CN102216334A - 包含被疏水性醇的衍生物取代的羧基官能团的多糖 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含羧基官能团的多糖,所述羧基官能团中至少一个被疏水性醇的衍生物取代。本发明还涉及包含根据本发明的多糖之一和至少一种活性成分的药物组合物。本发明还涉及这样的药物组合物,其特征在于,所述活性成分选自蛋白质、糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。本发明还涉及根据本发明的经官能化的多糖在制备前面所描述的药物组合物中的用途。
Description
本发明涉及基于包含羧基官能团的多糖的新型的生物相容性聚合物,其可以是有用的,尤其是对于为了治疗和/或预防目的而给人或给动物施用活性成分(PA)。
疏水性醇在药学活性成分的制剂中具有益处,尤其是由于其生物相容性和其疏水特性,这使得能够调节在其上可以嫁接有它们的聚合物的疏水性。
它们的生物相容性是极好的,这是鉴于它们在许多生物化学过程中起作用并且在大多数组织中以酯化的形式存在。
然而,本领域技术人员已知,将醇嫁接到包含羧基官能团的多糖上是困难的,因为在多糖的羟基官能团和疏水性醇的羟基官能团之间具有选择性是困难的。在嫁接时,如果不希望运用聚合物的醇的保护/去保护技术,那么聚合物的醇可以与嫁接物的醇进行竞争,并且该次级反应导致聚合物链的交联。因此,迄今还不能将目的疏水性醇例如胆固醇嫁接到包含羧基官能团的多糖上。
Dellacherie等人通过使用α-卤代烷、溴十二烷和溴十八烷的合成方法制备了多糖的酯,即藻酸盐、透明质酸盐(Pelletier,S.等人,Carbohydr.Polym.2000,43,343-349)或聚半乳糖醛酸(Dellacherie,Edith等人,Langmuir 2001,17,1384-1391)的酯。所述酯的合成在于用羧酸四丁基铵取代卤化物。该方法使得能够获得疏水性醇的酯,但是它限于可以经历亲核取代的烷基卤代衍生物。因此,该方法不能用于嫁接疏水性醇例如胆固醇。此外,这些卤代衍生物具有毒性风险,并因此对于开发药学产品来说并不能安全地使用。
其他研究者通过嫁接疏水性酸以代替疏水性醇而绕过了该困难。例如,Nichifor等人使用胆酸(一种类固醇衍生物),以用于将其直接嫁接到右旋糖酐的醇上(Niehifor,Marieta等人,Eur.Polym.J.1999,35,2125-2129)。该方法通过使用具有能够与多糖的醇反应的羧酸的衍生物而绕过了胆固醇的问题。然而,与胆固醇相反,胆酸未被FDA批准用于注射,并且对于包含羧基官能团的多糖不能使用该策略。
其他研究者采用了非阴离子多糖以便能够嫁接疏水性醇。例如,Akiyoshi等人将亲核的胆固醇转化为亲电子的衍生物(Biomacromolecules 2007,8,2366-2373)。可以将胆固醇的该亲电子衍生物嫁接到出芽短梗霉聚糖或甘露聚糖(中性多糖)的醇官能团上。对于包含羧基官能团的多糖也不能使用该策略。
关于基于右旋糖酐的功能性聚合物的一篇最近的综述(Heinze,Thomas等人,Adv Polym Sci 2006,205,199-291)尤其提及通过疏水性酸进行的修饰,但没有提及通过疏水性醇进行官能化的右旋糖酐。
本发明涉及包含羧基官能团的两亲性多糖的新型衍生物,所述羧基官能团被至少一种疏水性醇的衍生物部分地取代。包含羧基官能团的多糖的这些新型衍生物具有良好的生物相容性,并且其疏水性是可容易地调节的,而不改变生物相容性。
本发明还涉及使得能够解决上面提及的合成问题的合成方法。该方法使得能够获得包含被疏水性醇(包括例如胆固醇)部分地取代的羧基官能团的多糖。
因此,本发明涉及包含羧基官能团的多糖,所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代:
●所述疏水性醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖,所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接,所述官能团F由于连接臂R的胺官能团和该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生,并且所述偶联臂通过官能团G而与所述疏水性醇相连接,所述官能团G由于所述偶联臂的羧基、异氰酸酯、硫代酸或醇官能团和所述疏水性醇的官能团之间的偶联而产生,该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在,所述阳离子优选地为碱金属阳离子,例如Na+或K+,
-F为酰胺官能团,
-G为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团,
-R为包含1-18个碳的链,其任选地是支化的和/或不饱和的,任选地包含一个或多个杂原子,例如O、N或/和S,并且具有至少一个酸官能团,
●Ah为疏水性醇的残基,其从该疏水性醇的羟基官能团和由基团R所携带的至少一个亲电子官能团之间的偶联而产生,
●所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。
在一个实施方案中,G为酯官能团。
根据本发明,所述包含被疏水性醇部分地取代的羧基官能团的多糖选自通式I的包含羧基官能团的多糖:
式I
其中
-n表示被F-R-G-Ah取代的多糖的羧基官能团的摩尔份数,并且为0.01-0.7,
-F、R、G和Ah符合上文给出的定义,并且当该多糖的羧基官能团不被F-R-G-Ah取代时,那么该多糖的所述羧基官能团为阳离子的羧酸盐,所述阳离子优选地为碱金属阳离子,例如Na+或K+。
在一个实施方案中,所述包含羧基官能团的多糖为天然地携带羧基官能团的多糖,并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。
在一个实施方案中,所述包含羧基官能团的多糖为通式II的合成多糖,其从天然地包含羧基官能团的多糖获得或者从在其上嫁接有至少15个羧基官能团/100个糖单元的中性多糖获得:
