CN113429589B - 甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法与应用 - Google Patents

甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法与应用。该方法先将甘草酸均匀分散在水中，加热搅拌后得到透明的甘草酸溶液；待甘草酸溶液冷却至室温成凝胶态时，再将其加热至液态；然后将甲基纤维素粉末加入甘草酸溶液中加热搅拌，冷却样品，得到甘草酸‑甲基纤维素水凝胶。所得复合水凝胶产品表现出良好的机械性能，凝胶状态在25‑100℃保持稳定并可适应相应的热处理过程，同时还具有活性物质荷载能力以及高度可控的pH敏感型释放特性。本发明原料安全无毒，低热量，来源丰富，且工艺条件简单温和，可通过操控过程条件进行快速连续化生产应用在食品、医药中的热稳定凝胶型产品，具有工业化和规模化的应用价值。

Description

甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种水凝胶，特别是涉及一种热稳定且能包埋亲水性功能因子的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法与应用；属于功能活性物质控释、药物释放等食品、医药领域。
背景技术
水凝胶是通过亲水性聚合物在富水环境中交联形成的具有三维空间网络结构的“软湿”材料。水凝胶与生物组织具有高度的相似性，水凝胶形式良好的吸收释放性保证了生物内部物质的传输。由于水凝胶仿生性能好、湿润且具有可调性的网络结构，使其在生物医用材料领域具有极高的价值，如将水凝胶作为药物的载体，可以有效的将药物送达病灶处释放，缓慢而长效的释放，从而增强药物对患处的药效，减小对正常组织的伤害。
目前制备应用于活性输送的原材料，如纤维素、聚合物等，由于主链和聚合物支链化学结构，赋予它们双亲性、环境刺激响应性等特性，且聚合物能够发生丰富的自组装行为，在生物医学领域有着重要的应用，尤其在可控药物释放方面。目前在医用生物活性因子的控释载体制备方面，多采用天然的蛋白质或合成的多羟基聚合物，但高分子如蛋白质或聚异丙基丙烯酰胺水凝胶形成涉及有毒交联剂(如戊二醛)及其他复杂处理，不能安全地应用于食品体系，也不利于功能因子的输送和控释{Ankareddi I,Brazel C S.Synthesisand characterization of grafted thermosensitive hydrogels for heatingactivated controlled release[J].International Journal of pharmaceutics,2007,336(2):241-247}。未经过改性和化学修饰的天然高分子凝胶材料通常存在制备过程复杂，易发生药物突释，不具备或环境刺激响应性弱等问题{杨梅,姚钧健,彭雅仪,李忠军,姚景元.智能型高分子水凝胶在药物控释中的应用研究进展[J].当代化工研究,2021(06):3-9.}。
近年来，基于小分子凝胶剂的水凝胶因制备过程简单快速、结构和功能易调控等优势越来越受关注。由于天然甘草酸(GA)的疏水性和亲水性，其分子在水中可通过非共价相互作用自组装形成均匀厚度(2.5nm)的半柔性纳米纤维，当甘草酸浓度增加到0.3wt％时，便可形成纤维网络最终形成超分子水凝胶{Saha A.,Adamcik J.,Bolisetty S.,etal.Fibrillar networks of glycyrrhizic acid for hydrid nanomaterials withcatalytic features[J].AngewandteChemie International Edition,2015,54(18):5408-12.}。利用天然甘草酸制备的水凝胶具有低浓度成胶、制备过程简单快速、成胶能力强、环境响应性等优点，在功能食品、药品及化妆品领域中的活性荷载及控释方面显示出广泛的应用前景。但单独甘草酸制备成的水凝胶存在热稳定性差、机械强度弱、环境响应过快等问题，难以抵抗实际加工过程中的热处理、外界和生物组织的机械破坏等影响，进一步会影响其水凝胶的结构与功能性质，使其无法在活性荷载及控释上发挥应用功效。
