RU2504554C2 - Полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта - Google Patents

Полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта Download PDF

Info

Publication number
RU2504554C2
RU2504554C2 RU2011118338/13A RU2011118338A RU2504554C2 RU 2504554 C2 RU2504554 C2 RU 2504554C2 RU 2011118338/13 A RU2011118338/13 A RU 2011118338/13A RU 2011118338 A RU2011118338 A RU 2011118338A RU 2504554 C2 RU2504554 C2 RU 2504554C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polysaccharide
group
alcohol
functional groups
hydrophobic alcohol
Prior art date
Application number
RU2011118338/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011118338A (ru
Inventor
Реми СУЛА
Оливье СУЛА
Жерар СУЛА
Ришар ШАРВЕ
Original Assignee
Адосиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адосиа filed Critical Адосиа
Publication of RU2011118338A publication Critical patent/RU2011118338A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2504554C2 publication Critical patent/RU2504554C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0018—Pullulan, i.e. (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-glucan; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0045—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0051—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Fructofuranans, e.g. beta-2,6-D-fructofuranan, i.e. levan; Derivatives thereof
    • C08B37/0054—Inulin, i.e. beta-2,1-D-fructofuranan; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0057—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Xylans, i.e. xylosaccharide, e.g. arabinoxylan, arabinofuronan, pentosans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Xylans, e.g. rhodymenans; Hemicellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым полимерам на основе полисахаридов. Предложен полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы, по меньшей мере одна из которых замещена производным гидрофобного спирта. Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая один из полисахаридов по изобретению и по меньшей мере одно действующее начало. Изобретение позволяет получить новые амфифильные производные полисахаридов, обладающие хорошей биосовместимостью. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл., 12 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым биосовместимым полимерам на основе полисахаридов, содержащим карбоксильные функциональные группы, которые могут быть пригодны, в частности, для введения активных веществ (РА) человеку или животным в целях лечения и/или профилактики.
Гидрофобные спирты представляют интерес в составах фармацевтических активных веществ, в частности, в связи с их биосовместимостью и их гидрофобным характером, позволяющим модулировать гидрофобность полимеров, на которые они могут быть привиты.
Их биосовместимость является превосходной в той мере, в которой они играют роль во многочисленных биохимических процессах и присутствуют в этерифицированной форме в большей части тканей.
Тем не менее, специалисту известно, что трудно привить спирт на полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы, т.к. трудно выбирать между гидроксильными функциональными группами полисахарида и гидроксильной функциональной группой гидрофобного спирта. В момент привитой полимеризации спирты полимера могут вступать в конкуренцию со спиртом привитой молекулы, если не используются технологии защиты, снятия защиты со спиртов полимера, и эта побочная реакция приводит к сшивке полимерных цепочек. Таким образом, гидрофобные спирты, представляющие интерес, такие как холестерин, до настоящего времени не могли быть привиты на полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы.
Dellacherie et al., разработали сложные эфиры полисахаридов, т.е. альгинатов, гиалуронатов (Pelletier, S. et al., Carbohydr.Polym. 2000, 43, 343-349) или галактуронанов (Dellacherie Edith et al., Langmur 2001, 17, 1384-1391) способом синтеза с использованием альфа-алкилгалогенидов, бромододекана и бромооктадекана. Синтез сложных эфиров заключается в замещении галогенидов карбоксилатами тетрабутиламмония. Этот метод обеспечивает доступ к сложным эфирам гидрофобных спиртов, но он ограничен алкильными галогенированными производными, которые могут претерпевать нуклеофильное замещение. Таким образом, его нельзя применять для привитой полимеризации гидрофобных спиртов, таких как холестерин. К тому же эти галогенированные производные могут быть токсичными и, следовательно, не всегда могут использоваться для приготовления фармацевтического продукта.
Другие исследователи обошли эту проблему, прививая гидрофобные кислоты вместо гидрофобных спиртов. Nichifor et al., например, использовали холевую кислоту, стероидное производное, для ее прямой привитой полимеризации со спиртами декстрана (Nichifor, Marieta t al., Eur.Polym.J. 1999, 35, 2125-2129). Этот способ позволяет обойти проблему холестерина путем применения производного, являющегося карбоновой кислотой, способной взаимодействовать со спиртами полисахарида. Тем не менее, холевая кислота не одобрена FDA для инъекций в отличие от холестерина и эта стратегия не может применяться к полисахаридам, содержащим карбоксильные функциональные группы.
Другие исследователи использовали неанионные полисахариды для того, чтобы иметь возможность прививать гидрофобные спирты. Akiyoshi et al., например, преобразовали нуклеофильный холестерин в электрофильное производное (Biomacromolecules 2007, 8, 2366-2373). Это электрофильное производное холестерина может быть привито на спиртовые функциональные группы пуллулана или маннана, нейтральных полисахаридов. Эта стратегия также не может применяться к полисахаридам, содержащим карбоксильные функциональные группы.
В недавнем обзоре функциональных полимеров на основе декстрана (Heinze, Thomas et al., Adv Polym Sci 2006, 205, 199-291) говорится о модификации при помощи в том числе гидрофобных кислот, но не принимается во внимание декстран, функционализированный гидрофобными спиртами.
Настоящее изобретение относится к новым амфифильным производным полисахаридов, содержащим карбоксильные функциональные группы, частично замещенные по меньшей мере одним производным гидрофобного спирта. Эти новые производные полисахаридов, содержащие карбоксильные функциональные группы, обладают хорошей биосовместимостью и их гидрофобность может легко модулироваться без изменения биосовместимости.
Оно также относится к способу синтеза, позволяющему решать упомянутые выше проблемы синтеза. Этот способ позволяет получать полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, частично замещенные гидрофобными спиртами, к которым относится, например, холестерин.
