CN110201215B - 一种梯度交联高弹性栓塞微球及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种梯度交联高弹性栓塞微球及其制备工艺，属于医疗器械领域。一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，所述栓塞微球由水相和油相制成，水相和油相的体积比为1％～30％，制法为：步骤1.配制反向悬浮聚合油相；步骤2.配制反相悬浮聚合体系水相；步骤3.反向悬浮聚合。本发明的优点是：该栓塞微球具有优异的可压缩性和弹性，能够顺利通过内径小于微球自身尺寸的微导管，可压缩性大于微球直径的60％，且在压缩后迅速回弹恢复球形形态；微球亲水性能强，具有良好的膨胀能力和快速吸附载药能力，载药容量高。制备工艺简单，通过一次聚合反应即可完成，无需先接枝改性再聚合反应。

Description

一种梯度交联高弹性栓塞微球及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种梯度交联高弹性栓塞微球及其制备工艺，属于医疗器械领域。
背景技术
经导管动脉化学栓塞术(Transcatheter Arterial Chemoembolization，简称TACE) 是指通过导丝将微导管选择性或者超选择性的插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞材料，使靶动脉血管闭塞，阻断肿瘤组织的血供，导致肿瘤缺血、缺氧，达到抑制肿瘤细胞生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。TACE手术模式因其在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤等疾病方面取得良好的临床效果，得到了越来越广泛的关注和应用。 TACE栓塞治疗的关键是选择合适的栓塞材料，自TACE栓塞治疗技术被提出30年来，目前市场上可供选择的栓塞材料主要分为液体栓塞材料和固体栓塞材料，其中液体栓塞材料因其流动性导致栓赛不稳定，与化疗药物组合栓塞时不能起到缓释作用等缺点，已越来越多的被固体栓塞材料所替代。
固体栓塞材料作为临床上常用的栓塞剂，其产品发展经历了如下演变：第一代为形状不规则的明胶海绵、聚乙烯醇(PVA)颗粒，由于其形状不规则，临床使用存在容易聚集，推注困难，对血管的栓塞不够彻底的缺点；第二代为尺寸均匀的球形空白微球，如聚乙烯醇空白微球、海藻酸钠微球等，该类栓塞微球形状规则，粒径均匀，解决了第一代微球的容易聚集，推注困难的缺点，同时可以适应血管的形状，对血管进行彻底的栓塞；第三代栓塞材料为可载药栓塞微球，不仅具有形状规则、粒径均匀的特点，而且具有压缩弹性好，可载化疗药物的特点，能够通过尺寸小于微球直径的微导管到达更深的肿瘤血管部位，更准确的栓塞，同时可以缓慢释放化疗药物，起到靶向给药的作用。
已授权专利CN201510204195涉及一种同步固化制备聚乙烯醇微球的方法。该方法是在微米级通道中，以聚乙烯醇水溶液、交联剂水溶液和催化剂水溶液的混合流体作为离散相流体，以与水不互溶的有机溶剂作为连续相流体，通过连续相流体的剪切挤压力与流体界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的液滴，液滴通过同步交联固化为固体颗粒，经洗涤干燥后得到聚乙烯醇微球。该发明可以制备出粒径均一、尺寸可控、球形度好的聚乙醇微球，该微球存在的缺点是不具备载药能力，单一依靠聚乙烯醇的交联作用，且交联度固定，导致微球压缩弹性和亲水性能较差。
目前已上市栓塞微球主要是以聚乙烯醇高分子材料作为微球主体材料，通过对聚乙烯醇进行改性，在其分子链上接枝带有双键的高分子单体，通过高分子单体与带有离子官能团的单体进行聚合和交联，形成带电荷的栓塞微球，从而实现可载药功能。这种栓塞微球具有一定的载药能力和压缩弹性，但由于其交联是通过聚乙烯醇接枝带离子官能团的单体聚合实现的，当聚乙烯醇接枝单体越多时，微球包含离子官能团会越多，其载药能力会越强，但同时聚乙烯醇微球的交联度会越高，微球的可压缩弹性会越差，而且微球的膨胀性能和载药速度也会越差，这种相互制约限制了栓塞微球的载药性能和压缩弹性的最优化，因此，为实现具有更理想性能的栓塞材料，需要有新的合成方法和微球结构特点来突破这种相互制约的模式。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种简单、通过一次聚合反应即可完成的梯度交联高弹性栓塞微球的制备工艺。
本发明的第二个目的在于提供一种采用上述工艺制备的亲水性强，吸水膨胀性能好，载药速度快、压缩性优于现有产品的梯度交联高弹性栓塞微球。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述栓塞微球由水相和油相制成，水相和油相的体积比为1％～30％，当水相体积比例低于1％时，合成微球尺寸偏小，产率低，没有实际生产意义；当水相比例大于30％时，水相在油相中难以充分分散，水相液滴在搅拌过程中发生碰撞、粘黏的概率增加，易导致微球团聚。
油相为油溶性分散剂和油相溶剂组成的均一溶液，油溶性分散剂在油相中的质量百分比为0.5％～6％；
水相为水溶性高分子聚合物、带离子官能团的水溶性单体、引发剂、交联剂和水组成的均一溶液；
水溶性高分子聚合物在水相中的质量百分比为0.1％～25％，当水溶性高分子含量过低，微球尺寸变小，产率降低，没有实际生产意义，当水溶性高分子含量过高，水相溶液粘度太大，在油相中难于分散，易导致微球团聚；
