CN103124762B - 制备微球的方法及其制备的微球和微球的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备悬浮在液体中的聚合物微球的方法。本发明还提供了由该方法制备的聚合物微球，该聚合物微球体可用于医疗装置中，例如组织填充剂、组织膨胀剂、栓塞形成剂，和/或药物传递剂。

Description

制备微球的方法及其制备的微球和微球的用途

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年9月29日申请的申请号为61/387,789的美国在先专利申请的优先权，该申请所有内容在这里结合。

发明领域

本发明涉及制备聚合物微球的方法，其可以应用于多种医疗用途，尤其是一种悬浮在液体中的聚合物微球的制备方法，最特别地，是一种聚合物微球或不规则形状颗粒的制备方法，其中聚合物或共聚物是聚乙烯醇（PVA），聚乙烯醇丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯（PVAc），或其他使用PVA的共聚物。

背景技术

聚乙烯醇制备可悬浮于例如0.9%氯化钠（盐水）的水流体载体的球体或不规则形状颗粒的方法需要PVA经过一个交联过程以改变其固有水溶性。

典型的PVA交联处理不仅会影响PVA的水溶性，而且会影响材料的物理特性，例如弹性、压缩性、柔软性、流体吸收能力，以及其他最终PVA产品中需要的物理特性。为了避免、最小化或者控制PVA球体和/或颗粒的一些这些物理特性的变化，本发明的方法可以使PVA的交联使PVA不溶于水或者其他流体载体，而其他固有物理特性没有显著损失或变化，特别地，球体/颗粒弹性、压缩性、柔软性和流体吸收能力。

发明概述

本发明提供了一种处理悬浮于液体中的微球体的制备方法和用该方法制得的聚合物微球体。该聚合物微球体可用于医疗装置中，例如组织填充剂、组织膨胀剂、栓塞形成剂，和/或药物传递剂。

虽然微球体优选使用聚乙烯醇（PVA）制备，本发明并不仅限于使用PVA材料。聚乙烯醇的固有水溶性会因为制备微球体而改变。这一般是使用交联技术实现的。

一些用于微球形成的聚合物化学交联中的化学试剂是细胞毒素的、刺激性的，甚至有可能是致癌的。不使用化学交联的交联和制备微球具有排除了恶劣的交联剂使用的优点。物理交联的方法包括辐射（紫外线，E-光束，γ射线及其他）以及冰冻/解冻法。

微球体制备中溶液中时常发生的一个问题是交联前微球体的沥取和溶解性或者不完全的预交联。从微球体的形成到它受到辐射以灭菌和交联，球体到溶剂（盐水或水）的溶解和沥取度是一个问题。当悬浮的球体最终辐射灭菌（例如通过E-光束，电子束），溶液中沥取的原料也是交联的，并且产生有凝胶和/或沉淀物，它们损害了溶液的澄清度，并且产生了悬浮颗粒，使得原料在使用时不稳定。这特别地，虽然不是唯独地，在聚乙烯醇微球中发现，这是因为聚乙烯醇微球在交联前是柔软和可溶的。为了排除或者减轻这种现象，一种特有的方法被发现了，这将在本发明申请中描述。

以下列出了本发明方法的一个具体实施方式的步骤：

微球的制备

●聚合物溶液的制备（例如，混合并溶解在水中的聚合物）

●聚合物的乳化（例如，水/油/水胶体加剪切分离）

●聚合物干燥（出去过量的水分）

●油去除

●筛分（例如，尺寸校准）

●最终溶液中的再悬浮

○不完全或部分交联

○紫外线辐射（UVB）

○冲洗

○包装

●速冻

○冷藏

●冷冻时的辐射（例如使用E-光束）

●最后检测和产品测试

本发明的一个目的是提供一种使聚乙烯醇（PVA）聚合物的交联使其不溶于水或其他液体载体，而其他固有特性，特别地，弹性，压缩性，和流体吸收能力没有显著损失或变化的方法。