Таким образом изобретение относится к полисахаридам, содержащим карбоксильные функциональные группы, по меньшей мере одна из которых замещена производным гидрофобного спирта, обозначенного Ah:
- указанный гидрофобный спирт (Ah), привитый или связанный с анионным полисахаридом связующим звеном R, причем указанное связующее звено соединено с анионным полисахаридом функциональной группой F, при этом указанная функциональная группа F получена в результате взаимодействия между аминной функциональной группой связующего звена R и карбоксильной группой анионного полисахарида и указанное связующее звено соединено с гидрофобным спиртом функциональной группой G, полученной в результате взаимодействия между карбоксильной, изоцианатной, тиокислотной или спиртовой группой связующего звена и функциональной группой гидрофобного спирта, при этом незамещенные карбоксильные группы анионного полисахарида находятся в форме катионного карбоксилата щелочного металла, предпочтительно Na+или К+.
- при этом F является амидной группой,
- при этом G является группой сложного эфира, сложного тиоэфира, карбонатной, карбаматной группой,
- при этом R является цепочкой, содержащей от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленной и/или ненасыщенной, возможно содержащей один или несколько гетероатомов, таких как O, N или/и S, и содержащей по меньшей мере одну кислотную группу,
- Ah при этом является остатком гидрофобного спирта, продукта взаимодействия между гидроксильной функциональной группой гидрофобного спирта и по меньшей мере одной электрофильной функциональной группой, связанной с группой R,
- при этом указанный полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы, является амфифильным с нейтральным рН.
В варианте осуществления G является группой сложного эфира.
В соответствии с изобретением полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы, частично замещенные гидрофобными спиртами, выбирают из полисахаридов, содержащих карбоксильные функциональные группы общей формулы I:
Figure 00000001
-в которой n обозначает молярную фракцию карбоксильных функциональных групп полисахарида, замещенных F-R-G-Ah и составляет от 0,01 до 0,7,
- F, R, G и Ah соответствуют приведенным выше определениям и если карбоксильная функциональная группа полисахарида не замещена F-R-G-Ah, то одна или несколько карбоксильных функциональных групп полисахарида являются катионными карбоксилатами щелочного металла, предпочтительно Na+ или K+.
В варианте осуществления полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, являются полисахаридами, естественным образом несущими карбоксильные функциональные группы, и выбираются из группы, образованной альгинатом, гиалуронаном, галактуронаном.
В варианте осуществления полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, являются синтетическими полисахаридами, полученными из полисахаридов, естественным образом содержащих карбоксильные функциональные группы, или из нейтральных полисахаридов, на которые привиты по меньшей мере 15 карбоксильных функциональных групп на 100 сахаридных звеньев, общей формулы II.
Figure 00000002
-натуральные полисахариды при этом выбирают из группы полисахаридов, состоящих главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,6) и/или (1,4) и/или (1,3) и/или (1,2),
- при этом L является связью, полученной в результате взаимодействия между связующим звеном Q и группой -ОН полисахарида, и является группой сложного эфира, сложного тионоэфира, карбонатной, карбаматной или простого эфира,
-i является молярной фракцией заместителей L-Q на сахаридное звено полисахарида,
-при этом Q является цепочкой, содержащей от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленной и/или ненасыщенной, содержащей один или несколько гетероатомов, таких как O, N или/и S, и содержащей по меньшей мере одну карбоксильную функциональную группу, -СО2Н.
В варианте осуществления n составляет от 0,05 до 0,5.
В варианте осуществления полисахарид состоит главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,6).
В варианте осуществления полисахарид, состоящий главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,6), является декстраном.
В варианте осуществления полисахарид состоит главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4).
В варианте осуществления полисахарид, состоящий главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4), выбирают из группы, образованной пуллуланом, альгинатом, гиалуронаном, ксиланом, галактуронаном или целлюлозой, растворимой в воде.
В варианте осуществления полисахарид является пуллуланом.
В варианте осуществления полисахарид является альгинатом.
В варианте осуществления полисахарид является гиалуронаном.
В варианте осуществления полисахарид является ксиланом.
В варианте осуществления полисахарид является галактуронаном.
В варианте осуществления полисахарид является целлюлозой, растворимой в воде.
В варианте осуществления полисахарид, главным образом состоит из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,3).
В варианте осуществления полисахарид, главным образом состоящий из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,3), является курдланом.
В варианте осуществления полисахарид состоит главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,2).
В варианте осуществления полисахарид, главным образом состоящий из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,2), является инулином.
В варианте осуществления полисахарид состоит главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4) и (1,3).
В варианте осуществления полисахарид, главным образом состоящий из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4) и (1,3), является глюканом.
В варианте осуществления полисахарид состоит главным образом из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4), и (1,3) и (1,2).
В варианте осуществления полисахарид, главным образом состоящий из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4), и (1,3) и (1,2), является маннаном.
В варианте осуществления полисахарид по изобретению отличается тем, что группу Q выбирают из следующих групп:
Figure 00000003
В варианте осуществления i составляет от 0,1 до 2.
В варианте осуществления i составляет от 0,2 до 1,5.
В варианте осуществления группа R по изобретению отличается тем, что ее выбирают из аминокислот.
В варианте осуществления аминокислоты выбирают из альфа-аминокислот.
В варианте осуществления альфа-аминокислоты выбирают из натуральных альфа-аминокислот.
В варианте осуществления натуральные альфа-аминокислоты выбирают из лейцина, аланина, изолейцина, глицина, фенилаланина, триптофана, валина.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из жирных спиртов.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из спиртов, состоящих из ненасыщенной или насыщенной, разветвленной или неразветвленной алкильной цепочки, содержащей от 4 до 18 атомов углерода.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из спиртов, состоящих из ненасыщенной или насыщенной, разветвленной или неразветвленной алкильной цепочки, содержащей от 6 до 18 атомов углерода.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из спиртов, состоящих из ненасыщенной или насыщенной, разветвленной или неразветвленной алкильной цепочки, содержащей от 8 до 16 атомов углерода.
В варианте осуществления гидрофобным спиртом является октанол.
В варианте осуществления гидрофобным спиртом является 2-этилбутанол.