带有离子官能团的水溶性单体在水相中的质量百分比为0.1％～25％，当水溶性单体含量过低，会影响到微球的载药性能，当水溶性单体含量过高，微球缺乏足够的高分子交联支撑，已导致微球强度降低；
引发剂在水相中的质量百分比为0.5‰～5％；
交联剂在水相中的质量百分比为0.1％～2％，交联剂加入量过低，易导致微球强度降低，交联度过高，易导致微球压缩弹性降低；
所述栓塞微球的制备方法为：
步骤1：配制反向悬浮聚合油相
将油溶性分散剂按照比例添加到油相溶剂中，搅拌溶解形成均一溶液，得到油相；
步骤2：配制反相悬浮聚合体系水相
先将水溶性高分子聚合物配制成一定浓度的高分子水溶液；然后将带有离子官能团的水溶性单体、引发剂、交联剂按比例溶于水中配制成单体水溶液；将高分子水溶液与单体水溶液混合搅拌均匀，得到均一溶液，即得水相；
步骤3：反向悬浮聚合
在搅拌条件下(室温)，向油相中缓慢滴加一定比例的水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，将反应体系加热升温到反应温度，继续向反应体系中滴加一定量的催化剂，催化剂的用量与水相质量比为0.05％～1％，反相悬浮聚合反应开始，以逐渐增多或者先减少后增多的模式向反应体系中持续或者分阶段多次添加水溶性高分子聚合物交联剂，维持搅拌和加热状态，反应结束后停止搅拌和加热，静置反应体系分层，分离油相，收集微球并反复清洗和净化筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。
优选的，所述水相和油相的体积比为15％～25％；
油相为油溶性分散剂和油相溶剂组成的均一溶液，分散剂在油相中的质量百分比为 1％～2％；
水相为水溶性高分子聚合物、带离子官能团的水溶性单体、引发剂、交联剂和水组成的均一溶液；
水溶性高分子聚合物在水相中的质量百分比为5％～15％；
带有离子官能团的水溶性单体在水相中的质量百分比为5％～15％；
引发剂在水相中的质量百分比为1‰～3％；
交联剂在水相中的质量百分比为0.5％～1％。
所述油溶性分散剂选自司盘20、司盘80等司盘系列化合物，吐温20、吐温80等吐温系列化合物，醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素等改性纤维素系列化合物中的一种或几种的组合。
优选的，所述油溶性分散剂为吐温80和/或醋酸丁酸纤维素。
所述油溶溶剂选自液体石蜡、正庚烷等液态烷烃溶剂系列化合物，乙酸乙酯、乙酸丁酯等有机溶剂中的一种或几种。
优选的，所述油溶溶剂为液体石蜡和/或乙酸丁酯。
所述带有离子官能团的水溶性单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸等带羧酸根和双键的羧酸化合物或者羧酸盐化合物，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸等带有磺酸根和双键的磺酸化合物或磺酸盐化合物，丙烯酰胺等带有铵离子和双键的化合物中的一种或者几种。
优选的，所述带有离子官能团的水溶性单体为丙烯酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠、丙烯酰胺中的一种或几种。
所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾等过硫酸盐，过氧化氢、水溶偶氮引发剂中的一种或几种。
优选的，引发剂为过硫酸铵和/或过硫酸钾。
所述交联剂为水溶性交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二乙烯三胺中的一种或者几种。
优选的，所述催化剂为四甲基乙二胺，其用量与水相质量比为0.05％～1％。
所述催化剂用量与水相质量比为0.1％～0.5％。
所述水溶性高分子聚合物交联剂为乙二醛、戊二醛、氨基乙醛二甲基缩醛、丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛等醛类或缩醛类化合物中的一种或几种。
优选的，所述水溶性高分子聚合物交联剂为戊二醛和/或丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛。
所述步骤3的搅拌速度为50rpm～500rpm，反应温度为40～80℃。
优选的，所述步骤3的搅拌速度为130rpm～300rpm；反应温度为50～65℃。
所述交联剂在反应过程中以逐渐增多或者先减少后增多的模式持续或者分阶段多次滴加，所述多次滴加为2～10次。
优选的，所述多次滴加为3～5次。
所述步骤3所述的反应时间为3～10h。
优选的，所述步骤3所述的反应时间为4～7h。
所述聚合物微球的粒径为50～1200μm。
本发明第二方面，提供一种梯度交联高弹性栓塞微球。
该梯度交联高弹性栓塞微球是以上述任何一项方法制备得到的一种梯度交联高弹性栓塞微球。
所述微球为梯度交联结构，主体为水溶性高分子聚合物，通过在微球合成过程中梯度添加交联剂与水溶性高分子聚合物进行交联反应，形成梯度交联的微球结构；微球还包含带离子官能团的聚合物，带离子官能团的聚合物由带离子官能团的水溶性单体交联聚合形成；在微球结构中，水溶性高分子聚合物交联结构与带离子官能团的聚合物交联结构之间，通过聚合过程中高分子链之间的相互交叉和缠绕共混，形成具有吸附载药功能的功能微球。
本发明采取的技术方案是将聚乙烯醇等水溶性生物相容性高分子材料和带离子官能团的水溶性高分子单体混合溶解于水相中，采取水溶性高分子材料和高分子单体分别交联聚合的复合模式，通过反向悬浮聚合法，分别控制高分子单体和水溶性高分子材料的交联度，制备出一种由内到外交联度逐渐增加或者由内到外呈高-低-高渐变的梯度交联高弹性栓塞微球，该微球设计原理如下：
