CN115417955B

CN115417955B - 一种水凝胶包覆微球及其制备方法

Info

Publication number: CN115417955B
Application number: CN202211138630.6A
Authority: CN
Inventors: 薛甲; 孙宏涛; 肖劲鹏; 周智韬; 孙蓬
Original assignee: Cardiolink Shenzhen Medical Technology Development Co ltd
Current assignee: Cardiolink Shenzhen Medical Technology Development Co ltd
Priority date: 2022-09-19
Filing date: 2022-09-19
Publication date: 2023-08-15
Anticipated expiration: 2042-09-19
Also published as: CN115417955A

Abstract

本申请实施例提供一种水凝胶包覆微球及其制备方法，涉及医疗器械领域。水凝胶包覆微球的制备方法主要是将聚乙烯醇微球和含有双官能团的第一单体进行反应，聚乙烯醇微球和第一单体的质量比为1：1‑3，得到接枝有第一单体的聚乙烯醇微球；将接枝有第一单体的聚乙烯醇微球和第二单体、交联剂进行交联反应，接枝有第一单体的聚乙烯醇微球和第二单体的质量比为1：1‑5，得到包覆有水凝胶的聚乙烯醇微球。本申请实施例的水凝胶包覆微球的制备方法是对聚乙烯醇微球进行改性，工艺简单，制得的包覆微球兼具较佳的单分散性和力学强度。

Description

一种水凝胶包覆微球及其制备方法

技术领域

本申请涉及医疗器械领域，具体而言，涉及一种水凝胶包覆微球及其制备方法。

背景技术

近年来，聚合物微球广泛应用于生物医学、色谱分离和废水处理，在制备聚合物微球的各种聚合物中，聚乙烯醇（PVA，polyvinyl alcohol）是少数可完全生物降解的合成聚合物之一。PVA因其成本低、良好的化学稳定性和良好的生物相容性而备受关注，广泛应用于各个领域，如PVA纤维、编织纸浆、涂料、胶粘剂、乳化剂、包装膜、给药系统等。

目前，PVA可以使用具有双官能团的羟基和多功能缩合剂进行交联，然后获得PVA微球，然而获得的PVA微球具有较差的单分散性及力学强度，在储存和运输过程中易黏连、包裹，难以满足PVA微球在实际应用中的使用需求。为了提高PVA微球的单分散性和力学强度，通常需要对PVA微球进行改性，但大多数是在PVA微球的制备过程中仅对其引发方式、交联方式等进行改性，这类改性方式无法对PVA微球的两种或两种以上特性同时改性，例如无法在提高微球力学性能，同时又使其具有pH响应功能。

因此，很多研究开始关注在PVA微球的合成过程中，通过引入其他有机组分（包括合成有机化合物、天然有机化合物），同PVA进行接枝、聚合或共混，制备得到有机改性的PVA微球，这种改性方式仍然是在PVA微球的制备过程中改性，制得的PVA微球仍为均匀的三维网络结构。

上述的PVA微球的改性方式不仅工艺复杂，而且难以同时获得较佳的单分散性和力学强度。

发明内容

本申请实施例的目的在于提供一种水凝胶包覆微球及其制备方法，对聚乙烯醇微球进行改性，工艺简单，制得的包覆微球兼具较佳的单分散性和力学强度。

第一方面，本申请实施例提供了一种水凝胶包覆微球的制备方法，其包括以下步骤：

将聚乙烯醇微球和含有双官能团的第一单体进行反应，聚乙烯醇微球和第一单体的质量比为1：1-3，得到接枝有第一单体的聚乙烯醇微球；

将接枝有第一单体的聚乙烯醇微球和第二单体、交联剂进行交联反应，接枝有第一单体的聚乙烯醇微球和第二单体的质量比为1：1-5，得到包覆有水凝胶的聚乙烯醇微球；

含有双官能团的第一单体的其中之一官能团为可与羟基进行缩合或取代反应的羧基、醛基、缩醛、羰基咪唑、酰卤或卤素取代基团等可活化羧基的基团，另一官能团为烯键或炔键。

可选的，上述含有双官能团的第一单体可选自氯丙烯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰氯、丙烯醛、NAAADA中的至少一种；上述第二单体可选自甲基丙烯酸、丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸、上述酸形成的盐或丙烯酰胺中的至少一种。

