MX2011003650A - Polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo sustituidos por un derivado de alcohol hidrofóbico. - Google Patents

Polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo sustituidos por un derivado de alcohol hidrofóbico.

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Abstract

La invención se refiere a un polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilo, al menos uno de los cuales se sustituye por un derivado de un alcohol hidrofóbico. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno de los polisacáridos de acuerdo con la invención y al menos un principio activo. Esta también se refiere a una composición farmacéutica, en donde el principio activo se elige del grupo que consiste de proteínas, glicoproteínas, péptidos y moléculas terapéuticas no peptídicas. La invención también se refiere al uso de los polisacáridos funcionalizados de acuerdo con la invención en la preparación de composición farmacéuticas como se describen anteriormente.

Description

POLISACÁRIDOS QUE COMPRENDEN GRUPOS FUNCIONALES CARBOXILO SUSTITUIDOS POR UN DERIVADO DE ALCOHOL HIDROFOBICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos polímeros biocompatibles basados en polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo los cuales puede ser usados, en particular, para la administración de uno o más principios activos (AP(s)) a hombre o animales, con propósitos terapéuticos y/o profilácticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los alcoholes hidrofóbicos son provechosos en la formulación de principios activos farmacéuticos, en particular debido a su biocompatibilidad y su naturaleza hidrofobica, lo cual hace posible ajustar la hidrofobicidad de los polímeros en los cuales se injertan estos. Su biocompatibilidad es excelente en la medida en que estos influyen en muchos procesos bioquímicos y están presentes en forma esterificada en la mayoría de los tejidos.
Sin embargo, las personas experimentadas en la técnica saben que es difícil injertar un alcohol en un polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilo ya que es difícil ser selectivos entre las funciones hidroxilo del polisacárido y la función hidroxilo del alcohol hidrofóbico. Durante del injerto, los alcoholes del polímero pueden competir con el alcohol del injerto, si no se desea recurrir a las técnicas para la protección/desprotección de los alcoholes del polímero, y esta reacción secundaria resulta en la reticulación de las cadenas poliméricas. Por lo tanto, los alcoholes hidrofóbicos ventajosos, tales como el colesterol, no podrían ser injertados actualmente con los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxxlo.
Dellacherie et al., han desarrollado ésteres de polisacáridos, es decir, de alginatos, de hialuronatos (Pelletier, S. et al., Carbohydr. Polym., 2000, 43,343-349) o de galacturonanos (Dellacherie, Edith et al., Langmuir, 2001, 17, 1384-1391), mediante un método de síntesis que emplea o¡-haluros de alquilo, bromododecano, y bromo octadecano. La síntesis de los ésteres consiste en sustituir los haluros por carboxilatos de tetrabutilamonio. Este método hace posible acceder a los ésteres de alcoholes hidrofóbicos pero está limitado a derivados de alquilo halogenados los cuales pueden experimentar sustitución nucleofílica. Este método no puede ser empleado para injertar alcoholes tales como colesterol. Además, estos derivados halogenados exhiben riesgos de toxicidad y por lo tanto no son seguros para ser usados en el desarrollo de un producto farmacéutico.
Otros investigadores han soslayado esta dificultad al injertar ácidos hidrofóbicos en lugar de alcoholes hidrofóbicos. Nichifor et al., por ejemplo, han empleado ácido cólico, un derivado de esteroides, con el fin de injertarlo directamente en alcoholes de dextrano (Nichifor, Marieta et al., Eur. Polym. J., 1999, 35. 2125-2129). Este método soslaya el problema del colesterol al emplear un derivado que exhibe un ácido carboxilico capaz de reaccionar con los alcoholes de un polisacárido . Sin embargo, el ácido cólico no está aprobado por la FDA para inyecciones, en contraste con el colesterol y esta estrategia no puede ser empleada con los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo.
Otros investigadores han empleado polisacáridos no aniónicos con el fin de poder injertar alcoholes hidrofóbicos . Akiyoshi et al., por ejemplo, han convertido el colesterol es cual es nucleofilico, en un derivado electrofilico (Biomacromolecules, 2007, 8, 2366-2373) . Este derivado electrofilico del colesterol podría ser injertado en las funciones alcohol del pululano o mañano, los cuales son polisacáridos neutros. Otra vez, esta estrategia no puede ser empleada con los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo.
Una investigación reciente de los polímeros basados en dextrano (Heinze, Thomas et al., Adv. Polym. Sci., 2006, 205, 1999-291) reporta modificaciones mediante ácidos hidrofóbicos, inter alia, pero no reporta dextrano funcionalizado con alcoholes hidrofóbicos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de polisacáridos anfifilicos que comprenden grupos funcionales carboxilo sustituidos parcialmente con al menos un derivado de alcohol hidrofóbico. Estos nuevos derivados de polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo tienen una buena biocompatibilidad y su hidrofobicidad puede ser ajustada fácilmente sin afectar de manera perjudicial la biocompatibilidad.
Esta invención también se refiere a un método de síntesis el cual hace posible resolver los problemas de síntesis citados anteriormente. Este método ha hecho posible obtener polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo sustituidos parcialmente con alcoholes hidrofobicos, incluyendo, por ejemplo, colesterol.
