CN115779145B - 一种面部填充的含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶的制备方法 - Google Patents
一种面部填充的含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医用生物材料制备技术领域，具体涉及一种面部填充的含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶的制备方法，通过以及将壳聚糖和透明质酸类物质溶于醋酸溶液作为水相，司班‑80和吐温‑80加入甲苯作为油相，混合水相与油相制为乳液，并向乳液加入交联剂进行交联固化，经过离心、灭菌、压型等处理后得到终产物。本发明通过选择适当的乳化体系，制备出粒径小、分散性好、载药量大和包埋率高的壳聚糖微球凝胶，壳聚糖微球对透明质酸类缓释作用明显，释放周期延长，可适于真皮深层、皮下浅层及深层注射填充，方便纠正中、重度鼻唇沟皱纹，同时能够锁住大量水分子，使肌肤饱满有弹性，有效成分会刺激皮肤自身产生新的胶原，起到对皱纹和凹陷长期填充的作用。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物材料制备技术领域，具体涉及一种面部填充的含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶的制备方法。
背景技术
透明质酸（Hyaluronic acid，HA，玻尿酸）是糖胺聚糖中的一种，属于酸性粘多糖，透明质酸具有特殊的保水作用，且像玻璃一样的、光亮透明，也是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（Natural moisturizing factor，NMF，2%的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98%水分），广泛分布于人体各部位，其中皮肤也含有大量的透明质酸。透明质酸的含量往往会改善皮肤营养代谢，使得皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老。但是随着年龄的不断增长，皮肤中透明质酸含量不断减少，导致皮肤出现老化。由于透明质酸具有良好的生物相容性，因此透明质酸类物质多应用于软组织填充，但在体内透明质酸酶及活性氧簇自由基的作用下，其在体内降解较快，皮下注射后存留时间较短，需反复注射，而频繁反复注射，给带来了病人的痛苦和感染风险。
目前采用透明质酸交联剂以降低其降解速度，对于透明质酸交联剂来说，交联剂是制备分子内交联和分子间交联的关键，其中戊二醛是研究较多的一种交联剂，其反应活性高，价格相对较低，但戊二醛在溶液中存在形式复杂，反应不易控制，而且使用戊二醛制作透明质酸交联剂，对机体组织具有一定的毒副作用，且形成凝胶的时间过快，导致注射性能不理想。经过研究乙二醇二缩水甘油醚(ethylene glycol diglycidyl ether， EGDE)及其类似化合物，多用于环氧树脂的活性稀释、织物整理、PVC 热稳定，交联天然产物壳聚糖、支链淀粉、有机高分子以及制备亲和色谱凝胶介质等，EGDE 分子式为C8H14O4，E GDE 两末端为环氧基团，能够与巯基、氨基、羟基发生共价交联。
另外，壳聚糖（Chitosan，CS）是甲壳素(自然界储量仅次于纤维素的天然高分子材料)脱乙酰的产物，拥有丰富的羟基和氨基等配位基团，是存在于自然界中的阳离子碱性多糖，具有较高的反应活性，能够发生烷基化、酯化、酰基化、羧基化、水解、螯合等化学反应，引进多种功能基团，改变其物理性质和化学性质，也可将壳聚糖制成壳聚糖微球、壳聚糖纳米粒子和壳聚糖膜等不同的应用形态，拓宽其应用范围，壳聚糖具有优良的生物相容性、可降解性、蛋白质亲和性且天然无毒，使其壳聚糖是非常有前景的载体，在医药、食品及环境保护等领域有广泛应用。
