CN116333378A - 一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶及其制备方法和用途。本发明的制备方法包括：将聚羟基脂肪酸酯加入有机溶剂中制备油相；使至少两种分散剂与水混合制备水相；将油相和水相混合进行乳化，随后进行固化制成微球；将CMC凝胶与水混合后，加入微球使其保持悬浮，得到复合凝胶。本发明的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶和制备方法采用具有良好的生物相容性、生物可降解性的PHA，其对人体无毒无排斥反应。此外，通过本发明的膜乳化制备方法能够得到粒径均一性与球型度可控的微球，进一步提高产品的安全性能，同时，批次重复性较佳。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，具体地涉及一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
随着物质生活水平的提高，越来越多的人将更加注意自己的生活质量和对美的追求。此外，由于某些疾病影响，人体中肌肉和胶原蛋白组织出现不同程度的功能性退化，导致皮肤凹陷等问题的产生。这使得我国的美容整形行业逐步步入一个快速发展阶段。目前市场上注射类美容产品主要有两大类，一是使用透明质酸钠填充剂直接注射填充，二是使用聚己内酯或聚左乳酸微球作为注射填充剂，刺激肌肉和胶原蛋白再生长，以达到再生修复效果。
但这些材料在使用过程中均存在一些缺点。例如，透明质酸钠降解快，需频繁注射以保持其填充效果。另外，使用透明质酸钠比较容易出现以下副作用：局部皮肤凹凸不平、肿胀僵硬、淤血、过敏、感染等。使用现有的聚己内酯微球美容产品，部分患者出现了注射位置产生炎症，与面部神经麻痹等不良反应。另外，也出现刺激胶原蛋白过度增生，导致短时间内产生较多胶原蛋白，而出现结节或者肿胀。聚左乳酸类微球美容产品，其降解中间产物为乳酸(酸性较强，其25℃条件下解离常数pKa＝3.86)，浓度过高时会引起机体酸中毒。
为达到长期填充效果，人们也曾经尝试降解速度慢或不可降解材料制作成微球作为填充剂，如聚乙烯醇，聚甲基丙基酸甲酯等。虽然此类材料的填充效果维持时间明显延长，但这些材料在体内随着时间延长，也会被腐蚀或降解，并释放出有害物质，引发更严重的危害人体健康的副反应。
因此，亟需针对现有市场上人体填充美容产品所存在的以上问题，以及现有的生物医用友好材料(如聚羟基脂肪酸酯)常规制备方法存在的问题，提供相应的解决方法，从而为医疗美容领域提供一种安全可靠的产品。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为解决现有技术中的至少部分技术问题，本发明提供一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶及其制备方法和用途。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的一方面，提供一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶，其包括CMC凝胶和分散于所述凝胶中的聚羟基脂肪酸酯微球。
在某些实施方案中，根据本发明所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶，其中，所述聚羟基脂肪酸酯由选自聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基己酸酯、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
在某些实施方案中，根据本发明所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶，其中，所述聚羟基脂肪酸酯的重均分子量为5-100万道尔。
本发明的二方面，提供一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将聚羟基脂肪酸酯加入有机溶剂中制备油相；
(2)使至少两种分散剂与水混合制备水相；
(3)将所述油相和水相混合进行乳化，随后进行固化制成微球；
(4)将具有溶胀性的载体与水混合后，加入所述微球使其保持悬浮，得到所述复合凝胶，其中具有溶胀性的载体优选为CMC凝胶。
在某些实施方案中，根据本发明所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其中，所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的至少一种。
在某些实施方案中，根据本发明所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，在所述油相中，聚羟基脂肪酸酯在有机溶剂中的浓度为1-250mg/mL。