La invención se refiere por lo tanto a polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo, al menos uno de los cuales se sustituye con un derivado de un alcohol hidrofóbico, denotado HA: • dicho alcohol hidrofóbico (HA) que se injerta o se une al polisacáridos aniónico vía un brazo de acoplamiento R, dicho brazo de acoplamiento que se une al polisacárido aniónico vía una función F, dicha función F que resulta del acoplamiento entre la función amina del brazo de conexión R y una función carboxilo del polisacárido aniónico, y dicho brazo de acoplamiento que se une al alcohol hidrofóbico por medio de una función G que resulta del acoplamiento entre una función carboxilo, isocianato, tioácido o alcohol del brazo de acoplamiento y una función del alcohol hidrofóbico, las funciones carboxilo no sustituidas del polisacárido aniónico que están en forma de carboxilato catiónico, el catión que es preferiblemente de un metal alcalino, tales como Na+ o K+, - F es una función amida, -G es una función éster, tioéster, carbonato o carbamato, - R es una cadena que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, la cual es opcionalmente ramificada y/o insaturada, la cual comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como O, N, y/o Se, y la cual tiene al menos una función acida, • HA es un residuo de un alcohol hidrofóbico, el producto del acoplamiento entre la función hidroxilo del alcohol hidrofóbico y al menos una función electrofilica transportada por el grupo R, • dicho polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilo que son anfifilicos a pH neutro.
En una modalidad, G es una función éster.
De acuerdo con la invención, el polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilo, sustituidos parcialmente por alcoholes hidrofóbicos, se elige de entre los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo de la fórmula general I: Polisacárido + carboxilo R 1 Fórmula I - en la cual, n representa la fracción molar de las funciones carboxilo del polisacárido, sustituidas por F-R-G-HA y está entre 0.01 y 0.7, - F, R, G y HA que corresponden a las definiciones dadas anteriormente, y cuando la función carboxilo del polisacárido no está sustituida por F-R-G-HA, entonces el grupo o los grupos funcionales carbonilo del polisacárido son carboxilatos de catión, el catión que es preferiblemente de un metal alcalino, tales como Na+ o K+.
En una modalidad, los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo son polisacáridos que contienen naturalmente grupos funcionales carboxilo y se eligen del grupo que consiste de alginato, hialuronano y galacturonano.
En una modalidad, los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo son polisacáridos sintéticos obtenidos de polisacáridos que comprenden naturalmente grupos funcionales carboxilo o de polisacáridos neutros, a los cuales se han injertado al menos 15 grupos funcionales carboxilo por 100 unidades de sacárido, de fórmula general II: - los polisacár os naturales q"ue se eligen del grupo de los polisacáridos compuestos predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,6) y/o (1,4) y/o (1,3) y/o (1,2) - L es un enlace que resulta del acoplamiento entre el brazo de conexión Q y una función -OH del polisacárído que es ya sea una función éster, tioéster, carbonato, carbamato o éter, - i representa la fracción molar de los sustituyentes L- Q por unidad de sacárido del polisacárído, - Q es una cadena que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, la cual opcionalmente está ramificada y/o insaturada, la cual comprende uno o más heteroátomos, tales como O, N, y/o S, y la cual comprende al menos un grupo funcional carboxilo -C02H.
En una modalidad, n está entre 0.05 y 0.5.
En una modalidad, el polisacárído se compone predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,6).
En una modalidad, el polisacárido compuesto predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,6) es dextrano.
En una modalidad, el polisacárido se compone predominantemente de monómeros de glicósido via enlaces de glicósido del tipo (1,4).
En una modalidad, el polisacárido se compone predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces del tipo (1,4) seleccionados del grupo que consiste de pululano, alginato, hialuronano, xilano, galacturonano y celulosa soluble en agua.
En una modalidad, el polisacárido es pululano.
En una modalidad, el polisacárido es un alginato.
En una modalidad, el polisacárido es un hialuronano.
En una modalidad, el polisacárido es xilano.
En una modalidad, el polisacárido es galacturonano.
En una modalidad, el polisacárido es una celulosa soluble en agua.
En una modalidad, el polisacárido se compone predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,3). En una modalidad, el polisacárido compuesto predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces del tipo (1,3) es un curdlano.
En una modalidad, el polisacárido se compone predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces del tipo (1,2).
En una modalidad, el polisacárido compuesto predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,2) es una inulina.
En una modalidad, el polisacárido se compone predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de los tipos (1,4) y (1,3).
En una modalidad, el polisacárido compuesto predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,4) y (1,3) es un glucano .
En una modalidad, el polisacárido se compone predominantemente de monómeros de glicósido unidos por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,4) y (1,3) y (1,2).
En una modalidad, el polisacárido compuesto predominantemente de monómeros de glicósido unidos vía enlaces de glicósido del tipo (1,4) y (1,3) y (1,2) es mañano. en una modalidad, el grupo Q del polisacárido de acuerdo con la invención se elige de los siguientes grupos.
En una modalidad, i está entre 0.1 y 2.