具体的，将聚乙烯醇微球和丙烯酸进行酯化反应，聚乙烯醇微球和丙烯酸的质量比为1：1-3，得到接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球；

将接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球和丙烯酸、交联剂进行交联反应，接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球和丙烯酸的质量比为1：1-3，得到包覆有聚丙烯酸水凝胶的聚乙烯醇微球。

在上述技术方案中，聚丙烯酸（PAA，Polyacrylic acid）是一种弱聚酸，可由丙烯酸单体（AA，Acrylic acid）交联聚合得到，每个丙烯酸单体分子含有一个C＝C不饱和键，易被自由基引发，是构建用作交联的线性聚合物的基本单元。本申请实施例中先将PVA微球和丙烯酸进行酯化，丙烯酸上的羧基基团，可以通过酯化反应将丙烯酸较好的接枝到PVA微球表面；进而再与丙烯酸引发聚合形成表面接枝PAA水凝胶的PVA微球，整体工艺简单。而且本申请控制酯化时PVA微球和丙烯酸的质量比为1：1-3，PVA微球的酯化率较高；控制交联时PVA-AA微球和丙烯酸的质量比为1：1-3，在不影响PVA微球形貌的前体下，在PVA微球表面形成致密较后的PAA水凝胶，使制得的包覆微球兼具较佳的单分散性和力学强度。

在一种可能的实现方式中，接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球的制备方法包括以下步骤：

将聚乙烯醇微球和二甲基亚砜混合搅拌、加热得到反应物，再加入丙烯酸和浓硫酸进行反应；

将反应所得的产物纯化，干燥至恒重，得到接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球。

在一种可能的实现方式中，反应温度为50℃-80℃，反应时间为4h-8h。

在一种可能的实现方式中，浓硫酸的加入量为反应物的10wt%-50wt%。

在一种可能的实现方式中，包覆有聚丙烯酸水凝胶的聚乙烯醇微球的制备方法包括以下步骤：

将丙烯酸、交联剂和溶剂搅拌溶解后，再加入接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球，先在氮气保护下加热一段时间，再加入过硫酸铵加热反应；

将反应得到的产物纯化，干燥至恒重，得到包覆有聚丙烯酸水凝胶的聚乙烯醇微球。

在一种可能的实现方式中，在氮气保护下的加热温度为50℃-70℃，加热时间为0.5h-2h；加热反应的加热温度为50℃-70℃，反应时间为5h-10h。

在一种可能的实现方式中，交联剂为甲醛、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、AIBN、DEGDA、戊二醛、丙二酸中的一种，交联剂的加入量为丙烯酸的2wt%-10wt%；

过硫酸铵的加入量为丙烯酸的8wt%-15wt%。

在一种可能的实现方式中，聚乙烯醇微球是采用聚乙烯醇、水溶性单体和交联剂通过反向悬浮聚合得到的球形三维网络结构。

在一种可能的实现方式中，水溶性单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯酰胺中的至少一种。

第二方面，本申请实施例提供了一种水凝胶包覆微球，其采用第一方面提供的水凝胶包覆微球的制备方法制得，水凝胶包覆微球为聚乙烯醇微球和包覆于聚乙烯醇微球表面的水凝胶层。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本申请实施例提供的一种水凝胶包覆微球的制备原理图；

图2为本申请中采用不同单体比交联制得的PVA-PAA微球的形貌图；

图3为本申请中采用不同单体比制得的PVA-PAA微球接枝PAA水凝胶的量变化图；

图4为本申请在不同的pH下PVA-PAA微球的溶胀率变化图；

图5为改变第一单体与第二单体所得微球的形貌图。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本申请实施例的水凝胶包覆微球及其制备方法进行具体说明。