发明内容
本发明首要目的在于克服现有技术的缺点，提供一种安全无毒的由天然小分子甘草酸复合高分子纤维聚合物诱导的热稳定且能包埋亲水性功能因子的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法，所得水凝胶力学性能良好，在25-100℃凝胶状态保持稳定。
本发明另一目的在于提供所述的能包埋亲水性功能因子的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料在荷载及控释维生素B12等亲水性功能因子的应用。
本发明通过加入纤维素聚合物，与小分子甘草酸凝胶剂复合，制备出经得起热处理、机械性能良好的水凝胶，最终得到一种包埋亲水性功能因子的pH敏感型缓释水凝胶材料。纤维素类聚合物由于自身的羟基，可强化小分子水凝胶中的氢键，与小分子凝胶剂结合在一定条件下形成复合凝胶。这种制备方法简单快速，安全高效。
本发明通过复合热致型的高分子纤维素凝胶剂，用简单快速的方法便可制备出热稳定、高强度的甘草酸基水凝胶。该种将不同分子类型及成胶类型及的两种凝胶剂结合的方法制备水凝胶，并将其运用在功能活性物质控释、药物缓释等领域的研究较为罕见。此类复合水凝胶具有复杂致密可控的网络结构，在可控释功能性因子方面有潜在的应用价值，由于致密且复杂网孔的存在使功能性因子有多条扩散路径，从而改变其释放特性，有利于功能因子的缓慢释放。由于功能因子释放的快慢受到水凝胶网络结构的影响，通过操控纤维素的比例，可以改变水凝胶的三维网状多孔结构，进而影响药物的扩散和水凝胶骨架材料溶蚀作用，从而通过双向途径共同达到控制功能因子缓释的目的。小分子甘草酸与大分子甲基纤维素复合水凝胶材料具有良好的热稳定性和机械性以及亲水性功能因子荷载和控释能力等优点，使得其在活性包埋与控释等方面有良好的应用价值。
本发明从分子结构角度以及营养与健康角度出发，利用天然小分子甘草酸的自组装和凝胶能力，通过复合安全食品级的甲基纤维素，操控简单的工艺条件制备具有固体形状和足够力学性能的水凝胶，该凝胶在25-100℃凝胶状态均保持稳定。相对于目前多数利用纤维素等高分子制备的水凝胶，由食品级甘草酸复合制备的水凝胶的优势在于：制备方法简单快速、安全无毒，制得水凝胶材料热稳定性好，可适应热灭菌等热处理，同时具有良好的力学加工性能以及复杂致密的空间三维网络结构，能包埋亲水性功能因子，且具有高度可控的pH敏感型释放特性。
甲基纤维素(MC)是天然纤维素链上的羟基被甲基取代制成的半合成高分子化合物，具有增稠、表面活性、成膜性以及热致凝胶性(加热成胶，冷却时熔化)，在食品、制药、化妆品和陶瓷加工等方面均运用广泛，但目前甲基纤维素在医药方面的应用多限于其黏合特性，在功能因子包埋输送等生物医学领域的应用值得大力开展。
甘草酸(GA)是从甘草根部提取的天然的两亲性活性物质，其化学结构由三萜糖苷配基(18β-甘草次酸)和双葡萄糖醛酸组成的酸性植物皂苷组成，可以在水中自组装形成纳米长纤维，最终形成超分子水凝胶。目前，在该领域的国内外研究中，由甘草酸制备的水凝胶材料多通过化学修饰改善其机械性能、环境响应性等特性，未发现直接利用天然甘草酸制备的水凝胶材料能在25-100℃范围内保持稳定凝胶状态以及良好机械性能，且应用于功能因子输送与控释等领域的研究报道。在小分子甘草酸制备的pH敏感型缓释水凝胶中，热致型凝胶剂甲基纤维素主要用作结构增强相来提高甘草酸水凝胶的网络结构和综合性能，拓宽甘草酸水凝胶的应用领域，是一种制备新型水凝胶的新尝试。甘草酸-纤维素复合强化水凝胶缓释材料在食品保健品、医疗以及生物材料等领域有巨大的应用前景。
本发明的技术方案如下：
甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，由甲基纤维素粉末分散于融化后的甘草酸水溶液中，加热并搅拌形成甘草酸和甲基纤维素混合液，冷却后低温储存得到；甘草酸水溶液是由甘草酸水凝胶加热融化后得到，甘草酸水凝胶是由甘草酸粉末分散于水中，调节pH为3.0-5.0，加热搅拌，静置冷却得到；甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶的储能模量G'为100-35000Pa，断裂应力值为2-100kPa，杨氏模量为10-400kPa，在25-100℃凝胶状态保持稳定。
为进一步实现本发明目的，优选地，所述的甘草酸粉末分散于水中后甘草酸的浓度为1-8wt％，所述的调节pH为3.0-5.0是用盐酸调控。
优选地，所述的加热搅拌的加热温度为65-95℃，搅拌时间为5-30min；所述的静置冷却的冷却温度为10-25℃。
优选地，所述的甘草酸水凝胶加热融化的温度为65-95℃。
优选地，所述的加热并搅拌形成甘草酸和甲基纤维素混合液的加热温度为70-95℃，加热并搅拌时间为5-60min，搅拌速度为50-500rpm。
优选地，所述的冷却后低温储存的冷却温度为-4-4℃，冷却时间为2-60min，低温储存的温度为0-10℃，时间为2-24h。
优选地，所述的甘草酸和甲基纤维素混合液中甲基纤维素浓度为1-4wt％。
所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料的制备方法，包括如下步骤：
1)将甘草酸粉末分散于水中，调节pH为3.0-5.0，加热搅拌，静置冷却得到甘草酸水凝胶；
2)将甘草酸水凝胶加热融化，得到甘草酸水溶液；
3)将甲基纤维素粉末分散于融化后的甘草酸水溶液中，加热搅拌，得到甘草酸-甲基纤维素混合液，控制甘草酸和甲基纤维素混合液中甲基纤维素浓度为1-4wt％；冷却，低温储存，得到甘草酸-甲基纤维素水凝胶。
所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料在荷载及控释亲水性功能因子方法中的应用。
优选地，所述的功能因子为亲水性功能因子为维生素B12，维生素B12荷载量为1-50wt％，在pH 2.0-9.0范围内，功能因子释放速率和释放量受pH控制。其中，pH2.0-6.0条件下0-48h内缓慢释放，释放量可控；pH7.0-9.0条件0.5-24h完全释放且高度可控，即pH7.0-9.0时释放敏感性更高。
本发明制备以甘草酸复合甲基纤维素为支架构建的三维网络结构使水凝胶具有良好的热稳定性和机械性能以及高的活性物质荷载能力。水凝胶材料的热稳定性、机械性能和亲水性功能因子的缓释效率可通过调控甲基纤维素浓度操控。
本发明原理：本发明的关键在于巧妙的利用了天然小分子甘草酸的自组装特性、凝胶能力以及甲基纤维素自身羟基的物理交联来加强网络结构，制备的水凝胶能经得起热处理从而制得一种包埋亲水性功能因子的pH敏感型缓释水凝胶材料。首先在室温、甘草酸浓度大于其临界成胶浓度(大约0.3wt％)条件下，甘草酸可通过分子间非共价键作用力(疏水相互作用、氢键)发生有序自组装，形成长纤维状微结构，这些微结构进一步组装成空间三维网络，甲基纤维素分子链与甘草酸纳米纤维相互交错缠绕，复合的甲基纤维素有大量羟基，与甘草酸分子相互作用，增强分子间的非共价键作用力；在高温时，甲基纤维素分子链螺旋，分子间疏水作用增强，分子链聚集，从而增强由甘草酸组装形成的三维网络结构，最终形成热稳定水凝胶。由于复合甲基纤维素后，改变了水凝胶的三维网络结构，使得水凝胶具有良好力学性能、高度可控的pH敏感型释放特性以及能包埋亲水性功能因子的缓释特性。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1)本发明巧妙利用小分子甘草酸的自组装性和凝胶能力，通过复合甲基纤维素增强其网络结构，水凝胶具有不同于单独组分水凝胶的特殊流变性能和热性能，该凝胶在25-100℃内凝胶状态稳定，同时可通过调节甲基纤维素的浓度来调节其在25-100℃的热稳定特性和机械特性。该复合超分子水凝胶外观均匀，在25℃时保持透明态，在80℃时呈乳白色。
2)本发明由甘草酸制备的水凝胶材料相对于目前多数利用纤维素等高分子制备的水凝胶而言，制备方法简单，成胶速度快，具有高的活性物质荷载能力以及高度可控的pH敏感型释放特性。