在某些实施方案中，根据本发明所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，所述至少两种分散剂包括聚乙烯醇以及可溶纤维素类，所述可溶纤维素类选自甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素中的至少一种。
在某些实施方案中，根据本发明所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，所述至少两种分散剂包括聚乙烯醇和明胶。
在某些实施方案中，根据本发明所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，所述微球的粒径为20-60μm。
本发明的三方面，提供本文所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶在制备组织填充剂中的用途。
本发明的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶和制备方法采用具有良好的生物相容性、生物可降解性的PHA，其对人体无毒无排斥反应，并可以随着人体代谢逐渐降解排除体外。同时，其主要降解物3-羟基丁酸，酸性弱(其25℃条件下解离常数pKa＝4.70，酸性比乳酸低)，对人体刺激不明显。另外，3-羟基丁酸为人体内源性物质，是人体细胞天然的能量来源，能促进纤维细胞生长，促进胶原蛋白的再生，使再生修复效果更加明显。
同时，PHA材料可以通过调节材料的分子量等参数，控制降解时间长短，如从一个月到长达数年不等。且通过本发明的膜乳化制备方法能够得到粒径均一性与球型度可控的微球，进一步提高产品的安全性能，同时，批次重复性较佳。
本发明的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶和制备方法还采用羧甲基纤维素钠(本文有时简称为CMC)作为凝胶载体，其具有良好的粘度和弹性，注射到皮肤表层后，皱纹会立即得到改善。CMC是通过了美国药监局FDA认证的成分，其终产物为二氧化碳、水和葡萄糖，可被人体充分吸收与代谢，安全无残留。
此外，现有的膜乳化制备方法(SPG)，使用单一分散剂的水溶液作为水相，不仅室温固化耗时长，而且所制备出来的微球往往混有絮状物，这严重影响组织填充产品的安全性。而现有的机械搅拌法所制备的微球，不仅粒径均一性较差，需要筛分以获取目标粒径范围的微球，但筛分后仍然有较多球型度较差的微球。与现有方法不同，本文明的制备方法中固化时间短，且更为重要的是能够降低絮状物的量，甚至完全没有絮状物，凝胶中颗粒的粒径均一。
附图说明
图1本发明制备例1制备的微球光学显微镜图。
图2本发明制备例1制备的微球的粒径分布图。
图3本发明制备例2制备的微球光学显微镜图。
图4本发明制备例2制备的微球的粒径分布图。
图5本发明对比例1制备的微球光学显微镜图。
图6本发明对比例1制备的微球的粒径分布图。
图7本发明对比例2制备的微球光学显微镜图。
图8本发明对比例2制备的微球的粒径分布图。
图9本发明对比例3制备的微球光学显微镜图。
图10本发明对比例3制备的微球的粒径分布图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶
本发明的一个方面，提供一种可注射聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶，其包括CMC凝胶和分散于所述凝胶中的聚羟基脂肪酸酯微球。其中，聚羟基脂肪酸酯微球是指由包含聚羟基脂肪酸酯的油相和包含至少两种分散剂的水相经乳化得到的微球。本发明发现，这样的微球与特定载体(如CMC凝胶)混合后得到的复合凝胶具有显著改进的性质。
本发明中，聚羟基脂肪酸酯的类型不特别限定，其实例包括但不限于聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基己酸酯、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)，本发明可以使用上述成分中的一种或多种。在使用多种成分的情况下，各成分之间的用量比不特别限定，可根据需要由本领域技术人员自由配比。
本发明中内聚酯类化合物的分子量不特别限定，但一般控制在5-100万道尔之间，优选5-90万道尔之间，更优选10-80万道尔之间，例如，10万、20万、30万、40万、50万、60万、70万、80万等。
本发明中微球的粒径需控制在20-60μm之间，优选30-50μm之间。20-60μm的粒径对于本发明的目的而言是必要的。如果微球直径在20μm以下，则可能会被人体细胞所吞噬。另一方面，如果微球过大，则不利于注射，严重时可能会堵塞针头，甚至引起皮肤破裂。虽然微球的粒径可以在上述范围内变化，但本发明的微球具有更加均一的粒径分布。
当使用的凝胶为CMC凝胶的情况下，其粘度在100-6500MPa·s(1％水溶液)是优选的粘度范围，进一步优选为1000-3000MPa·s，还优选1000-2000MPa·s，最优选为1200MPa·s。