В варианте осуществления жирный спирт выбирают из меристила, цетила, стеарила, цетеарила, бутила, олеила, ланолина.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из производных холестерина.
В варианте осуществления производным холестерина является холестерин.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из производных ментола.
В варианте осуществления гидрофобным спиртом является ментол в рацемической форме.
В варианте осуществления гидрофобным спиртом является изомер D ментола.
В варианте осуществления гидрофобным спиртом является изомер L ментола.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из токоферолов.
В варианте осуществления токоферолом является альфа-токоферол.
В варианте осуществления альфа-токоферолом является рацемическая форма альфа-токоферола.
В варианте осуществления токоферолом является изомер D альфа-токоферола.
В варианте осуществления токоферолом является изомер L альфа-токофера.
В варианте осуществления гидрофобный спирт выбирают из спиртов, несущих арильную группу.
В варианте осуществления спирт, несущий арильную группу, выбирают из бензилового спирта, фенетилового спирта.
Полисахарид может иметь степень полимеризации m от 10 до 10000.
В варианте осуществления он имеет степень полимеризации m от 10 до 1000.
В варианте осуществления он имеет степень полимеризации m от 10 до 500.
Изобретение также относится к синтезу полисахаридов, содержащих карбоксильные функциональные группы, частично замещенные по изобретению.
Указанный синтез включает стадию получения аминированного промежуточного соединения Ah-G-R-NH2 или соли аммония Ah-G-R-NH3 +, контр-ион который является анионом, выбранным из галогенидов, сульфатов, сульфонатов, карбоксилатов, и стадию привитой полимеризации этого аминированного промежуточного соединения на карбоксильную функциональную группу полисахарида, при этом R, G и Ah соответствуют приведенным выше определениям.
В варианте осуществления стадия функционализации полисахарида по меньшей мере 15 карбоксильными функциональными группами на 100 сахаридных звеньев осуществляют путем привитой полимеризации соединений формулы Q-L', при этом L'является ангидридной, галогенидной, карбоновой кислотной, тиокислотной или изоционатной функциональной группой на по меньшей мере 15 спиртовых функциональных групп на 100 сахаридных звеньев полисахарида, причем Q и L соответствуют приведенным выше определениям.
В варианте осуществления аминированный промежуточный продукт формулы Ah-G-R-NH2 или Ah-G-R-NH3 + получают взаимодействием соединения формулы G'-R-NH2, причем G'является карбоксильной кислотной, изоцианатной, тиокислотной или спиртовой группой со спиртовой функциональной группой гидрофобного спирта, при этом R, G и Ah соответствуют приведенным выше определениям.
В случае необходимости на этой стадии получения аминированного промежуточного продукта используют технологию защиты, снятия защиты, хорошо известную специалисту в области пептидного синтеза.
Предпочтительно стадию привитой полимеризации аминированного промежуточного соединения на кислотную функциональную группу полисахарида проводят в органической среде.
Изобретение также относится к применению функционализированных полисахаридов по изобретению для получения фармацевтических соединений, таких как описаны выше.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей один из полисахаридов по изобретению, такой как описан выше, и по меньшей мере одно действующее начало.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции по изобретению, такой как описана выше, отличающейся тем, что действующее начало выбирают из группы, состоящей из белков, гликопротеинов, пептидов и непептидных терапевтических молекул.
Под действующим началом понимают продукт в форме одного химического вещества или в форме комбинации, обладающей физиологической активностью. Указанное действующее начало может быть экзогенным, т.е. вводиться композицией по изобретению. Оно также может быть эндогенным, например, факторами роста, которые секретируются в ране на первой стадии рубцевания и которые могут удерживаться в указанной ране композицией по изобретению.
В зависимости от целевых патологий она предназначена для местного или системного лечения.
В случае местных или системных высвобождений пригодные способы введения осуществляются внутривенным, подкожным, внутрикожным, чрескожным, внутримышечным, пероральным, назальным, вагинальным, глазным, через рот, легочным и т.д. путем.
Фармацевтические композиции по изобретению находятся или в жидкой форме, в водной суспензии, или в в форме порошка, имплантата или пленки. Кроме того они содержат обычные фармацевтические эксципиенты, хорошо известные специалисту.
В зависимости от патологий и способов введения фармацевтические композиции могут преимущественно дополнительно содержать эксципиенты, позволяющие формировать их в форме геля, губки, растворов для инъекций, питьевых растворов, лиока и т.д.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции по изобретению, такой как описана выше, отличающейся тем, что ее можно вводить в форме стента, пленки или «оболочки» имплантируемых биоматериалов, имплантата.
Пример 1: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного лейцинатом холестерина
Лейцинат холестерина, соль паратолуолсульфоновой кислоты получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US4826818).
8 г (или 148 ммоль гидроксильных функциональных групп) декстрана со средневесовой молярной массой примерно 40 кг/моль (Fluka) растворяют в воде из расчета 42 г/л. В этот раствор вводят 15 мл NaOH 10N (148 ммол. NaOH). Смесь нагревают до 35°С, затем вводят 23 г (198 ммол.) хлорацетата натрия. Температуру реакционной среды доводят до 60°С, поднимая на 0,5°С/мин, затем поддерживают 60°С в течение 100 минут.Реакционную среду разводят 200 мл воды, нейтрализуют уксусной кислотой и очищают ультрафильтрацией через мембрану PES 5kD с противотоком 6 объемов воды. Конечный раствор титруют по сухому остатку для определения концентрации полимера; затем титруют кислотно-основным методом количественного определения в воде/ацетоне 50/50 (V/V) для определения степени замещения метилкарбоксилатами.
По сухому остатку: [полимер]=31,5 мг/г
По результатам кислотно-основного метода количественного определения: степень замещения гидроксильных функциональных групп метилкарбоксилатными функциональными группами составляет 1,04 на сахаридное звено.
Раствор декстранметилкарбоксилата натрия проходит через смолу Purolite (анионную) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизируют в течение 18 часов.