请参看图1，本实施例提供一种水凝胶包覆微球的制备方法，其包括以下步骤：

S1、获得聚乙烯醇微球（PVA微球，PVA MSs）。

聚乙烯醇微球可以购买得到，也可以自制，作为一种实施方式，聚乙烯醇微球是采用聚乙烯醇（水溶性高分子聚合物）、水溶性单体和交联剂通过反向悬浮聚合得到的球形三维网络结构，其中水溶性单体可以为丙烯酸、甲基丙烯酸中的至少一种。具体制备方式如下：

（1）将聚乙烯醇（水溶性高分子聚合物）加入到水中，升温、搅拌溶解形成均一溶液；再加入水溶性单体、水溶性交联剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，在一定温度下持续搅拌反应一段时间，得到接枝有水溶性交联剂的聚乙烯醇溶液。聚乙烯醇用量为10wt%-20wt%，聚乙烯醇溶解温度为90℃-100℃；水溶性单体可以为丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯酰胺中的至少一种；水溶性交联剂可以为N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺、N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酰胺、N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酰胺、N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酸酯、N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酸酯、N-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酸酯和N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酸酯中的至少一种；酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸和对甲苯磺酸中的至少一种，水溶性交联剂用量为水溶性单体3wt%-10wt%，酸催化剂用量为水溶性单体1wt%-5wt%，水相反应搅拌温度20℃-30℃。

（2）将油溶性分散剂加入到油性溶剂中，一定温度下搅拌溶解形成均一溶液，即为油相。其中油溶性分散剂为醋酸丁酸纤维素，加入量为油相的0.5wt%-3wt%，反应温度30℃-50℃。

（3）将水相加入油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系，将反相悬浮聚合体系升温至反应温度50℃-70℃，在搅拌条件下，加入催化剂进行反应，将反应液倒入烧杯中，待静置分层，将上述反应得到的微球从油相中分离；然后分别用液体石蜡、正庚烷、丙酮进行多次清洗，除去残留溶剂，再用纯化水浸泡并煮沸微球4次，每次30min后，用生理盐水对微球进行溶剂置换，随后采用不锈钢筛对微球进行湿态筛分，即得到PVA微球（PVA MSs）。

S2、酯化：将聚乙烯醇微球（PVA微球）和丙烯酸（AA）进行酯化反应，聚乙烯醇微球和丙烯酸的质量比为1：1-3，得到接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球（PVA-AA聚合物）。

作为一种实施方式，PVA-AA聚合物的制备方法包括以下步骤：

第一步、将聚乙烯醇微球和二甲基亚砜（作为溶剂）混合搅拌、加热得到反应物，再加入丙烯酸和浓硫酸（酯化催化剂，可根据需要替换为三乙胺，浓盐酸或二异丙基乙胺）进行反应，浓硫酸的加入量为反应物的10wt%-50wt%，反应温度为50℃-80℃，反应时间为4h-8h。

第二步、将反应所得的产物纯化，干燥至恒重，得到接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球。纯化的方法可以是将产物（悬浮液）在无水乙醇中静置沉淀，再用无水乙醇反复洗涤数次以吸取微球中残留的溶剂。

S3：交联：将接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球（PVA-AA聚合物）和丙烯酸（AA）、交联剂进行交联反应，接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球和丙烯酸的质量比为1：1-3，得到包覆有聚丙烯酸水凝胶的聚乙烯醇微球（PVA-PAA MSs）。

作为一种实施方式，PVA-PAA MSs的制备方法包括以下步骤：

第一步、将丙烯酸、交联剂和溶剂搅拌溶解后，交联剂为甲醛、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈（AIBN）、二乙二醇二丙烯酰胺（DEGDA）、戊二醛、丙二酸中的一种，交联剂的加入量为丙烯酸的2wt%-10wt%，再加入接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球，先在氮气保护下加热一段时间，在氮气保护下的加热温度为50℃-70℃，加热时间为0.5h-2h，再加入过硫酸铵（引发剂）加热反应，过硫酸铵的加入量为丙烯酸的8wt%-15wt%，加热反应的加热温度为50℃-70℃，反应时间为5h-10h。

