KR20000072968A

KR20000072968A - 복합 기능성 혈관색전용 물질

Info

Publication number: KR20000072968A
Application number: KR1019990015941A
Authority: KR
Inventors: 이규호; 김경채
Original assignee: 이규호; 홍석규; 주식회사 보광
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2000-12-05
Also published as: WO2000066183A8; KR100423859B1; WO2000066183A1; US6887458B1

Abstract

본 발명은 각종 종양의 영양 혈관과 혈관 기형 치료를 위하여 사용하는 혈관 색전용 물질에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 특정 형태학적 특성, 물리화학적 특성, 방사선학적 특성을 가지며 복합 기능성을 갖춘, 친수성 고분자 물질과 금속 물질의 혼합물을 포함하는 구형 또는 무형의 형태를 갖는 신규 혈관색전용 물질에 관한 것이다.

본 발명의 혈관색전용 물질은 본 발명의 물질이 갖고 있는 고유의 물리화학적, 및 방사선학적 특징들은 임상 사용을 더욱 용이하게 하고, 색전술 전후의 진단에도 도움을 주며, 종양의 국소 방사선 치료 및 항암 치료 등이 가능하여 임상에서 상기 질환들에 대한 치료 효과를 더욱 높일 수 있다.

Description

복합 기능성 혈관색전용 물질 {Vascular Embolic Materials Having Complex Functions}

일반적으로 각종 혈관색전용 물질은 혈관 조영술을 시행하면서 가는 혈관 카테터를 통하여 주입하여 영양 혈관이나 혈관 기형 등을 막는 목적으로 사용한다.

이와 같은 혈관색전용 물질은 안정성이 있으며 인체에 무해하고 부작용이 없는 여러 종류의 물질들을 목적에 따라 선택, 사용되고 있으나, 현재에는 단순히 혈관을 막는 기능뿐만 아니라 특수 약물이나 방사선 동위원소 등을 국소 부위에 전달할 수 있는 기능을 갖춘 물질들이 임상에 요구되고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 인체에 무해하고, 친수성이며, 거의 영구적인 것으로, 구형 또는 무형으로 되어 있고, 특정 형태학적 특성, 물리화학적 특성, 방사선학적 특성을 가지며, 방사선 동위원소와 약물 전달 능력을 갖춘, 신규 복합 기능성 혈관색전용 물질을 제공하는 것이다.

도 1a 및 도 1b는 구형(Bead form) 및 무형(Sponge form)의 PVA 물질을 나타낸 도면.

도 2a 및 도 2b는 무형 및 구형의 신규 혈관색전용 물질에 대한 도면.

도 3은 토끼 신장을 대상으로 한 혈관색전술 결과를 나타낸 도면.

도 4는 PVA와 TiO₂의 혼합물의 X선 촬영에 의한 상을 보여주는 도면.

도 5는 PVA와 TiO₂의 혼합물의 CT 촬영에 의한 상을 보여주는 도면.

도 6은 PVA와 TiO₂의 혼합물의 MRI 촬영에 의한 상을 보여주는 도면.

상기 본 발명의 목적은 친수성 고분자 물질과 금속 물질의 혼합물을 포함하는 구형 또는 무형의 형태를 갖는 복합 기능성 혈관색전용 물질에 의해 달성된다.

따라서, 본 발명은 친수성 고분자 물질 및 금속 물질을 포함하는 구형 또는 무형의 복합 기능성 혈관색전용 물질에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 혈관색전용 물질을 구성하는 고분자 물질로는 주로 폴리비닐 알코올이 사용되며, 특히 분자량 50,000 내지 300,000의 폴리비닐 알코올이 바람직하다. 금속 물질로는 TiO₂, Pt 또는 TiO₂와 Pt의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질이 바람직하다. 상기 고분자 물질과 금속 물질의 혼합비는 4 내지 10:1이 바람직하다.

이하, 본 발명의 신규 혈관색전용 물질의 특성을 상세히 설명한다.

<형태학적 특성>

본 발명의 혈관색전용 물질은 각각 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같은 구형 또는 무형의 형태를 취하고 있으며, 그 크기가 10 내지 1000 ㎛로서 여러 크기로 제조 가능하며, 매우 가는 혈관 카테터내로 주입하는 것도 용이하다.

토기의 장기를 대상으로 혈관색전술(예비 동물 실험)을 수행한 결과를 도 3에 나타내었다.

