. Proceso de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque comprende además acetato sódico.
  51. 51. Proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el alcoxicarbonilo se saponifica con una base y la cloropirazina se hidroliza por un ácido carboxilico y un ácido hilohádrico acuoso.
  52. 52. Compuesto de conformidad con cualquiera reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque es un medicamento .
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