式II
-所述天然多糖选自占多数地由通过(1,6)和/或(1,4)和/或(1,3)和/或(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖,
-L为由于连接臂Q和该多糖的-OH官能团之间的偶联而产生的键,并且为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团或醚官能团,
-i表示取代基L-Q的摩尔份数/多糖的糖单元,
-Q为包含1-18个碳的链,其任选地是支化的和/或不饱和的,包含一个或多个杂原子,例如O、N或/和S,并且包含至少一个羧基官能团,-CO2H。
在一个实施方案中,n为0.05-0.5。
在一个实施方案中,该多糖占多数地由通过(1,6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
在一个实施方案中,该占多数地由通过(1,6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为右旋糖酐。
在一个实施方案中,该多糖占多数地由通过(1,4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
在一个实施方案中,该占多数地由通过(1,4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖选自出芽短梗霉聚糖、藻酸盐、乙酰透明质酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纤维素。
在一个实施方案中,该多糖为出芽短梗霉聚糖。
在一个实施方案中,该多糖为藻酸盐。
在一个实施方案中,该多糖为乙酰透明质酸。
在一个实施方案中,该多糖为木聚糖。
在一个实施方案中,该多糖为聚半乳糖醛酸。
在一个实施方案中,该多糖为水溶性纤维素。
在一个实施方案中,该多糖占多数地由通过(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
在一个实施方案中,该占多数地由通过(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为凝乳聚糖。
在一个实施方案中,该多糖占多数地由通过(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
在一个实施方案中,该占多数地由通过(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为菊粉。
在一个实施方案中,该多糖占多数地由通过(1,4)和(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
在一个实施方案中,该占多数地由通过(1,4)和(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为葡聚糖。
在一个实施方案中,该多糖占多数地由通过(1,4)和(1,3)和(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
在一个实施方案中,该占多数地由通过(1,4)和(1,3)和(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为甘露聚糖。
在一个实施方案中,根据本发明的多糖的特征在于,基团Q选自下列基团:
在一个实施方案中,i为0.1-2。
在一个实施方案中,i为0.2-1.5。
在一个实施方案中,根据本发明的基团R的特征在于,它选自氨基酸。
在一个实施方案中,所述氨基酸选自α-氨基酸。
在一个实施方案中,所述α-氨基酸选自天然α-氨基酸。
在一个实施方案中,所述天然α-氨基酸选自亮氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自脂肪醇。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自由包含4-18个碳的、支化或非支化的、不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自由包含6-18个碳的、支化或非支化的、不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自由包含8-16个碳的、支化或非支化的、不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
在一个实施方案中,所述疏水性醇为辛醇。
在一个实施方案中,所述疏水性醇为2-乙基丁醇。
在一个实施方案中,所述脂肪醇选自肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、丁醇、油醇、羊毛脂。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自胆固醇衍生物。
在一个实施方案中,所述胆固醇衍生物为胆固醇。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自薄荷醇衍生物。
在一个实施方案中,所述疏水性醇为以外消旋形式的薄荷醇。
在一个实施方案中,所述疏水性醇为薄荷醇的D异构体。
在一个实施方案中,所述疏水性醇为薄荷醇的L异构体。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自生育酚。
在一个实施方案中,所述生育酚为α-生育酚。
在一个实施方案中,所述α-生育酚为α-生育酚的外消旋物。
在一个实施方案中,所述生育酚为α-生育酚的D异构体。
在一个实施方案中,所述生育酚为α-生育酚的L异构体。
在一个实施方案中,所述疏水性醇选自携带芳基的醇。
在一个实施方案中,所述携带芳基的醇选自苄醇、苯乙醇。
所述多糖可以具有10-10000的聚合度m。
在一个实施方案中,它具有10-1000的聚合度m。