因此，生产一种以壳聚糖作为透明质酸类物质的载体，通过选择适当的乳化体系，制备出粒径小、分散性好、载药量大和包埋率高的壳聚糖微球凝胶，壳聚糖微球对透明质酸类缓释作用明显，释放周期延长，可适于真皮深层、皮下浅层及深层注射填充，方便纠正中、重度鼻唇沟皱纹，同时能够锁住大量水分子，使肌肤饱满有弹性，有效成分会刺激皮肤自身产生新的胶原，起到对皱纹和凹陷长期填充的作用，具有广泛的市场前景。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种以壳聚糖作为透明质酸类物质的载体，通过选择适当的乳化体系，制备出粒径小、分散性好、载药量大和包埋率高的壳聚糖微球凝胶，壳聚糖微球对透明质酸类缓释作用明显，释放周期延长，可适于真皮深层、皮下浅层及深层注射填充，方便纠正中、重度鼻唇沟皱纹，同时能够锁住大量水分子，使肌肤饱满有弹性，有效成分会刺激皮肤自身产生新的胶原，起到对皱纹和凹陷长期填充的作用，用于克服现有技术中缺陷。
本发明采用的技术方案为：一种面部填充的含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶的制备方法，包括如下步骤：（1）称取烘干至恒重的壳聚糖，壳聚糖的分子量为10KDa～2000KDa，并将壳聚糖溶于100mL醋酸溶液（2%,v/v）中，壳聚糖醋酸溶液浓度为2%～4%，使用电动搅拌机带动醋酸溶液以 1000 r/min 的转速搅拌30min，使其壳聚糖完全溶解后作为水相；（2）向水相中入分子质量为1.6×106～2.0×106Da的透明质酸类物质，使其壳聚糖与透明质酸类物质质量比为20: 1～1:1，并使用电动搅拌机搅拌均匀；（3）另取100～500mL甲苯作为油相，并依次加入5mL司班-80和5mL吐温-80，使用电动搅拌机带动油相以 1000 r/min 的转速搅拌10min，使得5mL司班-80和5mL吐温-80均匀分散于油相中；（4）缓慢将水相逐滴加入油相，使用电动搅拌机以1000 r/min的转速搅拌60min，形成稳定的乳液；（5）待水相分散均匀后，逐步向乳液中加入交联剂，并在24～50℃温度下交联固化，交联反应时间为4～24h；（6）加入碱性溶液，调节pH值约为7，使其继续反应30min；（7）使用离心机对进行离心处理，离心机的转速为1000～10000r/min，离心的时间为5～30min，离心完成后，通过去除上层的油项，得到凝胶；（8）采用灭菌的注射用生理盐水清洗凝胶，并使用离心机对混合有生理盐水的凝胶进行离心处理，离心机的转速为1000～10000r/min，离心的时间为5～30min；（9）将清洗离心后的凝胶进行过筛处理，并使用挤压模具将过筛的凝胶挤压成200～300㎛的凝胶颗粒；（10）离心处理后将凝胶颗粒置于100～130℃下，静置处理10～30min，以脱除凝胶颗粒中残留的交联剂；（11）采用真空脱气机脱除凝胶颗粒中残留的气泡；（12）对凝胶颗粒进行辐照灭菌处理，辐照灭菌的照射时间为10～30min，从而得到终产物。
所述的步骤（1）中壳聚糖的分子量为150～15001500KDa，脱乙酰浓度范围为70%～90%，壳聚糖醋酸溶液的浓度范围为1%～5%。
所述的步骤（2）中壳聚糖与透明质酸类物质质量比为10:1～1:1，所述透明质酸类物质包括透明质酸或透明质酸的水溶性盐，透明质酸的水溶性盐为透明质酸钠或透明质酸钾，透明质酸类物质的分子质量为1.2×106～1.8×106Da，采用尺寸排阻色谱法测定透明质酸类物质的相对分子质量。
所述的步骤（3）中甲苯、司班-80以及吐温-80均分别为分析纯，甲苯用量为300～350 mL。
所述的步骤（5）中交联剂选自聚乙二醇、乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇缩水甘油醚、乙二醛、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、甲醛、戊二醛，交联反应温度为30～46℃，交联反应时间可为8～16h。
所述的步骤（6）中碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述碱性溶液含有碱性物质，碱性物质的浓度为0.08～0.15mol/L。
所述的步骤（7）以及步骤（8）中离心机的转速分别为3000～4500r/min，离心时间分别为10～20min。
所述的步骤（10）中，将凝胶颗粒置于105～125℃下处理15～25min，以脱除残留的交联剂。