(1)栓塞微球由内到外，交联度逐渐增加或者由内到外呈高-低-高渐变趋势。微球内部交联度较低或者由内到外呈高-低-高渐变趋势，有利于增加微球的可压缩性和内部亲水性高分子聚合物的吸水膨胀性，同时有利于外部药物溶液快速向微球内部扩散，提高吸附载药速度；微球外部的交联度逐渐增加，有利于维持微球的球形度和强度，在微球经过压缩形变后能够快速回弹，且保证微球压缩回弹过程不易破碎。
(2)水溶性高分子聚合物和高分子单体分别交联聚合，分子链相互缠绕共混，形成立体网状复合微球，可以通过单独调节水溶性高分子聚合物和高分子单体的交联剂用量来调整栓塞微球的整体可压缩性和弹性，通过调节高分子单体的加入量来调整栓塞微球的载药性能和药物吸附容量，不会出现交联度和载药能力相互制约的问题。
通过上述微球制备工艺，可以制备出具有高弹性的梯度交联栓塞微球，该栓塞微球具有以下优点：
(1)具有优异的可压缩性和弹性，能够顺利通过内径小于微球自身尺寸的微导管，可压缩性大于微球直径的60％，且在压缩后迅速回弹恢复球形形态，目前上市产品通常可压缩自身直径的30％～50％.微球压缩图片如图1所示。
(2)微球亲水性能强，具有良好的膨胀能力和快速吸附载药能力，载药容量高。微球在生理盐水中膨胀前后图片如图2所示，微球负载化疗药阿霉素的图片如图3所示，微球负载化疗药阿霉素的吸附曲线如图4所示。
(3)微球制备工艺简单，通过一次聚合反应即可完成，无需先接枝改性再聚合反应。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1A示出本发明实施例1制备微球的压缩前照片。
图1B示出本发明实施例1制备微球的压缩后照片。
图2A显示本发明实施例2制备微球在生理盐水中浸泡前的照片。
图2B显示本发明实施例2制备微球在生理盐水中浸泡后的照片。
图3显示本发明实施例1制备微球负载化疗药物阿霉素的图片。
图4显示本发明实施例1制备微球负载化疗药盐酸阿霉素(DOX)的吸附曲线。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面结合具体的实施例和对照例的相关性能测试数据与同类上市产品的文献报道数据对比，对本发明制备的栓塞微球进行进一步的说明，但这些实施例仅是示例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1：带磺酸根官能团的聚乙烯醇栓塞微球制备
一.材料
(一)油相
1.油溶性分散剂：醋酸丁酸纤维素，1.2g
2.油相溶剂：乙酸丁酯，50ml
(二)水相
1.水溶性高分子聚合物水溶液：10％聚乙烯醇水溶液20ml
2.带离子官能团的水溶性单体：2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸0.8g
3.引发剂：过硫酸钾0.02g
4.交联剂：N，N-亚甲基双丙烯酰胺0.03g
5.水：去离子水3ml
(三)反应试剂
1.催化剂：四甲基乙二胺0.05ml
2.水溶性高分子聚合物交联剂：戊二醛0.6ml
二.制备方法
1.配制反向悬浮聚合油相
采用反相悬浮聚合方法，在四口瓶中加入50ml的乙酸丁酯，称取1.2g醋酸丁酸纤维素，在60℃恒温水浴加热搅拌条件下溶解直至形成均一的油相体系，所用能够搅拌反应装置为实验室常规使用电动搅拌器(型号JJ-1A)，恒温水浴锅为常州金坛数显恒温水浴箱。
2.配制反相悬浮聚合体系水相
在90℃恒温水浴加热条件下配制质量分数为10％的聚乙烯醇水溶液备用，另称取0.8g的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)，0.03g的N，N-亚甲基双丙烯酰胺，0.02g 的过硫酸钾混合溶解于3ml的去离子水中，将AMPS水溶液与20ml的聚乙烯醇水溶液混合并搅拌均匀形成均一水相。
3.反向悬浮聚合：
在150rpm转速搅拌下，向油相中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，继续向反应体系中滴加0.05ml的四甲基乙二胺，然后在水浴加热条件下，将反应体系升温到60℃，反向悬浮聚合反应开始进行，向反应体系中滴加0.1ml 的50％的戊二醛溶液，反应2h后再向反应体系中滴加0.2ml的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后再向反应体系中滴加0.3ml的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后结束反应，分离油相，先用乙酸丁酯多次清洗，除去醋酸丁酸纤维素分散剂，然后用乙酸乙酯多次清洗，除去醋酸丁酯溶剂，然后用丙酮进行多次清洗，除去乙酸乙酯溶剂，最后采用纯化水清洗多次后，继续采用纯化水浸泡并煮沸微球3～5次，每次30min，达到净化微球的目的，最后在纯化水充分溶胀的条件下，采用304不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。通过不同孔径不锈钢筛进行筛分，去除不需要的粒径，保留需要尺寸范围微球，如粒径在50～1200μm之间，可以筛分成10～150，100～300 等各个区间。
可根据实际需要，有选择性的采用活性蓝4对微球进行染色，以增加微球的可视性，具体方法是：取充分水合的微球10ml，去除上层纯化水，称取0.1g活性蓝4溶于20ml 水中，称取0.08g氢氧化钠溶于活性蓝水溶液中，充分溶解后将溶液与10ml微球混合并搅拌，持续染色60min，滤网过滤去除染色溶液，纯化水多次清洗直至游离活性蓝未被检测出即可。