本发明的复合凝胶中，PHA微球与CMC凝胶的重量比为20-40:60-80，例如20:80、30:70、40:60，或上述范围内任意重量比。PHA微球与CMC凝胶的重量比低于上述范围，例如微球量过低，则刺激胶原蛋白再生长不明显，PHA微球与CMC凝胶的重量比高于上述范围，例如微球量过高，则注射过程可能引起患者不适。可以理解的是，作为复合凝胶，其可选的包括额外的载体或辅料，额外的载体或辅料的一个非限制性实例为甘露醇，在复合凝胶存在甘露醇的情况下，PHA微球、CMC凝胶与甘露醇的比例优选为25-55：35-75：1-10，还优选30-40:50-70:2-8。
需要说明的是，本发明的复合凝胶中的PHA微球经过特定乳化制备方法，而非常规的搅拌方法，下面进行详细说明。此外，本发明还发现PHA微球中聚羟基脂肪酸酯和至少两种分散剂会影响最终微球的性质。
制备方法
本发明的另一个方面，提供一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其包括但不限于以下步骤(1)-(4)：
(1)将聚羟基脂肪酸酯加入有机溶剂中制备油相；
(2)使至少两种分散剂与水混合制备水相；
(3)将所述油相和水相混合进行乳化，随后进行固化制成微球；
(4)将CMC凝胶与水混合后，加入所述微球使其保持悬浮，得到所述复合凝胶。
本领域技术人员应理解，表示步骤的编号(1)、(2)等仅为了区别不同步骤目的，并没有表示步骤先后顺序的含义。只要能够实现本发明的目的，上述步骤的顺序并不特别限定。另外，本领域技术人员还应理解的是，在步骤之间例如步骤(1)-(4)前后，或这些任意步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。
本发明中，步骤(1)为制备油相的步骤，步骤(1)包括将聚羟基脂肪酸酯加入有机溶剂中制备油相，其中，所述聚羟基脂肪酸酯在有机溶剂中的浓度为1-250mg/mL，优选为10-100mg/mL，还优选为10-60mg/mL，进一步优选为10-30mg/mL，最优选为15mg/mL。有机溶剂的实例包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷和乙腈，本发明可以使用上述溶剂中的一种或多种。在使用多种溶剂的情况下，各溶剂的用量比不特别限定，可以根据需要由技术人员自由设定。
本发明中所使用的聚羟基脂肪酸酯为医疗级，纯度为99.99％以上，其重均分子量为5-100万道尔，还优选为5-50万道尔，例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50万道尔。
本发明中，步骤(2)为制备水相的步骤，步骤(2)包括使至少两种分散剂与水混合制备水相。与常规乳化技术不同的是，本发明使用至少两种分散剂，而不是单一的分散剂，本发明人在实验中发现，使用单一分散剂进行制备的情况下，所制备的微球出现絮状物，而使用至少两种分散剂时能够避免絮状物的影响。优选地，所述至少两种分散剂包括聚乙烯醇以及可溶纤维素类或明胶，其中，所述可溶纤维素类选自甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素中的至少一种。最优选地，所述至少两种分散剂包括聚乙烯醇和明胶。
在本发明的步骤(2)中，当其中一种分散剂为聚乙烯醇，另一种分散剂为明胶的情况下，水相中聚乙烯醇的浓度可为0.5wt％-wt5％，优选1wt％-3wt％，进一步优选1.5％。所述水相中明胶浓度可为0.5wt％-1.5wt％，优选0.8wt％-1.2wt％，还优选1wt％。
在本发明的步骤(2)中，混合水溶液中的水可以是例如纯净水或蒸馏水等，对此不特别限定。
本发明中，步骤(3)是两相混合制备微球的步骤。水相的体积需大于油相的体积，油相和水相体积比一般在1：2-1：20，优选1：5-1：15，进一步优选1：10。
本发明中，油相和水相的混合可通过膜乳化器进行。在使用膜乳化器进行混合时控制乳化压力在0.01-0.1MPa之间，优选0.02-0.05MPa之间。膜管的孔径可选择5-50μm，优选为10-20μm，进一步优选15μm；混合乳化时间一般在30-180分钟之间，优选30-90分钟之间，更优选60-90分钟之间。混合乳化时的搅拌转速可控制在120-500rpm，优选200-400rpm，更优选200-350r/min。乳化完成后可进一步进行固化。
本发明的步骤(3)中，固化温度为20-85℃，优选30-60℃，更优选40℃。固化时间优选3-10h，优选5h。
本发明的步骤(4)为凝胶制备步骤，将具有溶胀性的载体与水混合后进行充分和均匀溶胀，然后加入甘露醇和步骤(3)的微球进行搅拌并保持微球的悬浮状态即可。优选地，具有溶胀性的载体为凝胶。还优选地，凝胶选自透明质酸钠、胶原蛋白、CMC、壳聚糖、海藻酸钠一种或其组合。进一步优选地，所用凝胶为CMC，最优选为药用级CMC。
在本发明的步骤(4)中，CMC的粘度为100-6500mPa·s(1％水溶液)，优选为1000-3000mPa·s，进一步优选为1000-2000mPa·s，最优选为1200mPa·s。
在本发明的步骤(4)中，进行混合的所述微球、CMC与甘露醇的比例为25-55：35-75：0-10，优选为30-40:50-70:0-10。