En una modalidad, i está entre 0.2 y 1.5.
En una modalidad, el grupo R de acuerdo con la invención, es notable porque se elige de entre los aminoácidos .
En una modalidad, los aminoácidos se eligen de entre a-aminoácidos.
En una modalidad, los -aminoácidos se eligen de entre los a-aminoácidos naturales.
En una modalidad, los a-aminoácidos naturales se eligen de entre leucina, alanina, isoleucina, glicina, fenilalanina, triptófano o valina.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes grasos.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes compuestos de una cadena alquilica saturada o insaturada y ramificada o no ramificada que comprende desde 4 a 18 átomos de carbono.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes compuestos de cadenas alquilitas saturadas o insaturadas y ramificadas o no ramificadas que comprenden desde 6 a 18 átomos de carbono.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes compuestos de una cadena alquilita saturada o insaturada y ramificada o no ramificada que comprende desde 8 a 16 átomos de carbono.
En una modalidad el alcohol hidrofóbico es octanol.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico es 2-etilbutanol .
En una modalidad, el alcohol graso se elige de entre alcohol miristilico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol, cetearilico, alcohol butílico, alcohol oleilico o lanolina .
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los derivados de colesterol.
En una modalidad, el derivado de colesterol es colesterol.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los derivados de mentol.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico es mentol en su forma racémica.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico es el isómero D de mentol .
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico es el isómero L del mentol.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los tocoferóles.
En una modalidad, el tocoferol es a-tocoferol .
En una modalidad, el or-tocoferol es el racemato de ot-tocoferol.
En una modalidad, el tocoferol es el isómero D de ot-tocoferol.
En una modalidad, el tocoferol es el isómero L de a-tocoferol .
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes que contienen un grupo arilo.
En una modalidad, el alcohol que contiene un grupo arilo se elige de entre alcohol bencílico o alcohol fenetílico.
El polisacárido puede tener un grado de polimerización m de entre 10 y 10 000.
En una modalidad, este tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 1000.
En otra modalidad, este tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 500.
La invención también se refiere a la síntesis de los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo sustituidos parcialmente, de acuerdo con la invención.
Dicha síntesis comprende el paso de: obtener un intermediario de amino HA-G-R- H2 o una sal de amonio HA-G-R-?¾+, el contraión de la cual es un anión seleccionado de entre haluros, sulfatos, sulfonatos o carboxilatos y el paso de: injertar este intermediario de amino a una filtro carboxilo de un polisacárido, R, G, y HA que corresponden a las definiciones dadas anteriormente.
En una modalidad, el paso de funcionalizar el polisacárido con al menos 15 grupos funcionales carboxilo por 100 unidades del sacárido se lleva a cabo injertando compuestos de fórmula Q-L' , L' que es una función anhídrido, haluro, ácido carboxílico, tioácido o isocianato, al menos a 15 funciones alcohol por 100 unidades del sacárido del polisacárido, Q y L que corresponden a las definiciones proporcionadas anteriormente.
En una modalidad, el intermediario de amino de fórmula GA-G-R-NH2 o HA-G-R-NH3+ se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula G'-R-NH2, G' que es una función ácido carboxílico, isocianato, tioácido o alcohol, con la filtro alcohol del alcohol hidrofóbico, R, G, y HA que corresponden a las definiciones proporcionadas anteriormente.
Si es necesario, en el paso para obtener el intermediario de amino, se hace uso de las técnicas de protección/desprotección bien conocidas por las personas con experiencia en la técnica de la síntesis de péptidos.
Preferiblemente, el paso de injertar el intermediario de amino a una función acida del polisacárido se lleva a cabo en un medio orgánico.
La invención también se refiere al uso de los polisacáridos funcionalizados de acuerdo con la invención, en la preparación de composiciones farmacéuticas, como se describen anteriormente.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno de los polisacáridos de acuerdo con la invención, como se describen anteriormente, y al menos un principio activo.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, como se describe anteriormente, en donde el principio activo se elige del grupo que consiste de proteínas, glicoproteínas, péptidos y moléculas terapéuticas no peptídicas.
Se entiende que "principio activo" quiere decir un producto en forma de una entidad química separada o en forma de una combinación que tiene una actividad fisiológica. Dicho principio activo puede ser exógeno, es decir, que se introduce por la composición de acuerdo con la invención. Este también puede ser endógeno, por ejemplo, los factores de crecimiento los cuales serán segregados en una herida durante la primera fase de la curación y los cuales pueden ser retenidos en dicha herida por la composición de acuerdo con la invención.
Dependiendo de las patologías específicas, estos se destinan a tratamiento local o sistémico.
En al caso de las administraciones local y sistémica, los métodos de administración contemplados son por las rutas intravenosa, subcutánea, intradérmica, transdérmica, intramuscular, oral, nasa, vaginal, ocular, bucal o pulmonar, y las similares.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención estadística ya sea en forma líquida, en solución acuosa, o en forma de polvos, implantes o películas. Estas comprenden adicionalmente los excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos por las personas experimentadas en la técnica.
