CN114539464B - 一种栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种栓塞微球及其制备方法和应用，属于栓塞剂技术领域。一种栓塞微球的制备方法包括将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。水相溶液包括水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，且水溶性单体同时带有离子官能团和不饱和键，交联剂同时带有缩醛结构和不饱和键。离子官能团为羧酸根和/或磺酸根。油相溶液包括油溶性分散剂和油性溶剂。本申请的栓塞微球的制备方法简便，合成周期较短，仅通过一步法即可合成栓塞微球，且在合成过程中杂质引入较少。

Description

一种栓塞微球及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及栓塞剂技术领域，具体而言，涉及一种栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
随着介入疗法的日趋成熟，其在医疗技术领域正得到越来越广泛的应用。介入疗法的原理是借助高清晰度的医学影相仪引导，经小切口将导管置入人体内的肿瘤部位，再通过供血动脉灌注抗肿瘤药物或阻断肿瘤组织的供血，使肿瘤再短时间内坏死、萎缩，达到治疗的目的。介入疗法的关键技术在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的颗粒栓塞剂。石蜡和凡士林的混合颗粒、桂球、氰丙烯酸盐、无水乙醇、明胶海绵、冻干硬膜、聚乙烯醇颗粒、碘油、不锈钢圈、纤维胶、凝血酶与纤维蛋白的黏附混合物等颗粒栓塞剂曾相续出现并应用于临床，但这些栓塞剂往往难以操控，且会带来严重的副作用。
近年来，微球型栓塞剂作为一种新型颗粒栓塞剂得到了广泛应用。现有一种聚乙烯醇颗粒能够作为栓塞剂，但是现有的聚乙烯醇颗粒的制备方法比较复杂，且容易在合成过程中引入大量杂质。
发明内容
本申请提供了一种栓塞微球及其制备方法和应用，其能够简化栓塞微球的合成工艺，并减少合成过程中杂质的引入。
本申请的实施例是这样实现的：
在第一方面，本申请示例提供了一种栓塞微球的制备方法，其包括：将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。
水相溶液包括水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，且水溶性单体同时带有离子官能团和不饱和键，交联剂同时带有缩醛结构和不饱和键。
离子官能团为羧酸根和/或磺酸根。
油相溶液包括油溶性分散剂和油性溶剂。
水溶性单体的中和度为40～80％。
在上述技术方案中，本申请的栓塞微球的制备方法以一种同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物作为交联剂，在油包水的反相悬浮聚合体系中，交联剂既可以和水溶性单体经自由基聚合形成线型聚合物，同时交联剂的缩醛结构还可以与水溶性高分子化合物裸露的羟基结合，从而形成具有复杂互穿网络结构的栓塞微球。
本申请的栓塞微球的制备方法简便，合成周期较短，仅通过一步法即可合成栓塞微球，且在合成过程中杂质引入较少。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第一种可能的示例中，上述交联剂为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第二种可能的示例中，上述水溶性高分子化合物为聚乙烯醇。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第三种可能的示例中，水溶性单体包括同时带羧酸根和双键的化合物和/或同时带磺酸根和双键的化合物。
可选地，述水溶性单体包括丙烯酸和/或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第四种可能的示例中，将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系后，向反应体系中加入催化剂，且催化剂的质量为水相溶液质量的1～5％。
可选地，催化剂为四甲基乙二胺。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第五种可能的示例中，上述水相溶液中水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，交联剂的质量百分数为0.1～2wt％。