用途
本发明还提供可注射聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的用途，优选用于制备组织填充剂。本发明的微球具有良好的生物相容性能、生物可降解性，其在体内与细胞具有良好的细胞相容性，且本发明制备的聚羟基脂肪酸酯微球规则，粒径均一，特别是无任何絮状物产生，从而避免絮状物可能对成品注射使用效果的影响。
制备例1
本制备例为微球的制备，具体如下所示：
将0.6g聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)白色粉末(医疗级，纯度99.99％；分子量Mw≈250kDa，Mw/Mn＝1.37，珠海麦得发生物科技股份有限公司)溶解于40mL二氯甲烷中，即为油相。
将210mL纯化水加入至500mL烧杯中，在搅拌条件下，加入6.5g PVA(药用级)，在60℃条件下，快速搅拌溶解至澄清液。然后，加入210mL 2wt％明胶溶液，搅拌30min，混合均匀，即为水相。冷却至室温，待用。
将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1:5，乳化压力0.04MPa，膜管孔径为15μm，乳化时长为90min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为300rpm。乳化完成后，将油相转移至1000mL烧杯中，使用10cm搅拌桨搅拌，再加入200mL水相，搅拌转速为120r/min。
升温至40℃，搅拌转速为120r/min搅拌固化5h。过滤，将水相过滤掉，并使用60℃注射用水进行洗球，洗球6遍，每遍30min。取样，并使用光学显微镜观察微球形态，如图1所示。从图1可看出，未发现絮状物或不规则微球。
将所得微球使用冻干机进行冻干去除水分，即可得到约0.50g平均粒径为42.978μm的PHA微球，其span值(粒径分布离散程度)为0.647，粒径分布图如表1和图2所示；收率为83.33％。
表1
如此重复3批，均未发现絮状物或不规则的微球，收率分别为81.2％、84.6％与82％，4批产品量总和为1.99g。
制备例2
本制备例为微球的制备，具体如下所示：
将0.6g聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基己酸酯)白色粉末(医疗级，纯度99.93％；分子量Mw≈240kDa，Mw/Mn＝1.42，珠海麦得发生物科技股份有限公司)溶解于40mL二氯甲烷中，即为油相。
210mL纯化水加入至500mL烧杯中，在搅拌条件下，加入12.6g PVA(药用级)，在60℃条件下，快速搅拌溶解至澄清液。然后，加入210mL 1wt％明胶溶液，搅拌30min，混合均匀，即为水相。冷却至室温，待用。
将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1:5，乳化压力0.04MPa，膜管孔径为15μm，乳化时长为90min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为300rpm。乳化完成后，将油相转移至1000mL烧杯中，使用10cm搅拌桨搅拌，再加入200mL水相，搅拌转速为120r/min。
升温至40℃，搅拌转速为120r/min搅拌固化5h。过滤，将水相过滤掉，并使用60℃注射用水进行洗球，洗球6遍，每遍30min。取样，并使用光学显微镜观察微球形态，如图3所示。从图3可看出，未发现絮状物或不规则微球。
将所得微球使用冻干机进行冻干去除水分，即可得到约0.48g平均粒径为43.036μm的PHA微球，其span值为0.653，粒径分布图如图4和表2所示；收率为80.0％。
表2
如此重复3批，均未发现絮状物或不规则的微球，收率分别为82.2％、83.6％与84.7％，4批产品量总和为1.98g。
实施例1
本实施例为复合凝胶的制备，具体如下所示：
取15g CMC(医用级)使用无菌注射用水充分搅拌溶胀均匀，调节粘度为1200mPa·s，即得到CMC凝胶。
取1g制备例1所制备的PHA微球，按照PHA微球、CMC凝胶等于30：70的重量比混合，搅拌2h至均匀形成混悬液。然后，罐装至西林瓶或预置针中，环氧乙烷灭菌即可。
推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力保持在10N-30N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。
本实施例的复合PHA微球凝胶没有出现聚集沉淀现象，放置两周后仍能保持混悬液状态。用推拉力测试机检测，推挤力可以保持在10-30N，注射推挤顺畅。
实施例2
取15g CMC(医用级)使用无菌注射用水充分搅拌溶胀均匀，调节粘度为1200mPa·s，即得到CMC凝胶。
取1g制备例1所制备的PHA微球，按照PHA微球、CMC凝胶：甘露醇等于30：60：10的重量比混合，搅拌2h至均匀形成混悬液。然后，罐装至西林瓶或预置针中，环氧乙烷灭菌即可。