Dependiendo de las patologías y los métodos de administración, las composiciones farmacéuticas pueden comprender ventajosamente, además, excipientes los cuales hacen posible formular en forma de un gel, esponja, soluciones inyectables, soluciones orales, tabletas liofilizadas, y las similares .
La invención también se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, como se describe anteriormente, la cual puede ser administrada en forma de una endoprótesis vascular, o una película de revestimiento de biomateriales implantables, o de un implante.
Ejemplo 1: Síntesis de dextranometxlcarboxilato de sodio modificado por leucinato de colesterol La sal de ácido para-toluenosulfónico de leucinato de colesterol se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al., US 4 826 818). 8 g (es decir, 148 mmol de funciones idroxilo) de dextrano con una masa molecular promedio en peso de aproximadamente 40 kg/mol (Fluka) se disolvieron en agua a 42 g/1. a esta solución se agregaron 15 mi de NaOH ION (148 mmol de NaOH) . La mezcla se llevó a 35°C y después se agregaron 23 g (198 mmol) de cloroacetato de sodio. La temperatura del medio de reacción de llevó a 60°C a 0.5°C/min y después se mantuvo a 60°C por 100 minutos. El medio de reacción se diluyó con 200 mi de agua, se neutralizó con ácido acético y se purificó mediante filtración a tratamiento de una membrana PES de 5kD, contra 6 volúmenes de agua. La solución final se determinó cuantitativamente mediante el extracto seco, con el fin de determinar la concentración del polímero y después se determinó cuantitativamente por titulación ácido/base en 50/50 (v/v) agua/acetona, con el fin de determinar el grado de sustitución con los metilcarboxilatos .
De acuerdo con el extracto seco: [polímero] =31.5 mg/g De acuerdo con la titulación ácido/base: el grado de sustitución de las funciones hidroxilo por las funciones metilcarboxilato es de 1.04 por unidad de sacárido.
La solución de dextranometilcarboxilato de sodio se pasa a tratamiento de una resina Purolite (aniónica) con el fin de obtener el ácido dextranometilcarboxílico, el cual posteriormente se sometió a liofilización por 18 horas. 8g del ácido dextranometilcarboxílico (37 mmol de funciones ácido metilcarboxílico) se disolvieron en DMF a 45 g/1 y después se enfriaron a 0°C. 0.73 g de sal de ácido para-toluenosulfónico de leucinato de colesterol, se suspendieron en DMF a 100 g/1. Posteriormente a esta suspensión se agregó trietilamina (1 mmol) . Una vez que la solución de polímero estaba a 0°C, se agregaron posteriormente 0.109 g (1 mmol) de NMM y 0.117 g (1 mmol) de EtOCOCl . Después de reaccionar por 10 min, se agregó el leucinato de colesterol. El medio se mantuvo posteriormente a 4°C por 15 minutos. El medio se calentó posteriormente a 30°C. Una vez a 30°C, el medio se diluyo en una solución de 5 g/1 de 3.76 g de NMM 837 mmol) con agitación vigorosa. La solución se sometió a ultrafiltración a través de una membrana PES de 10 kD contra 10 volúmenes de solución de NaCl al 0.9% y después 5 volúmenes de agua. La concentración de la solución de polímero se determina por el extracto seco. Una fracción de la solución de somete a liofilización y se analiza por 1H RMN en D20 con el fin de determinar el nivel de funciones acidas convertidas a leucinato de colesterol amida.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] =12.9 mg/g.
De acuerdo con la XH RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por el leucinato de colesterol por unidad del sacárido es de 0.03.
Ejemplo 2: Síntesis de dextranosuccinato de sodio modificado por leucinato de colesterol La sal de ácido para-toluenosulfónico de leucinato de colesterol, se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al., US 4 826 818).
El dextranosuccinato de sodio se obtiene a partir de dextrano 40 de acuerdo con el método descrito en el documento de Sánchez-Chaves et al., (Sánchez-Chaves, Manuel et al., Polymer, 1998, 39 (13), 2751-1757). El nivel de funciones acidas por unidad de glicósido (i) es de 1.46, de acuerdo con la XH RMN en D2O/Na0D.
La solución de dextranosuccinato de sodio se pasa a través de una resina Purolite (aniónica) con el fin de obtener el ácido dextranosuccínico, el cual posteriormente se somete a liofilización por 18 horas. 7.1 g de ácido dextranosuccínico (23 mmol) se disuelven en DMF a 44 g/1. La solución se enfría a 0°C, 0.77 g de sal de ácido toluenosulfónico de leucinato de colesterol (1 mmol) se suspenden en DMF a 100 g/1. Posteriormente a esta suspensión se agregan 0.12 g de trietilamina (TEA) (1 mmol). Una vez que la solución de polímero está a 0°C, se agregan posteriormente 0.116 g (1 mmol) de MM y 0.124 g (1 mmol) de EtOCOCl . Después de reaccionar por 10 min, se agrega la suspensión de leucinato de colesterol. El medio se mantiene posteriormente a 4°C por 15 minutos. El medio se calienta posteriormente a 30°C. Una vez a 30°C, el medio se diluye posteriormente en una solución de 5 g/1 de 3,39 g de NMM (33 mmol) con agitación vigorosa. La solución se somete a ultrafiltración a tratamiento de membranas PES de 10, kD contra 10 volúmenes de solución de NaCl al 0.9% y después 5 volúmenes de agua. La concentración de la solución de polímero se determina por el extracto seco. Una fracción de la solución se somete a liofilización y se analiza por 1H RMN en D20, con el fin de determinar el nivel de grupos funcionales ácidos convertidos a colesterol leucinato amida .