所述的步骤（12）中采用钴-60对凝胶进行辐照灭菌，钴-60的辐照灭菌强度为1 20～25 kGy，辐照灭菌的照射时间为15～20min。
本发明机理为：通过壳聚糖溶解于稀酸溶液中作为水相，再加入到含有表面活性剂油相中，经过搅拌乳化，得到稳定的乳液，用乙二醇二缩水甘油醚或戊二醛等交联剂进行交联反应，环氧基团或醛基可与壳聚糖上的氨基进行缩合反应，形成键桥使微球达到固化的目的，经离心分离、除气可得到含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶。
本发明有益效果是由于壳聚糖具有良好的生物相容性、易降解、易改性、成本低、无毒等优点，利用壳聚糖作为原材料，制备得到的壳聚糖微球具有规整的球形结构，良好的热稳定性和反应活性，选择合适的乳化体系及简单可控的交联工艺，制备出粒径小、球形均匀、分散性好、交联可控的壳聚糖微球，作为透明质酸类物质的载体，对透明质酸类物质包埋率高且缓释周期长，植入体内后降解周期长的可用于面部填充的凝胶。
附图说明
图1为本发明中实施例1～4不同浓度糖醋酸溶液制备的壳聚糖微球的SEM图，其中（a）～（d）的壳聚糖浓度分别为1%、2 %、3 %、4 %。
图2为本发明中实施例5～8不同浓度糖醋酸溶液制备的壳聚糖微球的SEM图，其中（a）～（d）的甲苯用量分别为100mL、200mL、300mL、400mL。
图3为本发明中实施例测试的葡萄糖醛酸浓度标准曲线示意图。
图4为本发明中实施例的样品测试载药量示意图，其中A- H分别为实施例1～8的凝胶样品进行测试。
图5为本发明中实施例的样品测试包埋率示意图，其中A- H分别为实施例1～8的凝胶样品进行测试。
具体实施方式
如图1、2、3、4、5所示，一种面部填充的含壳聚糖微球的透明质酸类凝胶的制备方法，包括如下步骤：（1）称取烘干至恒重的壳聚糖，壳聚糖的分子量为10KDa～2000KDa，并将壳聚糖溶于100mL醋酸溶液（2%,v/v）中，壳聚糖醋酸溶液浓度为2%～4%，使用电动搅拌机带动醋酸溶液以 1000 r/min 的转速搅拌30min，使其壳聚糖完全溶解后作为水相；（2）向水相中入分子质量为1.6×106～2.0×106Da的透明质酸类物质，使其壳聚糖与透明质酸类物质质量比为20: 1～1:1，并使用电动搅拌机搅拌均匀；（3）另取100～500mL甲苯作为油相，并依次加入5mL司班-80和5mL吐温-80，使用电动搅拌机带动油相以 1000 r/min 的转速搅拌10min，使得5mL司班-80和5mL吐温-80均匀分散于油相中；（4）缓慢将水相逐滴加入油相，使用电动搅拌机以1000 r/min的转速搅拌60min，形成稳定的乳液；（5）待水相分散均匀后，逐步向乳液中加入交联剂，并在24～50℃温度下交联固化，交联反应时间为4～24h；（6）加入碱性溶液，调节pH值约为7，使其继续反应30min；（7）使用离心机对进行离心处理，离心机的转速为1000～10000r/min，离心的时间为5～30min，离心完成后，通过去除上层的油项，得到凝胶；（8）采用灭菌的注射用生理盐水清洗凝胶，并使用离心机对混合有生理盐水的凝胶进行离心处理，离心机的转速为1000～10000r/min，离心的时间为5～30min；（9）将清洗离心后的凝胶进行过筛处理，并使用挤压模具将过筛的凝胶挤压成200～300㎛的凝胶颗粒；（10）离心处理后将凝胶颗粒置于100～130℃下，静置处理10～30min，以脱除凝胶颗粒中残留的交联剂；（11）采用真空脱气机脱除凝胶颗粒中残留的气泡；（12）对凝胶颗粒进行辐照灭菌处理，辐照灭菌的照射时间为10～30min，从而得到终产物。
所述的步骤（1）中壳聚糖的分子量为150～15001500KDa，脱乙酰浓度范围为70%～90%，壳聚糖醋酸溶液的浓度范围为1%～5%；所述的步骤（2）中壳聚糖与透明质酸类物质质量比为10:1～1:1，所述透明质酸类物质包括透明质酸或透明质酸的水溶性盐，透明质酸的水溶性盐为透明质酸钠或透明质酸钾，透明质酸类物质的分子质量为1.2×106～1.8×106Da，采用尺寸排阻色谱法测定透明质酸类物质的相对分子质量；所述的步骤（3）中甲苯、司班-80以及吐温-80均分别为分析纯，甲苯用量为300～350 mL；所述的步骤（5）中交联剂选自聚乙二醇、乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇缩水甘油醚、乙二醛、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、甲醛、戊二醛，交联反应温度为30～46℃，交联反应时间可为8～16h。