3)本发明原料来源丰富，不涉及有毒有害的试剂(化学交联剂等)，绿色安全；且工艺条件简单温和，制备过程简单，可通过操控过程条件制备应用在热加工食品、医药等领域凝胶产品中，具有工业化和规模化的应用价值。
4)由天然小分子甘草酸和高分子甲基纤维素两种食品级材料制成的水凝胶系统，不需要添加盐和交联剂即可发生凝胶化。天然小分子甘草酸自身具备良好的生物活性，同时能充分利用自然界资源创造新材料，且可用于荷载维生素B12等亲水性功能因子，可进一步应用于可控释药，功能活性输送等领域。
附图说明
图1为实施例1不同温度下甘草酸复合不同浓度甲基纤维素的水凝胶表观图，以及单独甘草酸、单独甲基纤维素样品表观图。
图2为实施例1甘草酸复合4wt％甲基纤维素的水凝胶的小振幅动态温度扫描图。
图3为实施例2甘草酸复合不同浓度甲基纤维素的水凝胶小振幅动态频率扫描图。
图4为实施例3甘草酸复合不同浓度甲基纤维素的水凝胶应力-应变曲线图。
图5为实施例4荷载了维生素B12的水凝胶在pH为2.5的NaCl-HCl溶液中的缓释曲线。
图6为实施例4荷载了维生素B12的水凝胶在pH为7.5的NaH2PO4-NaOH溶液中的缓释曲线。
具体实施方式
为更好地理解本发明，以下结合附图和实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不限如此。
以下各实施例中，水凝胶释放性能的测定方法如下：
切取1.5g的水凝胶材料，分别置于pH为2.5的NaCl-HCl溶液和pH为7.5的NaH2pO4-NaOH溶液中，于37℃以100r/min恒温振荡进行维生素B12释放，每隔一段时间吸取2ml的释放液，同时加相同体积的缓释液以保持体积恒定。以对应的控释溶液作为空白对照，测定释放液在361nm处的吸光值，根据释放体系中维生素B12浓度的变化，计算维生素B12在不同体系中的累积释放率。
实施例1
以质量分数计，将4份甘草酸粉末分散于含有盐酸的去离子水中(pH≈4，用盐酸进行调控)，70℃下搅拌10min，随后在常温下冷却，得到浓度为4wt％的甘草酸水凝胶；将4份甘草酸水凝胶再次在70℃下加热融化。将3份不同质量的甲基纤维素粉末分别均匀分散于4wt％甘草酸水溶液，所得混合液在70℃下加热搅拌30min，得到甲基纤维素终浓度分别为0wt％(直接用4wt％甘草酸水溶液)、1wt％、2wt％和4wt％的甘草酸-甲基纤维素混合溶液。对混合液进行冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存6h后得到复合水凝胶。
以质量分数计，将1份甲基纤维素粉末分散于去离子水中(pH≈4.5，用盐酸进行调控)，80℃下搅拌40min，随后冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存6h后得到4wt％的甲基纤维素溶液。
从实施例1的制备方法可以看到，本发明所使用的原料和试剂本身天然、绿色、安全，而且加工过程操作简便，便于进行快速连续化生产。
图1是不同温度下甘草酸复合不同浓度甲基纤维素的水凝胶表观图，以及单独甘草酸、单独甲基纤维素样品表观图。甘草酸水凝胶的形成对环境温度十分敏感。由图1可知单独的甲基纤维素和单独的甘草酸均不能在25℃和100℃同时保持凝胶状态，在25℃下所有的复合样品均为透明凝胶状；在100℃水浴加热30min后，甘草酸复合1wt％甲基纤维素的样品融化，而甲基纤维素浓度为2wt％和4wt％的样品仍旧呈凝胶状。说明甲基纤维素浓度(≥2wt％)是25-100℃样品保持凝胶态的重要因素。
作为一种消费产品，具备良好热稳定性的水凝胶对保持产品理化性质和感官属性十分重要，如稳定的外观，质地，使用安全性等。例如，许多食品和药品都需依靠热力杀菌(如巴士杀菌)来减少微生物对产品品质的影响，达到延长贮藏时间、提高产品使用安全性的效果，特别是没有固定容器的产品、需要在产品中设计凝胶造型以及需要热处理使用的功能性产品。但现有研究的天然高分子材料(如魔芋胶)制备时需要强碱，不便于功能活性物质和药物的荷载，单独的甘草酸水凝胶在55-60℃即发生凝胶-溶胶转化。基于此，改变甘草酸水凝胶的热稳定性对于拓展其在食品、医药等领域的应用具有很好的应用价值。