油相溶液中油溶性分散剂的质量百分数为0.5～5wt％。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第六种可能的示例中，上述水相溶液和油相溶液的质量比为1:2～20。
结合第一方面，在本申请的第一方面的第七种可能的示例中，反应至少3h后，停止加热和搅拌，静置分层，分离得到上层的油相，清洗和筛分后，制得栓塞微球。
在上述示例中，在完成反应后，合成的栓塞微球在上层的油相中，通过清洗和筛分的方法即可制得纯化后的栓塞微球。
在第二方面，本申请示例提供了一种栓塞微球，其根据上述的栓塞微球的制备方法制得。
在第三方面，本申请示例提供了一种栓塞微球在制备栓塞剂中的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请的微球压缩弹性测试图；
图2为本申请实施例1、对比例1～2制得的栓塞微球对盐酸阿霉素载药吸附曲线；
图3为本申请实施例1、对比例1～2制得的栓塞微球的药物洗脱曲线；
图4为本申请实施例1制得的栓塞微球载药前的微球照片；
图5为本申请实施例1制得的栓塞微球载药后的微球照片。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
现有的栓塞微球的制备方法包括两个步骤，第一个步骤是对聚乙烯醇大分子进行功能化，在聚乙烯醇的侧链引入不饱和键，例如碳碳双键或碳碳三键；第二个步骤是使功能化的聚乙烯醇和带有离子官能团和不饱和键的水溶性单体发生交联制得栓塞微球。
但是在对聚乙烯醇大分子进行功能化的过程中，会反应生成大量的盐，若对中间产物进行透析纯化，则需要消耗大量的水，周期较长，且难以对中间产物进行质控；若不进行纯化处理，则后续成球反应中体系中高浓度的盐溶液中，离子会和聚合物网络中的电荷结合，使聚合物链上离子间的排斥力减弱，影响悬浮聚合过程中液滴的分散性和成型后微球的吸水能力。
且经第一个步骤制得的功能化的聚乙烯醇因含有碳碳双键容易自聚，在其纯化和/或储存过程中，即在进行第二个步骤前，会不可避免的产生部分自交联，可能导致最终制得的栓塞微球不稳定。
以下针对本申请实施例的一种栓塞微球及其制备方法和应用进行具体说明：
本申请提供一种栓塞微球的制备方法，其包括：将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。
可选地，反应温度为60～70℃。
在本申请的一种实施方式中，反应温度为65℃。在本申请的其他一些实施方式中，反应温度还可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、70℃、75℃或80℃。
在本申请的一种实施方式中，反应时间为5h。在本申请的其他一些实施方式中，反应时间还可以为3h、3.5h、4h、4.5h、5.5h或6h。
水相溶液包括水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，且水溶性单体同时带有离子官能团和不饱和键，交联剂同时带有缩醛结构和不饱和键。
其中，水溶性高分子化合物为聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,vinylalcoholpolymer，PVA)。
离子官能团为羧酸根和/或磺酸根。
水溶性单体的中和度为40～80％。
水溶性单体的中和度可以通过添加中和剂进行调节。
可选地，水溶性单体包括同时带双键和羧酸根的羧酸化合物或羧酸盐化合物、同时带双键和磺酸根的磺酸化合物或磺酸盐化合物。
可选地，水溶性单体包括丙烯酸和/或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸。
在本申请的一种实施方式中，水溶性单体为丙烯酸。在本申请的其他一些实施方式中，水溶性单体为2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸，或可以为丙烯酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的混合物。
引发剂包括过硫酸盐、过氧化氢和水溶偶氮引发剂中的任意一种或多种。
可选地，过硫酸盐包括过硫酸铵和过硫酸钾。
可选地，引发剂包括过硫酸铵和/或过硫酸钾。
在本申请的一种实施方式中，引发剂为过硫酸铵。在本申请的其他一些实施方式中，引发剂还可以为过硫酸钾、过氧化氢或水溶偶氮引发剂，或可以为过硫酸铵和过硫酸钾的混合物。
可选地，交联剂为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺。
水相溶液通过以下方法制得：
