CN102786460B - 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 - Google Patents
3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102786460B CN102786460B CN201210322851.9A CN201210322851A CN102786460B CN 102786460 B CN102786460 B CN 102786460B CN 201210322851 A CN201210322851 A CN 201210322851A CN 102786460 B CN102786460 B CN 102786460B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aniline
- compounds
- methyl
- synthetic method
- indolecarboxaldehyde
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical class CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N)=C1 VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N CXNVOWPRHWWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SOGVTRYSTYAVRT-UHFFFAOYSA-N n-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC=C1NBr SOGVTRYSTYAVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DODIDSXJZADHFA-UHFFFAOYSA-N n-fluoro-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC=C1NF DODIDSXJZADHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1N QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- RNVCVTLRINQCPJ-VJJZLTLGSA-N 2-methylaniline Chemical class CC1=CC=CC=C1[15NH2] RNVCVTLRINQCPJ-VJJZLTLGSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- SKSALLCFIHDSMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromoindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(Br)C=C(C=O)C2=C1 SKSALLCFIHDSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQPAVYYQFNXYHC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroindole-3-carbaldehyde Chemical compound ClN1C=C(C2=CC=CC=C12)C=O DQPAVYYQFNXYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYJRWOIMQWHBIS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoroindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(F)C=C(C=O)C2=C1 QYJRWOIMQWHBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010719 annulation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NOIHGGOSCVUESP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(C=O)=CNC2=C1 NOIHGGOSCVUESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMKZTMGJSTKPG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C=O)=CN2 OXMKZTMGJSTKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACGYEHQAHCRRD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 MACGYEHQAHCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNQWTPWKNDRNF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 ZTNQWTPWKNDRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N OCc1c[nH]c2ccccc12 Chemical compound OCc1c[nH]c2ccccc12 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，具体包括以下步骤：（1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30分钟，制备Vilsmeier试剂；（2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier试剂，滴加完毕后室温搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；（3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液调到碱性，析出的固体，过滤，干燥得到产物，重结晶得通式（II）所示的3-吲哚甲醛类化合物。本发明的方法操作简单，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，也适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一类3-吲哚甲醛类杂环化合物的合成方法，特别涉及一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。
背景技术
现有技术中，已公开的部分3-吲哚甲醛类杂环化合物是合成很多药物的重要中间体，如治疗神经科疾病的舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦；降血脂药氟伐他汀；治疗类癌综合征的昂丹司琼等。3-吲哚甲醛是目前市场上最畅销的苯并五元杂环化合物之一。
3-吲哚甲醛已见文献报道的合成方法有多种，最主要的是以吲哚为原料来合成。首先要用一些取代的苯胺为原料，经高温高压氢化合成吲哚，然后再以吲哚为原料合成3-吲哚甲醛，如文献（Synthetic Communications，2011，41(14)，2044-2052）报道以1-甲基-2硝基苯为原料，经氢化还原，再高压反应得到吲哚，通过吲哚再进一步反应得到3-吲哚甲醛，该方法所生成的产物产率低。合成方法如下：
文献（Synlett，2008 (13)，2023-2027）报道了以3-吲哚甲醇为原料经PCC 氧化得到3-吲哚甲醛，该方法后处理较困难，不宜工业化生产。合成路线如下：
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。
一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，按照下述反应式进行：
通式（I） 通式（II）
其中R1和 R2分别独自的为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或甲氧基，优选的通式中R1和 R2 可为邻位、对位或间位；
所述合成方法，具体包括以下步骤：
（1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30-40分钟，制备Vilsmeier 试剂；
（2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier 试剂，滴加完毕后室温25°C搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；
（3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液，调节至pH=8-9，析出的固体，过滤，干燥，重结晶得到通式（II）的所示的3-吲哚甲醛类化合物。
其中，
所述通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物为邻甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、4-氟-2-甲基-苯胺、2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。
所述步骤（2）得加热回流反应温度为80-90℃。
所述步骤（1）中无水二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为5：1；
所述步骤（2）中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier 试剂的摩尔比为1:10-1:50，优选1:10-1:40。
本发明的合成方法采用“一锅煮反应（one-pot）”的方式，利用Vilsmeier 试剂的成环反应而得到产物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
（1）本发明公开提供的3-吲哚甲醛类化合物，其可作为重要的化工
中间体，在医药、农药等行业中有十分广泛的应用。
（2）本发明的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法采用“一锅煮反应”的方式，减少中间体分离纯化的工艺，操作方法简单，生产成本低廉，避免高温、高压氢化反应。