8 г декстранметилкарбоновой кислоты (37 ммоль группы метилкарбоновой кислоты) растворяют в DMF в концентрации 45 г/л, затем охлаждают до 0°С. 0,73 г лейцината холестерина, соли паратолуолсульфоновой кислоты (1 ммоль) суспендируют в DMF в концентрации 100 г/л. Затем в эту суспензию вводят 0,11 г триэтиламина (1 ммоль). При температуре раствора полимера, равной 0°С, вводят 0,109 г (1 ммоль) NMM и 0,117 г (1 ммоль) EtOCOCI. Через 10 минут с начала реакции вводят суспензию лейцината холестерина. Затем температуру среды поддерживают равной 4°С в течение 15 минут.Затем среду нагревают до 30°С. После подъема температуры до 30°С среду вливают в раствор 3,76 г NMM (37 ммоль) в концентрации 5 г/л при интенсивном перемешивании. Раствор подвергают ультрафильтрации через мембрану PES 10kD с противотоком 10 объемов раствора NaCl 0,9%, затем 5 объемов воды. Концентрацию раствора полимера определяют по сухому экстракту. Фракцию раствора лиофилизируют и анализируют ЯМР 1Н в D2O для определения содержания кислотных функциональных групп, превращенных в амид лейцината холестерина.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=12,9 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных лейцинатом холестерина, на сахаридную единицу составляет 0,03.
Пример 2: Синтез декстрансукцината натрия, модифицированного лейцинатом холестерина
Лейцинат холестерина, соль паратолуолсульфоновой кислоты получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US 4826818).
Декстрансукцинат натрия получают из декстрана 40 способом, описанным в статье Sanchez-Chaves et al., (Sanchez-Chaves, Manuel et al., Polymer 1998, 39(13), 2751-2757). Содержание кислотных функциональных групп на гикозидную единицу (i) составляет 1,46 по результатам ЯМР 1Н в D2O/NaOD.
Раствор декстрансукцината натрия проходит через смолу Purolite (анионную) для получения декстран-янтарной кислоты, которую затем лиофилизируют в течение 18 часов.
7,1 г декстран-янтарной кислоты (23 ммоля) растворяют в DMF в концентрации 44 г/л. Раствор охлаждают до 0°С. 0,77 г лейцината холестерина, соли паратолуолсульфоновой кислоты (1 ммоль) суспендируют в DMF в концентрации 100 г/л. Затем в эту суспензию вводят 0,12 г триэтиламина (ТЕА) (1 ммоль).При температуре раствора полимера 0°С вводят 0,116 г (1 ммоль) NMM и 0,124 г (1 ммоль) EtOCOCI. Через 10 минут с начала реакции вводят суспензию лейцината холестерина. Затем температуру среды поддерживают равной 4°С в течение 15 минут. Затем среду нагревают до 30°С. После подъема температуры до 30°С среду вливают в раствор 3,39 г NMM (33 ммоля) в концентрации 5 г/л при интенсивном перемешивании. Раствор подвергают ультрафильтрации через мембрану PES 10kD с противотоком 10 объемов раствора NaCl 0,9%, затем 5 объемов воды. Концентрацию раствора полимера определяют по сухому экстракту. Фракцию раствора лиофилизируют и анализируют ЯМР 1Н в D2O для определения содержания кислотных функциональных групп, превращенных в амид лейцината холестерина.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=17,5 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных лейцинатом холестерина на сахаридную единицу составляет 0,05.
Пример 3: Синтез пуллулан-янтарного карбоксилата натрия, модифицированного лейцинатом холестерина
Лейцинат холестерина, соль паратолуолсульфоновой кислоты, получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US4826818).
10 г пуллулана со средневесовой молярной массой примерно 100 кг/моль (Fluka) растворяют в DMSO в концентрации 400 мг/г при 60°С. Температуру этого раствора устанавливают 40°С, затем два раствора DMF, содержащих 9,27 г янтарного ангидрида (371 г/л) и 9,37 г NMM (375 г/л) вводят в раствор пуллулана. Продолжительность реакции составляет 240 минут с момента введения раствора NMM. Полученный таким образом раствор разводят в 1 л воды и подвергают ультрафильтрации через мембрану PES 10 kD с противотоком раствора натрия хлорида 0,9%, затем с противотоком бидистилированной воды. Концентрацию пуллулан-янтарного карбоксилата натрия в конечном растворе определяют по сухому экстракту, а сухой продукт анализируют ЯМР 1Н в D2O/NaOD для определения содержания гидроксильных функциональных групп, превращенных в сложные эфиры янтарной кислоты на сахаридную единицу.
По сухому экстракту: [пуллулан-янтарный карбоксилат]=15,8 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция спиртов, несущих сукцинат натрия на сахаридную единицу составляет 1,35.
Раствор пуллулан-янтарного карбоксилата натрия подкисляют на смоле Purolite (анионной), затем лиофилизируют в течение 18 часов.
5 г пуллулан-янтарной кислоты растворяют в DMF в концентрации 51 г/л. Раствор охлаждают до 0°С. Затем вводят 0,08 г NMM и 0,08 г EtOCOCI. Через 10 минут с начала реакции вводят суспензию, содержащую 0,51 г лейцината холестерина, соли паратолуолсульфоновой кислоты (APTS) и 0,08 г ТЕА в 5,1 мл DMF. Время привитой полимеризации составляет 29 минут после введения производного холестерина. Затем среду нагревают до 30°С, после чего вливают в водный раствор NMM (2,09 г в концентрации 5 мг/мл). Полученный раствор разводят, добавляя 100 мл воды, затем подвергают диафильтрации через мембрану PES 10 kD с противотоком раствора натрия хлорида 0,9%, затем с противотоком бидистилированной воды. Концентрацию пуллулан-янтарного карбоксилата натрия, модифицированного лейцинатом холестерина, в конечном растворе определяют по сухому остатку и сухой продукт анализируют ЯМР 1Н в D2O/NaOD для определения содержания кислотных функциональных групп, превращенных в амид лейцината холестерина.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=2,9 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных лейцинатом холестерина на сахаридную единицу составляет 0,04.