先将水溶性高分子化合物配制为高分子水溶液，再将水溶性单体、引发剂和交联剂按配比加入到水中配制为单体水溶液，再将高分子水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
制得的水相溶液中水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，交联剂的质量百分数为0.1～2wt％。
油相溶液包括油溶性分散剂和油性溶剂。
其中，油溶性分散剂包括司盘系列化合物、吐温系列化合物和改性纤维素系列化合物中的任意一种或多种。
可选地，油溶性分散剂包括司盘20、司盘80、吐温20、吐温80、醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素中的任意一种或多种。
可选地，油溶性分散剂包括吐温80和/或醋酸丁酸纤维素。
油性溶剂包括液体石蜡、正庚烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的任意一种或多种。
可选地，油性溶剂包括液体石蜡和/或乙酸丁酯。
油相溶液通过以下方法制得：
将油溶性分散剂按配比加入到油性溶剂中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
制得的油相溶液中油溶性分散剂的质量百分数为0.5～5wt％。
反相悬浮聚合包括：在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至40～80℃，然后向反应体系中加入催化剂，保持搅拌和加热状态，在40～80℃下反应至少3h，然后停止搅拌和加热。
水相溶液和油相溶液的质量比为1:2～20。
可选地，水相溶液和油相溶液的质量比为1:5～15。
在本申请的一种实施方式中，水相溶液和油相溶液的质量比为1:10。在本申请的其他一些实施方式中，水相溶液和油相溶液的质量比还可以为1:2、1:5、1:8、1:12、1:15、1:18或1:20。
可选地，催化剂为四甲基乙二胺。
催化剂的质量为水相溶液质量的1～5％。
搅拌速率为50～2000rpm。
需要说明的是，催化剂必须在水相溶液全部滴加到油相溶液中后再加入，不能提前加入到水相溶液中或油相溶液中，导致微球可能在未达到预计粒径分布的时候就成形，影响最终产品外观和粒径分布。
在完成反相悬浮聚合后，静置反应体系分层，分离得到上层的油相，收集微球，并用超纯水清洗和净化后，通过不同孔径的筛网筛分得到不同粒径分布的栓塞微球。
本申请的栓塞微球的制备方法以一种同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物作为交联剂，在油包水的反相悬浮聚合体系中，交联剂既可以和水溶性单体经自由基聚合形成线型聚合物，同时交联剂的缩醛结构还可以与水溶性高分子化合物裸露的羟基结合，交联后的分子链相互纠缠，形成具有复杂互穿网络结构的栓塞微球。
本申请的栓塞微球的制备方法不再需要先对水溶性高分子化合物进行功能化处理，即仅通过一步法即可合成栓塞微球，也不会在反应过程中生成大量的盐，减少了杂质的引入，也不用担心功能化水溶性高分子化合物的自聚问题，且制备方法简便，合成周期较短。另外，本申请由第一交联剂即可完成分子交联，减少了酰胺类、丙烯酸类交联剂的引入，降低了产物的生物毒性风险。
本申请还提供一种栓塞微球，其根据上述的栓塞微球的制备方法制得。
本申请的栓塞微球以水溶性高分子化合物作为基材，水溶性高分子化合物具有多个由交联剂延伸的支链，部分支链连接由交联剂和水溶性单体经自由基反应生成的长链，长链继续连接水溶性高分子化合物，长链和水溶性高分子化合物相互纠缠，具有复杂的互穿网络结构。
本申请还提供一种栓塞微球在制备栓塞剂中的应用。
以下结合实施例对本申请的一种栓塞微球及其制备方法作进一步的详细描述。
实施例1
本申请实施例提供一种栓塞微球及其制备方法，其包括以下步骤：
1、分别配置水相溶液和油相溶液
水相溶液：将聚乙烯醇(分子量为2*104～8*104)配制为聚乙烯醇水溶液，以及将丙烯酸、氢氧化钠、过硫酸铵和N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将聚乙烯醇水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
制得的水相溶液中聚乙烯醇的质量百分数为10wt％，丙烯酸的质量百分数为5wt％，氢氧化钠调节丙烯酸中和度至50％，过硫酸铵的质量百分数为1wt％，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺的质量百分数为1wt％。