实施例2：带磺酸根官能团的明胶栓塞微球制备
一.材料
(一)油相
1.油溶性分散剂：司盘80 1.5ml
2.油相溶剂：液体石蜡100ml
(二)水相
1.水溶性高分子聚合物水溶液：15％明胶水溶液20ml
2.带离子官能团的水溶性单体：2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸0.5g
3.引发剂：过硫酸铵0.02g
4.交联剂：N，N-亚甲基双丙烯酰胺0.02g
5.水：去离子水3ml
(三)反应试剂
1.催化剂：四甲基乙二胺0.04ml
2.水溶性高分子聚合物交联剂：胺基乙醛二甲基缩醛0.35ml
二.制备方法
1.配制反向悬浮聚合油相：
采用反相悬浮聚合方法，在四口瓶中加入100ml的液体石蜡，量取1.5ml的司盘80加入到四口瓶中，搅拌液体石蜡与司盘80的混合物直至形成均一的油相体系，所用能够搅拌反应装置为实验室常规使用电动搅拌器(型号JJ-1A)。
2.配制反相悬浮聚合体系水相：
在50℃恒温水浴(恒温水浴锅为常州金坛数显恒温水浴箱)加热条件下配制质量分数为15％的明胶水溶液备用，另称取0.5g的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)，0.02g的N，N-亚甲基双丙烯酰胺，0.02g的过硫酸铵混合溶解于3ml的去离子水中，将AMPS 水溶液与20ml的明胶水溶液混合并搅拌均匀形成均一水相。
3.反向悬浮聚合：
在180rpm转速搅拌下，向油相中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，继续向反应体系中滴加0.04ml的四甲基乙二胺，然后在水浴加热条件下，将反应体系升温到60℃，
向反应体系中滴加0.05ml的氨基乙醛二甲基缩醛，反应2h后再向反应体系中滴加0.1ml的氨基乙醛二甲基缩醛，继续反应2h后再向反应体系中滴加0.2ml的氨基乙醛二甲基缩醛，继续反应3h后结束反应，分离油相，先用液体石蜡多次清洗，除去司盘80 分散剂，然后用正庚烷多次清洗，除去液体石蜡溶剂，然后用丙酮进行多次清洗，除去正庚烷溶剂，最后采用纯化水清洗多次后，继续采用纯化水浸泡并煮沸微球3～5次，每次30min，达到净化微球的目的，最后在纯化水充分溶胀的条件下，采用304不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例3：带羧酸根官能团的聚乙烯醇栓塞微球制备
一.材料
(一)油相
1.油溶性分散剂：吐温80 1.0ml
2.油相溶剂：乙酸乙酯50ml
(二)水相
1.水溶性高分子聚合物水溶液：15％聚乙烯醇水溶液20ml
2.带离子官能团的水溶性单体：丙烯酸钠0.8g
3.引发剂：过硫酸铵0.03g
4.交联剂：N，N-亚甲基双丙烯酰胺0.05g
5.水：3ml
(三)反应试剂
1.催化剂：四甲基乙二胺0.06ml
2.水溶性高分子聚合物交联剂：戊二醛0.7ml
二.制备方法
1.配制反向悬浮聚合油相
采用反相悬浮聚合方法，在四口瓶中加入50ml的乙酸乙酯，量取1.0ml的吐温80，在室温搅拌条件下溶解于乙酸乙酯中直至形成均一的油相体系，所用能够搅拌反应装置为实验室常规使用电动搅拌器(型号JJ-1A)。
2.配制反相悬浮聚合体系水相
在90℃恒温水浴(恒温水浴锅为常州金坛数显恒温水浴箱)加热条件下配制质量分数为15％的聚乙烯醇水溶液备用，另称取0.8g的丙烯酸钠，0.05g的N，N-亚甲基双丙烯酰胺，0.03g的过硫酸铵混合溶解于3ml的去离子水中，将丙烯酸钠水溶液与20ml的聚乙烯醇水溶液混合并搅拌均匀形成均一水相。
3.反向悬浮聚合
在200rpm转速搅拌下，向油相中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，继续向反应体系中滴加0.06ml的四甲基乙二胺，然后在水浴加热条件下，将反应体系升温到55℃，
向反应体系中滴加0.1ml的50％的戊二醛溶液，反应2h后再向反应体系中滴加0.2ml 的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后再向反应体系中滴加0.4ml的50％的戊二醛溶液，继续反应4h后结束反应，停止加热和搅拌，静置分层并分离去除油相，先后用乙酸乙酯多次清洗微球，以去除吐温80，然后用丙酮进行多次清洗，除去乙酸乙酯溶剂，最后采用纯化水清洗多次后，继续采用纯化水浸泡并煮沸微球3～5次，每次30min，达到净化微球的目的，最后在纯化水充分溶胀的条件下，采用304不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例4：带磺酸根和羧酸根官能团的聚乙烯醇栓塞微球制备
一.材料
(一)油相
1.油溶性分散剂：醋酸丁酸纤维素1.5g
2.油相溶剂：100ml
(二)水相
1.水溶性高分子聚合物水溶液：10％聚乙烯醇水溶液20ml
2.带离子官能团的水溶性单体：2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸0.6g，丙烯酸钠0.1g
3.引发剂：过硫酸钾0.02g
4.交联剂：N，N-亚甲基双丙烯酰胺0.025g
5.水：3ml
(三)反应试剂
1.催化剂：四甲基乙二胺0.03ml
2.水溶性高分子聚合物交联剂：戊二醛0.6ml
二.制备方法
1.配制反向悬浮聚合油相：
采用反相悬浮聚合方法，在四口瓶中加入100ml的乙酸丁酯，称取1.5g醋酸丁酸纤维素，在60℃恒温水浴加热搅拌条件下溶解直至形成均一的油相体系，所用能够搅拌反应装置为实验室常规使用电动搅拌器(型号JJ-1A)，恒温水浴锅为常州金坛数显恒温水浴箱。