Пример 4: Синтез пуллулан-янтарного карбоксилата натрия, модифицированного аланинатом цетилового спирта
Аланинат цетилового спирта получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US 4826818).
Раствор пуллулан-янтарного карбоксилата натрия, полученный как описано в примере 3, подкисляют на смоле Purolite (анионной), затем лиофилизируют в течение 18 часов.
5 г пуллулан-янтарной кислоты растворяют в DMF в концентрации 51 г/л. Раствор охлаждают до 0°С. Затем вводят 0,32 г NMM (3,2 ммоля) и 0,32 г EtOCOCI (3,2 ммоля). Через 10 минут с начала реакции вводят суспензию, содержащую 1,55 г аланината цетилового спирта, соли паратолуолсульфоновой кислоты (3,2 ммоля) и 0,32 г ТЕА (3,2 ммоля) в 20,4 мл DMF. Время привитой полимеризации составляет 20 минут после введения производного цетилового спирта. Затем среду нагревают до 30°С, после чего вливают в водный раствор NMM (8,36 г в концентрации 5 мг/мл). Полученный раствор разводят, добавляя 100 мл воды, затем подвергают диафильтрации через мембрану PES 10 kD с противотоком раствора натрия хлорида 0,9%, затем с противотоком бидистилированной воды.
Концентрацию пуллулан-янтарного карбоксилата натрия, модифицированного аланинатом цетилового спирта, в конечном растворе определяют по сухому остатку и сухой продукт анализируют ЯМР 1Н в D2O/NaOD для определения содержания кислотных функциональных групп, превращенных в амид аланината цетилового спирта.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=5,2 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных аланинатом цетилового спирта на сахаридную единицу составляет 0,18.
Пример 5: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного аланинатом додеканола Аланинат додеканола, соль паратолуолсульфоновой кислоты, получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US 4826818).
Раствор декстранметилкарбоксилата натрия, полученный как описано в примере 1, пропускают через смолу Purolite (анионную) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, затем лиофилизируют в течение 18 часов.
5 г декстранметилкарбоновой кислоты (23,2 ммоля группы метилкарбоновой кислоты) растворяют в DMF в концентрации 45 г/л, затем охлаждают до 0°С. 1,99 г аланината додеканола, соли паратолуолсульфоновой кислоты (4,6 ммоля), суспендируют в DMF в концентрации 100 г/л. Затем в эту суспензию вводят 0,47 г триэтиламина (4,6 ммоля). При температуре раствора полимера, равной 0°С, вводят 2,35 г (23,2 ммоля) NMM и 2,52 г (23,2 ммоля) EtOCOCI. Через 10 минут с начала реакции вводят суспензию аланината додеканола. Затем температуру среды поддерживают равной 4°С в течение 15 минут. Затем среду нагревают до 30°С.После подъема температуры до 30°С, реакционную среду вводят в раствор имидазола (3,2 г в 9,3 мл воды). Раствор полимера подвергают ультрафильтрации через мембрану PES 10kD с противотоком 10 объемов раствора NaCl 0,9%, затем 5 объемов воды. Концентрацию раствора полимера определяют по сухому остатку. Фракцию раствора лиофилизируют и анализируют ЯМР 1Н в D2O для определения содержания кислотных функциональных групп, модифицированных аланинатом додеканола.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=22 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных аланинатом додекнола на сахаридную единицу составляет 0,19.
Пример 6: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного глицинатом L-ментола
Глицинат L-ментола, соль паратолуолсульфоновой кислоты, получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US 4826818).
Поскольку полученное масло содержит примеси, соль амина нейтрализуют путем стехиометрического введения гидроксида натрия и экстрагируют простым диизопропиловым эфиром. Затем органическую фазу подкисляют раствором HCl в простом этиловом эфире и соль HCl ментольного производного экстрагируют водой. После лиофилизации получают глицинат L-ментола, соль соляной кислоты.
Раствор декстранметилкарбоксилата натрия, полученный как описано в примере 1, пропускают через смолу Purolite (анионную) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, затем лиофилизируют в течение 18 часов.
12 г декстранметилкарбоновой кислоты (59,22 ммоля группы метилкарбоновой кислоты) растворяют в DMF в концентрации 60 г/л, затем охлаждают до 0°С. 1,32 г глицината L-ментола, соли соляной кислоты (5,29 ммоля), суспендируют в DMF в концентрации 100 г/л. Затем в эту суспензию вводят 0,54 г триэтиламина (5,29 ммоля). При температуре раствора полимера, равной 0°С, вводят раствор NMM (6,59 г, 65,1 ммоля) в DMF (530 г/л) и 7,07 г (65,1 ммоля) EtOCOCI. Через 10 минут с начала реакции вводят суспензию глицината L-ментола. Затем температуру среды поддерживают равной 10°С в течение 45 минут. Затем среду нагревают до 50°С. В реакционную среду вводят раствор имидазола (14,7 г в 22 мл воды) и 65 мл воды. Раствор полимера подвергают ультрафильтрации через мембрану PES 10kD с противотоком 6 объемов раствора NaCl 0,9%, 4 объемов гидроксида натрия 0,01 N, 7 объемов раствора NaCl 0,9%, затем 3 объемов воды. Концентрацию раствора полимера определяют по сухому остатку. Фракцию раствора лиофилизируют и анализируют ЯМР 1Н в D2O для определения содержания кислотных функциональных групп, превращенных в амид глицината L-ментола.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=25,7 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных глицинатом L-ментола на сахаридную единицу составляет 0,09.
Пример 7: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного аланинатом (±) α-токоферола
Аланинат (±) α-токоферола, соль соляной кислоты, получают способом, описанном в J.Pharm. Sci. 1995, 84(1), 96-100.
Способом, подобным описанному в примере 6, получают декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный аланинатом (±) α-токоферола.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=28,1 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных аланинатом (±) α-токоферола на сахаридную единицу составляет 0,04.