油相溶液：将吐温80按配比加入到液体石蜡中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
制得的油相溶液中吐温80的质量百分数为2wt％。
2、反相悬浮聚合
在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至65℃，然后向反应体系中加入四甲基乙二胺，保持搅拌和加热状态，在65℃下反应5h，然后停止搅拌和加热。
水相溶液和油相溶液的质量比为1:10，四甲基乙二胺的质量为水相溶液质量的1％，搅拌速率为300rpm。
3、净化和收集栓塞微球
在完成反相悬浮聚合后，静置反应体系分层，分离得到上层的油相，收集微球，并用超纯水清洗和净化后，通过不同孔径的筛网筛分得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例2
本申请实施例提供一种栓塞微球及其制备方法，其包括以下步骤：
1、分别配置水相溶液和油相溶液
水相溶液：将聚乙烯醇(分子量为2*104～8*104)配制为聚乙烯醇水溶液，以及将2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、氢氧化钠、过硫酸铵和N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将聚乙烯醇水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
制得的水相溶液中聚乙烯醇的质量百分数为5wt％，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的质量百分数为0.1wt％，氢氧化钠调节2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸中和度至80％，过硫酸铵的质量百分数为0.1wt％，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺的质量百分数为0.2wt％。
油相溶液：将吐温80按配比加入到液体石蜡中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
制得的油相溶液中吐温80的质量百分数为0.5wt％。
2、反相悬浮聚合
在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至40℃，然后向反应体系中加入四甲基乙二胺，保持搅拌和加热状态，在40℃下反应3h，然后停止搅拌和加热。
水相溶液和油相溶液的质量比为1:10，四甲基乙二胺的质量为水相溶液质量的2％，搅拌速率为50rpm。
3、净化和收集栓塞微球
在完成反相悬浮聚合后，静置反应体系分层，分离得到上层的油相，收集微球，并用超纯水清洗和净化后，通过不同孔径的筛网筛分得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例3
本申请实施例提供一种栓塞微球及其制备方法，其包括以下步骤：
1、分别配置水相溶液和油相溶液
水相溶液：将聚乙烯醇(分子量为2*104～8*104)配制为聚乙烯醇水溶液，以及将甲基丙烯酸、碳酸钠、过硫酸钾和N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将聚乙烯醇水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
制得的水相溶液中聚乙烯醇的质量百分数为30wt％，甲基丙烯酸的质量百分数为10wt％，碳酸钠调节甲基丙烯酸中和度至50％，过硫酸钾的质量百分数为2wt％，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺的质量百分数为2wt％。
油相溶液：将醋酸丁酸纤维素按配比加入到液体石蜡中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
制得的油相溶液中醋酸丁酸纤维素的质量百分数为5wt％。
2、反相悬浮聚合
在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至80℃，然后向反应体系中加入四甲基乙二胺，保持搅拌和加热状态，在80℃下反应6h，然后停止搅拌和加热。
水相溶液和油相溶液的质量比为1:10，四甲基乙二胺的质量为水相溶液质量的1.5％，搅拌速率为700rpm。
3、净化和收集栓塞微球
在完成反相悬浮聚合后，静置反应体系分层，分离得到上层的油相，收集微球，并用超纯水清洗和净化后，通过不同孔径的筛网筛分得到不同粒径分布的栓塞微球。
实施例4