第二步、将反应得到的产物纯化，干燥至恒重，得到包覆有聚丙烯酸水凝胶的聚乙烯醇微球。

本申请实施例还提供一种水凝胶包覆微球，其采用上述水凝胶包覆微球的制备方法制得，水凝胶包覆微球为聚乙烯醇微球和包覆于聚乙烯醇微球表面的聚丙烯酸水凝胶层。

需要说明的是，本申请实施例在制备水凝胶包覆微球时，不局限于采用聚乙烯醇微球作为原料，还可以采用其他多羟基微球，比如聚乙二醇微球、明胶微球、甲基纤维素微球、羧甲基纤维素微球、壳聚糖微球等，这些多羟基微球可以对应采用聚乙二醇、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖作为水溶性高分子聚合物，和水溶性单体、交联剂交联得到的微球结构。

在步骤S2中也不局限于采用丙烯酸单体作为第一单体原料，只需要第一单体含有双官能团，其中之一官能团为可与羟基进行缩合或取代反应的羧基、醛基、缩醛、羰基咪唑、酰卤或卤素取代基团，另一官能团为烯键或炔键，示例性地，还可以采用氯丙烯、甲基丙烯酸、丙烯酰氯、丙烯醛和N-（2,2-二甲氧基乙基）-2-丙烯酰胺（NAAADA）代替；在步骤S3中也不局限于采用丙烯酸单体作为第二单体原料，还可以采用甲基丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸（AMPS）、上述酸形成的盐、丙烯酰胺代替，制备得到的水凝胶包覆微球的结构大致相同，即为对应的栓塞微球和包覆于栓塞微球表面的水凝胶层。

以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。

实验一

该实验以PVA微球酯化率为评价指标，针对m(PVA MSs)：m(AA)、温度、时间及m(浓硫酸)：m(反应物)设置四个因素，开展L₉（3⁴）正交试验。

实验例1：向装有冷凝管、搅拌器、液封和温度计的四口烧瓶中，加入2g的PVA微球（市售）和30ml的二甲基亚砜，50℃油浴中加热，搅拌0.5小时后，在反应物中加入2g丙烯酸和2.2ml浓硫酸，加热5h，待产物冷却至室温。将产物在无水乙醇中沉淀，反复洗涤数次，放入烘箱中干燥至恒重，得到白色弹性固体接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球（PVA-AA聚合物）。

酯化率测定方法：

有冷凝管的100mL磨口锥形瓶中，加入2g PVA-AA聚合物（精确到1mg）和10mL乙酐-吡啶（1:10，体积比，现用现配）溶液，在100℃油浴中保持1h后，加入5mL蒸馏水，再过10min从油浴中取出锥形瓶，用5mL吡啶冲洗冷凝管，冷却至室温后，加入3-5滴0.1%酚酞-乙醇溶液，用1mol/L的KOH标准溶液滴定。同时做空白滴定，重复2次。通过计算产物中羟基的含量计算出酯化率。

羟基含量按式（1）进行计算。

式中，V为样品滴定所消耗的KOH标准溶液体积，mL；V₀为空白滴定所消耗的KOH标准溶液体积，mL；C为KOH标准溶液的浓度，mol/L；W为样品质量，g。

酯化率按式（2）进行计算。

式中，V’为PVA微球样品按上述步骤计算所得羟值。

按照表1和表2进行正交试验，按照上述实验例1的方式另外设置实验例2-9，试验结果如下：

表1 L₉（3⁴）正交试验因素-水平表

表2 L₉（3⁴）正交试验结果

由正交试验结果可知，对酯化反应影响较大的因素顺序为：A>B>C>D。通过直观分析可以看出，最佳工艺条件为：A₂B₃C₂D₁，即m(PVA MSs)：m(AA)为1:1.5，反应温度为70℃，反应时间为6h，m(浓硫酸)：m(反应物)为0.3，此条件下PVA MSs酯化率可达65.2%。

实施例1

本实施例提供一种PVA-PAA MSs，其按照以下制备方式制得：

S1、制备PVA MSs

步骤1：将醋酸丁酸纤维素加入到乙酸丁酯中，在40℃下搅拌溶解形成均一溶液，得到油相，醋酸丁酸纤维素占油相的质量百分比为2%。

步骤2：将聚乙烯醇加入到水中，聚乙烯醇占水的质量百分比为20%，升温至90℃、搅拌溶解形成均一溶液；再加入N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺，N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺的用量占聚乙烯醇的质量百分比为0.5%，搅拌均匀后加入盐酸，盐酸占水的质量百分比为7%，在20℃下持续搅拌反应一段时间，得到含有改性聚乙烯醇的水溶液。