<물리화학적 특성>

본 발명의 혈관색전용 물질은 고분자 물질인 폴리비닐 알코올 (분자량 50,000 내지 300,000) 및 0.02 내지 2 ㎛ 크기의 TiO₂(99.95%), Pt(99.9999%) 분말 또는 TiO₂와 Pt의 혼합물을 사용하여 제조된 것으로, 비중은 1.2 내지 2.5이고, 인체에 무해하며 강한 친수성의 특징을 갖고 있다.

<방사선학적 특성>

현재 사용중인 거의 모든 혈관색전용 물질은 방사선(X선) 조사에 투명하게 나타나기 때문에 색전술 후 색전용 물질의 위치를 정확히 알 수 없다.

그러나, 본 발명의 혈관색전용 물질은 X선에 비투과성인 금속 물질을 포함하고 있어서, 그 위치를 파악할 수 있는 특징을 갖고 있다. 그러므로, 본 발명의 혈관색전용 물질은 X선 촬영에서 비투과 상(도 4 참조)을 나타낸다.

또한, 본 발명의 혈관색전용 물질은 컴퓨터 단층 촬영시에도 고밀도 상(도 5 참조)을 나타내며, 더욱이 핵자기 공명 단층 촬영에도 영상에 영향을 주지 않으며 저공명성 상(도 6 참조)을 나타낸다.

<복합 기능성>

일반적으로 종양 치료를 위하여 방사선 조사나 항암제 등을 사용하는데 이들이 전신에 미치는 악영향을 줄이고 병소에 대한 치료 효과를 높이기 위하여, 국소 병소 방사선 조사 또는 항암제 주입을 임상에서 실행하고 있다.

본 발명의 혈관색전용 물질은 영양 혈관을 막는 색전 효과뿐만 아니라, 중성자 조사에 의한 금속 물질의 동위원소화에 의해 물질 자체가 동위원소화하여 치료에 유효한 베타와 감마선을 배출할 수 있으며, 항암제 등의 약물 첨가가 가능하여 국소 병소 치료 효과를 높이는 특징을 갖고 있다.

본 발명의 혈관색전용 물질은 유중건조법 또는 동결건조법으로 제조할 수 있다.

이하, 본 발명의 혈관색전용 물질의 제조 방법의 대표적인 실시예를 설명한다.

<실시예 1>

유중건조법에 의한 무형의 혈관색전용 물질의 제조

3차 증류수에 7 중량%의 폴리비닐 알코올(PVA) 및 0.5 내지 1.75 중량%의 Pt 또는 TiO₂분말을 넣어 30 ℃에서 80 ℃로 서서히 가열하면서 교반시켜 PVA를 완전히 용해시킨 다음, 상온에서 충분한 시간 동안 밀봉 방치하여 용액 내 기포를 제거하였다.

분산액(유동 파라핀) 1 ㎏에 계면활성제인 소르비탄 모노스테아레이트 0.3 중량%를 넣고 상온에서 70 ℃로 서서히 가열하면서 1200 rpm에서 교반시키고, 상기 PVA와 금속 물질(Pt 또는 TiO₂)의 혼합 용액을 주사기를 사용하여 서서히 투입하여 미세한 액적 상태로 만들고, 이를 95 ℃ 내지 110 ℃로 중탕 가열하여 분산액 내의 액적을 서서히 4시간 동안 건조시켜 구형의 PVA와 금속의 혼합물을 제조하고, 이를 여과지로 걸러내고, n-헥산으로 반복 세척하여 건조하였다.

건조물을 체를 사용하여 크기별로 나누었다. 단, PVA와 금속 물질의 고형 성분 비율은 4:1이 되도록 하고, 두 종류의 금속 물질을 함께 사용할 때, 이들 간의 비율은 목적에 따라 차이를 두었으나, 총 금속 물질과 PVA간의 양은 동일하게 하였다. 단, PVA만으로 구형의 색전용 물질을 제조할 때에는 8 중량%의 PVA를 사용하고, 항암제 첨가는 적정량을 선택하여 추가로 사용하였다.