本申请实施例提供一种栓塞微球及其制备方法，其包括以下步骤：
1、分别配置水相溶液和油相溶液
水相溶液：将聚乙烯醇(分子量为2*104～8*104)配制为聚乙烯醇水溶液，以及将丙烯酸、氢氧化钠、过硫酸铵和N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将聚乙烯醇水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
制得的水相溶液中聚乙烯醇的质量百分数为10wt％，丙烯酸的质量百分数为5wt％，氢氧化钠调节丙烯酸中和度至50％，过硫酸铵的质量百分数为1wt％，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺的质量百分数为1wt％。
油相溶液：将吐温80按配比加入到液体石蜡中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
制得的油相溶液中吐温80的质量百分数为2wt％。
2、反相悬浮聚合
在水相溶液中加入四甲基乙二胺，在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至65℃，然后保持搅拌和加热状态，在65℃下反应5h，然后停止搅拌和加热。
水相溶液和油相溶液的质量比为1:10，四甲基乙二胺的质量为水相溶液质量的1％，搅拌速率为300rpm。
3、净化和收集栓塞微球
在完成反相悬浮聚合后，静置反应体系分层，分离得到上层的油相，收集微球，并用超纯水清洗和净化后，通过不同孔径的筛网筛分得到不同粒径分布的栓塞微球。
对比例1
本申请对比例提供一种栓塞微球及其制备方法，其包括以下步骤：
称取分子量2×104～5×104的聚乙烯醇100g，加入500g水中，加热至90℃，同时以190r/min的速度搅拌2h,待聚乙烯醇充分溶解后将溶液冷却到室温，再加入丙烯酸钠1.2g,以190r/min的速度搅拌6h,使上述反应物充分反应，反应完成后将反应产物真空干燥，得到凝胶状的功能化大分子中间体，该中间体可于室温以下保存。
称取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1.63g，过硫酸钾1.034g和水17.3g搅拌混合均匀，待过硫酸钾充分溶解后，加入上述功能化大分子中间体40g，搅拌，得到聚合物单体溶液；另取醋酸丁酯240ml，加入醋酸纤维素4.55g，以240r/min的搅拌速度充分搅拌10min，然后通N210min,同时加热该混合溶液，使溶液升温至68℃，调整搅拌速度为190r/min,当温度上升到65℃时，缓慢加入上述聚合物单体溶液，形成混合反应体系，待该混合反应体系反应10min后，加入四甲基乙二胺0.78ml,再反应6h,将上述混合反应体系自然冷却、过滤，滤得物以醋酸丁酯、乙酸乙酯多次洗涤后，再经真空干燥，得到微球型栓塞剂。
对比例2
本申请对比例提供一种栓塞微球及其制备方法，其包括以下步骤：
1、分别配置水相溶液和油相溶液
水相溶液：将聚乙烯醇(分子量为2*104～8*104)配制为聚乙烯醇水溶液，以及将氢氧化钠、过硫酸铵和丙烯酸按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将聚乙烯醇水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液。
制得的水相溶液中聚乙烯醇的质量百分数为10wt％，丙烯酸的质量百分数为5wt％，氢氧化钠调节丙烯酸中和度至50％，过硫酸铵的质量百分数为1wt％。
油相溶液：将吐温80按配比加入到液体石蜡中，搅拌溶解形成均一的油相溶液。
制得的油相溶液中吐温80的质量百分数为2wt％。
2、反相悬浮聚合
在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至65℃，然后向反应体系中加入四甲基乙二胺，保持搅拌和加热状态，在65℃下反应5h，然后停止搅拌和加热。
水相溶液和油相溶液的质量比为1:10，四甲基乙二胺的质量为水相溶液质量的1％，搅拌速率为300rpm。
3、净化和收集栓塞微球
在完成反相悬浮聚合后，静置反应体系分层，分离得到上层的油相，收集微球，并用超纯水清洗和净化后，通过不同孔径的筛网筛分得到不同粒径分布的栓塞微球。
试验例1
一、受试产品
实施例1制得的栓塞微球，粒径500～700μm；
对比例1制得的栓塞微球，粒径500～700μm；
对比例2制得的栓塞微球，粒径500～700μm。
二、微球压缩弹性测试
取实施例1制得的栓塞微球、对比例1制得的栓塞微球、对比例2制得的栓塞微球用质构仪(TA.XT Plus C)对单层微球进行压缩50％测试，结果如图1所示。