本发明的另一个目的是交联悬浮在液体中的聚合物微球，而使其不溶于水，而不显著地改变其完整性和其他物理特性，例如弹性、吸收性、压缩性和形状。

本发明的另一个目的是提供一种从混合分子量的聚合物/共聚物的溶液中制备聚合物微球的方法；例如高分子量和低分子量。

本发明的另一个目的是提供一种制备聚合物微球的方法，其中将微球速冻并随之在冷冻状态进行辐射。

本发明的另一个目的是不使用恶劣的化学试剂而交联聚合物微球或颗粒，所述化学试剂对聚合物材料的毒性水平有消极影响，这会使聚合物微球或颗粒的例如栓塞形成、人体和/或动物体内的植入和药物传递的医疗应用不安全。

本发明的另一个目的是提供了一种由这里所述的方法制备的聚合物微球。

本发明的另一个目的是将由这里所述的方法制得的微球在人和/或动物对象中用作组织填充剂、组织膨胀剂、栓塞形成剂，和/或药物传递剂。

本发明的另一个目的是将由这里所述的方法制得的微球以注射计量提供给人和/或动物对象。

本发明的另一个目的是实质上不使用交联化学试剂或其他用于稳定聚乙烯醇（PVA）的试剂提供微球。终产物（通过本发明的步骤完全处理的微球）试验对这些化学品或试剂是消极的。

本发明的另一个目的是为经由将这里所述的方法处理的微球给予人或动物对象而替代或补充组织体积提供方法。

本发明的另一个目的是为经由将这里所述的方法处理的微球给予人或动物对象而咬合血管提供方法。

本发明的另一个目的是提供了一种通过填充生物活性剂到这里所述的方法处理的微球，并将填充有活性试剂的微球给予人或动物对象从而将传递到人或动物对象的方法。

本发明的另一个目的是提供用于组织增强的微球。

本发明的另一个目的是提供一种包括所述微球的组合物，通过使用该组合物，微球的粘性和弹性可以改变。

上述概述的某些本发明的目的并不能代表详尽的本发明所有目的。本发明的其他目的和优点将通过以下的附图、例证和实施例以及本发明特定的具体实施方式一起结合的描述变得更为清楚。这些内容构成了说明书的一部分，包括本发明的示范性的实施方式，显示了本发明的各种目的和特征。

附图概要说明

本发明的标的物在本说明书的结论的权利要求中特别指出并清楚地被要求保护。前述和其它目的，特征，以及本发明的优点，在下面的详细描述的优选实施例，应被视为在结合附图的处理流程附图示出和描述。附图中说明的实施例（步骤）目的仅在于举例说明本发明，不应该被解释为限制本发明的所示的实施例（步骤）。

图1至6的流程图中的每一幅流程图说明了用于制造聚乙烯醇（PVA）微球的过程中的步骤。

附图1是说明制备聚乙烯醇（PVA）溶液的流程图。

附图2是说明聚乙烯醇（PVA）乳化的流程图。

附图3是说明聚乙烯醇（PVA）球体凝固的流程图。

附图4是说明聚乙烯醇（PVA）干燥的流程图。

附图5是说明交联预处理聚乙烯醇（PVA）球体的流程图。

附图6是说明冷冻、交联和杀菌聚乙烯醇（PVA）微球的流程图。

发明详细说明

为了达到促进理解本发明原理的目的，现在将使用具体实施方式进行说明，并使用特定语言来进行描述。但是这不能理解为是为了来限定本发明的范围。所述组合物和方法的任何改变和改进和任何这里所述本发明原理的进一步应用对于本发明相关技术领域的技术人员都是在考虑中的。

需要注意的很重要的一点是，本发明以下所述的具体实施方式只是这里教导的应用的一些实施例。一般地，说明书中的陈述不对本发明有任何限定。此外，某些陈述可能适用于某些创造性的特征而不适用于其他。除非另有说明，单数元素可以是复数的，反之亦然。相似的数字和字母代表了附图和说明中相似的成分和系统特征。

