CN102786460A - 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，具体包括以下步骤：（1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30分钟，制备Vilsmeier试剂；（2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier试剂，滴加完毕后室温搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；（3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液调到碱性，析出的固体，过滤，干燥得到产物，重结晶得通式（II）所示的3-吲哚甲醛类化合物。本发明的方法操作简单，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，也适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一类3-吲哚甲醛类杂环化合物的合成方法，特别涉及一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。
背景技术
现有技术中，已公开的部分3-吲哚甲醛类杂环化合物是合成很多药物的重要中间体，如治疗神经科疾病的舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦；降血脂药氟伐他汀；治疗类癌综合征的昂丹司琼等。3-吲哚甲醛是目前市场上最畅销的苯并五元杂环化合物之一。
3-吲哚甲醛已见文献报道的合成方法有多种，最主要的是以吲哚为原料来合成。首先要用一些取代的苯胺为原料，经高温高压氢化合成吲哚，然后再以吲哚为原料合成3-吲哚甲醛，如文献（Synthetic Communications，2011，41(14)，2044-2052）报道以1-甲基-2硝基苯为原料，经氢化还原，再高压反应得到吲哚，通过吲哚再进一步反应得到3-吲哚甲醛，该方法所生成的产物产率低。合成方法如下：
文献（Synlett，2008 (13)，2023-2027）报道了以3-吲哚甲醇为原料经PCC 氧化得到3-吲哚甲醛，该方法后处理较困难，不宜工业化生产。合成路线如下：
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。
一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，按照下述反应式进行：
通式（I） 通式（II）
其中R1和 R2分别独自的为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或甲氧基，优选的通式中R1和 R2 可为邻位、对位或间位；
所述合成方法，具体包括以下步骤：
（1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30-40分钟，制备Vilsmeier 试剂；
（2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier 试剂，滴加完毕后室温25°C搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；
（3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液，调节至pH=8-9，析出的固体，过滤，干燥，重结晶得到通式（II）的所示的3-吲哚甲醛类化合物。
其中，
所述通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物为邻甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、4-氟-2-甲基-苯胺、2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。
所述步骤（2）得加热回流反应温度为80-90℃。
所述步骤（1）中无水二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为5：1；
所述步骤（2）中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier 试剂的摩尔比为1:10-1:50，优选1:10-1:40。
本发明的合成方法采用“一锅煮反应（one-pot）”的方式，利用Vilsmeier 试剂的成环反应而得到产物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
（1）本发明公开提供的3-吲哚甲醛类化合物，其可作为重要的化工
中间体，在医药、农药等行业中有十分广泛的应用。
（2）本发明的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法采用“一锅煮反应”的方式，减少中间体分离纯化的工艺，操作方法简单，生产成本低廉，避免高温、高压氢化反应。
（3）本发明提供的3-吲哚甲醛类化合物是基于2-甲基苯胺和Vilsmeier 试剂反应，以DMF为溶剂，加热反应得到，反应条件温和，产物分离简单；
并且产物在成环反应时，没有副产物生成，不仅适用于实验室小规模制备，也适应于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。结合具体的实施例，将3-吲哚甲醛衍生物的合成分成两部分来说明：（1）Vilsmeier 试剂的合成；（2）3-吲哚甲醛类化合物的合成。
（1）Vilsmeier 试剂的合成。
取双口瓶，加入磁子，无水无氧处理两次后加入50ml无水二甲基甲酰胺（缩写为DMF），0℃冰浴下搅拌5-10min，然后加入10ml三氯氧磷，用滴液漏斗缓慢滴加，保持0℃冰浴，搅拌30min，得到Vilsmeier试剂待用。
（2）3-吲哚甲醛类化合物的合成
实施例1
3-吲哚甲醛的合成
在烧瓶中加入邻甲基苯胺 (10g，93 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温（即25℃左右）搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。检测反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量固体析出，过滤，干燥得到固体12.4克，收率96%。所得产物的熔点198-199℃。
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实施例2
5-羟基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-氨基-3-甲基苯酚 (15g，121.8 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量固体析出，过滤干燥得到固体18克，收率92%。所得产物的熔点235℃。
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实施例3
4-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2，3-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的25毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色的固体析出，过滤，干燥得到固体11.8克，收率90%。所得产物的熔点198-199℃。
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实施例4
5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2，4-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热，反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11.5克，收率88%。所得产物的熔点148-1490℃。
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实施例5
6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2，5-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应8小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率89%。所得产物的熔点190-191℃。
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实施例6
4,6-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2,3,5-三甲基-苯胺 (10g，74 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应6小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有浅黄色的固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率85%。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.60(1H, broad), 7.30 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.70 (1H, s), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s).
实施例7
5-氯-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-氯-2-甲基-苯胺 (10g，70.6mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率90%。所得产物的熔点215-216℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.4 (1H, br), 9.90 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8, 2 Hz).
实施例8
6-氯-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入5-氯-2-甲基-苯胺 (10g，70.6mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应8小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率91%。所得产物的熔点210℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.32 (1H, br), 8.30 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2 Hz).
实施例9
5-溴-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-溴-2-甲基-苯胺 (10g，53.7mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应9小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率91%。所得产物的熔点204-205℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (1H, s,), 9.90 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.41 (1H, dd, J =1.6, 8.2 Hz).
实施例10
6-溴-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入5-溴-2-甲基-苯胺 (10g，53.7mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率93%。所得产物的熔点199-200℃。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.20 (1H, s,), 9.91 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz).
实施例11
5-氟-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入4-氟-2-甲基-苯胺 (10g，80mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到0℃，加热，反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率84%，所得产物的熔点160-162℃。
1NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (1H, br s), 9.93 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.6, 7.8 Hz).
实施例12
7-氟-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2-氟-6-甲基-苯胺 (10g，80mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到0℃，加热，反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率92%。
1NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (1H, br s), 9.98 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J=7.5, 7.8 Hz).
实施例13
7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛的合成
在烧瓶中加入2-甲氧基-6-甲基-苯胺 (10g，73mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率86%。所得产物的熔点161-162℃。
1NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (1H, br s), 9.98 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.5, 7.8 Hz), 3.79 (3H, s)。
Claims (6)
1.3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于，按照下述反应式进行：
通式（I） 通式（II）
其中R1和R2分别独自的为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或甲氧基；
所述合成方法具体包括以下步骤：
（1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30-40分钟，制备Vilsmeier 试剂；
（2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃的条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier 试剂，滴加完毕后室温搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；
（3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液，调节至pH=8-9，析出的固体，过滤，干燥，重结晶得到通式（II）所示的3-吲哚甲醛类化合物。
2.如权利要求1所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述通式（I）和通式（II）中R1和R2可为邻位、对位或间位。
3.如权利要求2所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物为邻甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、4-氟-2-甲基-苯胺、2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。
4.如权利要求1所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）的加热回流反应温度为80-90℃。
5.如权利要求1-4中任一项所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：
所述步骤（1）中无水二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为5:1；
所述步骤（2）中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier 试剂的摩尔比为1:10-1:50。
6.如权利要求5所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：
所述步骤（2）中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier 试剂的摩尔比为1:10-1:40。
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