（3）本发明提供的3-吲哚甲醛类化合物是基于2-甲基苯胺和Vilsmeier 试剂反应，以DMF为溶剂，加热反应得到，反应条件温和，产物分离简单；
并且产物在成环反应时，没有副产物生成，不仅适用于实验室小规模制备，也适应于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。结合具体的实施例，将3-吲哚甲醛衍生物的合成分成两部分来说明：（1）Vilsmeier 试剂的合成；（2）3-吲哚甲醛类化合物的合成。
（1）Vilsmeier 试剂的合成。
取双口瓶，加入磁子，无水无氧处理两次后加入50ml无水二甲基甲酰胺（缩写为DMF），0℃冰浴下搅拌5-10min，然后加入10ml三氯氧磷，用滴液漏斗缓慢滴加，保持0℃冰浴，搅拌30min，得到Vilsmeier试剂待用。
（2）3-吲哚甲醛类化合物的合成
实施例1
3-吲哚甲醛的合成
在烧瓶中加入邻甲基苯胺 (10g，93 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温（即25℃左右）搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。检测反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量固体析出，过滤，干燥得到固体12.4克，收率96%。所得产物的熔点198-199℃。
1H NMR (DMSO-d6) 12.14 (1H，broad), 9.95 (1H，s), 8.30-8.09 (2H, m), 7.56-7.20 (3H, m); 13C NMR (DMSO-d6) 185.34, 138.85, 137.43, 124.49, 123.84, 122.50, 121.20, 118.54, 112.80。
实施例2
5-羟基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-氨基-3-甲基苯酚 (15g，121.8 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量固体析出，过滤干燥得到固体18克，收率92%。所得产物的熔点235℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.89 (1H, s), 9.84 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.29 (1H, d), 6.73 (1H, dd).
实施例3
4-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2，3-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的25毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色的固体析出，过滤，干燥得到固体11.8克，收率90%。所得产物的熔点198-199℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.51(1H, broad), 9.97 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.73 (1H, d), 2.35 (3H, s).
实施例4
5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2，4-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热，反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11.5克，收率88%。所得产物的熔点148-1490℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.54(1H, broad), 9.94 (1H, s), 8.37 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 2.36 (3H, s).
实施例5
6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2，5-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应8小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率89%。所得产物的熔点190-191℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.38(1H, broad), 9.98 (1H, s), 8.32(1H, d), 7.77 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 2.35 (3H, s).
实施例6
4,6-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2,3,5-三甲基-苯胺 (10g，74 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应6小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有浅黄色的固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率85%。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.60(1H, broad), 7.30 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.70 (1H, s), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s).
实施例7
5-氯-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-氯-2-甲基-苯胺 (10g，70.6mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率90%。所得产物的熔点215-216℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.4 (1H, br), 9.90 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8, 2 Hz).
实施例8
6-氯-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入5-氯-2-甲基-苯胺 (10g，70.6mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应8小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率91%。所得产物的熔点210℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.32 (1H, br), 8.30 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2 Hz).
实施例9
5-溴-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-溴-2-甲基-苯胺 (10g，53.7mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应9小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率91%。所得产物的熔点204-205℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (1H, s,), 9.90 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.41 (1H, dd, J =1.6, 8.2 Hz).
实施例10
6-溴-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入5-溴-2-甲基-苯胺 (10g，53.7mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率93%。所得产物的熔点199-200℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.20 (1H, s,), 9.91 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz).
实施例11
5-氟-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-氟-2-甲基-苯胺 (10g，80mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到0℃，加热，反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率84%，所得产物的熔点160-162℃。
1NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (1H, br s), 9.93 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.6, 7.8 Hz).
实施例12
7-氟-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2-氟-6-甲基-苯胺 (10g，80mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到0℃，加热，反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率92%。
1NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H, br s), 9.98 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J=7.5, 7.8 Hz).