Пример 8: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного глицинатом октанола
Глицинат октанола, соль паратолуолсульфоновой кислоты, получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US 4826818).
Способом, подобным описанному в примере 6, получают декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный глицинатом октанола.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=34,1 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных глицинатом октанола, на сахаридную единицу составляет 0,27.
Пример 9: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного фенилаланинатом октанола
Фенилаланинат октанола, соль паратолуолсульфоновой кислоты, получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US 4826818).
Способом, подобным описанному в примере 6, получают декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный фенилаланинатом октанола.
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=30,2 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных фенилаланинатом октанола, на сахаридную единицу составляет 0,09.
Пример 10: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного фенилаланинатом бензилового спирта
Способом, подобным описанному в примере 6, декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный фенилаланинатом бензилового спирта, получают с использованием фенилаланината бензилового спирта, соли соляной кислоты (Bachem).
По сухому остатку: [модифицированный полимер]=47,7 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных фенилаланинатом бензилового спирта, на сахаридную единицу составляет 0,41.
Пример 11: Синтез декстранметилкарбоксилата натрия, модифицированного фенилаланинатом изогексанола
Фенилаланинат изогексанола, соль паратолуолсульфоновой кислоты, получают способом, описанном в патенте (Kenji, M et al., US 4826818).
Способом, подобным описанному в примере 6, получают декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный фенилаланинатом изогексанола.
По сухому экстракту: [модифицированный полимер]=29,8 мг/г
По результатам ЯМР 1Н: молярная фракция кислот, модифицированных фенилаланинатом изогексанола, на сахаридную единицу составляет 0,18.
Пример 12: Растворение лиофилизата ВМР-2.
Тест на растворение лиофилизата костного морфогенетического белка (ВМР-2) был разработан для выявления растворяющей способности различных полимеров с физиологическим рН. ВМР-2 растворяют в буфере, содержащем сахарозу (Sigma), глицин (Sigma), глютаминовую кислоту (Sigma), хлорид натрия (Riedel-de-Haen), полисорбат 80 (Fluka). рН этого раствора устанавливают равным 4,5 путем введения гидроксида натрия, затем раствор лиофилизируют.283,2 мг лиофилизата содержат примерно 12 мг ВМР-2.
В этом тесте используют полимеры по изобретению. В качестве сравнения полимер, описанный в заявке на патент FR 0702316, декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный фенилаланинатом этила, также используют в этом тесте.
Тест заключается в том, чтобы вводить приблизительно точно 4 мг лиофилизата, содержащего 0,168 мг ВМР-2. Затем лиофилизат обрабатывают 210 мкл водного раствора до получения конечной концентрации ВМР-2 0,8 мг/мл при физиологическом рН, при этом конечная концентрация полимера составляет 5 мг/мл.
Внешний вид раствора отмечают через 5 минут с начала перемешивания с небольшой скоростью на ролике.
Результаты по разным растворам приведены в нижеследующей таблице.
раствор внешний вид рН
вода прозрачный 4,3
пример 9 прозрачный 7,4
пример 8 прозрачный 7,5
пример 5 прозрачный 7,4
сравнительный пример FR 0702316 мутный 7,5
Добавление воды дает прозрачный раствор ВМР-2, но с кислым рН.
Этот тест позволяет выявить улучшение растворения ВМР-2 с физиологическим рН полимерами по изобретению. В противоположность этому декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный фенилаланинатом этила, не позволяет получать прозрачный раствор ВМР-2.

Claims (26)

1. Полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы, по меньшей мере одна из которых замещена производным гидрофобного спирта, обозначенного Ah:
- указанный гидрофобный спирт (Ah), привитый или связанный с анионным полисахаридом связующим звеном R, причем указанное связующее звено соединено с анионным полисахаридом функциональной группой F, при этом указанная функциональная группа F получена в результате взаимодействия между аминной функциональной группой связующего звена R и карбоксильной группой анионного полисахарида и указанное связующее звено соединено с гидрофобным спиртом функциональной группой G, полученной в результате взаимодействия между карбоксильной, изоцианатной, тиокислотной или спиртовой группой связующего звена и функциональной группой гидрофобного спирта, при этом незамещенные карбоксильные группы анионного полисахарида находятся в форме катионного карбоксилата щелочного металла, предпочтительно Na+ или К+,
- при этом F является амидной группой,
- при этом G является группой сложного эфира, сложного тиоэфира, карбонатной, карбаматной группой,
- при этом R является цепочкой, содержащей от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленной и/или ненасыщенной, возможно содержащей один или несколько гетероатомов, таких как О, N или/и S, и содержащей по меньшей мере одну кислотную функциональную группу,
- Ah при этом является остатком гидрофобного спирта, продукта взаимодействия между гидроксильной функциональной группой гидрофобного спирта и по меньшей мере одной электрофильной функциональной группой, связанной с группой R,
при этом указанный полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы, является амфифильным с нейтральным рН.
2. Полисахарид по п.1, отличающийся тем, что его выбирают из полисахаридов, содержащих карбоксильные функциональные группы, по меньшей мере одна из которых замещена производным гидрофобного спирта общей формулы I:
Figure 00000004

- в которой n обозначает молярную фракцию карбоксильных функциональных групп полисахарида, замещенных F-R-G-Ah, и составляет от 0,01 до 0,7,
- F, R, G и Ah соответствуют приведенным выше определениям и, если одна или несколько карбоксильных функциональных групп полисахарида не замещены F-R-G-Ah, то одна или несколько карбоксильных функциональных групп полисахарида являются катионными карбоксилатами щелочного металла, предпочтительно Na+ или К+.
3. Полисахарид по п.1, отличающийся тем, что анионный полисахарид естественным образом несет кислотные функциональные группы и выбран из группы, образованной альгинатом, гиалуронаном, галактуронаном.