2.配制反相悬浮聚合体系水相：
在90℃恒温水浴加热条件下配制质量分数为10％的聚乙烯醇水溶液备用，另称取0.6g的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)，称取0.1g的丙烯酸钠，0.025g的N，N- 亚甲基双丙烯酰胺，0.02g的过硫酸钾混合溶解于3ml的去离子水中，将AMPS和丙烯酸钠混合水溶液与20ml的聚乙烯醇水溶液混合并搅拌均匀形成均一水相。
在180rpm转速搅拌下，向油相中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，继续向反应体系中滴加0.03ml的四甲基乙二胺，然后在水浴加热条件下，将反应体系升温到55℃。
3.反向悬浮聚合：
向反应体系中滴加0.1ml的50％的戊二醛溶液，反应2h后再向反应体系中滴加0.2ml 的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后再向反应体系中滴加0.3ml的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后结束反应，停止加热和搅拌，静置分层并分离去除油相，先用乙酸丁酯多次清洗，除去醋酸丁酸纤维素分散剂，然后用乙酸乙酯多次清洗，除去醋酸丁酯溶剂，然后用丙酮进行多次清洗，除去乙酸乙酯溶剂，最后采用纯化水清洗多次后，继续采用纯化水浸泡并煮沸微球3-5次，每次30min，达到净化微球的目的，最后在纯化水充分溶胀的条件下，采用304不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例5：带铵离子官能团的壳聚糖栓塞微球制备
一.材料
(一)油相
1.油溶性分散剂：醋酸丁酸纤维素2.0g
2.油相溶剂：乙酸丁酯100ml
(二)水相
1.水溶性高分子聚合物水溶液：8％壳聚糖水溶液20ml
2.带离子官能团的水溶性单体：丙烯酰胺0.6g
3.引发剂：过硫酸钾0.02g
4.交联剂：N，N-亚甲基双丙烯酰胺0.04g
5.水：去离子水3ml
(三)反应试剂
1.催化剂：四甲基乙二胺0.02ml
2.水溶性高分子聚合物交联剂：戊二醛0.35ml
二.制备方法
1.配制反向悬浮聚合油相：
采用反相悬浮聚合方法，在四口瓶中加入100ml的乙酸丁酯，称取2.0g醋酸丁酸纤维素，在60℃恒温水浴加热搅拌条件下溶解直至形成均一的油相体系，所用能够搅拌反应装置为实验室常规使用电动搅拌器(型号JJ-1A)，恒温水浴锅为常州金坛数显恒温水浴箱。
2.配制反相悬浮聚合体系水相：
在室温条件下将壳聚糖溶于pH值为6的醋酸水溶液中，配制成质量分数为8％的壳聚糖水溶液备用，另称取0.6g的丙烯酰胺，0.04g的N，N-亚甲基双丙烯酰胺，0.02g 的过硫酸钾混合溶解于3ml的去离子水中，将丙烯酰胺水溶液与20ml的壳聚糖水溶液混合并搅拌均匀形成均一水相。
3.反向悬浮聚合：
在130rpm转速搅拌下，向油相中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，继续向反应体系中滴加0.02ml的四甲基乙二胺，然后在水浴加热条件下，将反应体系升温到70℃，
向反应体系中滴加0.05ml的50％的戊二醛溶液，反应2h后再向反应体系中滴加0.1ml的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后再向反应体系中滴加0.2ml的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后结束反应，停止加热和搅拌，静置分层并分离去除油相，先用乙酸丁酯多次清洗，除去醋酸丁酸纤维素分散剂，然后用乙酸乙酯多次清洗，除去醋酸丁酯溶剂，然后用丙酮进行多次清洗，除去乙酸乙酯溶剂，最后采用纯化水清洗多次后，继续采用纯化水浸泡并煮沸微球3～5次，每次30min，达到净化微球的目的，最后在纯化水充分溶胀的条件下，采用304不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例6：带铵离子官能团的羧甲基纤维素钠栓塞微球制备
一.材料
(一)油相
1.油溶性分散剂：醋酸丁酸纤维素2.0g
2.油相溶剂：乙酸丁酯100ml
(二)水相
1.水溶性高分子聚合物水溶液：8％壳聚糖水溶液20ml
2.带离子官能团的水溶性单体：丙烯酰胺0.6g
3.引发剂：过硫酸钾0.02g
4.交联剂：N，N-亚甲基双丙烯酰胺0.04g
5.水：去离子水3ml
(三)反应试剂
1.催化剂：四甲基乙二胺0.02ml
2.水溶性高分子聚合物交联剂：戊二醛0.35ml
二.制备方法
1.配制反向悬浮聚合油相：
采用反相悬浮聚合方法，在四口瓶中加入100ml的液体石蜡，量取1.0ml的司盘80和0.5ml的吐温20，在室温搅拌条件下与液体石蜡混合溶解直至形成均一的油相体系，所用搅拌反应装置为实验室常规使用电动搅拌器(型号JJ-1A)。
2.配制反相悬浮聚合体系水相：
在室温条件下将羧甲基纤维素钠溶于去离子水中，配制成质量分数为3％的羧甲基纤维素钠水溶液备用，另称取0.8g的丙烯酰胺，0.04g的N，N-亚甲基双丙烯酰胺，0.02g的过硫酸钾混合溶解于3ml的去离子水中，将丙烯酰胺水溶液与15ml的羧甲基纤维素钠水溶液混合并搅拌均匀形成均一水相。
3.反向悬浮聚合：
在180rpm转速搅拌下，向油相中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，继续向反应体系中滴加0.05ml的四甲基乙二胺，然后在水浴加热条件下，将反应体系升温到65℃，