本发明涉及处理悬浮于液体中的聚合物微球的制备方法。本发明中描述的方法可以用于制备聚合物微球或不规则形状的颗粒，其中聚合物或共聚物可以是聚乙烯醇（PVA），聚乙烯醇丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯（PVAc），或其他使用PVA的共聚物。

本发明制备的微球可用作组织中的永久性种植体，以及各种医疗用途，即：1）软组织填充剂（校正皱纹，代替/增加体积（面颊，唇），治疗疤痕，治疗脂肪萎缩）；2）硬组织填充剂（稳定/修复跌断/骨折的椎骨）；3）软组织膨胀剂（治疗压迫性尿失禁（SUI），膀胱输尿管反流，声带增大）；4）栓塞形成材料（神经血管和/或外周血管闭塞）；4）药物传递剂。参见KetieSaralidze等，"PolymericMicrospheresforMedicalApplications"Materials3:3537-35642010.

特别地，微球可用于动静脉畸形（AVMs），血管肿瘤和肿瘤损伤的栓塞形成。此外，在手术前需要血行阻断时，微球可用于神经血管系统中血管的血管闭塞。

微球尤其对子宫平滑肌瘤的栓塞形成有用，子宫平滑肌瘤是子宫肌肉壁中形成的非常普遍的起始（非癌的）生长。他们可以以很小到大于一个香瓜的尺寸被排列。现有对子宫平滑肌瘤的治疗选项包括子宫切除或肌瘤切除。这些都是外科手术过程，这将会导致很长的恢复时间，住院时间和外科手术相关并发症。通过乙烯聚合物的微球的栓塞形成可以提供最小化的侵害以缓解症候的子宫平滑肌瘤。

本发明的方法已经证明可以最小化或防止处理微球中的沥取和溶解性问题。在成型后的短时间内，分离并且标准化，将微球重悬浮在适当的溶液中（盐水，水，等等）以进行紫外线辐射。球体并非辐射干燥的，因为在那种状态下交联或辐射，它们变脆变硬，这损害了它们的用途，例如，在小血管中，弹性和可变形性是需要的。再悬浮的球体随之受到紫外线辐射。辐射通过将球体部分交联而将其准备用于转运或加热。虽然经过了彻底的辐射，但是球体（特别地，但不唯独是聚乙烯醇（PVA）球体）仍然是可溶的，当经过辐射后，就不会再产生凝胶和沉淀了。这与辐射中交联初始阶段中给予的热和能量有关。然而，如果球体和溶剂受到速冻，随后在冷冻状态下辐射，这个问题就解决了。冷冻状态下微球的灭菌步骤在现有技术中也是不存在的。

还需要注意的是，微球的冷冻/解冻预处理产生了球体中的物理变化，由于增加了固定基上球体的浑浊度和白度从而增强了可见度。因而，使用该方法制备的微球可以与成像技术配用。冷冻/解冻处理引起了尺寸变化，这出现在球体的标准化和分离中。如有需要可以重复冷冻/解冻循环，但是在大部分情况中，为了防止凝胶和沉淀的形成，单循环已经足够。

以下示范性的实施例描述了本发明方法的一个具体实施方式的步骤。该方法各个步骤的背景信息同样包含在内。

制备聚乙烯醇（PVA）微球的方法

溶解PVA和形成PVA溶液：

该步骤在附图1的流程图中说明。

背景：

聚乙烯醇（PVA）是生物相容的，非降解的，和非吸收性的合成聚合物。从PVA制得的微球即不被组织降解也不被吸收。PVA在医药用具、生物和化学科学、食品工业和制药工业中很长的使用历史。PVA材料用作植入材料具有超过25年的临床使用。