在另一个实施方案中,它具有10-500的聚合度m。
本发明还涉及根据本发明的包含经部分地取代的羧基官能团的多糖的合成。
所述合成包括获得含氨基的中间体Ah-G-R-NH2或铵盐Ah-G-R-NH3 +(其抗衡离子为选自负卤离子、硫酸根、磺酸根、羧酸根的阴离子)的步骤,和将该含氨基的中间体嫁接到多糖的羧基官能团上的步骤,其中R、G和Ah符合上面给出的定义。
在一个实施方案中,所述多糖通过“至少15个羧基官能团/100个糖单元”进行官能化的步骤通过将式Q-L′的化合物(其中L′为酸酐、卤化物、羧酸、硫代酸或异氰酸酯官能团)嫁接到该多糖的“至少15个醇官能团/100个糖单元”上来实现,其中Q和L符合上面给出的定义。
在一个实施方案中,式Ah-G-R-NH2或Ah-G-R-NH3 +的含氨基的中间体通过式G′-R-NH2的化合物(其中G′为羧酸、异氰酸酯、硫代酸或醇)与疏水性醇的醇官能团的反应来获得,其中R、G和Ah符合上面给出的定义。
如果需要,在该获得含氨基的中间体的步骤中使用在肽合成领域中的技术人员所熟知的保护/去保护技术。
优选地,将含氨基的中间体嫁接到多糖的酸官能团上的步骤在有机介质中进行。
本发明还涉及根据本发明的经官能化的多糖在制备前面所描述的药物组合物中的用途。
本发明还涉及药物组合物,其包含前面所描述的根据本发明的多糖之一和至少一种活性成分。
本发明还涉及前面所描述的根据本发明的药物组合物,其特征在于,所述活性成分选自蛋白质、糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。
“活性成分”是指以单独的化学实体的形式或者以具有生理学活性的组合的形式的产物。所述活性成分可以是外源的,即它由根据本发明的组合物提供。它还可以是内源的,例如生长因子,其将会在瘢痕形成的第一阶段期间分泌到伤口中并且将可以通过根据本发明的组合物而保留在所述伤口上。
根据所针对的病理学状况,将活性成分用于局部或全身的治疗。
在局部和全身释放的情况下,所考虑的施用方式为通过静脉内、皮下、皮内、透皮、肌内、口服、鼻、阴道、眼、颊、肺等的途径。
根据本发明的药物组合物要么以液体的形式(以水溶液),要么以粉末、植入物或薄膜的形式。此外,它们还包含本领域技术人员熟知的常规的药学赋形剂。
根据病理学状况和施用方式,所述药物组合物有利地可以另外还包含允许将它们配制成凝胶、海绵、可注射的溶液、可饮用的溶液、冻干片(lyoc)等形式的赋形剂。
本发明还涉及前面所描述的根据本发明的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物是可以以支架、可植入型生物材料的薄膜或“涂层”、植入物的形式进行施用的。
实施例1:通过胆固醇亮氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得胆固醇亮氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
将8g(即148mmol的羟基官能团)具有大约40kg/mol的重均摩尔质量的右旋糖酐(Fluka)以42g/L溶解在水中。向该溶液中添加15mL 10N NaOH(148mmol NaOH)。将混合物带至35℃,随后添加23g(198mmol)氯乙酸钠。将反应介质的温度以0.5℃/分钟带至60℃,随后维持在60℃100分钟。用200mL水稀释反应介质,用乙酸中和,并且通过在5kD的PES膜上逆6体积的水进行超滤来施行纯化。最终的溶液通过干提取物来进行计量,以测定聚合物的浓度;随后通过在50/50(V/V)的水/丙酮中的酸/碱含量测定来进行计量,以测定甲基羧酸根的取代度。
根据干提取物:[聚合物]=31.5mg/g。
根据酸/碱含量测定:羟基官能团被甲基羧酸根官能团取代的取代度为1.04/糖基元。
使右旋糖酐甲基羧酸钠溶液通过Purolite树脂(阴离子的)以获得右旋糖酐甲基羧酸,其然后冻干18小时。
将8g右旋糖酐甲基羧酸(37mmol的甲基羧酸官能团)以45g/L溶解在DMF中,随后冷却至0℃。将0.73g胆固醇亮氨酸酯对甲苯磺酸盐(1mmol)以100g/L悬浮在DMF中。然后,向该悬浮液中添加0.11g三乙胺(1mmol)。一旦聚合物溶液达到0℃,随即添加0.109g(1mmol)NMM和0.117g(1mmol)EtOCOCl。在反应10分钟后,添加胆固醇亮氨酸酯的悬浮液。然后,将该介质维持在4℃15分钟。然后,将该介质加热至30℃。一旦达到30℃,随即将该介质在剧烈搅拌下倾注到5g/L的3.76g NMM(37mmol)的溶液中。将该溶液在10 kD PES膜上逆10体积的0.9%NaCl溶液,随后逆5体积的水进行超滤。通过干提取物来测定聚合物溶液的浓度。将一部分溶液冻干,并且在D2O中通过1H NMR进行分析,以测定转化为胆固醇亮氨酸酯酰胺的酸官能团的比率。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=12.9mg/g。
根据1H NMR:通过胆固醇亮氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.03。
实施例2:通过胆固醇亮氨酸酯进行修饰的右旋糖酐琥珀酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得胆固醇亮氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
根据在Sanchez-Chaves等人的文章(Sanchez-Chaves,Manuel等人,Polymer 1998,39(13),2751-2757)中所描述的方法从右旋糖酐40开始来获得右旋糖酐琥珀酸钠。根据在D2O/NaOD中的1H NMR,酸官能团/糖苷单元的比率(i)为1.46。
使右旋糖酐琥珀酸钠溶液通过Purolite树脂(阴离子的)以获得右旋糖酐琥珀酸,其然后冻干18小时。
将7.1g右旋糖酐琥珀酸(23mmol)以44g/L溶解在DMF中。