图2为复合体系4wt％甲基纤维素与4wt％甘草酸的水凝胶的小振幅动态温度扫描图。动态温度扫描检测方法如下：采用小变量流变学分析对水凝胶的流变学性质进行分析，将水凝胶置于流变仪样品台，选用35mm平行板进行测试，样品台与平行板的间隙1mm；固定应变为0.1％，固定频率为1Hz，扫描温度区间25-80℃，间隔1℃/min，先升温后降温，升温降温之间平衡30min，记录G'和G”随温度变化的趋势。储能模量G'值也叫弹性模量，可以表示被测样品的弹性(固态)性质；损耗模量G”值也叫粘性模量，可以表示样品的粘性(液态)性质。从图中可以看出，复合体系水凝胶粘弹性仅在一定温度范围内。水凝胶通常含有大量的水分，比例高达70％，当水沸腾时，分子间氢键相互作用减弱，水凝胶网络将被破坏。从图中可以发现，在25-80℃的区间内，该凝胶的弹性模量始终大于粘性模量，表明在这个温度区间凝胶始终没有转变成液态、凝胶保持稳定。这说明甘草酸和甲基纤维素分子间的非共价键相互作用(氢键和疏水相互作用)在25-80℃的升温、降温以及平衡区间内相对稳定，通过复合甲基纤维素(≥2wt％)甘草酸水凝胶形成了更强大的三维网络结构。
实施例2
以质量分数计，将4份不同质量的甘草酸粉末分散于去离子水中(pH≈5，用盐酸进行调控)，85℃下搅拌15min，随后在常温下冷却，得到甘草酸水凝胶；将甘草酸水凝胶再次在85℃下加热融化。将4份不同质量的甲基纤维素粉末分别均匀分散于4wt％甘草酸水溶液，所得混合液在85℃下加热搅拌45min，得到甲基纤维素终浓度分别为0wt％、1wt％、2wt％和4wt％的甘草酸-甲基纤维素混合溶液。对混合液进行冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存12h后得到复合水凝胶。
以质量分数计，将1份甲基纤维素粉末分散于去离子水中(pH≈5，用盐酸进行调控)，85℃下搅拌60min，随后冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存12h后得到4wt％的甲基纤维素溶液。
食品、化妆品或药品领域的水凝胶材料加工特性主要体现在其机械性能上，其中流变学特性，即抵抗小变形的能力，可通过产品的储存(弹性)模量G'和损耗(粘性)模量G”来体现。通常G'和G”越高，样品机械性能越强。小振幅动态频率扫描测定：采用小变量流变学分析对水凝胶的流变学性质进行分析，将水凝胶置于流变仪样品台，选用35mm平行板进行测试，样品台与平行板的间隙1mm；应变固定为0.1％，频率扫描范围为0.1-100Hz，记录粘弹性模量(G'和G”)随频率变化的趋势。图3是甘草酸复合不同浓度甲基纤维素的水凝胶小振幅动态频率扫描图。由图3可知，在25℃下，线性粘弹区内所有复合样品的储存模量(G')均明显高于损耗模量(G”)，表现出相对较低的频率依赖性，说明25℃时，说明样品主要发生弹性形变，呈固态。另外，复合水凝胶的机械强度随甲基纤维素浓度增加而增加，说明可以通过改变甲基纤维素浓度(1-4wt％)调控该水凝胶的机械性质，以满足不同的加工需求。值得注意的是，将1wt％-4wt％高分子甲基纤维素加入小分子甘草酸凝胶，组合物(G'>20000Pa)以20倍量提高小分子甘草酸水凝胶(G'<1000Pa)的粘弹性强度，极大改善甘草酸水凝胶的机械性能。而采用酸-气相凝聚法制备的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)氧化纳米纤维素和纳米甲壳素水凝胶，制备工艺复杂，所获得的水凝胶在添加醋酸且胶凝24h才可达到G'约10000Pa{Ma H,Yu J,Liu L,et al.An optimized preparationof nanofiber hydrogels derived from natural carbohydrate polymers and theirdrug release capacity under different pH surroundings-ScienceDirect[J].Carbohydrate Polymers,2021.}。由天然高分子或聚合物(如海藻酸钠复合甘草多糖)，制备成的水凝胶机械性能以及力学性能较差，在胃运动或其它非预定组织的运动极易破裂，不能有效地包埋活性物质及其缓释{鲍慧,张伟杰.海藻酸钠/甘草多糖水凝胶的制备及其性能表征[J].化工新型材料,2020,v.48；No.571(04):153-156.}。