图中数据表明，本申请实施例1制得的栓塞微球具有良好的力学性能，微球压缩至50％以后均能弹回至原形状，且保持压力60s后，回弹力仍能达到最大力50％以上。
实施例1制得的栓塞微球的强度适中，且弹性高于平均水平。
对比例1制得的栓塞微球与实施例1制得的栓塞微球对比，对比例1制得的栓塞微球在压缩至50％时的强度略高(87.7g＞82.8g)，但弹性不如实施例1制得的栓塞微球(46.9％＜60.4％)。
对比例2制得的栓塞微球与实施例1制得的栓塞微球对比，对比例2制得的栓塞微球压缩至50％时的强度略低(64.7g＞82.8g)，且弹性不如实施例1制得的栓塞微球(51.6％＜60.4％)。
三、微球载药性能测试
取实施例1制备的栓塞微球、对比例1制得的栓塞微球和对比例2制得的栓塞微球各2ml，滤纸去除微球表面水分，将微球移入西林瓶中，加入25mg/ml阿霉素水溶液3ml，混合摇晃，并分别在不同时间点处测试阿霉素溶液的浓度，计算微球负载的药物浓度并绘制药物吸附曲线，如图2所示。用生理盐水对三种载药后的微球进行药物洗脱试验，结果如图3所示。实施例1制备的栓塞微球载药前后微球照片如图4和5所示。
由图2可知，实施例1制得的栓塞微球对盐酸阿霉素具有良好的吸附作用，载药3min后吸附率即达到60％以上，30min后能吸附超过80％的药物，接近吸附饱和。与对比例1和对比例2微球载药相比，最高药物吸附率相近，但前期药物吸附速率更快，完全负载药物所需时间更少。
由图3可知，实施例1制得的栓塞微球对于药物释放具有缓释作用，饱和吸附药物后，其缓释效果可持续至少8h，与对比例1和对比例2微球相比，最终释放药物率更高。
由图4和图5微球载药后微球照片表明，实施例1制得的栓塞微球内部均匀吸附药物，且饱和吸附后微球依然能保持球形。
以上所述仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述栓塞微球的制备方法包括：1）分别配置水相溶液和油相溶液：水相溶液：将水溶性高分子化合物配制为水溶性高分子化合物水溶液，以及将水溶性单体、引发剂、和N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺按配比加入到水中配制为单体水溶液；再将水溶性高分子化合物水溶液和单体水溶液混合均匀，得到均一的水相溶液；所述水溶性高分子化合物具有裸露的羟基；
制得的水相溶液中水溶性高分子化合物的质量百分数为5-30wt％，水溶性单体的质量百分数为0.1-10wt％，引发剂的质量百分数为0.1-2wt％，N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺的质量百分数为0.2-1wt％；
所述水溶性单体为丙烯酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸和甲基丙烯酸中的一种，且水溶性单体的中和度为50%；
所述油相溶液包括油溶性分散剂和油性溶剂；
2）反相悬浮聚合
在室温搅拌条件下，向油相溶液中缓慢滴加水相溶液，形成油包水的反相悬浮聚合体系，完成滴加后，使得反相悬浮聚合体系升温至65℃，然后向反应体系中加入四甲基乙二胺，保持搅拌和加热状态，在65℃下反应5h，然后停止搅拌和加热；
3）净化和收集栓塞微球。
2.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子化合物为聚乙烯醇。
3.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，将所述水相溶液与所述油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系后，向反应体系中加入催化剂，且所述催化剂的质量为所述水相溶液质量的1~5%。
4.根据权利要求3所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述催化剂为四甲基乙二胺。
5.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，反应至少3h后，停止加热和搅拌，静置分层，分离得到上层的油相，清洗和筛分后，制得栓塞微球。
6.一种栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球根据权利要求1~5任一项所述的栓塞微球的制备方法制得。
7.如权利要求6所述的栓塞微球在制备栓塞剂中的应用。
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