将该溶液冷却至0℃。将0.77g胆固醇亮氨酸酯对甲苯磺酸盐(1mmol)以100g/L悬浮在DMF中。然后,向该悬浮液中添加0.12g三乙胺(TEA)(1mmol)。一旦聚合物溶液达到0℃,随即添加0.116g(1mmol)NMM和0.124g(1mmol)EtOCOCl。在反应10分钟后,添加胆固醇亮氨酸酯的悬浮液。然后,将该介质维持在4℃15分钟。然后,将该介质加热至30℃。一旦达到30℃,随即将该介质在剧烈搅拌下倾注到5g/L的3.39g NMM(33mmol)的溶液中。将该溶液在10 kD PES膜上逆10体积的0.9%NaCl溶液,随后逆5体积的水进行超滤。通过干提取物来测定聚合物溶液的浓度。将一部分溶液冻干,并且在D2O中通过1H NMR进行分析,以测定转化为胆固醇亮氨酸酯酰胺的酸官能团的比率。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=17.5mg/g。
根据1H NMR:通过胆固醇亮氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.05。
实施例3:通过胆固醇亮氨酸酯进行修饰的出芽短梗霉聚糖琥珀酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得胆固醇亮氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
在60℃下将10g具有大约100kg/mol的重均摩尔质量的出芽短梗霉聚糖(Fluka)以400mg/g的浓度溶解在DMSO中。将该溶液在40℃下进行平衡,随后向出芽短梗霉聚糖溶液中添加包含9.27g琥珀酸酐(371g/L)和9.37g NMM(375g/L)的两种DMF溶液。从添加NMM溶液开始,反应时间为240分钟。将如此获得的溶液稀释在1L水中,并且在10kD的PES膜上逆0.9%氯化钠溶液,随后逆双蒸馏水进行超滤。通过干提取物来测定在最终溶液中出芽短梗霉聚糖琥珀酸钠的浓度,并且在D2O/NaOD中通过1H NMR来分析该干产物,以测定转化为琥珀酸酯的羟基官能团/糖单元的比率。
根据干提取物:[出芽短梗霉聚糖琥珀酸盐]=15.8mg/g。
根据1H NMR:携带琥珀酸钠的醇的摩尔份数/糖单元为1.35。
将出芽短梗霉聚糖琥珀酸钠溶液在Purolite树脂(阴离子的)上进行酸化,然后冻干18小时。
将5g出芽短梗霉聚糖琥珀酸以51g/L溶解在DMF中。将该溶液冷却至0℃。然后,添加0.08g NMM和0.08g EtOCOCl。在反应10分钟后,添加在5.1mL DMF中的包含0.51g胆固醇亮氨酸酯,对甲苯磺酸(APTS)盐和0.08g TEA的悬浮液。嫁接时间为20分钟,在引入胆固醇衍生物后。然后,将该介质加热至30℃,随后倾注到NMM的水溶液(2.09g,以5mg/mL)中。通过添加100mL水来稀释所获得的溶液,然后在10kD的PES膜上逆0.9%氯化钠溶液,随后逆双蒸馏水进行渗滤。通过干提取物来测定在最终溶液中通过胆固醇亮氨酸酯进行修饰的出芽短梗霉聚糖琥珀酸钠的浓度,并且在D2O/NaOD中通过1H NMR来分析该干产物,以测定转化为胆固醇亮氨酸酯酰胺的酸官能团的比率。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=2.9mg/g。
根据1H NMR:通过胆固醇亮氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.04。
实施例4:通过鲸蜡醇丙氨酸酯进行修饰的出芽短梗霉聚糖琥珀酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得鲸蜡醇丙氨酸酯。
将如在实施例3中所描述的那样而获得的出芽短梗霉聚糖琥珀酸钠溶液在Purolite树脂(阴离子的)上进行酸化,然后冻干18小时。
将5g出芽短梗霉聚糖琥珀酸以51g/L溶解在DMF中。将该溶液冷却至0℃。然后,添加0.32g NMM(3.2mmol)和0.32g EtOCOCl(3.2mmol)。在反应10分钟后,添加在20.4mL DMF中的包含1.55g鲸蜡醇丙氨酸酯对甲苯磺酸盐(3.2mmol)和0.32g TEA(3.2mmol)的悬浮液。嫁接时间为20分钟,在引入鲸蜡醇衍生物后。然后,将该介质加热至30℃,随后倾注到NMM的水溶液(8.36g,以5mg/mL)中。通过添加100mL水来稀释所获得的溶液,然后在10kD的PES膜上逆0.9%氯化钠溶液,随后逆双蒸馏水进行渗滤。通过干提取物来测定在最终溶液中通过鲸蜡醇丙氨酸酯进行修饰的出芽短梗霉聚糖琥珀酸钠的浓度,并且在D2O/NaOD中通过1H NMR来分析该干产物,以测定转化为鲸蜡醇丙氨酸酯酰胺的酸官能团的比率。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=5.2mg/g。
根据1H NMR:通过鲸蜡醇丙氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.18。
实施例5:通过十二烷醇丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得十二烷醇丙氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
使如在实施例1中所描述的那样而获得的右旋糖酐甲基羧酸钠溶液通过Purolite树脂(阴离子的)以获得右旋糖酐甲基羧酸,其然后冻干18小时。
将5g右旋糖酐甲基羧酸(23.2mmol的甲基羧酸官能团)以45g/L溶解在DMF中,随后冷却至0℃。将1.99g十二烷醇丙氨酸酯对甲苯磺酸盐(4.6mmol)以100g/L悬浮在DMF中。然后,向该悬浮液中添加0.47g三乙胺(4.6mmol)。一旦聚合物溶液达到0℃,随即添加2.35g(23.2mmol)NMM和2.52g(23.2mmol)EtOCOCl。在反应10分钟后,添加十二烷醇丙氨酸酯的悬浮液。然后,将该介质维持在4℃15分钟。然后,将该介质加热至30℃。一旦达到30℃,就在该反应介质中添加咪唑溶液(3.2g,在9.3mL水中)。将聚合物溶液在10 kD PES膜上逆10体积的0.9%NaCl溶液,随后逆5体积的水进行超滤。通过干提取物来测定聚合物溶液的浓度。将一部分溶液冻干,并且在D2O中通过1H NMR进行分析,以测定通过十二烷醇丙氨酸酯进行修饰的酸官能团的比率。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=22mg/g。