向反应体系中滴加0.02ml的50％的戊二醛溶液，反应2h后再向反应体系中滴加0.05ml的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后再向反应体系中滴加0.15ml的50％的戊二醛溶液，继续反应2h后结束反应，停止加热和搅拌，静置分层并分离去除油相，先用液体石蜡多次清洗，除去司盘80和吐温20分散剂，然后用正庚烷多次清洗，除去液体石蜡溶剂，然后用丙酮进行多次清洗，除去正庚烷溶剂，最后采用纯化水清洗多次后，继续采用纯化水浸泡并煮沸微球3～5次，每次30min，达到净化微球的目的，最后在纯化水充分溶胀的条件下，采用304不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例7：性能测试
一.受试产品
1.本发明栓塞微球：
实施例1得到的带磺酸根官能团的聚乙烯醇栓塞微球
实施例2得到的带磺酸根官能团的明胶栓塞微球
2.对照例：非梯度交联聚乙烯醇微球的制备
采用反相悬浮聚合方法，在四口瓶中加入50ml的乙酸丁酯，称取1.2g醋酸丁酸纤维素，在60℃恒温水浴加热搅拌条件下溶解直至形成均一的油相体系，所用能够搅拌反应装置为实验室常规使用电动搅拌器(型号JJ-1A)，恒温水浴锅为常州金坛数显恒温水浴箱。
在90℃恒温水浴加热条件下配制质量分数为10％的聚乙烯醇水溶液备用，另称取0.8g的2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)，0.03g的N，N-亚甲基双丙烯酰胺，0.02g 的过硫酸钾混合溶解于3ml的去离子水中，将AMPS水溶液与20ml的聚乙烯醇水溶液混合并搅拌均匀形成均一水相。
在150rpm转速搅拌下，向油相中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，继续向反应体系中滴加0.05ml的四甲基乙二胺，然后在水浴加热条件下，将反应体系升温到60℃，反向悬浮聚合反应开始进行，向反应体系中一次滴加 0.6ml的50％的戊二醛溶液，反应6h后结束反应，停止加热和搅拌，静置分层并分离去除油相，先用乙酸丁酯多次清洗，除去醋酸丁酸纤维素分散剂，然后用乙酸乙酯多次清洗，除去醋酸丁酯溶剂，然后用丙酮进行多次清洗，除去乙酸乙酯溶剂，最后采用纯化水清洗多次后，继续采用纯化水浸泡并煮沸微球3～5次，每次30min，达到净化微球的目的，最后在纯化水充分溶胀的条件下，采用304不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到不同粒径分布的聚乙烯醇微球。
采用活性蓝4对微球进行染色，以增加微球的可视性，具体方法是：取充分水合的微球10ml，去除上层纯化水，称取0.1g活性蓝4溶于20ml水中，称取0.08g氢氧化钠溶于活性蓝水溶液中，充分溶解后将溶液与10ml微球混合并搅拌，持续染色60min，滤网过滤去除染色溶液，纯化水多次清洗直至游离活性蓝未被检测出即可。
3.市售产品
市售产品1：CalliSpheres，300～500μm，苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司
市售产品2：Embosphere，300～500μm，Biosphere Medical SA
市售产品3：DC Bead，100～300μm，Biocompatibles UK Limited
市售产品4：HepaSphere，干态50～100μm，Biosphere Medical SA
市售产品5：CalliSpheres，100～300μm，苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司二.微球性能测试
1.压缩弹性测试
分别取实施例1，实施例2和对照例经生理盐水充分溶胀的粒径在300～500μm之间的栓塞微球，将栓塞微球置于带测微尺的光滑玻璃平板上，记录微球的初始直径，然后用两块边缘整齐光滑，厚度大于微球直径的玻璃板，从微球两侧缓慢挤压微球，记录微球的最大挤压形变的尺寸，计算微球可压缩直径百分比；移开挤压微球的玻璃平板，记录微球恢复球形所需的时间。测试结果如表1所示。
表1.栓塞微球压缩弹性测试结果
Figure BDA0002090801110000141
表1数据表明：通过梯度交联制备的聚乙烯醇栓塞微球具有良好的最大可压缩性和快速回弹性，由于目前市售的两种产品报道的可压缩性数据，保证了栓塞微球能够更顺畅的通过比自身直径小的微导管，并能够最大程度的适应血管形态，达到充分栓塞和贴合的作用，并且增加药物释放接触面积。对照例为非梯度交联聚乙烯醇栓塞微球，其交联剂为反应开始时一次性加入，交联剂加入量与实施例1相当，该方法合成出来的微球强度相对较低，虽然可压缩直径与实施例1相当，但是回弹所需时间相对较长，说明在加入相同交联剂的条件下，采用梯度交联的微球，能够同时兼顾微球的可压缩性和回弹性。
2.载药吸附测试
(1)盐酸阿霉素药物吸附测试
取实施例1制备的粒径在100～300μm之间的栓塞微球1ml，滤纸去除微球表面水分，将微球移入西林瓶中，加入8mg/ml阿霉素水溶液5ml，将西林瓶封口并置于恒温振荡器上以100转/分的速度振荡，并分别在不同时间点取0.1ml溶液稀释后，使用紫外分光光度计在233nm处测试阿霉素溶液的浓度，计算栓塞微球负载的药物浓度并绘制药物吸附曲线。栓塞微球吸附数据如表2所示，微球负载药物后图片和吸附曲线见附图3 和附图4，以载药量达到98％以上为饱和载药水平，市售产品报道载药数据如表3所示。
表2.栓塞微球吸附阿霉素测试数据