所述的步骤（6）中碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述碱性溶液含有碱性物质，碱性物质的浓度为0.08～0.15mol/L；所述的步骤（7）以及步骤（8）中离心机的转速分别为3000～4500r/min，离心时间分别为10～20min；所述的步骤（10）中，将凝胶颗粒置于105～125℃下处理15～25min，以脱除残留的交联剂；所述的步骤（12）中采用钴-60对凝胶进行辐照灭菌，钴-60的辐照灭菌强度为1 20～25 kGy，辐照灭菌的照射时间为15～20min。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例中所使用的原料，说明如下：壳聚糖为北京健康广济生物技术有限公司制成，壳聚糖的粘均分子量 3.11×105，脱乙酰度85％；透明质酸钠为市售产品，透明质酸钠的相对分子质量约为1.5×106 Da，采用尺寸排阻色谱法测定透明质酸钠的相对分子质量；选用注射用生理盐水为氯化钠浓度为0.9%；乙二醇二缩水甘油醚为市售产品，选用乙二醇二缩水甘油醚浓度50%（医用级）。
实施例中辐照灭菌、超声、离心、真空处理的操作条件如下：辐照灭菌条件：钴-60辐照灭菌强度为25kGy，照射时间15 min；离心条件：离心机的工作容积为0.3 L，转速4500r/min，分离因素1400 W2r/g，处理时间20min；真空处理条件：LXZ-4型旋片真空脱气机，该真空脱气机的极限压力6×10-2帕，抽速为4升/秒，转速1400转/分，功率0.55千瓦，处理时间15min。
实施例1包括如下步骤，（1）称取烘干至恒重的壳聚糖1g，并将壳聚糖溶于100mL醋酸溶液（2%,v/v）中，使用电动搅拌机带动醋酸溶液以 1000 r/min 的转速搅拌30min，使其壳聚糖醋酸溶液浓度为1%，使其壳聚糖完全溶解后作为水相；（2）向水相中入1g的透明质酸类物质，并使用电动搅拌机搅拌均匀；（3）另取100mL甲苯作为油相，并依次加入5mL司班-80和5mL吐温-80，使用电动搅拌机带动油相以 1000 r/min 的转速搅拌10min，使得5mL司班-80和5mL吐温-80均匀分散于油相中；（4）缓慢将水相逐滴加入油相，使用电动搅拌机以1000r/min的转速搅拌60min，形成稳定的乳液；（5）待水相分散均匀后，逐步向乳液中加入乙二醇二缩水甘油醚，使得混合液中乙二醇二缩水甘油醚的浓度为0.5wt%，并在37℃温度下交联固化，交联反应时间为12h；（6）加入氢氧化钠溶液（0.1 mol/L），调节混合溶液pH值约为7，使其继续反应30min；（7）使用离心机对混合溶液进行离心处理，离心完成后，通过去除混合溶液上层的油项，得到凝胶；（8）采用灭菌的注射用生理盐水清洗凝胶，并使用离心机对混合有生理盐水的凝胶进行离心处理；（9）将清洗离心后的凝胶进行过筛处理，并使用挤压模具将过筛的凝胶挤压成200～300㎛的凝胶颗粒；（10）离心处理后将凝胶颗粒置于120℃下，静置处理20min，以脱除凝胶颗粒中残留的交联剂；（11）采用真空脱气机脱除凝胶颗粒中残留的气泡；（12）对凝胶颗粒进行辐照灭菌处理从而得到终产物。
实施例2-4，保持其他条件不变，壳聚糖醋酸溶液浓度分别为2 %、3 %、4 %，其他条件与实施例1相同，实施例1～4制备的壳聚糖微球的SEM图如附图1所示。通过附图1中看出，壳聚糖浓度为 1 %时，壳聚糖微球粘连严重，且微球易变形；当壳聚糖浓度增加到 2 %时，微球成球性和规整性有所提高，但仍存在一定的粘连现象；从附图1中看出，壳聚糖浓度为3 %时壳聚糖微球具有较好的球形度，粒径分布比较均匀；随着壳聚糖浓度的进一步提高，微球颗粒之间发生明显团聚，且微球粒径分布不均匀。其主要原因是当壳聚糖浓度较低时，可用于交联反应的壳聚糖较少，合成的微球的球壁较薄易变形，随着壳聚糖浓度增加时，微球成球性和均匀性增加，但是当壳聚糖浓度过大时，壳聚糖溶液粘度过大，不利于分散，因此制备得到的微球之间团聚严重且不均匀。