根据1H NMR:通过十二烷醇丙氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.19。
实施例6:通过L-薄荷醇甘氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得L-薄荷醇甘氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
作为包含杂质的所获得的油,该胺盐通过按化学计量添加氢氧化钠来进行中和,并用二异丙醚进行萃取。然后,将有机相用在乙醚中的HCl溶液进行酸化,并用水萃取薄荷醇衍生物的HCl盐。在冻干后,获得L-薄荷醇甘氨酸酯,盐酸盐。
将如在实施例1中所描述的那样而获得的右旋糖酐甲基羧酸钠溶液通过Purolite树脂(阴离子的)以获得右旋糖酐甲基羧酸,其然后冻干18小时。
将12g右旋糖酐甲基羧酸(59.22mmol的甲基羧酸官能团)以60g/L溶解在DMF中,随后冷却至0℃。将1.32g L-薄荷醇甘氨酸酯盐酸盐(5.29mmol)以100g/L悬浮在DMF中。然后,向该悬浮液中添加0.54g三乙胺(5.29mmol)。一旦聚合物溶液达到0℃,随即添加在DMF中的NMM(6.59g,65.1mmol)溶液(530g/L)和7.07g(65.1mmol)EtOCOCl。在反应10分钟后,添加L-薄荷醇甘氨酸酯的悬浮液。然后,将该介质维持在10℃45分钟。然后,将该介质加热至50℃。在该反应介质中添加咪唑溶液(14.7g,在22mL水中)和65mL水。将聚合物溶液在10 kD PES膜上逆6体积的0.9%NaCl溶液,逆4体积的0.01N氢氧化钠溶液,逆7体积的0.9%NaCl溶液,随后逆3体积的水进行超滤。通过干提取物来测定聚合物溶液的浓度。将一部分溶液冻干,并且在D2O中通过1H NMR进行分析,以测定转化为L-薄荷醇甘氨酸酯酰胺的酸官能团的比率。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=25.7mg/g。
根据1H NMR:通过L-薄荷醇甘氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.09。
实施例7:通过(±)-α-生育酚丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
根据在J.Pharm.Sci.1995,84(1),96-100中所描述的方法来获得(±)-α-生育酚丙氨酸酯,盐酸盐。
通过与在实施例6中所描述的方法相似的方法,获得通过(±)-α-生育酚丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=28.1mg/g。
根据1H NMR:通过(±)-α-生育酚丙氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.04。
实施例8:通过辛醇甘氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得辛醇甘氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
通过与在实施例6中所描述的方法相似的方法,获得通过辛醇甘氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=34.1mg/g。
根据1H NMR:通过辛醇甘氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.27。
实施例9:通过辛醇苯丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得辛醇苯丙氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
通过与在实施例6中所描述的方法相似的方法,获得通过辛醇苯丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=30.2mg/g。
根据1H NMR:通过辛醇苯丙氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.09。
实施例10:通过苄醇苯丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
通过与在实施例6中所描述的方法相似的方法,获得通过苄醇苯丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠,其中使用苄醇苯丙氨酸酯盐酸盐(Bachem)。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=47.7mg/g。
根据1H NMR:通过苄醇苯丙氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.41。
实施例11:通过异己醇苯丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠的合成
根据在专利(Kenji,M等人,US4826818)中所描述的方法来获得异己醇苯丙氨酸酯,对甲苯磺酸盐。
通过与在实施例6中所描述的方法相似的方法,获得通过异己醇苯丙氨酸酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠。
根据干提取物:[经修饰的聚合物]=29.8mg/g。