Figure BDA0002090801110000142
Figure BDA0002090801110000151
表3梯度交联栓塞微球与市售微球载药时间对比
Figure BDA0002090801110000152
表2数据和图4吸附曲线说明：通过梯度交联制备的聚乙烯醇栓塞微球能够在30min 内吸附阿霉素溶液中98％的药物，具有快速载药的能力。
表3对比数据说明：梯度交联制备的聚乙烯醇微球饱和吸附载药所需时间与市售产品最优水平相当，最大程度缩短了临床手术的准备时间。
(2)盐酸吡柔比星药物吸附测试
取实施例2制备的粒径在100～300μm之间的栓塞微球1ml，滤纸去除微球表面水分，将微球移入西林瓶中，加入10mg/ml盐酸吡柔比星水溶液5ml，将西林瓶封口并置于恒温振荡器上以100转/分的速度振荡，并分别在5min、15min、30min、45min和60min 取0.1ml溶液稀释后，使用紫外分光光度计在233nm处测试盐酸吡柔比星溶液的浓度，计算栓塞微球药物吸附量及载药率，栓塞微球吸附数据如表4所示。
(3)盐酸伊立替康药物吸附测试
取实施例4制备的粒径在100～300μm之间的栓塞微球1ml，滤纸去除微球表面水分，将微球移入西林瓶中，加入15mg/ml盐酸伊立替康水溶液4ml，将西林瓶封口并置于恒温振荡器上以100转/分的速度振荡，并分别在5min、15min、30min、45min和60min 取0.1ml溶液稀释后，使用紫外分光光度计在255nm处测试盐酸伊立替康溶液的浓度，计算栓塞微球药物吸附量及载药率，栓塞微球吸附数据如表4所示。
(4)甲氨蝶呤药物吸附测试
取实施例5制备的粒径在100～300μm之间的栓塞微球1ml，滤纸去除微球表面水分，将微球移入西林瓶中，按甲氨蝶呤与氢氧化钠摩尔比为1∶2的比例配制甲氨蝶呤药物溶液，配制浓度为10mg/ml的甲氨蝶呤二钠溶液4ml，将溶液加入到西林瓶中，将西林瓶封口并置于恒温振荡器上以100转/分的速度振荡，并分别在5min、15min、30min、45min和60min取0.1ml溶液稀释后，使用紫外分光光度计在244nm处测试甲氨蝶呤溶液的浓度，计算栓塞微球药物吸附量及载药率，栓塞微球吸附数据如表4所示。
表4.栓塞微球载药吸附测试数据
Figure BDA0002090801110000161
从表4数据可知，实施例2和实施例4所制备微球均包含带负电荷的阴离子官能团，对带正电荷的盐酸吡柔比星和盐酸伊立替康具有较强的吸附作用，30min的载药率均超过90％；实施例5所制备的栓塞微球包含铵离子官能团，微球带正电荷，对带负电荷的化疗药物甲氨蝶呤具有较强的吸附作用，30min的载药率为91.115％，接近饱和吸附。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开、附图和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。

Claims (23)

1.一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述栓塞微球由水相和油相制成，水相和油相的体积比为1％～30％；
油相为油溶性分散剂和油相溶剂组成的均一溶液，油溶性分散剂在油相中的质量百分比为0.5％～6％；
水相为水溶性高分子聚合物、带离子官能团的水溶性单体、引发剂、交联剂和水组成的均一溶液；
水溶性高分子聚合物在水相中的质量百分比为0.1％～25％；
带有离子官能团的水溶性单体在水相中的质量百分比为0.1％～25％；
引发剂在水相中的质量百分比为0.5‰～5％；
交联剂在水相中的质量百分比为0.1％～2％；
所述栓塞微球的制备方法为：
步骤1：配制反向悬浮聚合油相
将油溶性分散剂按照比例添加到油相溶剂中，搅拌溶解形成均一溶液，得到油相；
步骤2：配制反相悬浮聚合体系水相
先将水溶性高分子聚合物配制成一定浓度的高分子水溶液；然后将带有离子官能团的水溶性单体﹑引发剂﹑交联剂按比例溶于水中配制成单体水溶液；将高分子水溶液与单体水溶液混合搅拌均匀，得到均一溶液，即得水相；
步骤3：反向悬浮聚合
在搅拌条件下，向油相中缓慢滴加一定比例的水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，滴加完成后，将反应体系加热升温到反应温度，继续向反应体系中滴加一定量的催化剂，催化剂的用量与水相质量比为0.05％～1％，反相悬浮聚合反应开始，以逐渐增多或者先减少后增多的模式向反应体系中持续或者分阶段多次添加水溶性高分子聚合物交联剂，维持搅拌和加热状态，反应结束后停止搅拌和加热，静置反应体系分层，分离油相，收集微球并反复清洗和净化筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球；
所述带有离子官能团的水溶性单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸等带羧酸根和双键的羧酸化合物或者羧酸盐化合物，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸等带有磺酸根和双键的磺酸化合物或磺酸盐化合物，丙烯酰胺等带有铵离子和双键的化合物中的一种或者几种。
2.根据权利要求1所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水相和油相的体积比为15％～25％；
油相为油溶性分散剂和油相溶剂组成的均一溶液，分散剂在油相中的质量百分比为1％～2％；
水相为水溶性高分子聚合物、带离子官能团的水溶性单体、引发剂、交联剂和水组成的均一溶液；