步骤3：将步骤2制得的含有改性水溶性高分子聚合物的水溶液，与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、过硫酸铵，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠占水的质量百分比为2%，过硫酸铵占水的质量百分比为0.2%，搅拌均匀到均一溶液，即得水相。

步骤4：在搅拌速率为400rpm的条件下，向油相中缓慢滴加水相，形成油包水的反相悬浮聚合体系；滴加完成后，将反相悬浮聚合体系加热升温到55℃，继续向反应体系中滴加一定量的四甲基乙二胺，反相悬浮聚合反应开始，反应1h后，每隔一段时间加入N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺继续反应，在此过程中，N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺的加入间隔时间为2h，加入次数为3次，加入量占聚乙烯醇的质量百分数为0.1%；总反应的时间为15h，反应结束后停止搅拌和加热，静置反应体系分层，分离油相，收集微球并反复清洗和净化筛分，即得到不同粒径分布的栓塞微球。

S2、PVA微球酯化制备PVA-AA聚合物

向装有冷凝管、搅拌器、液封和温度计的四口烧瓶中，加入2g的PVA微球和30ml的二甲基亚砜，70℃油浴加热。搅拌0.5小时后，加入3g丙烯酸和2.2ml浓硫酸，PVA微球与丙烯酸投料量比m(PVA MSs)：m(AA)为1：1.5，浓硫酸加入量为反应物的30wt%，反应温度为70℃，反应时间为6h，待产物冷却至室温。将产物在无水乙醇中沉淀，反复洗涤数次，放入烘箱中干燥至恒重，得到白色弹性固体接枝丙烯酸的聚乙烯醇微球，即PVA-AA聚合物。

S3、制备PVA-PAA MSs

将一定量的丙烯酸单体（AA）和交联剂加入到30mL乙醇和水（1：2 v/v）溶液中，m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：1，交联剂类型：N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，交联剂加入量为单体的2wt%，搅拌0.5h，待溶解后，向体系中添加一定量的PVA-AA聚合物，将反应混合物用氮气鼓泡0.5h，N₂保护下，60℃恒温水浴1h，加入一定量过硫酸铵，过硫酸铵加入量为单体的8wt%，60℃恒温水浴8h。

反应物放入去离子水中充分浸泡除去残留单体和水溶性杂质，60℃烘干至恒重，得到包覆PAA水凝胶的PVA微球，即PVA-PAA MSs。

实施例2

本实施例提供一种PVA-PAA MSs，其制备方式与实施例1的不同在于在于：本实施例中的m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：2。

实施例3

本实施例提供一种PVA-PAA MSs，其制备方式与实施例1的不同在于在于：本实施例中的m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：3。

实施例4

本实施例提供两种PVA-PAA MSs，其制备方式与实施例1的不同在于：本实施例中第一单体丙烯酸分别替换为甲基丙烯酸、丙烯醛。

实施例5

本实施例提供两种PVA-PAA MSs，其制备方式与实施例1的不同在于：将步骤S2替换为PVA微球表面改性：将聚乙烯醇微球悬浮于40% NaOH水溶液中，1h后，加入第一单体氯丙烯或丙烯酰氯，在室温下搅拌过夜。然后稀盐酸调至中性，依次用纯化水、丙酮充分洗涤；置于真空通风橱内晾干，在60℃真空干燥箱内干燥至恒重，得到接枝功能性双键的聚乙烯醇微球。

实施例6

本实施例提供一种接枝聚丙烯酰胺水凝胶层的PVA微球，其制备方式与实施例1的不同在于：本实施例中第二单体丙烯酸替换为丙烯酰胺。

实施例7

本实施例提供一种接枝AMPS聚合物水凝胶层的PVA微球，其制备方式与实施例1的不同在于：本实施例中第二单体丙烯酸替换为2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸(AMPS）。