根据1H NMR:通过异己醇苯丙氨酸酯进行修饰的酸的摩尔份数/糖单元为0.18。
实施例12:BMP-2冻干物的溶解
开发了骨形态发生蛋白2(BMP-2)冻干物的溶解试验以便证明在生理pH下各种聚合物的溶解能力。将BMP-2溶解在包含蔗糖(Sigma)、甘氨酸(Sigma)、谷氨酸(Sigma)、氯化钠(Riedel-de-)、聚山梨醇酯80(Fluka)的缓冲液中。通过添加氢氧化钠将该溶液的pH调节至pH 4.5,随后将该溶液冻干。283.2mg冻干物包含大约12mgBMP-2。
在该测试中使用根据本发明的聚合物。作为比较,在该测试中还使用在专利申请FR 0702316中所描述的聚合物,即通过苯丙氨酸乙酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠。
所述测试在于引入大致准确地4mg的包含0.168mg BMP-2的冻干物。然后,用210μL水溶液接纳该冻干物,以便达到在生理pH下0.8mg/mL的最终BMP-2浓度,其中聚合物的最终浓度为5mg/ml。
在滚筒上以低速进行搅动5分钟后,记录下溶液的目视外观。
各种溶液的结果总结在下表中。
溶液 | 目视外观 | pH |
水 | 澄清 | 4.3 |
实施例9 | 澄清 | 7.4 |
实施例8 | 澄清 | 7.5 |
实施例5 | 澄清 | 7.4 |
相反实施例FR0702316 | 混浊 | 7.5 |
添加水导致澄清的BMP-2溶液,但是是在酸性pH下。
该测试使得能够证明,通过根据本发明的聚合物改善了在生理pH下BMP-2的溶解。相反地,通过苯丙氨酸乙酯进行修饰的右旋糖酐甲基羧酸钠无法使得能够获得澄清的BMP-2溶液。
Claims (32)
1.包含羧基官能团的多糖,所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代:
●所述醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖,所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接,所述官能团F由于连接臂R的胺官能团和该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生,并且所述偶联臂通过官能团G而与所述疏水性醇相连接,所述官能团G由于所述偶联臂的羧基、异氰酸酯、硫代酸或醇官能团和所述疏水性醇的官能团之间的偶联而产生,该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在,所述阳离子优选地为碱金属阳离子,例如Na+或K+,
-F为酰胺官能团,
-G为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团,
-R为包含1-18个碳的链,其任选地是支化的和/或不饱和的,任选地包含一个或多个杂原子,例如O、N或/和S,并且具有至少一个酸官能团,
●Ah为疏水性醇的残基,其从该疏水性醇的羟基官能团和由基团R所携带的至少一个亲电子官能团之间的偶联而产生,
所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。
3.根据前述权利要求中任一项的多糖,其特征在于,所述阴离子多糖天然地携带酸官能团,并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。
5.根据权利要求4的多糖,其特征在于,所述多糖占多数地由通过(1,6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
6.根据权利要求5的多糖,其特征在于,所述占多数地由通过(1,6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为右旋糖酐。
7.根据权利要求4的多糖,其特征在于,所述多糖占多数地由通过(1,4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
8.根据权利要求7的多糖,其特征在于,所述占多数地由通过(1,4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖选自出芽短梗霉聚糖、藻酸盐、乙酰透明质酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纤维素。
9.根据权利要求4的多糖,其特征在于,所述多糖占多数地由通过(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
10.根据权利要求9的多糖,其特征在于,所述占多数地由通过(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为凝乳聚糖。
11.根据权利要求4的多糖,其特征在于,所述多糖占多数地由通过(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
12.根据权利要求11的多糖,其特征在于,所述占多数地由通过(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为菊粉。
13.根据权利要求4的多糖,其特征在于,所述多糖占多数地由通过(1,4)和(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
14.根据权利要求13的多糖,其特征在于,所述占多数地由通过(1,4)和(1,3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为葡聚糖。
15.根据权利要求4的多糖,其特征在于,所述多糖占多数地由通过(1,4)和(1,3)和(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