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] =17.5 mg/g.
De acuerdo con la XH RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por el leucinato de colesterol por unidad de sacárido es de 0.05.
Ejemplo 3: Síntesis de pululanosuccinato de sodio modificado por leucinato de colesterol.
La sal de ácido para-toluenosulfónico de leucinato de colesterol se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al., US 4 826 818). 10 g de pululano con una masa molar promedio en peso de aproximadamente 100 kg/mol (Fluka) se disolvieron en DMSO a una concentración de 400 mg/g a 60°C. La solución se equilibró a 40°C y después se agregaron a al solución de pululano dos soluciones que comprenden 9.27 g de anhídrido succínico (371 g/1) y 9.37 g de NMM (375 g/1) . El tiempo de reacción es de 240 min; comenzando desde la adición de la solución de NMM. La solución así obtenida se diluyó en 1 1 de agua y se sometió a ultra filtración a través de una membrana PES de 10 kD contra solución de cloruro de sodio al 0.95 y después contra agua doblemente destilada. La concentración del pululanosuccinato de sodio en la solución final se determinó por el extracto seco y el producto seco se analizo por XH RMN en D20/NaOD con el fin de determinar el nivel de funciones hidroxilo convertidas a éster succinico por unidad de sacárido.
De acuerdo con el extracto seco: [pululanosuccinato) =15.8 mg/g.
De acuerdo con la XH RMN: la fracción molar de los alcoholes que contienen un succinato de sodio por unidad de sacárido es de 1.35.
La solución de pululanosuccinato de sodio se acidifica en una resina Purolite (aniónica) y entonces se somete a liofilización por 18 horas. 5 g de ácido pululanosuccinico se disuelven en DMF a 51 g/1. la solución se enfria a 0°C. Posteriormente se agregan 0.08 g de NMM y 0.08 g de EtOCOCl. Después de reaccionar por 10 min, se agrega una suspensión que comprende 0.51 g de sal de ácido para-toluenosulfónico (PTSA) de leucinato de colesterol, y 0.08 g de TEA en 5.1 mL de DMF. El tiempo del injerto es de 20 minutos, después de la introducción del derivado de colesterol. El medio se calienta posteriormente a 30°C y después se diluye en una solución acuosa de NMM (2.09 g a 5 mg/ml) . La solución obtenida se diluye agregando 100 mi de agua y después se somete a diafiltración a través de una membrana PES de 10 kD contra una solución de cloruro de sodio al 0.9% y después contra agua doblemente destilada. La concentración de pululanosuccinato de sodio modificado por el leucinato de colesterol en la solución final se determina por el extracto seco y el producto seco se analiza por 1H RMN en D20/NaOD con el fin de determinar el nivel de funciones acidas convertidas a leucinato de colesterol amida.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] =2.9 mg/g.
De acuerdo con la XH RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por el leucinato de colesterol por unidad de sacárido es de 0.04.
Ejemplo 4: Síntesis de pululanosuccinato de sodio modificado por el alaninato de alcohol cetilico Al alaninato de alcohol cetilico se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al . , US 4 826 818) .
Una solución de pululanosuccinato de sodio obtenida como se describe en el ejemplo 3 se acidifica en una resina Purolite (aniónica) y entonces se somete a liofilización por 18 horas. 5 g de ácido pululanosuccínico se disuelven en DMF a 51 g/1. la solución se enfría a 0°C. Posteriormente se agregan 0.32 g de NMM (3.2 mmol) y 0.32 g de EtOCOCl (3.2 mmol) . Después de reaccionar por 10 min, se agrega una suspensión que comprende 1.55 g alaninato de alcohol cetilico, sal de ácido toluenosulfónico (3.2 mmol) y 0.32 g de TEA (3.2 mmol) en 20.4 mi de DMF. El tiempo del injerto es de 20 minutos, después de la introducción del derivado de alcohol cetilico. El medio se calienta posteriormente a 30°C y después se diluye en una solución acuosa de NMM (8.36 g, a 5 mg/ml) . La solución obtenida se diluye agregando 100 mi de agua y después se somete a diafiltración a través de una membrana PES de 10 kD contra una solución de cloruro de sodio al 0.9% y después contra agua doblemente destilada. La concentración del pululanosuccinato de sodio modificado por el alaninato de alcohol cetilico en la solución final se determina por el extracto seco y el producto seco se analiza por XH RMN en D20/NaOD con el fin de determinar el nivel de funciones acidas convertidas a amida de alaninato de alcohol cetilico.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] =5.2 mg/g De acuerdo con la LE RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por el alaninato de alcohol cetilico por unidad de disacárido es de 0.18.
Ejemplo 5: Síntesis de dextranometilcarboxilato de sodio modificado por alaninato de dodecanol La sal de ácido para-toluenosulfónico de alaninato de dodecanol, se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al., US 4 826 818).