对比例1

本对比例提供一种PVA-PAA MSs，其制备方式与实施例1的不同在于在于：本对比例中的m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：4。

对比例2

本对比例提供一种PVA-PAA MSs，其制备方式与实施例1的不同在于在于：本对比例中的m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：5。

实验二

该实验是观察不同微球样品的外观形态，微球外观形态观察方法为：取干微球用氯化钠注射液浸泡30min后制成湿微球，在工业显微镜下进行外观形态的观察，记录下微球外观形态信息并拍照。

图2为PVA微球和采用不同单体比例制得的PVA-PAA微球的形貌图，图2中的A图为实施例1中制得的PVA微球的形貌图，B图为实施例1中按照m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：1制得的PVA-PAA微球的形貌图，C图为实施例2中按照m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：2制得的PVA-PAA微球的形貌图，D图为实施例3中按照m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：3制得的PVA-PAA微球的形貌图，E图为对比例1中按照m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：4制得的PVA-PAA微球的形貌图，F图为对比例2中按照m(PVA-AA聚合物)：m(AA单体)为1：5制得的PVA-PAA微球的形貌图。

由图2可知，单体比例（单体用量）对PAA水凝胶接枝量的影响，交联PAA的数量随着单体比例（单体用量）的增加而增加。因此，单体的用量必须适当，以确保PVA微球的结构保持良好。

如图2中的B图、C图和D图可知，当PVA-AA聚合物：AA的质量比不小于1:3（具体为1:1、1:2、1:3）时，PVA-PAA MSs具有较好形貌，呈球形，无粘连，表面光滑，单分散性良好，PAA水凝胶包裹于PVA微球表面形成涂层。

如图2中的E图和F图可知，当PVA-AA聚合物：AA的质量比小于1:3（具体为1:4、1:5）时，涂层较厚且不均匀，交联的PAA水凝胶涂层破坏了微球形貌，微球表面粗糙，有凹陷。

实验三

该实验是检测PVA-PAA微球中PAA水凝胶的接枝量（包覆量），图3为采用不同单体比例下制得的PVA-PAA微球接枝PAA水凝胶的量变化图。图3中的5个点分别对应实施例1（PVA-AA聚合物：AA=1:1）、实施例2（PVA-AA聚合物：AA=1:2）、实施例3（PVA-AA聚合物：AA=1:3）、对比例1（PVA-AA聚合物：AA=1:4）、对比例2（PVA-AA聚合物：AA=1:5）制得的PVA-PAA微球中PAA水凝胶的接枝量。

聚丙烯酸水凝胶接枝量的计算：

式中，W₁与W₂为PVA-AA聚合物反应前后的干重，g；M为PVA微球上接枝交联PAA水凝胶的量，mg/g。

由图3可知，在酯化后的PVA微球（PVA-AA聚合物）与单体AA交联时，随着单体AA加入量增加，PVA微球表面接枝涂层PAA水凝胶的量呈线性增加，这意味着PVA微球表面的涂层更厚、更密，这是因为AA单体反应性较高，随着AA单体加入量逐渐增加，AA单体自主聚合形成的PAA水凝胶接枝至PVA微球的数量也略有增加。当然，根据实验二可知，PAA涂层的量必须是适当的，因为过量的PAA水凝胶会影响PVA微球形貌，不利于使用。

实验四

该实验是测定微球溶胀率，测定方法为：将微球浸泡于不同pH水溶液中，间隔一段时间用粒度分析软件测量其粒径，按公式，转换成微球体积，按公式计算微球的溶胀率：

式中，SR为平衡溶胀率；V₁为溶胀前微球体积；V₂为溶胀前微球体积。

图4为实施例3制得的PVA-PAA微球在不同的pH下的溶胀率变化情况，由图4可以看出，PVA-PAA微球的溶胀率随溶胀时间的增加，先增大后减小，最后趋于平衡。同时，PVA-PAA微球（接枝有PAA水凝胶涂层的PVA微球）对pH敏感，综合考察了该微球在不同pH溶液中的溶胀行为，在pH=2.0和pH=4.0的溶液中平衡溶胀率较小；当溶液的pH上升到6.0时，溶胀率显著增加，当继续增大pH到8.0时，溶胀率略微增加。