<실시예 2>

동결건조법에 의한 무형의 혈관색전용 물질의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 PVA와 금속 물질의 혼합 용액을 만든 다음, 상온에서 동일 양(고형 성분 비율 1:1)의 중탄산암모늄을 첨가하고 잘 섞은 다음, 상온 및 진공(10³torr) 상태에서 기포를 형성하고, 용기를 액체 질소로 급냉동(-170 ℃)하여 동결시켰다. 10분 동안 이 상태를 유지하여 용기 내 상기 물질들이 완전히 동결된 것을 확인하고, 액체 질소를 꺼내어 30분 동안 진공 상태에서 추가로 수분을 제거한 후, 1시간 동안 얼음물과 소금의 혼합액에 담가(-10 ℃) 진공 상태에서 추가 수분을 제거하고, 4시간 동안 실온 진공 상태에서 건조한 다음, 완전 수분 제거를 위하여 물 중탕(50 ℃)에서 1시간 동안 다시 진공 건조하였다.

마지막으로, 액체 질소를 용기 내에 넣고 용기 내 물질을 분쇄하여 체로 걸러 크기별로 나누었다. 단, 금속 물질의 첨가없이 PVA만을 사용할 경우에도 중탄산암모늄과의 성분 비율은 1:1을 유지하였다. 항암제 첨가는 적정량을 선택하여 추가로 사용하였다.

<실시예 3>

본 발명의 혈관색전용 물질의 동위원소화

본 발명의 혈관색전용 물질에 함유된 금속 물질의 동위원소화는 원자로(하나로 원자로)의 중심부(core)에서 중성자(1.7×10¹³개/㎠/초)를 산출하는 곳에서 1분, 10분간씩 쏘여 이를 다중 채널 검출기(Multi-Channel Detector)를 사용하여 중성자 방사화 분석에 의해 물질에서 배출되는 베타 및 감마선을 측정하여 확인하였다.

그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

(n, 감마) 반응 후 (원자력 연구소)

원소	농도	방사성 핵종	베타선	감마선
Ti	11.60%	Ti-51	1.56 MeV (8%)	0.32 MeV (93%)
			2.17 MeV (92%)	0.61 MeV (1.2%)
			2.17 MeV (92%)	0.93 MeV (4.9%)
Pt	3.13%	Pt-199	진행 중
Na	0.56%	Na-24	진행 중
Cl	563 ppm	Cl-38	진행 중
Al	130 ppm	Al-28	진행 중
V	1.5 ppm	V-52	진행 중

<실시예 4>

본 발명의 혈관색전용 물질의 항암 효과

본 발명의 혈관색전용 물질의 항암 효과는 항암제의 하나인 시스플라틴 (Cisplatin) 5 내지 50 ㎎을 본 발명의 혈관색전용 물질에 첨가하고, 이를 배양한 암세포에 적용하여 항암 효과를 측정함으로써 확인하였다.

그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

시스플라틴 23.98 ㎎을 사용한 결과 (원자력 연구소)

원소	방사성 동위원소	T_1/2	농도
Pt	Pt-195m	96.48hr	6.22±0.06%
Au	Au-198	64.80hr	6.42±0.02ppm
Na	Na-24	15.0hr	2.67±0.15%
Cl	Cl-38	37.7min	3.69±0.02%

본 발명의 혈관색전용 물질은 종양과 혈관 기형 등의 치료를 위한 복합 기능성 물질로서, 본 발명의 물질이 갖고 있는 고유의 물리화학적, 및 방사선학적 특징들은 임상 사용을 더욱 용이하게 하고, 색전술 전후의 진단에도 도움을 주며, 종양의 국소 방사선 치료 및 항암 치료 등이 가능하여 임상에서 상기 질환들에 대한 치료 효과를 더욱 높일 수 있다.

Claims

친수성 고분자 물질과 금속 물질의 혼합물을 포함하는 구형 또는 무형의 형태를 갖는 복합 기능성 혈관색전용 물질.
제1항에 있어서, 상기 친수성 고분자 물질이 분자량 50,000 내지 300,000의 폴리비닐 알코올인 혈관색전용 물질.
제1항에 있어서, 상기 금속 물질이 TiO₂, Pt 또는 TiO₂와 Pt의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 혈관색전용 물질.
제1항에 있어서, 상기 고분자 물질과 금속 물질의 혼합비가 4 내지 10:1인 혈관색전용 물질.
제1항에 있어서, 중성자 조사에 의해 동위원소화된 것인 혈관색전용 물질.
제1항에 있어서, 약물을 추가로 포함하는 것인 혈관색전용 물질.
제6항에 있어서, 상기 약물이 항암제인 혈관색전용 물질.