聚乙烯醇（PVA）是一种水溶性树脂，可以很容易溶于水中，但是溶解性取决于聚合度和水解度。

一般地，聚合度和水解度按如下影响水中的溶解性：

＞聚合度越低，在水中越容易溶解，

＞部分水解的等级比全完水解等级的更容易。

ScionCV(受让人)使用的PVA粉末具有低聚合度和高聚合度（典型的，700-4200）与高水解度（典型的98%+）的组合。结果是，PVA在水中的溶出得到加热和搅拌的辅助，这是PVA制造商推荐的。

聚乙烯醇（PVA）溶液

聚乙烯醇粉末溶解在无菌水中以获得按重量计8%的PVA溶液。所用的一个配方是：

790g无菌水

低分子量（LMW）PVA粉末：28g

高分子量（HMW）PVA粉末：42g

LMVPVA被认为具有约10000-100000道尔顿的分子量，HMVPVA被认为具有约100000-250000道尔顿的分子量。

8%PVA溶液上3份HMWPVA与2份LMWPVA的比例（按重量）可以产生具有合适形状、表面孔率、弹性和压缩性的终产物。

通过调节百分比和HMWPVA与LMWPVA的比例，球体尺寸、表面孔率、弹性和压缩性可以按以下被影响：

-较高百分比的PVA溶液（>8%）导致较大的球体，典型地大于1mm（1000μm）；

-较低百分比的PVA溶液（<8%）导致较小的球体，典型地小于50μm；

-较多的HMWPVA成分，较少的LMWPVA成分导致较小的弹性和压缩性；和

-较少的HMWPVA成分，较多的LMWPVA成分导致较大的弹性和压缩性。成分准备：

称取低分子量（LMW）聚乙烯醇（PVA）和高分子量（HMW）聚乙烯醇（PVA）粉末，并在一个容器中手动混合。

称取无菌水，热油浴中在烧杯中加热超过80℃并伴有搅拌。油浴的温度可以设定在约100+/-40℃。混合（搅拌速度）可以设定在约80rpm+/-50rpm。

合成：

将PVA粉末缓慢加入到热水中，伴以搅拌，以溶解PVA粉末。搅拌和加入保持约30分钟+/-20分钟（直到所有固体溶解）。然后在转移到容器中之前将溶液冷却至室温。

乳化PVA和产生球体：

该步骤在附图2的流程图中说明。

背景：

微球使用油包水乳剂产生。水包油乳剂是不连续的水滴分散在连续的油相中。PVA溶液由至少90%的水和10%或更少的PVA组成。

根据定义，乳剂是由两个不相溶的液体组成的两相系统，一个以界面小球分散在另一个中，即，PVA溶液分散在油中。乳剂是热不稳定的。最后，分散的小球将会融合以减少界面区从而减少系统的界面自由能。因而，乳化剂被加入到乳液中以促进其产生，并降低其不可避免的破坏（乳液的结合）。

ScionCV(assignee)使用疏水的、非离子型表面活性剂（脱水山梨醇单硬脂酸酯或司盘），以助在维持所有合适的条件/参数（即，加热、搅拌和时间）时维持乳化过程。

水包油乳液中PVA球体的形成是基于球体被认为是具有最少分子的最小几何学形状的事实。结果是，在油包水乳液中，PVA溶液（主要是水）的球体在加入到油相中在油的加热和搅拌下几乎立即形成。