16.根据权利要求15的多糖,其特征在于,所述占多数地由通过(1,4)和(1,3)和(1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为甘露聚糖。
18.根据权利要求1至17中任一项的多糖,其特征在于,基团R选自氨基酸。
19.根据权利要求1至17中任一项的多糖,其特征在于,基团R选自α-氨基酸。
20.根据权利要求19的多糖,其特征在于,所述α-氨基酸选自天然α-氨基酸,包括亮氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或缬氨酸。
21.根据权利要求1至20中任一项的多糖,其特征在于,所述疏水性醇选自脂肪醇。
22.根据权利要求21的多糖,其特征在于,所述疏水性醇选自由包含4-18个碳的不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
23.根据权利要求1至21中任一项的多糖,其特征在于,所述脂肪醇选自肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、丁醇、油醇、羊毛脂。
24.根据权利要求21的多糖,其特征在于,所述疏水性醇为胆固醇。
25.根据权利要求21的多糖,其特征在于,所述疏水性醇为薄荷醇。
26.根据权利要求21的多糖,其特征在于,所述疏水性醇选自生育酚,优选地α-生育酚。
27.根据权利要求21的多糖,其特征在于,所述疏水性醇选自携带芳基的醇。
28.根据权利要求27的多糖,其特征在于,所述携带芳基的醇选自苄醇、苯乙醇。
29.根据前述权利要求中任一项的经官能化的多糖在制备前面所描述的药物组合物中的用途。
30.药物组合物,其包含根据权利要求1至29中任一项的多糖和至少一种活性成分。
31.根据权利要求30的药物组合物,其特征在于,它是通过口服、鼻、阴道、颊途径可施用的。
32.根据权利要求30或31之一的药物组合物,其特征在于,所述活性成分选自蛋白质、糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。
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Cited By (4)
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CN104903341A (zh) * | 2012-11-13 | 2015-09-09 | 阿道恰公司 | 由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物 |
CN107952065A (zh) * | 2012-11-13 | 2018-04-24 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
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WO2021143939A1 (zh) * | 2020-01-14 | 2021-07-22 | 上海图珐医药科技有限公司 | 葡聚糖衍生物及其制备方法和用于制备药剂的附加剂 |
Families Citing this family (22)
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US20120295833A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-22 | Adocia | Polysaccharides having an adjustable degree of functionalization |
CA2843586A1 (fr) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Adocia | Solution injectable d'au moins une insuline basale |
US20130231281A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-09-05 | Adocia | Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide |
CN104114155B (zh) | 2012-01-09 | 2019-02-15 | 阿道恰公司 | Ph为7并且至少包含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液 |
US9815912B2 (en) * | 2012-03-19 | 2017-11-14 | University Of Massachusetts | Hydrophilic modification of water insoluble polysaccharide as surface-active agents |
US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
BR112015004501B1 (pt) * | 2012-09-05 | 2021-04-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derivado de ácido hialurônico tendo aminoácidos e grupos esterila introduzidos no mesmo e composição farmacêutica que o compreende |
US9084806B2 (en) * | 2012-11-12 | 2015-07-21 | Research & Business Foundation Sungkyunkwan University | Hypoxia-responsive nanoparticle for therapy and imaging of hypoxia-involving diseases |