Una solución de dextranometilcarbonato de sodio obtenido como se describe en el ejemplo 1 se pasa a través de una resina Purolite (aniónica) con el fin de obtener ácido dextranometilcarboxílico, el cual posteriormente se somete a liofilización por 18 horas. 5 g de ácido dextranometilcarboxílico (23.2 mmol de funciones ácido metilcarboxilico) se disuelven en DMF a 45 g/1 y después se enfrían a 0°C. 1.99 g de la sal de ácido para-toluenosulfónico de alaninato de dodecanol se suspenden en DMF a 100 g/1. Posteriormente se agregan a esta suspensión 0.47 g de trietilamina (4.6 mmol) . Una vez que la solución de polímero está a 0°C, se agregan posteriormente 2.35 g (23.2 mmol) de NMM y 2.52 g (23.2 mmol) de EtOCOCl . Después de reaccionar por 10 min, se agrega la suspensión de alaninato de dodecanol. El medio se mantiene posteriormente a 4°C por 15 minutos. El medio se caliente posteriormente a 30°C. Una vez a 30°C, se agrega al medio de reacción una solución de imidazol (3.2 g, en 9.3 mi de agua). La solución de polímero se somete a ultrafiltración a través de una membrana PES de 10 kD contra 10 volúmenes de solución de NaCl al 0.9% y después 5 volúmenes de agua. La concentración de la solución de polímero se determina por el extracto seco. Una fracción de la solución se somete a liofilización y se analiza por 1H RMN en D20 con el fin de determinar el nivel de funciones acidas modificadas por el alaninato de dodecanol.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] = 22 mg/g De acuerdo con la 1H RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por el alaninato de dodecanol por unidad de sacárido es de 0.19.
Ejemplo 6: Síntesis de dextranometilcarboxilato de sodio modificado por glicinato de L-mentol La sal de ácido para-toluenosulfónico de glicinato de L-mentol se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al., US 4 826 818)).
Como el aceite obtenido comprende impurezas, la sal de amina se neutraliza mediante la adición estequiométrica de hidróxido de sodio y se extrae con diisopropil éter. La fase orgánica se acidifica entonces con una solución de HC1 en etil éter y la sal dé clorhidrato del derivado de mentol se extrae con agua. Después de la liofilización, se obtiene la sal de ácido clorhídrico de glicinato de L-mentol.
Una solución de dextranometilcarbonato de sodio obtenida como se describe en el ejemplo 1 se pasa a través de una resina Purolite (aniónica) con el fin de obtener ácido dextranometilcarboxílico, el cual posteriormente se somete a liofilización por 18 horas. 12 g de ácido dextranometilcarboxílico (59.22 mmol de funciones ácido metilcarboxilico) se disuelven en DMF a 60 g/1 y después se enfrían a 0°C. 1.32 g de sal de ácido clorhídrico de glicinato de L-mentol (5.29 mol) se suspenden en DMF a 100 g/1. Posteriormente se agregan a esta suspensión 0.54 g de trietilamina (5.29 mmol) . Una vez que la solución de polímero está a 0°C, se agrega posteriormente una solución de NMM (6.59 g, 65.1 mmol) en DMF (530 g/1) y 7.07 g (65.1 mmol) de EtOCOCl. Posteriormente se mantiene el medio a 10°C por 45 minutos. El medio se calienta posteriormente a 50°C. Al medio de reacción se agrega una solución de imidazol (14.7 g en 22 mi de agua) y 65 mi de agua. La solución de polímero se somete a ultrafiltración a través de una membrana PES de 10 kD contra 6 volúmenes de solución de NaCl al 0.9%, 4 volúmenes de solución de hidróxido de sodio 0.01N, 7 volúmenes de solución de NaCl al 0.9% y después 3 volúmenes de agua. La concentración de la solución de polímero se determina por el extracto seco. Una fracción de la solución se somete a liofilización y se analiza por 1H RMN en D20 con el fin de determinar el nivel de funciones acidas convertidas a glicinato de L-mentol amida.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado]= 25.7 mg/g De acuerdo con el 1H RMN, la fracción molar de los ácidos modificados por el glicinato de L-mentol por unidad de sacárido es de 0.09.
Ejemplo 7: Síntesis de dextranometilcarboxilato de sodio modificado por alaninato de <±) -a-tocoferol La sal de clorhidrato de alaninato de (±) -a-tocoferol, se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en J. Pharm. Sci-, 1995, 84(1), 96-100.
Un dextranometilcarboxilato de sodio modificado por alaninato de (±) -a-tocoferol se obtiene mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 6.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] =28.1 mg/g De acuerdo con la 2H RM : la fracción molar de los ácidos modificados por el alaninato de (±) -a-tocoferol por unidad de sacárido es de 0.04.
Ejemplo 8: Síntesis de dextranometilcarboxilato de sodio modificado por glicinato de octanol La sal de ácido para-toluenosulfónico de glicinato de octanol, se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al., US 4 826 818).
Un dextranometilcarboxilato de sodio modificado por glicinato de octanol se obtiene mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 6.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado]=34.1 mg/g De acuerdo con la 1H RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por el glicinato de octanol por unidad de sacárido es de 0.27.