成分准备：

油浴温度可设定为约100℃+/-50℃。混合（搅拌速度）可以设定在600rpm+/-300rpm。

＞测定矿物油（体积），并在轻微搅拌下加热，

＞测定PVA溶液（体积），并加入到加热的并搅拌的油中-搅拌增加；搅拌时间为30分钟+/-20分钟。

＞将脱水山梨醇单硬脂酸酯（表面活性剂）加入到加热的并搅拌的乳液（PVA/油）系统中；搅拌的时间为约3小时+/-2小时，

＞将去水山梨糖醇（疏水表面活性剂）快速溶解到油中。

＞搅拌期间球体开始形成直至完全，然后去除加热，轻微搅动乳化作用45分钟，形成PVA悬浮液。

合成：

如上面指出的，PVA溶液在搅拌和加热条件下加入到油中时快速形成小滴/球状形式。

乳化剂的加入在适当的加热、搅拌和时间的组合从PVA小滴/球体中除去（通过蒸发）多余的水时帮助维持乳液的长期平衡。

在乳化系统中，随着悬浮在油中的PVA球体的水的蒸发，球体的密度因为球体失去水而逐渐变化，并开始固化。

一旦球体的密度达到一个大部分的水被蒸发、球体部分固化的点时，将加热从系统中除去，降低搅拌以开始冷却期。

在这段时期内，乳化剂再次固化形成其原始颗粒形态，这在部分固化的球体之中很容易被发现分散在油中。

固化球体：

该步骤在附图3的流程图中说明。

背景（从悬浮液中固化球体）：

在之前步骤中提到的，当球体一旦达到部分固化阶段，停止乳化处理，但是球体仍然是软的。球体的最终固化通过将球体暴露在空气中发生。

成分准备：

将部分固化的PVA球体与油和乳化剂从乳化罐中移出，并置于平面（托盘）上，使其可以大面积的铺开从而暴露在空气中。将多余的油（和表面活性剂）从托盘除去直至达到球体和油的合适比例。将球体在层流通风橱中干燥至少3小时。

合成：

球体的最终固化通过将PVA球体在空气中暴露一段时间而发生。

在至少8小时后，收集球体并贮存在玻璃瓶中用于进一步的处理。

除去油和干燥球体：

该步骤在附图4的流程图中说明。

背景：

在这个阶段，贮存在固体PVA球体、油和表面活性剂悬浮液中的PVA球体需要从油和表面活性剂分离开。为了实现这个，一种缓和的但是有效的溶剂将油和表面活性剂从PVA球体分离开，而不会与PVA球体发生反应，或留下多余的残留。

同时，通过筛分处理根据最终产品结构的最终尺寸范围，球体按照尺寸被分开（即，100-1100微米尺寸）。球体也可以根据用于传递球体的设备的内腔直径来分类。

表1

微球的尺寸范围（μm）	推荐的传递导管的内径（mm）
		100-300	0.021-0.53
300-500	0.021-0.53
		500-700	0.021-0.53

700-900	0.027-0.69
		900-1100	0.035-0.89

成分准备：

>得自固化步骤的PVA球体悬浮液

>异丙醇-99%纯溶剂

合成：

将PVA球体悬浮液用醇快速洗涤和冲洗以除去和带走油和表面活性剂残留。洗涤/冲洗至少重复一次。

洗涤和冲洗处理通过将PVA球体通过一连串将球体按尺寸分离的网筛来进行，同时这使得较小的颗粒（例如，表面活性剂颗粒残留）和油残留可以被溶剂带走。

在异丙醇洗涤后，通过将球体放置在强制的轻微加热空气下1小时从球体除去多余的溶剂，以使得异丙醇残留从球体表面闪去。

然后，干燥的/干净的球体被筛分，例如，将球体通过标刻度的网筛以完成最终的尺寸分离。收集干燥的/干净的并且按尺寸分离的球体，并贮存用于进一步的处理。

冲洗、分离和干燥

该步骤在附图5的流程图中说明。

水合化球体：

背景：

在最终产品包装构型的准备中，球体用0.9%氯化钠水合（载体溶液）。

成分准备：

>前述制备过程得到的干燥的/干净的按尺寸分离的球体

>无菌的0.9%氯化钠

合成：

将无菌的0.9%氯化钠倾倒在干燥的/干净的球体上以水合。球体完全淹没在盐水中至少5分钟以完成球体的完全水合（从表面到中心）。该步骤用新鲜的盐水至少重复三次以确保球体的完全水合。将水合的球体收集到密封容器中，并移至下一步骤。