4. Полисахарид по п.1, отличающийся тем, что анионный полисахарид является синтетическим анионным полисахаридом, полученным из натурального анионного или неанионного (нейтрального) полисахарида, на который привита по меньшей мере одна кислотная группа общей формулы II:
Figure 00000005

- натуральный полисахарид при этом выбирают из группы полисахаридов, состоящих, главным образом, из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,6), и/или (1,4), и/или (1,3) и/или (1,2),
- при этом L является связью, полученной в результате взаимодействия между связующим звеном Q и группой -ОН нейтрального или анионного полисахарида, являющейся группой сложного эфира, сложного тионоэфира, карбонатной, карбаматной или простого эфира,
- при этом Q является цепочкой, содержащей от 1 до 18 атомов углерода, возможно разветвленной и/или ненасыщенной, содержащей один или несколько гетероатомов, таких как О, N или/и S, и содержащей по меньшей мере одну кислотную функциональную группу, -CO2H,
- при этом I является молярной фракцией заместителей L-Q на сахаридное звено полисахарида.
5. Полисахарид по п.4, отличающийся тем, что полисахарид состоит, главным образом, из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,6).
6. Полисахарид по п.5, отличающийся тем, что полисахарид состоит, главным образом, из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,6), является декстраном.
7. Полисахарид по п.4, отличающийся тем, что полисахарид состоит, главным образом, из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4).
8. Полисахарид по п.7, отличающийся тем, что полисахарид, состоящий, главным образом, из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,4), выбирают из группы, образованной пуллуланом, альгинатом, гиалуронаном, ксиланом, галактуронаном или целлюлозой, растворимой в воде.
9. Полисахарид по п.4, отличающийся тем, что полисахарид состоит, главным образом, из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,3).
10. Полисахарид по п.4, отличающийся тем, что полисахарид состоит, главным образом, из гликозидных мономеров, связанных гликозидными связями типа (1,2).
11. Полисахарид по п.4, отличающийся тем, что группу Q выбирают из следующих групп:
Figure 00000006
12. Полисахарид по п.1, отличающийся тем, что группу R выбирают из аминокислот.
13. Полисахарид по п.1, отличающийся тем, что группу R выбирают из альфа-аминокислот.
14. Полисахарид по п.13, отличающийся тем, что альфа-аминокислоты выбирают из натуральных альфа-аминокислот, к которым относятся лейцин, аланин, изолейцин, глицин, фенилаланин, триптофан или валин.
15. Полисахарид по п.1, отличающийся тем, что гидрофобный спирт выбирают из жирных спиртов.
16. Полисахарид по п.15, отличающийся тем, что гидрофобный спирт выбирают из спиртов, состоящих из ненасыщенной или насыщенной алкильной цепочки, содержащей от 4 до 18 атомов углерода.
17. Полисахарид по п.15, отличающийся тем, что жирный спирт выбирают из меристила, цетила, стеарила, цетеарила, бутила, олеила, ланолина.
18. Полисахарид по п.15, отличающийся тем, что гидрофобный спирт является холестерином.
19. Полисахарид по п.15, отличающийся тем, что гидрофобный спирт является ментолом.
20. Полисахарид по п.15, отличающийся тем, что гидрофобный спирт выбирают из токоферолов, предпочтительно альфа-токоферола.
21. Полисахарид по п.15, отличающийся тем, что гидрофобный спирт выбирают из спиртов, несущих арильную группу.
22. Полисахарид по п.21, отличающийся тем, что спирт, несущий арильную группу, выбирают из бензилового спирта, фенетилового спирта.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая полисахарид по п.1 и по меньшей мере одно действующее начало.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая может быть введена пероральным, назальным, вагинальным, щечным путем.
25. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой действующее начало выбирают из группы, состоящей из белков, гликопротеинов, пептидов и терапевтических непептидных молекул.
26. Применение функционализированного полисахарида по п.1 для получения фармацевтической композиции по п.23.
RU2011118338/13A 2008-10-06 2009-10-06 Полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта RU2504554C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13681608P 2008-10-06 2008-10-06
US61/136,816 2008-10-06
FR0805506A FR2936800B1 (fr) 2008-10-06 2008-10-06 Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe
FR0805506 2008-10-06
PCT/IB2009/007054 WO2010041119A1 (fr) 2008-10-06 2009-10-06 Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011118338A RU2011118338A (ru) 2012-11-20
RU2504554C2 true RU2504554C2 (ru) 2014-01-20

Family

ID=40626798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011118338/13A RU2504554C2 (ru) 2008-10-06 2009-10-06 Полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20100167991A1 (ru)
EP (1) EP2344547B1 (ru)
JP (1) JP5695568B2 (ru)
KR (1) KR101587521B1 (ru)
CN (1) CN102216334B (ru)
AU (1) AU2009302160B2 (ru)
BR (1) BRPI0914008A2 (ru)
CA (1) CA2739546C (ru)
DK (1) DK2344547T3 (ru)
ES (1) ES2527322T3 (ru)
FR (1) FR2936800B1 (ru)
IL (1) IL212165A (ru)
MX (1) MX2011003650A (ru)
PL (1) PL2344547T3 (ru)
RU (1) RU2504554C2 (ru)
WO (1) WO2010041119A1 (ru)
ZA (1) ZA201103176B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2948573B1 (fr) 2009-07-31 2011-11-18 Adocia Nouvelle forme d'administration de complexes de proteines osteogeniques
FR2943538B1 (fr) 2009-03-27 2011-05-20 Adocia Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine
US9018190B2 (en) 2009-03-27 2015-04-28 Adocia Functionalized oligosaccharides
FR2975099A1 (fr) * 2011-05-10 2012-11-16 Adocia Polysaccharides a degre de fonctionnalisation modulable
FR2952375A1 (fr) 2009-11-10 2011-05-13 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par esterification par un derive d'alcool hydrophobe
FR2956116A1 (fr) * 2010-02-09 2011-08-12 Adocia Complexes polysaccharide/bmp-7 solubles a ph physiologique
FR2958647B1 (fr) 2010-04-08 2013-08-23 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive hydrophobe porte par un spacer au moins trivalent.