实施例3
以质量分数计，将4份不同质量的甘草酸粉末分散于去离子水中(pH≈3.5，用盐酸进行调控)，80℃下搅拌10min，随后在常温下冷却，得到甘草酸水凝胶；将甘草酸水凝胶再次在80℃下加热融化。将4份不同质量的甲基纤维素粉末分别均匀分散于4wt％甘草酸水溶液，所得混合液在80℃下加热搅拌60min，得到甲基纤维素终浓度分别为0wt％、1wt％、2wt％和4wt％的甘草酸-甲基纤维素混合溶液。对混合液进行冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存24h后得到复合水凝胶。
以质量分数计，将1份甲基纤维素粉末分散于去离子水中(pH≈3.5，用盐酸进行调控)，80℃下搅拌70min，随后冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存24h后得到4wt％的甲基纤维素溶液。
实施例3单独的甘草酸和甘草酸复合甲基纤维素浓度分别为1wt％、2wt％、4wt％的水凝胶应力-应变曲线图。断裂应力值对应曲线的最高点，表示材料抵抗塑性变形的能力；杨氏模量是曲线的初始线性区斜率，可以表示凝胶的刚性。通过改变甲基纤维素浓度，控制水凝胶的网络结构，进一步控制其抵抗塑性变形和破坏的能力以及凝胶的刚性，从而改变其力学性能。由图4可知，随着甲基纤维素浓度增高，水凝胶的断裂应变值、断裂应力值以及杨氏模量等均提高，说明通过复合甲基纤维素，甘草酸水凝胶的网络结构变得更加致密和复杂，而致密的网络结构会影响水凝胶在溶液中的溶胀率以及溶蚀率，进而实现控制功能因子扩散，影响其释放的总量和速率。采用万能材料试验机对水凝胶材料进行压缩测试，将水凝胶切成直径为14.36mm，高为10mm的圆柱体，选用直径为25mm的探头，测试前、后速度均为1mm/s，测试速度为0.2mm/s，水凝胶压缩程度为50％，触发力0.1g，记录力随相对位移变化的趋势，进一步换算成应力-应变曲线。由图4的甘草酸复合不同浓度甲基纤维素的水凝胶的应力-应变曲线图看出，随甲基纤维素增加，水凝胶材料的抵抗塑性变形和破坏的能力增大，说明水凝胶的强度不断增强。由于微观结构的差异，单独的甘草酸水凝胶断裂应力值仅为2.8kPa左右，即使复合1wt％的甲基纤维素，水凝胶的断裂应力值提升至约16kPa，杨氏模量105kPa。而当复合的甲基纤维素浓度为4wt％时，断裂应力值和杨氏模量分别约为60kPa和250kPa，力学性能大大提升。通过改变甲基纤维素浓度，改变水凝胶的微观结构，进而改变其物理特性。由酸化诱导大豆蛋白制备的凝胶，在高蛋白含量(10％)下，凝胶断裂应力值仅约14kPa左右，杨氏模量也仅约26kPa{张桃.微颗粒化大豆蛋白的制备[D].华南理工大学.}。本发明将甘草酸和甲基纤维素结合形成了力学性能好的空间三维网络结构，从而制备出具有空间三维网络、力学良好(刚性强、抗变形能力强)的水凝胶。
实施例4
以质量分数计，将4份不同质量的甘草酸粉末分散于去离子水中(pH≈4.5，用盐酸进行调控)，65℃下搅拌15min，随后在常温下冷却，得到甘草酸水凝胶；将甘草酸水凝胶再次在90℃下加热融化。将4份不同质量的甲基纤维素粉末分别均匀分散于4wt％甘草酸水溶液，所得混合液在90℃下加热搅拌30min，得到甲基纤维素终浓度分别为0wt％、1wt％、2wt％和4wt％的甘草酸-甲基纤维素混合溶液。对混合液进行冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存6h后得到复合水凝胶。