球体热处理

背景：

PVA是一种完美的亲水材料。结果是，PVA球体在水合处理期间和当对球体进行热处理期间会出现径向成长。

对球体进行热处理以进一步生长/延伸球体到所需的尺寸范围。影响球体生长/延伸的处理参数是处理温度和时间。

球体的最终尺寸通过控制和调节筛分、分离和水合步骤来确定。

成分准备：

>水合的PVA球体

合成：

将水合的PVA球体置于放置在标刻度的干燥箱中的内封闭的容器中，以防止不必要的污染。在60℃+/-30℃下进行热处理45分钟+/-30分钟。

PVA球体的紫外线诱导交联

背景：

PVA是天生的水溶性聚合物。因此，由于微球被包转并贮存在水基的溶液（盐水）中，在球体被制备和处理之后，需要改进球体以使得PVA聚合物水不溶。

交联是使其水不溶的一种方法，这在文献中已有成功示范和记载。由于微球作为植入材料的预期用途，ScionCV(assignee)决定不使用任何可能有害的试剂，例如甲醛和/或硼酸以交联PVA，这是因为这些材料的残留可能会存留在终产物中。

为实现水不溶的微球（(M-Bolus(^TM)微球)）的变化、修饰可以通过苯甲酸钠存在下的紫外线辐射来实现，苯甲酸钠用作感光剂或光引发剂。在该处理中，交联通常伴随有感光剂的光分解（降解），当没有感光剂时，就不会发生交联。

使用该方法的PVA交联的真实机理已经有多个研究人员在文献中研究，他们指出，苯甲酸钠光分解引起的自由基提取了聚合物链（在一个C-H键上）的第三个氢原子，从而产生了一个聚合基。该基团与O-H基团反应形成链之间的醚键，从而引起PVA的交联和不溶性。

成分准备：

>水合的并且热处理的PVA球体

>苯甲酸钠溶液：苯甲酸钠溶液使用0.9%氯化钠制备。

合成：

将水合的并且热处理的PVA球体与苯甲酸钠溶液混合（光敏交联），并置于放置在特定波长（90-400nm）的UV室中的内封闭的容器中，以防止不必要的污染。

PVA球体被暴露在UV光下4小时+/-2小时。

球体的运动在UV暴露期间完成，以确保所有球体和溶液充分地暴露在UV光下（避免来自容器中其他球体的屏蔽作用）。

经UV处理过的球体随后被转移到下一个处理阶段用于最终盐水冲洗。

最终的球体冲洗

背景

为了准备将产品包装（装入）入注射器，球体用0.9%氯化钠（盐水）彻底冲洗，以除去在UV处理时加入的苯甲酸钠的残留和在前步骤中没有完全去除的球体制备期间使用的其他试剂残留。可能仍然残留在球体中的残留的矿物油、表面活性剂和/或异丙醇将通过最终的盐水冲洗除去。

成分准备：

>在前制备过程制得的UV处理的球体

>无菌的0.9%氯化钠

合成：

将球体从密闭的容器中移出，并置于较大的容器中。一旦球体放置到容器的底部（过几分钟后），大部分的含有加入的苯甲酸钠的盐水被排除，并被“新鲜的”无菌的0.9%氯化钠（盐水）代替。

一旦球体再次被放置到容器的底部，盐水再次被除去并被加入的“新鲜的”盐水代替。该过程重复最低限度10次（10），每50ml球体使用至少3000ml“新鲜的”盐水。

载体溶液中冲洗的/干净的（预处理的球体）随后被转移到下一个处理阶段用于进一步的处理。

任选地，载体溶液可以在最终盐水冲洗后用加热的流通空气除去，并随后将干燥的球体转移到容器中用于进一步处理。

将球体和盐水装入注射器

该步骤在附图6的流程图中说明

背景：

冲洗的/干净的预处理球体现在准备装入注射器。

成分准备：

>在前制备过程制得的冲洗的/干净的球体

>无菌的0.9%氯化钠

>注射器

>印好的注射器标签

>注射器袋

合成：

装入和包装步骤包括以下步骤：

>注射器装入：注射器中装入2ml球体和3ml盐水

>注射器贴标：将注射器标签贴到注射器桶上。

>小袋装入：将注射器（1x）装入小袋（1x）

>小袋密封：将小袋热封以产生产品无菌屏障。

所用的注射器可以是带有路厄氏锁定紧套口螺纹的20ml聚碳酸酯注射器。如果微球在荧光屏检测下不可见，可以将它们（微球）转到硫酸钡造影剂稀混合物中。注射器的尺寸允许在使用前混合稀释的造影剂。