推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力保持在10N-30N范围。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。
本实施例的复合PHA微球凝胶没有出现聚集沉淀现象，放置两周后仍能保持混悬液状态。用推拉力测试机检测，推挤力仍可以保持在10-30N范围，注射推挤顺畅。
实施例3
取15g CMC(医用级)使用无菌注射用水充分搅拌溶胀均匀，调节粘度为1200mPa·s，即得到CMC凝胶。
取1g制备例2所制备的PHA微球，按照PHA微球、CMC凝胶等于30：70的重量比混合，搅拌2h至均匀形成混悬液。然后，罐装至西林瓶或预置针中，环氧乙烷灭菌即可。
推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力保持在10N-30N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。
本实施例的复合PHA微球凝胶放置两周后仍能保持混悬液状态，没有出现聚集沉淀现象。用推拉力测试机检测，推挤力可以保持在10-30N，注射推挤顺畅。
实施例4
取15g CMC(医用级)使用无菌注射用水充分搅拌溶胀均匀，调节粘度为1200mPa·s，即得到CMC凝胶。
取1g制备例2所制备的PHA微球，按照PHA微球、CMC凝胶：甘露醇等于30：60：10的重量比混合，搅拌2h至均匀形成混悬液。然后，罐装至西林瓶或预置针中，环氧乙烷灭菌即可。
推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力保持在10N-30N范围。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。
本实施例的复合PHA微球凝胶放置两周后仍能保持混悬液状态，没有出现聚集沉淀现象。用推拉力测试机检测，推挤力仍可以保持在10-30N范围，注射推挤顺畅。
对比例1
本对比例为微球的制备，对制备例1不同的是，水相的制备过程仅采用一种分散剂PVA，具体如下所示：
将0.6g聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)白色粉末(医疗级，纯度99.99％；分子量Mw≈250kDa，Mw/Mn＝1.37，珠海麦得发生物科技股份有限公司)溶解于40mL二氯甲烷中，即为油相。
420mL纯化水加入至500mL烧杯中，在搅拌条件下，加入6.5g PVA(药用级)，在60℃条件下，快速搅拌溶解至澄清液。冷却至室温，待用。
将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1:5，乳化压力0.04MPa，膜管孔径为15μm，乳化时长为90min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为300rpm。乳化完成后，将油相转移至1000mL烧杯中，使用10cm搅拌桨搅拌，再加入200mL水相，搅拌转速为120r/min，常温搅拌24h。
过滤，将水相过滤掉，并使用60℃注射用水进行洗球，洗球6遍，每遍30min。取样，并使用光学显微镜观察微球形态，如图5所示。从图5可看出，未发现有不规则微球，但有絮状物产生。所产生的絮状物可能会影响到成品注射使用效果，将针管堵塞。
将所得微球使用冻干机进行冻干去除水分，得到约0.45g平均粒径为52.568μm(D(4,3)值)的PHA微球，其span值为0.681，粒径分布图如图6和表3所示；收率为75.0％。此外，由于絮状物的产生，导致所检测的平均粒径相对有所变大。
表3
对比例2
本对比例为微球的制备，对制备例1不同的是，水相的制备过程中明胶的添加量不同，具体如下所示：
将0.6g聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)白色粉末(医疗级，纯度99.99％；分子量Mw≈250kDa，Mw/Mn＝1.37，珠海麦得发生物科技股份有限公司)溶解于40mL二氯甲烷中，即为油相。
210mL纯化水加入至500mL烧杯中，在搅拌条件下，加入6.5g PVA(药用级)，在60℃条件下，快速搅拌溶解至澄清液。然后，加入210mL 4wt％明胶溶液，搅拌30min，混合均匀，即为水相。冷却至室温，待用。
将油相通过膜乳化器乳化进入转动的水相中，控制油相与水相的体积比为1:5，乳化压力0.04MPa，膜管孔径为15μm，乳化时长为90min；磁子长度为5cm，乳化搅拌转速为300rpm。乳化完成后，将油相转移至1000mL烧杯中，使用10cm搅拌桨搅拌，再加入200mL水相，搅拌转速为120r/min。
升温至40℃，搅拌转速为120r/min搅拌固化5h。过滤，将水相过滤掉，并使用60℃注射用水进行洗球，洗球6遍，每遍30min。取样，并使用光学显微镜观察微球形态，如图7所示。从图7可看出，未发现絮状物或不规则微球，但会出现部分小粒径微球。