WO2012153071A2 (fr) * 2011-05-10 2012-11-15 Adocia Polysaccharides à degré de fonctionnalisation modulable
DK2741765T3 (en) * 2011-08-10 2016-06-13 Adocia Injectable solution of at least one type of basal insulin
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
BR112014016889A8 (pt) 2012-01-09 2017-07-04 Adocia composição sob a forma de uma solução aquosa injetável, sujo ph está compreendido entre 6,0 e 8,0 e, formulação de dose unitária com ph compreendido entre 7 e 7,8
US9815912B2 (en) * 2012-03-19 2017-11-14 University Of Massachusetts Hydrophilic modification of water insoluble polysaccharide as surface-active agents
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
EP2894173B1 (en) * 2012-09-05 2017-04-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hyaluronic acid derivative having amino acid and steryl group introduced thereinto
KR101466511B1 (ko) * 2012-11-12 2014-11-27 성균관대학교산학협력단 저산소증 관련 질환의 진단 및 치료용 저산소 감응형 나노입자
EP2919804B1 (fr) 2012-11-13 2018-01-31 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
FR2997952B1 (fr) * 2012-11-13 2014-11-21 Adocia Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
US20140187499A1 (en) 2012-11-13 2014-07-03 Adocia Substituted anionic compounds consisting of a backbone made up of a discrete number of saccharide units
US9795678B2 (en) 2014-05-14 2017-10-24 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
FR3020947B1 (fr) 2014-05-14 2018-08-31 Adocia Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations
FR3025428A1 (fr) 2014-09-08 2016-03-11 Adocia Composition pharmaceutique stable comprenant du pdgf
FR3043557B1 (fr) 2015-11-16 2019-05-31 Adocia Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue
DE102016101448A1 (de) * 2016-01-27 2017-07-27 Strathmann Gmbh & Co. Kg Immunprophylaxe bei rezidivierenden bakteriellen Infektionen
CN111171174B (zh) * 2020-01-14 2022-02-01 上海图珐医药科技有限公司 葡聚糖衍生物及其制备方法和用于制备药剂的附加剂
CN111481734B (zh) * 2020-04-28 2022-04-15 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种改性海藻酸钠自显影栓塞微球及其制备方法与应用
CN113563493B (zh) * 2021-07-01 2022-06-24 蚌埠医学院 疏水化多糖及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4136324A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-13 Hoechst Ag Dextranderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene dextranderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel
EP0609968A2 (en) * 1986-06-30 1994-08-10 FIDIA S.p.A. Compositions comprising partial esters of alginic acid
EP1222926A1 (en) * 2001-01-10 2002-07-17 Polygene Ltd. Cationic polysaccharide compositions
US20020143160A1 (en) * 1998-08-31 2002-10-03 Nof Corporation High purity polysaccharide containing hydrophobic group and process for producing it
WO2008038111A1 (fr) * 2006-09-26 2008-04-03 Adocia Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6092205A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Kanebo Ltd 乳化型化粧料
JPS6169801A (ja) * 1984-09-12 1986-04-10 Junzo Sunamoto 天然由来多糖誘導体およびその製造方法
EP0831143A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-25 The Procter & Gamble Company Polymeric compound comprising one or more active alcohols
FR2891149B1 (fr) * 2005-09-26 2007-11-30 Biodex Sarl Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0609968A2 (en) * 1986-06-30 1994-08-10 FIDIA S.p.A. Compositions comprising partial esters of alginic acid
DE4136324A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-13 Hoechst Ag Dextranderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene dextranderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel
US20020143160A1 (en) * 1998-08-31 2002-10-03 Nof Corporation High purity polysaccharide containing hydrophobic group and process for producing it
EP1222926A1 (en) * 2001-01-10 2002-07-17 Polygene Ltd. Cationic polysaccharide compositions
WO2008038111A1 (fr) * 2006-09-26 2008-04-03 Adocia Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes

Also Published As

Publication number Publication date
IL212165A (en) 2016-09-29
CN102216334A (zh) 2011-10-12
IL212165A0 (en) 2011-06-30
CA2739546A1 (fr) 2010-04-15
FR2936800A1 (fr) 2010-04-09
DK2344547T3 (en) 2015-01-05
KR20110067157A (ko) 2011-06-21
KR101587521B1 (ko) 2016-01-21
AU2009302160A1 (en) 2010-04-15
JP5695568B2 (ja) 2015-04-08
JP2012504697A (ja) 2012-02-23
MX2011003650A (es) 2011-06-17
PL2344547T3 (pl) 2015-03-31
EP2344547B1 (fr) 2014-12-03
WO2010041119A1 (fr) 2010-04-15
BRPI0914008A2 (pt) 2015-10-27
RU2011118338A (ru) 2012-11-20
CN102216334B (zh) 2014-08-13
US20100167991A1 (en) 2010-07-01
ES2527322T3 (es) 2015-01-22
ZA201103176B (en) 2013-09-25
CA2739546C (fr) 2017-11-07
AU2009302160B2 (en) 2014-09-11
EP2344547A1 (fr) 2011-07-20
FR2936800B1 (fr) 2010-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2504554C2 (ru) Полисахариды, содержащие карбоксильные функциональные группы, замещенные производным гидрофобного спирта
DK2066700T3 (en) Dextran functionalized with hydrophobic amino acids
CN101631804B (zh) 由疏水性氨基酸官能化的葡聚糖
JP3425147B2 (ja) ポリアニオン性多糖の非水溶性誘導体
US9018190B2 (en) Functionalized oligosaccharides
JP5950458B2 (ja) 少なくとも３価のスペーサーにより保有される少なくとも２つの疎水性基により官能化されたアニオン性多糖類
US9493583B2 (en) Anionic polysaccharides functionalized by a hydrophobic acid derivative
RU2498820C2 (ru) Комплекс, образованный полисахаридом и нвр
US8426382B2 (en) Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative
US20130245246A1 (en) Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative
US20110112039A1 (en) Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted via esterification by a hydrophobic alcohol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181007