实施例13
7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2-甲氧基-6-甲基-苯胺 (10g，73mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率86%。所得产物的熔点161-162℃。
1NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (1H, br s), 9.98 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.5, 7.8 Hz), 3.79 (3H, s)。
Claims (5)
1.3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于，按照下述反应式进行：
其中R1和R2分别独自的为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或甲氧基；
所述合成方法具体包括以下步骤：
(1)以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30-40分钟，制备Vilsmeier试剂；
(2)以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式(I)所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃的条件下滴加步骤(1)制备的Vilsmeier试剂，滴加完毕后室温搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；
(3)反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液，调节至pH＝8-9，析出的固体，过滤，干燥，重结晶得到通式(II)所示的3-吲哚甲醛类化合物。
2.如权利要求1所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述通式(I)所示的2-甲基苯胺类化合物为邻甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、4-氟-2-甲基-苯胺、2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。
3.如权利要求1所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的反应温度为80-90℃。
4.如权利要求1-3中任一项所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：
所述步骤(1)中无水二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为5:1；
所述步骤(2)中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier试剂的摩尔比为1:10-1:50。
5.如权利要求4所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：
所述步骤(2)中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier试剂的摩尔比为1:10-1:40。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210322851.9A CN102786460B (zh) | 2012-09-04 | 2012-09-04 | 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210322851.9A CN102786460B (zh) | 2012-09-04 | 2012-09-04 | 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102786460A CN102786460A (zh) | 2012-11-21 |
| CN102786460B true CN102786460B (zh) | 2014-10-22 |
Family
ID=47152068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210322851.9A Active CN102786460B (zh) | 2012-09-04 | 2012-09-04 | 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102786460B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1870991A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 安万特药物公司 | 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的被取代的吲哚类化合物 |
| CN101921223A (zh) * | 2010-05-07 | 2010-12-22 | 南京锐马精细化工有限公司 | 吲哚-3-甲醇的合成方法 |
-
2012
- 2012-09-04 CN CN201210322851.9A patent/CN102786460B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1870991A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 安万特药物公司 | 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的被取代的吲哚类化合物 |
| US8008491B2 (en) * | 2003-09-04 | 2011-08-30 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted AZA-indoles as inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) |
| CN101921223A (zh) * | 2010-05-07 | 2010-12-22 | 南京锐马精细化工有限公司 | 吲哚-3-甲醇的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Takashi Hirota，等.Polycyclic N-Hetero Compounds.XV .The Vilsmeier Reaction of Phenylacetonitriles.II.《Chem. Pharm. Bull》.1977,第25卷(第11期),第2838-2843页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102786460A (zh) | 2012-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109053625B (zh) | 一种取代苯并噻唑c2烷基化衍生物的制备方法 | |
| CN102367260A (zh) | 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法 | |
| CN102442972B (zh) | 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法 | |
| CN104447690A (zh) | 一锅法合成氯吡啶硝基亚甲基咪唑烷的方法 | |
| CN102786460B (zh) | 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 | |
| CN102731450A (zh) | 一种苯并呋喃或吲哚的制备方法 | |
| CN103588765A (zh) | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN108329249B (zh) | 一种合成吲哚-3-甲醛类化合物的方法 | |
| CN111039876A (zh) | 一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| CN104016929B (zh) | 一种合成喹唑啉-4(3h)-酮的方法 | |
| CN103058936B (zh) | 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN105536873A (zh) | 一种复合催化剂及其应用 | |
| CN104774202A (zh) | 一种9H-吡啶并[2,3-b]吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN104402711A (zh) | 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺 | |
| CN105218560B (zh) | 7‑溴‑4‑氯噻吩并[3,2‑d]嘧啶的合成工艺 | |
| CN114736154A (zh) | N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法 | |
| CN103351326A (zh) | 一种重要医药化工中间体4-硝基吲哚的合成工艺 | |
| CN102432524A (zh) | 一种制备2－羧酸吲哚的方法 | |
| JP4843312B2 (ja) | アミノカルボニルナフトール誘導体およびシアノナフトール誘導体ならびにそれらの製造方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 | |
| CN101863836B (zh) | 制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法 | |
| CN105254611A (zh) | 苯并噻吩-2-羧酸的制备方法 | |
| CN105001175B (zh) | 一种2‑芳基‑2‑噁唑啉的制备方法 | |
| CN104447354A (zh) | 一种由醇和胺制备胺衍生物的绿色方法 | |
| CN101704815A (zh) | 一种氮杂吲哚类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160419 Address after: 353033 Fujian city of Nanping Province Wang Zhen Geng Cheng Industrial Zone Patentee after: FUJIAN TIANFU BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. Address before: Wujiang Economic Development Zone, Suzhou City, Jiangsu province 215200 city science and Technology Park 3 Building 2 layer Patentee before: SUZHOU CHUKAI PHARMATECH CO.,LTD. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Synthesis of 3-Indole Formaldehydes Effective date of registration: 20221129 Granted publication date: 20141022 Pledgee: Bank of Xiamen Limited by Share Ltd. Nanping branch Pledgor: FUJIAN TIANFU BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. Registration number: Y2022350000164 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20231020 Granted publication date: 20141022 Pledgee: Bank of Xiamen Limited by Share Ltd. Nanping branch Pledgor: FUJIAN TIANFU BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. Registration number: Y2022350000164 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: The synthesis method of 3-indole formaldehyde compounds Effective date of registration: 20231113 Granted publication date: 20141022 Pledgee: Bank of Xiamen Limited by Share Ltd. Nanping branch Pledgor: FUJIAN TIANFU BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. Registration number: Y2023980065128 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |