KR20110044767A - 우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 - Google Patents

우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 Download PDF

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미노루 야마모토
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 인터류킨-6 생성 저해 활성을 가지며, 인터류킨-6이 관여하는 질환, 안 염증성 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
[화학식 1]
Figure pct00028

상기 식에서, R1은 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기를 나타내고, R2는 치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기를 나타내며, R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 아실기를 나타낸다.

Description

우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체{NOVEL PYRROLE DERIVATIVE HAVING, AS SUBSTITUENTS, UREIDO GROUP, AMINOCARBONYL GROUP AND BICYCLIC GROUP WHICH MAY HAVE SUBSTITUENT}
본 발명은 의약으로서 유용한 우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다. 상기 유도체 또는 이의 염은 인터류킨-6(이하, 「IL-6」이라 함) 생성 저해 활성을 가지며, IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환, 특히 안 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
IL-6은, B 세포의 분화 유도 인자로서 발견된 사이토카인으로서, 항체 생성계, 간에 있어서의 급성기 단백의 생합성 유도, 인터류킨-3과의 상승 작용에 기초한 조혈 줄기세포의 증식 촉진 등의 다채로운 생리 활성을 갖는다.
따라서, IL-6의 생성을 제어할 수 있으면, IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료가 가능해진다.
IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환으로서는, 예컨대, 폴리크로날 B 세포 이상질환(심방내 점액종, 캐슬만 증후군, 관절 류머티스, 자궁경부암, 후천성 면역부전 증후군, 알코올성 간경변 등), 림프계 종양(다발성 골수종, 레너트 T 림프종 등), 메산지움 증식성 신염, 신세포암, 건선 등이 알려져 있다(비특허문헌 1).
또한, 최근에 와서, IL-6과 가령(加齡) 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종 등의 안 염증성 질환과의 관계도 알려지게 되었다(비특허문헌 2, 3, 4).
또한, IL-6을 제어하는 약제는 다수 알려져 있고, 예컨대, EP4 아고니스트 작용을 갖는 벤조이미다졸 유도체가 IL-6의 생성을 저해하는 것이 특허문헌 1에, 또한, 항IL-6 수용체 항체인 MRA가 비특허문헌 5에 기재되어 있다.
한편, 우레이도기를 치환기로서 갖는 피롤 유도체가, 그 합성예와 함께 비특허문헌 6에 기재되어 있다. 또한, 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 피롤 유도체가 면역·알레르기 질환의 치료약으로서 특허문헌 2에 기재되어 있다. 그러나, 우레이도기와 아미노카르보닐기의 양쪽을 치환기로서 갖는 피롤 유도체는 알려져 있지 않고, 이들의 치환기에 부가하여 2환식기도 갖는 피롤 유도체는 완전히 미지의 화합물이다. 또한, 당연히 그 용도도 알려져 있지 않다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2003/086371호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제2005/123671호 팜플렛
비특허문헌 1 : 별책 의학의 변천 사이토카인 -기초에서 임상 응용까지- 28-35(1992) 비특허문헌 2 : Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47, E-Abstract 905(2006) 비특허문헌 3 : Diabetes. Res. Clin. Pract. 61, 93-101(2003) 비특허문헌 4 : Ophthalmology, 110, 1690-1696(2003) 비특허문헌 5 : STN Registry files CAS No. 375823-41-9 비특허문헌 6 : J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 5, 483-497(1978)
우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염의 합성 연구 및 그 유도체 또는 이의 염의 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은 우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
또한, 그 유도체 또는 이의 염의 약리 작용에 대해서 여러 가지 연구한 결과, 본 발명자들은, 그 유도체 또는 이의 염이 IL-6 생성 저해 활성을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염(이하, 「본 발명 화합물」이라 함) 및 본 발명 화합물의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은, 본 발명 화합물의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 IL-6 생성 저해제 또는 본 발명 화합물의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것으로, 특히 바람직하게는, 본 발명 화합물의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 안 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
상기 의약 조성물의 발명은, 보다 구체적으로는, 본 발명 화합물의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 가령 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 각막염, 결막염 또는 포도막염의 예방 및/또는 치료제에 관한 것으로, 특히 바람직하게는, 본 발명 화합물의 하나 이상을 유효 성분으로서 함유하는 가령 황반변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서 R1은 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기를 나타내고;
R2는 치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 아실기를 나타낸다. 이하, 동일하다.
본 발명은 우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염을 제공한다. 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성을 가지며, IL-6 생성 저해제, IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료제, 안 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
보다 구체적으로는, 가령 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 각막염, 결막염 또는 포도막염의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어(원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세하게 설명한다. 또한, 정의가 준용되는 경우, 그 바람직한 범위 등도 준용된다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 에틸프로페닐, 메틸부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 혹은 3환식 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「아실기」란, -C(O)-Rt를 나타낸다.
여기서, Rt는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환 또는 2환식 혹은 3환식 축합 다환식 복소환을 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들의 포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진, 트리아진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들의 불포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
또한, 상기한 복소환 중, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 디히드로인돌, 피롤, 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피란, 이소옥사졸 또는 티아졸 고리가 바람직하고, 특히, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 피라진 또는 티오펜 고리가 바람직하다.
「복소환기」란, 복소환으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
「복소환 옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「질소 함유 복소환」이란, 복소환 중, 고리 내에 1 또는 복수개의 질소 원자를 함유하는 고리를 나타낸다. 구체예로서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 피롤, 피리딘 고리 등을 들 수 있다.
「2환식 탄화수소기」란, 8∼10개의 탄소 원자로 형성되는 2환식 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 나프탈렌 고리기, 디히드로나프탈렌 고리기, 테트라히드로나프탈렌 고리기, 옥타테트라히드로나프탈렌 고리기, 인덴 고리기, 인단 고리기 또는 아줄렌 고리기 등을 들 수 있다.
「2환식 복소환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수개와 5∼9개의 탄소 원자로 형성되는 2환식 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 인돌 고리기, 디히드로인돌 고리기, 인다졸 고리기, 벤즈이미다졸 고리기, 퀴놀린 고리기, 디히드로퀴놀린 고리기, 테트라히드로퀴놀린 고리기, 이소퀴놀린 고리기, 프탈라진 고리기, 퀴나졸린 고리기, 퀴녹살린 고리기, 테트라히드로퀴녹살린 고리기, 벤조푸란 고리기, 디히드로벤조푸란 고리기, 벤조디옥솔 고리기, 디히드로벤조디옥신 고리기, 벤조디옥신 고리기, 크로만 고리기, 벤조티오펜 고리기, 디히드로벤조티오펜 고리기, 벤조옥사졸 고리기, 디히드로벤조옥사졸 고리기, 벤조이소옥사졸 고리기, 디히드로벤조옥사진 고리기, 벤조티아진 고리기, 디히드로벤조티아진 고리기, 벤조티아졸 고리기 또는 디히드로벤조티아졸 고리기 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」란, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 니트로기, 시아노기 및 -NRuRv로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」 및/또는 「저급 알킬카르보닐기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기」란, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 카르보닐기(옥소기), 니트로기, 시아노기 및 -NRuRv로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 치환기를 가져도 좋은 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기」를 나타낸다.
여기서, Ru 및 Rv는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 또한, Ru와 Rv가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋다.
본 발명에서 말하는 「복수의 치환기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋은, 치환 가능한 최대수 이하를 나타내고, 그 개수는 2개 및/또는 3개인 경우가 바람직하며, 특히 2개인 경우가 바람직하다.
또한, 「기」의 개념에는, 상기에서 규정한 「원자」, 「기」, 「고리」 등도 포함된다.
본 발명에서 말하는 「IL-6 생성 저해제」란, IL-6의 생성을 저해함으로써, 의약적 작용을 발현시키는 화합물을 말한다.
본 발명에서 말하는 「안 염증 질환」이란, 가령 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 각막염, 결막염, 포도막염 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 가령 황반변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반부종을 들 수 있다.
또한, 상기한 구체적인 질환은, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산(馬尿酸), 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-메틸아미노-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여도 좋다.
본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들의 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우는, 이들 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및/또는 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 따라 결정 형태가 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정 형태 및/또는 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명 화합물의 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(a1) R1은 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기를 나타내고/나타내거나;
(a2) R2는 치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기를 나타내며; 및/또는
(a3) R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 아실기를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2) 및 (a3)에서 선택되는 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(b1) R1이 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고/나타내거나;
(b2) R2가 치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기를 나타내며; 및/또는
(b3) R3이 수소 원자를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2) 및/또는 (b3)에서 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, 상기 (a)의 조건과 조합할 수도 있다.
(c) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 2환식 탄화수소기의 예로서, 나프탈렌 고리기 또는 테트라히드로나프탈렌 고리기를 나타내는 경우를 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, 상기 (a) 및/또는 (b)의 조건과 조합할 수도 있다.
(d) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 2환식 복소환기의 예로서, 인돌 고리기, 벤조푸란 고리기, 디히드로벤조푸란 고리기, 벤조디옥솔 고리기, 디히드로벤조디옥신 고리기, 벤조티오펜 고리기, 벤조옥사진 고리기, 벤조티아졸 고리기 또는벤조티아진 고리기를 나타내는 경우를 들 수 있다. 또한, 그 선택된 조건은, 상기 (a) 및/또는 (b)의 조건과 조합할 수도 있다.
(e) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서 하기의 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-나프틸)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(벤조푸란-2-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(벤조티오펜-5-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(벤조푸란-5-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸벤조티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피롤-3-카르복사미드.
본 발명 화합물은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 사용되고 있는 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명 화합물의 제조 방법은, 이하에 나타내는 방법으로 대별할 수 있고, 치환기의 종류에 따라 적절하게 그 방법을 선택할 수 있다.
본 발명 화합물 (I)은 합성 경로 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)와 이소시안산트리클로로아세틸을 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함), N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함) 등의 유기 용매 중, -80℃∼실온에서 1시간∼3시간 동안 반응시킨 후, 암모니아-메탄올 용액을 더 첨가하여 0℃∼실온에서 1시간∼72시간 동안 반응을 계속함으로서 본 발명 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
합성 경로 1
Figure pct00002
화합물 (II)-(a)는 합성 경로 2-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (III)을 염화메틸렌, THF 등의 유기 용매 중, 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드, N-브로모호박산이미드 등의 할로겐화제 존재 하, 0℃∼60℃에서 1시간∼24시간 동안 처리함으로써 화합물 (IV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (IV)와 말로남아미딘(Malonamamidine)(V)을 에탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 나트륨에톡시드, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼48시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (II)-(a)를 얻을 수 있다.
합성 경로 2-1
Figure pct00003
화합물 (II)-(b)는 합성 경로 2-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)-(c)과 할로겐화알킬 또는 할로겐화아릴(VI)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (II)-(b)를 얻을 수 있다.
합성 경로 2-2
Figure pct00004
본 발명 화합물 (I)-(a)는 합성 경로 3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(b)를 염화메틸렌, DMF 등의 유기 용매 중, N-클로로호박산이미드, N-브로모호박산이미드 등의 할로겐화제 존재 하, 실온∼80℃에서 1시간∼24시간 동안 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
합성 경로 3
Figure pct00005
상기한 합성 경로에 따라 제조한 본 발명 화합물은 범용되고 있는 기술을 사용하여 전술한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태로 할 수도 있다.
또한, 상세한 내용에 대해서는, 후술하는 실시예 「약리 시험」의 항에서 설명하지만, 인간 정상 피부 선유아세포 유래의 CCD-1059Sk 세포를 사용하여 본 발명 화합물의 TNFα 유발 IL-6 생성에 대한 저해 효과를 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물은 IL-6 저해제로서 유용하다. 또한, 전술한 바와 같이 IL-6은 여러 가지 질환의 발현에 관여하고 있기 때문에, IL-6 저해 활성을 갖는 본 발명 화합물은, IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
보다 구체적으로는, 안 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제로서, 특히, 가령 황반변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 각막염, 결막염, 포도막염의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 형태로서는, 경구 투여, 안 국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 경피 투여 등을 들 수 있고, 필요에 따라 의약으로서 허용되는 첨가제를 적절하게 선택하여 사용하며, 투여 형태에 알맞은 제형으로 제제화할 수 있다.
투여 제형으로서는, 경구제의 경우, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 비경구제로서는, 주사제, 점안제, 안연고, 삽입제 등을 들 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경우, 젖당, 포도당, D-만니톨, 무수인산수소칼슘, 전분, 자당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 α화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 전분, 부분 α화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 함수(含水) 이산화규소, 경화유 등의 활택제; 정제 백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 시트르산, 아스파탐, 아스코르빈산, 멘톨 등의 교미제(矯味劑) 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 사용하여 제제화할 수 있다.
주사제는, 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올리에이트 등의 계면활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 사용하여 제제화할 수 있다.
점안제는, 염화나트륨, 진한 글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올리에이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 사용하여 제제화할 수 있고, 그 pH는 안과용 제제에 허용되는 범위내라면 특별히 문제는 없으며, 바람직하게는 pH4∼8의 범위가 바람직하다.
안연고는, 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 사용하여 제제화할 수 있다.
삽입제는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 사용하여 제제화할 수 있고, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
안내 임플란트용 제제는, 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 사용하여 제제화할 수 있고, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 제형, 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 경구 투여의 경우, 0.01 ㎎∼5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎∼2500 ㎎, 특히 바람직하게는 0.5 ㎎∼1000 ㎎인 것을 1일당 1∼수회에 나누어 투여할 수 있다. 주사제의 경우, 0.00001 ㎎∼2000 ㎎, 바람직하게는 0.0001 ㎎∼1500 ㎎, 특히 바람직하게는 0.001 ㎎∼500 ㎎인 것을 1일당 1∼수회에 나누어 투여할 수 있다. 점안제의 경우, 0.00001∼10%(w/v), 바람직하게는 0.0001∼5%(w/v), 특히 바람직하게는 0.001∼1%인 것을 1일 1∼수회 점안할 수 있다. 안연고제의 경우, 0.0001 ㎎∼2000 ㎎을 함유하는 것을 도포할 수 있다. 삽입제 또는 안내 임플란트용 제제의 경우, 0.0001 ㎎∼2000 ㎎을 함유하는 것을 삽입 또는 임플란트할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[ 제조예 ]
참고예 1-1
2-아미노-5-(2-나프틸)피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 1-1)
빙냉 하, 말로남아미딘염산염(5.5 g, 40 mmol)의 탈수 에탄올(130 ㎖) 현탁액에 나트륨에톡시드(2.7 g, 40 mmol)를 첨가하여 20분간 교반하였다. 2-브로모아세틸나프탈렌(5.0 g, 20 mmol)을 더 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(1.5 g)을 흑색 고체로서 얻었다(수율 30%).
[표 1]
Figure pct00006
참고예 1-2
2-아미노-5-(7-메톡시벤조푸란-2-일)피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 1-2)
2-아세틸-7-메톡시벤조푸란(1.0 g, 5.3 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(25 ㎖) 용액에 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드(2.0 g, 5.3 mmol)를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 2-브로모아세틸-7-메톡시벤조푸란을 함유하는 혼합물을 얻었다. 이 혼합물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 용액에 말로남아미딘염산염(1.5 g, 11 mmol) 및 탄산칼륨(1.5 g, 11 mmol)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 물(200 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(100 ㎖×2회)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(0.33 g)을 녹흑색 고체로서 얻었다(수율 23%).
[표 2]
Figure pct00007
이하, 시판 화합물 및 참고 화합물 3-1, 6-1을 사용하여 참고 화합물 1-1 또는 1-2의 제조 방법에 따라 참고 화합물 1-3∼20을 얻었다.
[표 3-1]
Figure pct00008
[표 3-2]
Figure pct00009
[표 3-3]
Figure pct00010
[표 3-4]
Figure pct00011
[표 3-5]
Figure pct00012
참고예 2
5'- 클로로 -2'-(2- 메틸 -2- 프로페닐옥시 )아세토페논(참고 화합물 2-1)
5'-클로로-2'-히드록시아세토페논(0.86 g, 5.0 mmol), 탄산칼륨(1.4 g, 10 mmol) 및 3-브로모-2-메틸프로펜(0.56 ㎖, 5.5 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 물(100 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물(1.1 g)을 주황색 유상물로서 얻었다(수율 96%).
[표 4]
Figure pct00013
참고예 3
7-아세틸-5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란(참고 화합물 3-1)
5-클로로-2-(2-메틸-2-프로페닐옥시)아세토페논(참고 화합물 2-1, 6.6 g, 29 mmol)의 무수 디클로로메탄(200 ㎖) 용액에 -70℃에서 염화알루미늄(6.0 g, 45 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 천천히 -40℃까지 승온시켜 1시간 더 교반하였다. 반응액에 물(200 ㎖)을 첨가하여 클로로포름(100 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(1.1 g)을 무색 고체로서 얻었다(수율 17%).
[표 5]
Figure pct00014
참고예 4
3'- 브로모 -2'-(2- 브로모에톡시 )-5'- 클로로아세토페논 (참고 화합물 4-1)
3'-브로모-5'-클로로-2'-히드록시아세토페논(2.4 g, 10 mmol), 탄산칼륨(2.8 g, 20 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(3.5 ㎖, 41 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 물(100 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖×2회) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물(4.4 g)을 주황색 유상물로서 얻었다(정량적).
[표 6]
Figure pct00015
참고예 5
2-[3-브로모-2-(2-브로모에톡시)-5-클로로페닐]-2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산(참고 화합물 5-1)
3'-브로모-2'-(2-브로모에톡시)-5'-클로로아세토페논(참고 화합물 4-1, 4.4 g, 10 mmol), 네오펜틸글리콜(1.2 g, 12 mmol) 및 p-톨루엔술폰산1수화물(0.22 g, 1.2 mmol)의 무수 톨루엔(50 ㎖) 용액을 가열 환류 하에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖) 및 포화 중조수(100 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(2.8 g)을 엷은 황색 유상물로서 얻었다(수율 63%).
[표 7]
Figure pct00016
참고예 6
7-아세틸-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란(참고 화합물 6-1)
2-[3-브로모-2-(2-브로모에톡시)-5-클로로페닐]-2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산(참고 화합물 5-1, 2.8 g, 6.3 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 -70℃에서 n-부틸리튬-헥산 용액(1.6 M, 4.7 ㎖, 7.6 mmol)을 5분간 적하하고, 1시간 30분간 교반하였다. 또한, 빙냉 하에서 1시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물(50 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖), 포화 중조수(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(30 ㎖), 메탄올(5 ㎖) 및 1 N 염산(30 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(50 ㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 헥산(10 ㎖)으로 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물(0.31 g)을 황백색 고체로서 얻었다(수율 25%).
[표 8]
Figure pct00017
실시예 1
2- 아미노카르보닐아미노 -5-(2- 나프틸 )피롤-3- 카르복사미드 (화합물 1-1)
2-아미노-5-(2-나프틸)피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 1-1, 1.0 g, 4.0 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 -30℃에서 이소시안산트리클로로아세틸(470 ㎕, 4.0 mmol)을 5분간 적하하고, 1시간 30분간 교반하였다. 2.0 M 암모니아-메탄올 용액(20 ㎖, 40 mmol)을 더 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르-에탄올(3:1) 혼합 용매(20 ㎖)로 세정하였다. 고체를 40℃ 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(0.67 g)을 회백색 고체로서 얻었다(수율 58%).
[표 9]
Figure pct00018
이하, 참고 화합물 1-2∼20을 사용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼20을 얻었다.
[표 10-1]
Figure pct00019
[표 10-2]
Figure pct00020
[표 10-3]
Figure pct00021
[표 10-4]
Figure pct00022
[표 10-5]
Figure pct00023
실시예 2
2- 아미노카르보닐아미노 -4- 클로로 -5-(2- 나프틸 )피롤-3- 카르복사미드 (화합물 2-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-나프틸)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-1, 92 ㎎, 0.31 mmol) 및 N-클로로호박산이미드(46 ㎎, 0.34 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 방랭 후, 물(10 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(10 ㎖) 및 아세톤(10 ㎖)으로 세정하였다. 고체를 50℃ 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(46 ㎎)을 엷은 갈색 고체로서 얻었다(수율 45%).
[표 11]
Figure pct00024
실시예 3
2-아미노카르보닐아미노-5-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피롤-3-카르복사미드(화합물 3-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-7, 45 ㎎, 0.12 mmol)의 메탄올-무수 N,N-디메틸포름아미드(2:1) 현탁액(1.5 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(0.01 g)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축시켜 잔류물에 물(5 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(5 ㎖)로 세정하였다. 고체를 40℃ 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(21 ㎎)을 분홍색 고체로서 얻었다(수율 60%).
[표 12]
Figure pct00025
또한, 시판 화합물은 시그마알드리치사, 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤, 칸토카가꾸 가부시키가이샤, 도쿄카세이고교 가부시키가이샤, 나카라이테스크 가부시키가이샤 등의 2006년-2008년도 카탈로그에 수록되어 있는 화합물이다.
[제제예]
본 발명 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용하여 코팅을 행하고, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 발명 화합물 및 첨가제의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. IL-6 생성 저해 활성 측정 시험
인간 정상 피부 선유아세포 유래 CCD-1059Sk 세포(ATCC 번호 CRL-2072)로부터의 TNFα 유발 IL-6 생성에 대한 저해 효과를 평가하였다. IL-6량은 HTRFTM Human IL-6 키트(시스바이오·인터내셔날사 제조, 카탈로그 번호 62IL6PEB)를 사용하여 호모지니어스 시간 분해 형광법으로 측정하였다. 이하에 그 구체적인 시험 방법을 기재한다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 0.1% 비동화(heat-inactivated)) 소 태아 혈청, 0.1 mM MEM 불필수 아미노산 용액, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 D-MEM 배지(이하, 「배지」라고 함)에서 희석하여 40 μM 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 3×105 세포/㎖로 조정한 CCD-1059Sk 세포를 384 웰 플레이트에 10 ㎕씩 파종하여 3×103 세포/well로 하였다.