最后贴标，包装和装箱

背景：

袋装的/装入的注射器现在可进行最后贴标、包装和装箱。

成分准备：

>在前制备过程制得的袋装的/装入的注射器

>印刷的纸板盒标签

>使用说明书（IFU）

>组合的纸板盒

>集装箱纸箱

合成：

最后的包装步骤包括以下步骤：

>纸板盒装入：两个袋装注射器装入一个纸板盒中。

>IFU插入：将IFU装入装有袋装注射器的纸板盒。

>纸板盒贴标：将纸板盒标签贴到纸板盒上。

>装箱：将装好的纸板盒装入集装箱纸箱中，并用胶条密封。

运至灭菌：

装箱的注射器（2包纸板盒）现在可用于最后转运至灭菌。

在辐射前（灭菌），包装的微球在0℃下冷冻至少1小时。冷冻微球随后经过辐射（例如，E-光束（电子束）辐射）进行灭菌和交联。

在这点上，可以完成交联，以及检测产品的品质。需要试验的一个参数是微球的压缩性。该试验通过压缩球体和测定其恢复到原直径的时间而实现。例如，在一个执行的试验中，球体被压缩到其原有直径的40%，大概1.7秒后恢复到其原直径的90%。完整的恢复需要至少1分钟。

此外，可以对球体进行材料化学分析。该分析的结果可用作与已知聚合物产品的对比。例如，这里所述的微球被发现含有实质上不使用用于稳定聚乙烯醇（PVA）的交联化学试剂或其他试剂的聚乙烯醇（PVA），而其他产品含有化学添加剂和稳定剂。

总之，所述方法制得的微球具有带有亲水特性的光滑、松弛的多空表面（没有突然的不连续性）。它们是柔软的和柔韧的，使得它们在通过传递装置（例如，导管）内腔或通过脉管系统时可以被压缩/变形（30%-50%可压缩，最小30%而无破裂，可反弹的）。此外，微球的形状和相对光滑的表面使导管和/或脉管内腔中的聚集反应和团块最小化，增强了到目标位的传递。

说明书中提及的所有专利和申请对于本领域技术人员都是指示性的。所有的专利和申请在这里参照结合与其特别地或单独地参照结合有一样的范围。需要理解的是，虽然本发明的某种形式得到了说明，但是这不意味着将范围限定为这里所描述和显示的特定形式和安排。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明范围前提下是可以对本发明做出多种变化的，发明并不被认为限定在说明书所示和所述的内容。本领域技术人员可以理解的是，本发明很好的适用于实现所述目的并获得所述的结果和优点。这里所述的聚合物微球、过程、方法、操作和技术是优选具体实施方式的代表，是为了起示范性但不为了限定范围。对于本领域技术人员来讲，在本发明精神之内的，其中的变化和其他用途是可以发生的。虽然本发明已通过结合特定的、优选的具体实施方式进行了说明，但是需要理解的是，最终要求的发明不仅限于这些特定的具体实施方式。事实上，对于本领域技术人员显而易见的实现本发明的所述模型的各种变化也在本发明的范围之内。

Claims (25)

1.一种制备聚合物微球的方法，该方法包括：

制备包括至少一种聚合物的溶液；

制备所述溶液的乳液；

从乳液形成固化的微球；

干燥固化的微球；

根据尺寸分离固化的微球；

预处理用于交联的分离的、固化的微球；

冷冻预处理的微球；和

通过辐射交联和灭菌冷冻的微球；其中实施交联，使得聚合物微球是在实质上没有使用交联化学试剂和其他用于稳定聚合物的试剂下制备的。

2.根据权利要求1的方法，其中预处理包括水合微球，加热微球，加入光引发剂到水合的微球，和对水合的微球进行紫外线处理。

3.根据权利要求1的方法，其中制备溶液包括从由聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯醇丙烯酸酯和聚乙酸乙烯酯(PVAc)组成的组中选取聚合物。