实施例5～8，保持其他条件不变，壳聚糖醋酸溶液浓度调整为3%，甲苯用量分别为100mL、200mL、300mL、400mL，即油水比为1:1、2:1、3:1、4:1，其他条件与实施例1相同，实施例5～8制备的壳聚糖微球的SEM图如附图2所示。从附图2中看出，当油水比例为1:1和2:1时，微球粒径分布不均匀，微球之间相互粘连，甚至有的团聚成块状物；而当油水比达到3:1时，壳聚糖微球具有良好的球形度，且粒径分布均匀；继续增加油水比，微球粒径并无明显变化。根据上述结果表明，油水比的不同对壳聚糖微球的形貌有显著影响，这是因为当油水比过低时，乳化过程中形成的液滴相互之间碰撞的几率更大，使得合成的微球粒径偏大，且分布不均匀；随着油水比的增加，微球在油相中拥有足够的分布空间，从而降低微球碰撞粘连几率；继续增加油水比对微球形貌影响很小，反而会增加成本。
测试实施例，将实施例1～8得到的凝胶分别标记为A、B、C、D、E、F、G、H，测试壳聚糖微球对透明质酸钠的载药量和包埋率，测试原理：透明质酸钠由于在酸性条件下水解后会生成葡萄糖醛酸能与咔唑作用呈现紫红色，通过颜色的深浅与葡萄糖醛酸的含量成正比，通过利用紫外-可见分光光度法进行葡萄糖醛酸含量的测定，计算出透明质酸钠的含量。
具体步骤为（1）准备试剂和溶液，选用0.025mol/L硼砂硫酸液：称取4.77g硼砂溶于500mL 浓硫酸（优级硫酸）中，保存于密封的玻璃瓶中备用；选用0.1%咔唑试液：称取0.125 g咔唑溶液100mL无水乙醇中，置于棕色瓶中，于4℃～8℃冰箱保存，保存期限2个月；选用标准葡萄糖醛酸溶液：精确称取20mg葡萄糖醛酸标准品，置100mL容量瓶中，加水溶解并定容至刻度，摇匀备用。（2）绘制标准曲线，分别准确量取标准葡萄糖醛溶液0.5mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL、2.5mL，置于10mL容量瓶中，加水稀释至刻度，得到10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、和50μg/mL浓度的标准品溶液。取六只具塞刻度试管分别加入不同浓度的标准品溶液各1mL，之后分别加入硼砂硫酸液5mL，置冰浴中冷却至4℃左右。先轻轻振摇，再用旋涡混合器充分摇匀。将试管置沸水中加热10min，取出再置于流水中冷却至室温。分别加入咔唑试液0.2mL于冷却后的试管中，混匀，沸水浴中再加热15min，之后冷却至室温。用1cm比色皿于530nm处测定吸光度值，以吸光度值对浓度作图即可汇出标准曲线，如图3所示。（3）计算透明质酸钠含量，称取凝胶样品0.020g，分散于0.1moL/L 盐酸溶液中，采用超声破碎（超声6s，间隙7s，功率700 w）30 min，用0.22μm 微孔滤膜过滤，将滤液定容至10mL；吸取样品溶液1m，加入硼砂硫酸液5mL，置冰浴中冷却至4 ℃左右。先轻经振摇，再用旋涡混合器充分混匀。将试管置沸水中加热 10 min，再置于流水中冷却至室温分别加入味唑试液0.2mL，混匀，沸水浴中再加热15min，之后冷却至室温。以1cm比色皿用分光光度计于530nm处测定吸光度，明质酸钠含量的含量按公式①计算。（4）载药量、包埋率的计算，根据公式②计算微球载药量，根据公式③计算微球包埋率，结果保留至2位小数，在重复性条件下获得的两次独立测定结果的绝对差值不应超过算术平均值的2%。，测试结果如图4-5。
式中: X1为透明质酸的含量，单位为质量分数（%）；c为样品的吸光度，标准曲线上查出相应的葡萄糖醛酸浓度，单位为μg/mL；V为样品定容的体积，单位为mL；m为样品质量，单位为g；