以质量分数计，将1份甲基纤维素粉末分散于含有盐酸的去离子水中(pH≈4.5，用盐酸进行调控)，90℃下搅拌45min，随后冰浴搅拌冷却，置于4℃冷冻储存6h后得到4wt％的甲基纤维素溶液。
维生素B12又叫钴胺素，是唯一含金属元素的维生素，为红色结晶粉末，维生素B12对于机体生长是一种不可缺少的微量营养物质，且高等动植物不能制造维生素B12。维生素B12参与制造骨髓红细胞，可防止恶性贫血、大脑神经受到破坏，促进肌肤再生，因此在医药、化妆品、功能性食品领域应用广泛。
图5为实施例4荷载了维生素B12的水凝胶在pH为2.5的NaCl-HCl溶液中的缓释曲线。从图5可以看出，在释放36h后，维生素B12的释放量可达80％左右，且释放过程缓慢均匀，没有突释情况。而大豆11S蛋白-LBG共混冷致凝胶包埋核黄素后的释放率为5-35％，释放时间为400min{朱建华,杨晓泉.大豆11S蛋白-刺槐豆胶冷致共混凝胶控释核黄素性能的研究[J].现代食品科技,2012,28(11):1429-1433.}
图6为实施例4荷载了维生素B12的水凝胶在pH为7.5的NaH2PO4-NaOH溶液中的缓释曲线。复合甲基纤维素后，形成较强的纤维状网络结构，从图6可以看出，所有样品8h累计释放量均达90％以上，相比单独的甘草酸水凝胶，复合的4wt％甲基纤维素的水凝胶可以实现从1.5h到8h缓释时间的延长，通过操控纤维素的比例，可以调控功能因子缓释速度。结合图5和图6，可以发现，复合甲基纤维素水凝胶在pH为7.5的NaH2PO4-NaOH溶液释放速度较快，敏感性更强。复合甲基纤维素可以通过影响水凝胶网络结构，同时影响维生素B12的扩散和水凝胶骨架材料溶蚀作用，从而通过双途径高效、速效共同达到控制功能因子缓释的目的。在功能性因子释放体系中，若能维持和控制功能性因子释放的时间和浓度，则可减少细菌耐药性的产生，另外在人体不同组织部位具有不同的pH，若缓释材料对pH有敏感性则可靶向释放，提高效益，因此实现功能性物质的可调节释放和pH响应有重要意义。而由纤维素或聚合物(如壳聚糖)制备的功能性因子缓释体系，有载药量小以及容易产生药物突释等现象，不能有效控制功能性活性因子的释放{孟晓荣.壳聚糖基衍生物的合成、表征与体外应用评价[D].西安建筑科技大学,2008.}。由纤维素微晶增强的明胶pH敏感型控释水凝胶，在pH为2的条件下更为敏感，且70h维生素B2累计释放量仅为70％左右；在pH为7.4的环境70h释放量低于15％{Boughriba,S.,Souissi,N.,Nasri,R.,Nasri,M.,&Li,S.(2021).pHsensitive composite hydrogels based on gelatin and reinforced with cellulosemicrocrystals:In depth physicochemical and microstructural analyses forcontrolled release of vitamin B2.Materials Today Communications,27,10233}。在本发明中，通过控制甲基纤维素的浓度，从而控制了维生素B12的释放率，具有功能性因子释放行为高度可控，释放率高，pH响应性等优点。
本发明利用了甘草酸的自组装特性和凝胶能力，复合甲基纤维素的来制备水凝胶，在提高其凝胶强度的同时，赋予其新的热稳定特性。通过改变甲基纤维素浓度以及功能因子释放溶液的pH，从而控制功能因子的在特定环境的释放速度以及释放率(80.77-97.88％)，具有活性物质利用率高、环境响应释放、释放时间可控等优点。本发明通过结合甘草酸以及甲基纤维素制备出25-100℃热稳定的水凝胶，该水凝胶生产方便、天然安全，具有良好的空间三维网络结构，力学性能以及抗变形性能，能包埋亲水性功能因子，具有良好的活性物质荷载能力和高度可控的pH敏感型释放特性。