4.根据权利要求3的方法，其中制备溶液包括选取至少98％水合的聚乙烯醇(PVA)。

5.根据权利要求1的方法，其中制备溶液包括加入具有低分子量的聚合物和具有高分子量的聚合物，使所得的溶液具有高分子量和低分子量的聚合物的混合物，其中低分子量聚合物具有10,000至100,000道尔顿的分子量，高分子量聚合物具有100,000至250,000道尔顿的分子量。

6.根据权利要求5的方法，其中制备溶液包括将按重量份3份高分子量聚合物加入到2份低分子量聚合物。

7.根据权利要求1的方法，还包括水合微球，并以可注射剂型包装水合的微球。

8.根据权利要求7的方法，还包括在包装后将造影剂加入到微球。

9.根据权利要求1的方法，其中分离包括在100μm至1100μm范围内按照尺寸分离固化的微球。

10.根据权利要求1的方法，其中分离包括根据将微球给药给对象的传递装置的内径按照尺寸分离固化的微球。

11.根据权利要求1的方法，其中冷冻包括在0℃下至少冷冻1小时。

12.根据权利要求1的方法，其中冷冻的微球的交联和灭菌包括使用E-光束(电子束)辐射。

13.一种制备聚合物微球的方法，该方法包括：

通过混合至少98％水解的聚乙烯醇(PVA)和水制备溶液；

通过加入表面活性剂和矿物油制备溶液的乳液；

从乳液制备固化的微球；

干燥固化的微球；

根据尺寸分离固化的微球；

预处理用于交联的分离的、固化的微球；

预处理包括水合微球，加热微球，加入光引发剂到水合的微球，和对水合的微球进行紫外线处理；

冷冻预处理的微球；和

用E-光束(电子束)辐射交联和灭菌冷冻的微球；其中实施交联，使得聚合物微球是在实质上没有使用交联化学试剂和其他用于稳定聚乙烯醇(PVA)的试剂下制备的。

14.根据权利要求13的方法，其中制备溶液包括加入具有低分子量和具有高分子量的聚乙烯醇(PVA)，使所得的溶液具有高分子量和低分子量的聚乙烯醇(PVA)，其中低分子量聚乙烯醇(PVA)具有10,000至100,000道尔顿的分子量，高分子量聚乙烯醇(PVA)具有100,000至250,000道尔顿的分子量。

15.根据权利要求14的方法，其中制备溶液包括将按重量份3份高分子量聚乙烯醇(PVA)加入到2份低分子量聚乙烯醇(PVA)。

16.根据权利要求13的方法，还包括水合微球，并以可注射剂型包装水合的微球。

17.根据权利要求16的方法，还包括在包装后将造影剂加入到微球。

18.根据权利要求13的方法，其中分离包括在100μm至1100μm范围内按照尺寸分离固化的微球。

19.根据权利要求13的方法，其中分离包括根据将微球给药给对象的传递装置的内径按照尺寸分离固化的微球。

20.根据权利要求13的方法，其中冷冻包括在0℃下至少冷冻1小时。

21.根据权利要求13的方法，其中制备乳液包括加入脱水山梨醇单硬脂酸酯表面活性剂。

22.根据权利要求13的方法，其中将光引发剂加入到水合的微球包括加入苯甲酸钠。

23.根据权利要求1的方法制得的聚合物微球。

24.根据权利要求13的方法制得的聚合物微球。

25.根据权利要求1的方法制得的聚合物微球，其中聚合物微球实质上不使用用于稳定聚乙烯醇(PVA)的交联化学试剂或其他试剂。