水溶性高分子聚合物在水相中的质量百分比为5％～15％；
带有离子官能团的水溶性单体在水相中的质量百分比为5％～15％；
引发剂在水相中的质量百分比为1‰～3％；
交联剂在水相中的质量百分比为0.5％～1％。
3.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油溶性分散剂选自司盘20、司盘80等司盘系列化合物，吐温20、吐温80等吐温系列化合物，醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素等改性纤维素系列化合物中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求3所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油溶性分散剂为吐温80和/或醋酸丁酸纤维素。
5.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油溶溶剂选自液体石蜡、正庚烷等液态烷烃溶剂系列化合物，乙酸乙酯、乙酸丁酯等有机溶剂中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油溶溶剂为液体石蜡和/或乙酸丁酯。
7.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述带有离子官能团的水溶性单体为丙烯酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠、丙烯酰胺中的一种或几种。
8.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾等过硫酸盐，过氧化氢、水溶偶氮引发剂中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述引发剂为过硫酸铵和/或过硫酸钾。
10.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述交联剂为水溶性交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二乙烯三胺中的一种或者几种。
11.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述催化剂为四甲基乙二胺，其用量与水相质量比为0.05％～1％。
12.根据权利要求11所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述催化剂用量与水相质量比为0.1％～0.5％。
13.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子聚合物交联剂为乙二醛、戊二醛、氨基乙醛二甲基缩醛、丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛等醛类或缩醛类化合物中的一种或几种。
14.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子聚合物交联剂为戊二醛和/或丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛。
15.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤3的搅拌速度为50rpm～500rpm，反应温度为40～80℃。
16.根据权利要求15所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤3的搅拌速度为130rpm～300rpm；反应温度为50～65℃。
17.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述交联剂在反应过程中以逐渐增多或者先减少后增多的模式持续或者分阶段多次滴加，所述多次滴加为2～10次。
18.根据权利要求17所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述多次滴加为3～5次。
19.根据权利要求1或2所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤3所述的反应时间为3～10h。
20.根据权利要求19所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述步骤3所述的反应时间为4～7h。
21.根据权利要求20所述的一种梯度交联高弹性栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述聚合物微球的粒径为50～1200μm。
22.权利要求1至21中任何一项所述的方法制备得到的一种梯度交联高弹性栓塞微球。
23.根据权利要求22所述一种梯度交联高弹性栓塞微球，其特征在于：所述微球为梯度交联结构，主体为水溶性高分子聚合物，通过在微球合成过程中梯度添加交联剂与水溶性高分子聚合物进行交联反应，形成梯度交联的微球结构；微球还包含带离子官能团的聚合物，带离子官能团的聚合物由带离子官能团的水溶性单体交联聚合形成；在微球结构中，水溶性高分子聚合物交联结构与带离子官能团的聚合物交联结构之间，通过聚合过程中高分子链之间的相互交叉和缠绕共混，形成具有吸附载药功能的功能微球。
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