FR2997952B1 (fr) * | 2012-11-13 | 2014-11-21 | Adocia | Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques |
US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
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DE102016101448A1 (de) * | 2016-01-27 | 2017-07-27 | Strathmann Gmbh & Co. Kg | Immunprophylaxe bei rezidivierenden bakteriellen Infektionen |
CN113563493B (zh) * | 2021-07-01 | 2022-06-24 | 蚌埠医学院 | 疏水化多糖及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6092205A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kanebo Ltd | 乳化型化粧料 |
JPS6169801A (ja) * | 1984-09-12 | 1986-04-10 | Junzo Sunamoto | 天然由来多糖誘導体およびその製造方法 |
IT1203814B (it) * | 1986-06-30 | 1989-02-23 | Fidia Farmaceutici | Esteri dell'acido alginico |
DE4136324A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-13 | Hoechst Ag | Dextranderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene dextranderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel |
EP0831143A1 (en) * | 1996-09-19 | 1998-03-25 | The Procter & Gamble Company | Polymeric compound comprising one or more active alcohols |
AU755283B2 (en) * | 1998-08-31 | 2002-12-05 | Nof Corporation | High-purity polysaccharide containing hydrophobic groups and process for producing the same |
IL140844A0 (en) * | 2001-01-10 | 2002-02-10 | Polygene Ltd | Cationic polysaccharide compositions |
FR2891149B1 (fr) * | 2005-09-26 | 2007-11-30 | Biodex Sarl | Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes. |
FR2914305B1 (fr) * | 2007-03-29 | 2009-07-03 | Proteins & Peptides Man | Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes. |
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104903341A (zh) * | 2012-11-13 | 2015-09-09 | 阿道恰公司 | 由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物 |
CN107952065A (zh) * | 2012-11-13 | 2018-04-24 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
US10583175B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-03-10 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
CN104903341B (zh) * | 2012-11-13 | 2020-04-21 | 阿道恰公司 | 由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物 |
US10646551B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-05-12 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
US10881716B2 (en) | 2012-11-13 | 2021-01-05 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
US11324808B2 (en) | 2012-11-13 | 2022-05-10 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
WO2021143939A1 (zh) * | 2020-01-14 | 2021-07-22 | 上海图珐医药科技有限公司 | 葡聚糖衍生物及其制备方法和用于制备药剂的附加剂 |
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