从实施例的制备方法可以看到，本实施例不涉及任何有毒有害的原料和试剂，各试剂用量均符合GB 2760-2014《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》；而且不使用盐类即可形成热稳定高强度凝胶，无有毒有害的副产物产生，加工过程无大型设备使用，便于连续化生产。
需要说明的是，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下做出若干替代或明显变型的实施例，这些都应当视为属于本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，其特征在于，其由甲基纤维素粉末分散于融化后的甘草酸水溶液中，加热并搅拌形成甘草酸和甲基纤维素混合液，冷却后低温储存得到；甘草酸水溶液是由甘草酸水凝胶加热融化后得到，甘草酸水凝胶是由甘草酸粉末分散于水中，调节pH为3.0-5.0，加热搅拌，静置冷却得到；甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶的储能模量G'为100-35000Pa，断裂应力值为2-100kPa，杨氏模量为10-400kPa，在25-100℃凝胶状态保持稳定。
2.根据权利要求1所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，其特征在于，所述的甘草酸粉末分散于水中后甘草酸的浓度为1-8wt％，所述的调节pH为3.0-5.0是用盐酸调控。
3.根据权利要求1所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，其特征在于，所述的加热搅拌的加热温度为65-95℃，搅拌时间为5-30min；所述的静置冷却的冷却温度为10-25℃。
4.根据权利要求1所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，其特征在于，所述的甘草酸水凝胶加热融化的温度为65-95℃。
5.根据权利要求1所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，其特征在于，所述的加热并搅拌形成甘草酸和甲基纤维素混合液的加热温度为70-95℃，加热并搅拌时间为5-60min，搅拌速度为50-500rpm。
6.根据权利要求1所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，其特征在于，所述的冷却后低温储存的冷却温度为-4-4℃，冷却时间为2-60min，低温储存的温度为0-10℃，时间为2-24h。
7.根据权利要求1所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料，其特征在于，所述的甘草酸和甲基纤维素混合液中甲基纤维素浓度为1-4wt％。
8.权利要求1-7任一项所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将甘草酸粉末分散于水中，调节pH为3.0-5.0，加热搅拌，静置冷却得到甘草酸水凝胶；
2)将甘草酸水凝胶加热融化，得到甘草酸水溶液；
3)将甲基纤维素粉末分散于融化后的甘草酸水溶液中，加热搅拌，得到甘草酸-甲基纤维素混合液，控制甘草酸和甲基纤维素混合液中甲基纤维素浓度为1-4wt％；冷却，低温储存，得到甘草酸-甲基纤维素水凝胶。
9.权利要求1-7任一项所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料在荷载及控释亲水性功能因子方法中的应用。
10.根据权利要求9所述的甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料在荷载及控释亲水性功能因子方法中的应用，其特征在于，所述的功能因子为亲水性功能因子为维生素B12，维生素B12荷载量为1-50wt％，在pH 2.0-9.0范围内，功能因子释放速率和释放量受pH控制。
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