Ejemplo 9: Síntesis de dextranometilcarboxilato de sodio modificado por fenilalaninato de octanol La sal de ácido para-toluenosulfónico de fenilalaninato de octanol se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M et al., US 4 826 818).
Un dextranometilcarboxilato de sodio modificado por fenilalaninato de octanol se obtiene mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 6.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] =30.2 mg/g De acuerdo con la XH RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por el fenilalaninato de octanol por unidad de sacárido es de 0.09.
Ejemplo 10: Síntesis de dextranometilcarboxilato de sodio modificado por el fenilalaninato de alcohol bencílico Un dextranometilcarboxilato de sodio modificado por el fenilalaninato de alcohol bencílico, se obtiene mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 6, usando la sal de clorhidrato de fenilalaninato de alcohol bencílico (Bachem) .
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] = 47.7 mg/g De acuerdo con la XH RMN: la fracción de los ácidos modificados por el fenilalaninato de alcohol bencílico por unidad de sacárido es de 0.41.
Ejemplo 11: síntesis de dextranometilcarboxilato de sodio modificado por fenilalaninato de isohexanol La sal de ácido para-toluenosulfónico de fenilalaninato de isohexanol se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la patente (Kenji, M, et al., US 4, 826 818).
Un dextranometilcarboxilato de sodio modificado por fenilalaninato de isohexanol se obtiene mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 6.
De acuerdo con el extracto seco: [polímero modificado] =29.8 mg/g De acuerdo con la H RMN: la fracción molar de los ácidos modificados por del fenilalaninato de isohexanol por unidad de sacárido es de 0.18.
Ejemplo 12: Disolución de un liofilizado de BMP-2 Se desarrolló una disolución de prueba de un liofilizado de Proteína Morfogenética del Hueso 2 (BMP-2) con el fin de demostrar el poder de solubilización de diferentes polímeros a un ph fisiológico. La BMP-2 se disuelve en un amortiguador que comprende sacarosa (Sigma) , glicina (Sigma) , ácido glutámico (Sigma) , cloruro de sodio (Riedel-de-Haén) y polysorbate 80 (Fluka) . El pH de esta solución se ajusta a pH 4.5 mediante la adición de hidróxido de sodio y después la solución se somete a liofilización. 283.2 mg del liofilizado comprenden aproximadamente 12 mg de BMP-2.
Los polímeros de acuerdo con la invención se emplean en esta prueba. El dextranometilcarboxilato de sodio modificado por fenilalaninato de etilo un polímero descrito en la solicitud de patente FR0702316, también se emplea en esta prueba, a modo de comparación.
La prueba consiste de introducir, aproximadamente, exactamente 4 mg de liofilizado que comprende 0.168 mg de BMP-2. El liofilizado se disuelve posteriormente en 210 µ? de una solución acuosa con el fin de lograr una concentración final de BMP-2 de 0.8 mg/ml a un pH fisiológico, la concentración final del polímero es de 5 mg/ml.
La apariencia visual de la solución se registra después de la agitación por 5 minutos a una velocidad baja en un cilindro .
Los resultados para las diferentes soluciones se comparan en la siguiente tabla.
La adición de agua resulta en una solución de BMP-2 transparente pero a un pH ácido.
Esta prueba hace posible demostrar las mejoras en la disolución del BMP-2 a un pH fisiológico mediante los polímeros de acuerdo con la invención. Por otro lado, el dextranometilcarboxilato de sodio modificado por fenilalaninato de etilo no hace posible obtener una solución de BMP-2 transparente.

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Un polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilo, caracterizado porque al menos uno de los cuales se sustituye por un derivado de alcohol hidrofóbico, denotado por HA: • dicho alcohol (HA) que se injerta o se une al polisacárido aniónico por medio de un brazo de acoplamiento R, dicho brazo de acoplamiento que se une al polisacárido aniónico por medio de un grupo funcional F, dicha función F que resulta del acoplamiento entre la función amina del brazo de conexión R y una función carboxilo del polisacárido aniónico, y dicho brazo de acoplamiento que se enlaza al alcohol hidrofóbico por medio de una función G que resulta del acoplamiento entre una función carboxilo, isocianato, tioácido o alcohol del brazo de acoplamiento y una función del alcohol hidrofóbico, las funciones carboxilo no sustituidas del polisacárido aniónico que están en forma de carboxilato catiónico, el catión que es preferiblemente de un metal alcalino, tales como Na+ o K+, - F es una función amida, - G es ya sea una función éster, tioéster, carbonato o carbamato, - R es una cadena que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, la cual esta ramificada y/o insaturada opcionalmente, la cual comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como 0, N y/o S, y la cual tiene al menos una función acida, • HA es un residuo de un alcohol hidrofóbico, el producto del acoplamiento entre la función hidroxilo del alcohol hidrofóbico y al menos una función electrofilica contenida por el grupo R, Dicho polisacárido. que comprende grupos funcionales carboxilo que son anfifilicos a pH neutro.
2. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 1, el cual se caracteriza porque, se elige de los polisacáridos que comprende grupos funcionales carboxilo, al menos uno de los cuales se sustituye por un derivado de alcohol hidrofóbico, de fórmula general I: fórmula I - en la cual n representa la fracción molar de las funciones carboxilo del polisacárido sustituidas por F-R-G-HA y está entre 0.01 y 0.7, -F, R, G y HA que corresponden a las definiciones proporcionadas anteriormente, y cuando una o más funciones carboxilo del polisacárido no están sustituidas por F-R-G-HA, entonces la función o las funciones carboxilo del polisacárido son carboxilatos de catión, el catión que es preferiblemente de un metal alcalino, tales como Na+ y K+.
3. El polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado el polisacárido porque contiene de forma natural funciones acidas que se eligen del grupo que consiste de alginato, hialuronano y galacturonano .
4. El polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el polisacárido aniónico es un polisacárido aniónico sintético obtenido a partir de un polisacárido natural aniónico por no aniónico (neutro) al cual se ha injertado al menos una función acida, de fórmula general II: II - el polisacárido natural que se elige del grupo de los polisacáridos compuestos predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,6) y/o (1,4) y/o (1,3), - L es un enlace que resulta del acoplamiento entre el brazo de conexión Q y una función -OH del polisacárido que es ya sea una función éster, tioéster, carbonato, carbamato o éter, - Q es una cadena que comprende entre 1 y 18 átomos de carbono, la cual opcionalmente está ramificada y/o insaturada, la cual comprende uno o más heteroátomos, tales como 0, N, y/o S, y la cual comprende al menos un grupo funcional carboxilo -CO2H.
5. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 4, caracterizado porque, el polisacárido que se compone predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,6).
6. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 5, caracterizado porque, el polisacárido compuesto predominantemente de monómeros de glicósido enlazados via enlaces de glicósido del tipo (1,6) es dextrano.
7. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 4, el polisacárido que se compone predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces del tipo (1,4).
8. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 7, caracterizado porque, el polisacárido compuesto predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,4) que se elige del grupo que consiste de pululano, alginato, hialuronano, xilano, galacturonano o una celulosa soluble en agua .
9. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 4, caracterizado el polisacárido porque se compone predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,3).
10. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 9, caracterizado el polisacárido porque está compuesto predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,3) es un curdlano.
11. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 4, caracterizado el polisacárido porque se compone predominantemente de monómeros de glicósido enlazados vía enlaces de glicósido del tipo (1,2).
12. El polisacárido como se reivindica en al reivindicación 11, caracterizado el polisacárido porque está compuesto predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido de tipo (1,2) es una inulina.
13. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 4, caracterizado el polisacárido porque se compone predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,4) y (1,3).
14. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 13, caracterizado el polisacárido porque está compuesto predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,4) y (1,3) es un glucano.
15. El polisacárido como se reivindica en al reivindicación 4, caracterizado el polisacárido porque se compone predominantemente de monómeros de glicósido enlazados por medio de enlaces de glicósido del tipo (1,4) y (1,3) y
16. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 15, caracterizado el polisacárido porque está compuesto predominantemente de monómeros de glicósido enlazados vía enlaces de glicósido del tipo (1,4) y (1,3) y (1,2) es mañano.
17. El polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 16, caracterizado porque, el grupo Q se elige de entre los siguientes grupos:
18. El polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque, el grupo R se elige de entre los aminoácidos.
19. El polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque, el grupo R se elige de entre los a-aminoácidos.
20. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 19, caracterizado porque los a-aminoácidos que se eligen de entre los a-aminoácidos naturales, incluyendo leucina, alanina, isoleucina, glicina fenilalanina, triptófano o valina.
21. El polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes grasos.
22. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 21, caracterizado porque el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes compuestos de una cadena alquilita saturada o insaturada y ramificada o no ramificada que comprende desde 4 a 18 átomos de carbono.
23. El polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque el alcohol graso se elige de alcohol miristilico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol estearilico, alcohol butilico, alcohol oleilico o lanolina.
24. El polisacárido como se reivindica en al reivindicación 21, caracterizado porque el alcohol hidrofóbico es colesterol.
25. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 21, caracterizado porque el alcohol hidrofóbico es mentol.
26. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 21, caracterizado porque el alcohol hidrofóbico se elige de entre los tocoferoles, preferiblemente a-tocoferol.
27. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 21, caracterizado porque el alcohol hidrofóbico se elige de entre los alcoholes que contiene un grupo arilo.
28. El polisacárido como se reivindica en la reivindicación 27, caracterizado porque, el alcohol que contiene un grupo arilo se elige de entre alcohol bencílico o alcohol fenetílico.
29. El uso de un polisacárido funcionarizado como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la preparación de las composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente.
30. Una composición farmacéutica, caracterizada porque, comprende un polisacárido como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, y al menos un principio activo.
31. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 30, la cual está caracterizada porque puede ser administrada por la ruta oral, nasal, vaginal o bucal.
32. La composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 30 y 31, caracterizada porque, el principio activo se elige del grupo que consiste de proteínas, glicoproteinas, péptidos y moléculas terapéuticas no peptidicas.
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