实验五

该实验测试微球力学性能，弹性测定方法为：分别取实施例3制得的PVA微球、PVA-PAA微球中筛分出的粒径范围100μm-300μm的微球，铺平于载玻片上，置于质构仪(TA XTplusC)探头下方，选择Hold Compression模式进行测试，测试结果如下：

表3 微球力学性能

由表2结果，PVA微球表面接枝PAA水凝胶涂层后，力学性能显著提高。

综上所述，本申请实施例的水凝胶包覆微球及其制备方法对聚乙烯醇微球进行改性，工艺简单，制得的包覆微球兼具较佳的单分散性和力学强度。

实验六

图5为改变第一单体与第二单体所得微球的形貌图，图5中的A图为实施例4中以甲基丙烯酸为第一单体制得的PVA-PAA MSs的形貌图，B图为实施例4中以丙烯醛为第一单体制得的PVA-PAA MSs的形貌图，C图为实施例5中以氯丙烯为第一单体制得的PVA-PAA MSs的形貌图，D图为实施例5中以丙烯酰氯为第一单体制得的PVA-PAA MSs的形貌图，E图为实施例6中以丙烯酰胺为第二单体制得的接枝聚丙烯酰胺水凝胶层的PVA微球的形貌图，F图为实施例7中接枝AMPS聚合物水凝胶层的PVA微球的形貌图。

由图5可见，改变第一单体为氯丙烯、甲基丙烯酸、丙烯酰氯、丙烯醛，改变第二单体为2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸、丙烯酰胺，均合成了形貌较好接枝水凝胶层的PVA微球，微球表面光滑，亲水性良好。

以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

将聚乙烯醇微球和含有双官能团的第一单体在二甲基亚砜中进行反应，所述聚乙烯醇微球和所述第一单体的质量比为1：1-3，得到接枝有第一单体的聚乙烯醇微球；

将所述接枝有第一单体的聚乙烯醇微球和第二单体、交联剂进行交联反应，所述接枝有第一单体的聚乙烯醇微球和所述第二单体的质量比为1：1-3，得到包覆有水凝胶的聚乙烯醇微球；

所述含有双官能团的第一单体的其中之一官能团为可与羟基进行缩合或取代反应的羧基、醛基、缩醛、羰基咪唑、酰卤或卤素取代基团，另一官能团为烯键或炔键；所述含有双官能团的第一单体选自氯丙烯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯醛、NAAADA中的至少一种；所述第二单体选自丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸、丙烯酰胺中的至少一种；交联剂为N,N’-亚甲基双丙烯酰胺。

2.根据权利要求1所述的水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球的制备方法包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，浓硫酸的加入量为反应物的10wt%-50wt%，反应温度为50℃-80℃，反应时间为4h-8h。

4.根据权利要求2所述的水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，包覆有聚丙烯酸水凝胶的聚乙烯醇微球的制备方法包括以下步骤：

将丙烯酸、交联剂和溶剂搅拌溶解后，再加入所述接枝有丙烯酸的聚乙烯醇微球，先在氮气保护下加热一段时间，再加入过硫酸铵加热反应；

5.根据权利要求4所述的水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，在氮气保护下的加热温度为50℃-70℃，加热时间为0.5h-2h；加热反应的加热温度为50℃-70℃，反应时间为5h-10h。

6.根据权利要求4所述的水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，交联剂的加入量为丙烯酸的2wt%-10wt%；

过硫酸铵的加入量为丙烯酸的8wt%-15wt%。

7.根据权利要求1所述的水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，聚乙烯醇微球是采用聚乙烯醇、水溶性单体和交联剂通过反向悬浮聚合得到的球形三维网络结构。

8.根据权利要求7所述的水凝胶包覆微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯酰胺中的至少一种。

9.一种水凝胶包覆微球，其特征在于，其采用如权利要求1至8中任一项所述水凝胶包覆微球的制备方法制得，所述水凝胶包覆微球为聚乙烯醇微球和包覆于所述聚乙烯醇微球表面的水凝胶层。