从附图4-A、B、C、D，附图5-A、B、C、D看出，乳化-化学交联法制备壳聚糖微球，当甲苯用量定量时，随着壳聚糖浓度的增加，微球的载药量和包埋率均增加。这是由于随着壳聚糖溶液浓度的增加，分子间作用加强，分子网络更加致密，更利于截留药物分子，从而提高了载药量。同时，随着壳聚糖溶液浓度的增加，微球结构更加致密，导致质量增加，更利于与热气流分离而使得产率增加，从而大大提高了包封率。而且随着壳聚糖浓度的进一步升高，载药量和包埋率反而轻微下降，这是由于当壳聚糖浓度过大时，壳聚糖溶液粘度过大，不利于分散，制备得到的微球之间团聚严重且不均匀。从附图4-E、F、G、H，附图5-E、F、G、H看出，乳化-化学交联法制备壳聚糖微球，当壳聚糖溶液浓度一定时,随着甲苯用量的增加，微球的载药量及包埋率逐渐升高。而随着甲苯用量进一步增大，载药量及包埋率增加不大。而在A、B、C、D四个样品中，其中C（壳聚糖醋酸溶液浓度为3%，油水比1:1）的载药量及包埋率最高，确定了壳聚糖最佳浓度。在此基础上，E、F、G、H为不同油水比例，即油水比分别为1:1、2:1、3:1、4:1，G（壳聚糖醋酸溶液浓度为3%，油水比3:1）满足载药量及包埋率高且甲苯用量低，其载药量为35.39%，包埋率为70.78%。
本发明通过提供一种以壳聚糖作为透明质酸类物质的载体，通过选择适当的乳化体系，制备出粒径小、分散性好、载药量大和包埋率高的壳聚糖微球凝胶，壳聚糖微球对透明质酸类缓释作用明显，释放周期延长，可适于真皮深层、皮下浅层及深层注射填充，方便纠正中、重度鼻唇沟皱纹，同时能够锁住大量水分子，使肌肤饱满有弹性，有效成分会刺激皮肤自身产生新的胶原，起到对皱纹和凹陷长期填充的作用，使得本发明具有广泛的市场前景。
Claims (4)
1.一种面部填充的壳聚糖微球凝胶的制备方法，其特征在于，以壳聚糖作为透明质酸类物质的载体，壳聚糖微球缓释透明质酸类物质，所述方法包括如下步骤: (1)称取烘干至恒重的壳聚糖，壳聚糖的分子量为311kDa，脱乙酰度为85%，并将壳聚糖溶于100mL 2% (v /v)醋酸溶液 中，壳聚糖醋酸溶液浓度为3%，使用电动搅拌机带动醋酸溶液以1000 r/min的转速搅拌30min，使其壳聚糖完全溶解后作为水相；(2) 向水相中加入分子量为1.5×106Da的透明质酸钠，使其壳聚糖与透明质酸钠质量比为1:1，并使用电动搅拌机搅拌均匀；(3)另取300mL甲苯作为油相，并依次加入5mL司班-80和5mL吐温-80，使用电动搅拌机带动油相以1000 r/min的转速搅拌10min，使得5mL司班-80和5mL吐温-80 均匀分散于油相中；(4) 缓慢将水相逐滴加入油相，使用电动搅拌机以1000 r/min的转速搅拌60min，形成稳定的乳液；(5)待水相分散均匀后，逐步向乳液中加入交联剂乙二醇二缩水甘油醚，使得混合液中乙二醇二缩水甘油醚的浓度为0.5wt%，并在37℃ 温度下交联固化，交联反应时间为12h；(6) 加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH值为7，使其继续反应30min；(7) 使用离心机进行离心处理，离心机的转速为1000~10000r/min，离心的时间为5~30min，离心完成后，通过去除上层的油相，得到凝胶；(8) 采用灭菌的注射用生理盐水清洗凝胶，并使用离心机对混合有生理盐水的凝胶进行离心处理，离心机的转速为1000~10000r/min，离心的时间为5~30min；(9) 将清洗离心后的凝胶进行过筛处理，并使用挤压模具将过筛的凝胶挤压成200~300μm的凝胶颗粒；(10) 离心处理后将凝胶颗粒置于120℃下，静置处理20min，以脱除凝胶颗粒中残留的交联剂；(11)采用真空脱气机脱除凝胶颗粒中残留的气泡；(12) 对凝胶颗粒进行辐照灭菌处理，辐照灭菌的照射时间为10 ~30min，从而得到终产物。
2. 根据权利要求1 所述的面部填充的壳聚糖微球凝胶的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中甲苯、司班-80 以及吐温-80均分别为分析纯。
3. 根据权利要求1 所述的面部填充的壳聚糖微球凝胶的制备方法，其特征在于：所述的步骤(7)以及步骤(8)中离心机的转速分别为3000~4500r/min，离心时间分别为10 ~20min。
4. 根据权利要求1 所述的面部填充的壳聚糖微球凝胶的制备方法，其特征在于：所述的步骤(12)中采用钻-60对凝胶进行辐照灭菌，钻-60的辐照灭菌强度为20~25 kGy，辐照灭菌的照射时间为15~20min。
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