2) 37℃에서 수시간, CO2 인큐베이터 내에서 배양한 후, 피험 화합물을 각 웰에 5 ㎕씩 첨가하였다.
3) 37℃에서 1시간, CO2 인큐베이터 내에서 배양한 후, 40 ng/㎖ TNFα 용액을 각 웰에 5 ㎕씩 첨가하였다.
4) 37℃에서 16시간, CO2 인큐베이터 내에서 배양한 후, 불화칼륨을 함유하는 항IL-6-크립테이트 표지 항체 및 항IL-6-XL665 표지 항체를 각 웰에 10 ㎕씩 첨가하였다.
5) 실온에서 수시간 인큐베이션한 후, 멀티모드 플레이트 리더 AnalystTM HT(몰레큘러 디바이스사 제조) 및 Criterion Host 소프트웨어 v 2.00(몰레큘러 디바이스사 제조)을 사용하여 각 웰의 형광 강도비(665 ㎚/620 ㎚)를 측정한 후, IL-6량을 산출하였다.
6) 피험 화합물 대신에 0.4% 디메틸술폭시드를 첨가하고, 다른 것은 상기 1∼5)와 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 컨트롤로 하였다.
7) 피험 화합물 및 TNFα 용액 대신에 각각 0.4% 디메틸술폭시드 및 배지를 첨가하고, 다른 것은 상기 1∼5)와 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 백그라운드로 하였다.
(IL-6 생성 저해율의 계산식)
IL-6 생성 저해율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
IL-6 생성 저해율(%)=100×{1-(피험 화합물의 IL-6량-백그라운드의 IL-6량)/(컨트롤의 IL-6량-백그라운드의 IL-6량)}
(평가 결과)
평가 결과의 일례로서, 피험 화합물(화합물 1-1, 1-5, 1-6, 1-8, 1-12, 1-15 및 3-1)의 10 μM에 있어서의 IL-6 생성 저해율(%)을 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure pct00026
표 I에 표시된 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물은 IL-6 생성 저해제로서 사용할 수 있고, IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환, 안 염증성 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명은 우레이도기, 아미노카르보닐기 및 치환기를 가져도 좋은 2환식기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염을 제공한다. 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성을 가지며, IL-6 생성 저해제, IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 및/또는 치료제, 안 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00027

    상기 식에서, R1은 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기를 나타내고;
    R2는 치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기를 나타내며;
    R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 아실기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    R1이 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기를 나타내며;
    R3이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 1에서,
    R2가 치환기를 가져도 좋은 2환식 탄화수소기인 경우, 이 2환식 탄화수소기가 나프탈렌 고리기 또는 테트라히드로나프탈렌 고리기인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 1에서,
    R2가 치환기를 가져도 좋은 2환식 복소환기인 경우, 이 2환식 복소환기가 인돌 고리기, 벤조푸란 고리기, 디히드로벤조푸란 고리기, 벤조디옥솔 고리기, 디히드로벤조디옥신 고리기, 벤조티오펜 고리기, 벤조옥사진 고리기, 벤조티아졸 고리기 또는 벤조티아진 고리기인 화합물 또는 이의 염.
  5. ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-나프틸)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(벤조푸란-2-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(벤조티오펜-5-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(벤조푸란-5-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸벤조티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드, 및
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피롤-3-카르복사미드에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 하나 이상을 함유하는 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 하나 이상을 유효 성분으로 하는 IL-6 생성 억제제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 하나 이상을 유효 성분으로 하는 IL-6이 관여하는 것으로 여겨지는 질환의 예방 또는 치료제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 안 염증성 질환의 예방 또는 치료제.
  10. 제9항에 있어서, 안 염증성 질환이 가령(加齡) 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 각막염, 결막염 또는 포도막염인 예방 또는 치료제.
  11. 환자에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 염의 약리상 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 안 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 안 염증성 질환이 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 각막염, 결막염 또는 포도막염인 예방 또는 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  14. 제13항에 있어서, 안 염증성 질환이 가령 황반변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 각막염, 결막염 또는 포도막염인 화합물 또는 이의 염.
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