将所得微球使用冻干机进行冻干去除水分，即可得到约0.47g平均粒径为28.680μm(D(4,3)值)的PHA微球，其span值为0.885，粒径分布图如图8和下表所示；收率为79.0％。较高的span值使得本对比例微球的粒径分布越宽。
表4
对比例3
本对比例为微球的制备，对制备例1不同的是，后续通过常规搅拌方法进行制备，具体如下所示：
将0.6g聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)白色粉末(医疗级，纯度99.99％；分子量Mw≈250kDa，Mw/Mn＝1.37，珠海麦得发生物科技股份有限公司)溶解于40mL二氯甲烷中，即为油相。
将210mL纯化水加入至500mL烧杯中，在搅拌条件下，加入6.5g PVA(药用级)，在60℃条件下，快速搅拌溶解至澄清液。然后，加入210mL 2wt％明胶溶液，搅拌30min，混合均匀，即为水相。冷却至室温，待用。
按照油相与水相比例为1：5，将油相加入到水相后，以传统搅拌方法350rpm转速搅拌10min，将油相分散成粒径合适均匀的油珠，形成稳定的乳化液。保持250rpm转速继续室温搅拌24h。过滤，将水相过滤掉，并使用60℃注射用水进行洗球，洗球6遍，每遍30min。使用孔径分别为20μm与60μm不锈钢筛筛分，取20μm-60μm粒径范围的产品。筛分后产品，使用光学显微镜观察微球形态，如图9所示。从图9可看出，即使筛分后，产品中还残留着较多不规整微球。
使用孔径分别为60μm与20μm不锈钢筛筛分，将所得微球使用冻干机进行冻干去除水分，得到0.24g粒径范围为20-60μm的PHA微球，收率为40.0％。其粒径分布检测结果如图10和下表所示。
对比例4
本对比例为复合凝胶的制备，具体如下所示：
取15g CMC(医用级)使用无菌注射用水充分搅拌溶胀均匀，调节粘度为7000mPa·s，即得到CMC凝胶。
取1g制备例1所制备的PHA微球，按照PHA微球、CMC凝胶等于30：70的重量比混合，搅拌2h至均匀形成混悬液。然后，罐装至西林瓶或预置针中，环氧乙烷灭菌即可。
推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加26G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，推挤力为45N，较难注射。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。
Claims (10)
1.一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶，其特征在于，包括CMC凝胶和分散于所述凝胶中的聚羟基脂肪酸酯微球。
2.根据权利要求1所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶，其特征在于，所述聚羟基脂肪酸酯由选自羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、羟基庚酸、羟基辛酸的至少一种单体聚合得到。
3.根据权利要求2所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶，其特征在于，所述聚羟基脂肪酸酯的重均分子量为5-100万道尔。
4.一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚羟基脂肪酸酯加入有机溶剂中制备油相；
(2)使至少两种分散剂与水混合制备水相；
(3)将所述油相和水相混合进行乳化，随后进行固化制成微球；
(4)将CMC凝胶与水混合后，加入所述微球使其保持悬浮，得到所述复合凝胶。
5.根据权利要求4所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述聚羟基脂肪酸酯在有机溶剂中的浓度为1-250mg/mL。
7.根据权利要求6所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述至少两种分散剂包括聚乙烯醇和明胶。
8.根据权利要求7所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述微球与CMC凝胶的重量比为20-40:60-80。
9.根据权利要求8所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述微球的粒径为20-60μm。
10.根据权利要求1-3任一项所述的聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶在制备组织填充剂中的用途。
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| CN202310334406.2A CN116333378A (zh) | 2023-03-31 | 2023-03-31 | 一种聚羟基脂肪酸酯微球复合凝胶及其制备方法和用途 |
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