BRPI0409762B1

BRPI0409762B1 - Processo para preparar um polímero reticulado e processo para preparar um hidrogel monofásico injetável

Info

Publication number: BRPI0409762B1
Application number: BRPI0409762-9A
Authority: BR
Inventors: Pierre Lebreton
Original assignee: Corneal Industrie
Priority date: 2003-04-10
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2021-10-13
Also published as: US11045490B2; CA2521961C; EP2868669A1; BRPI0409762A; US20160317571A1; WO2004092222A2; US20140011990A1; US20190022130A1; US8338388B2; US20200246375A1; JP4827727B2; WO2004092222A3; FR2861734A1; US20150065701A1; ES2536564T3; US10080767B2; US20060194758A1; JP2006522851A; US20120295870A1; US20100226988A1

Abstract

"PROCESSO DE RETICULAÇÃO DE PELO MENOS UM POLÍMERO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM HIDROGEL MONOFÁSICO INJETÁVEL, POLÍMERO RETICULADO E HIDROGEL MONOFÁSICO INJETÁVEL". A presente invenção tem por objeto: - um processo de reticulação de pelo menos um polímero, escolhido entre os polissacarídeos e seus derivados, realizado em um solvente aquoso por ação de uma quantidade eficaz e não excessiva de pelo menos um agente de reticulação, caracterizado pelo fato de ser realizado com uma mistura que contém pelo menos um polímero de massa molecular baixa e pelo menos um polímero de massa molecular elevada; -um processo de preparação de um hidrogel monofásico injetável de pelo menos um polímero reticulado escolhido entre os polissacarídeos e seus derivados; -os polímeros reticulados e hidrogéis monofásicos injetáveis, suscetíveis de serem obtidos respectivamente por cada um dos referidos processos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção tem por objeto: - um processo de reticulação, original, de pelo menos um polímero escolhido entre os polissacarídeos e seus derivados, - um processo de preparação de hidrogel monofásico injetável de pelo menos esse polímero, - polímeros reticulados e hidrogéis monofásicos injetáveis, suscetíveis de serem obtidos, respectivamente, por cada um dos referidos processos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os hidrogéis em questão, à base dos referidos polímeros reticulados podem ser utilizados em diversas áreas, em particular como material de preenchimento em cirurgias reparadoras, estética, dentária, em oftalmologia, em ortopedia, etc, como produto que impede as aderências de tecidos, em cirurgia geral, em urologia, etc. Os referidos hidrogéis são particularmente apropriados para a reparação das cordas vocais. As utilizações indicadas, sem qualquer caráter limitativo, para esse tipo de produtos, são conhecidas do técnico no assunto.

[003] A presente invenção resulta de um esforço real de otimização da utilização da reticulação dos polímeros em questão, a fim de obter hidrogéis monofásicos injetáveis, particularmente interessantes em relação ao seguinte compromisso: propriedades mecânicas e remanência, por um lado, injetabilidade (com forças de injeção e diâmetros de agulhas de injeção, aceitáveis), por outro lado.

[004] Especifica-se no presente que o adjetivo injetável, empregado no presente texto, tanto em relação aos hidrogéis do estado da técnica como aos hidrogéis da presente invenção, significa injetável manualmente por meio de seringas dotadas de agulhas clássicas (com um diâmetro compreendido entre 0,1 e 0,5 mm). De acordo com a presente invenção, é possível em particular formular hidrogéis injetáveis através de agulhas hipodérmicas de 30 G %, 27 G %, 26 G %, 25 G.

[005] De acordo com o estado da técnica, já se preparou, a partir de polissacarídeos e seus derivados - em particular a partir de sais de ácido hialurônico - sem reticulação, pouco ou fortemente reticulados, hidrogéis, em particular hidrogéis injetáveis.

[006] Em relação ao problema específico da injetabilidade, foram propostas composições bifásicas, cuja fase contínua é em particular à base desses hidrogéis. A referida fase contínua serve de plastificante, de veículo de injeção para uma fase dispersada. Essa fase dispersada é mais ou menos sólida, mais ou menos diferenciada da fase contínua. Assim: - descrito na patente EP-A-0 466 300, as composições bifásicas descritas são constituídas de duas fases - contínua e dispersada - biorreabsorvíveis e que se apresentam em forma de lamas. As referidas duas fases são de preferência preparadas a partir de fibras de Hylan (ácido hialurônico natural modificado quimicamente in situ com a finalidade de facilitar sua extração dos tecidos), - no documento WO-96 337 51, as composições bifásicas descritas apresentam também duas fases biorreabsorvíveis, mais bem separadas, e a fase dispersada é constituída de fragmentos insolúveis de um hidrogel de polímero (escolhido entre o ácido hialurônico o seus sais), fortemente reticulado; - no documento WO-A-00/01428, as composições bifásicas descritas contêm uma fase dispersada, não biorreabsorvível (partículas de pelo menos um hidrogel de um (co)polímero obtido por polimerização e reticulação do ácido acrílico e/ou do ácido metacrílico e/ou de pelo menos um derivado dos referidos ácidos), em suspensão em uma solução aquosa de um polímero escolhido entre as proteínas, os polissacarídeos e seus derivados, reticulado ou não.

[007] Esses sistemas bifásicos não são inteiramente satisfatórios pelo menos fato de se poder justamente temer solavancos na hora da injeção e sobretudo após a injeção, um desaparecimento mais rápido da fase contínua (sem reticulação ou pouco reticulada) e, portanto, uma perda pelo menos parcial do efeito, em particular de preenchimento, desejado.

[008] Foram propostos, portanto, paralelamente, hidrogéis monofásicos, elaborados a partir dos mesmos tipos de polímeros.

[009] Nos documentos WO-A98 356 39 e WO-A98 356 40, o produto em questão não é um hidrogel injetável mas um produto de consistência sólida. Nos referidos pedidos, são descritos de fato implantes oculares, utilizados para preencher temporariamente um vazio criado cirurgicamente. Tal como descrito na patente US-A-4 716 154, o hidrogel elaborado é proposto como substituto do corpo vítreo. O polímero em questão (hialuronato de sódio) é muito pouco reticulado, para a obtenção de um gel injetável. No documento WO-A-02 057 53, o hidrogel monofásico descrito é carregado com um anti-séptico, eficaz para protegê-lo, depois da implantação, em relação aos(dos) radicais livres. No documento WO-A-02/06350, está descrito um processo apto a gerar esse tipo de hidrogel, muito homogêneo em sua massa.

[010] Todos esses hidrogéis monofásicos foram obtidos a partir de polímeros de massa molecular elevada, reticulados com intervenção(utilização) de uma quantidade eficaz e não excessiva de pelo menos um agente de reticulação, em solvente aquoso.

[011] Considerando o estado da técnica, os inventores desejaram melhorar a eficácia da reticulação do polímero em questão de modo em particular a melhorar a resistência à degradação (a remanência) do hidrogel implantado, conservando ao mesmo tempo a possibilidade de injetar o referido hidrogel em condições aceitáveis.

[012] Para melhorar a eficácia da reticulação, os inventores pensaram, em um primeiro momento, a utilizar mais(uma quantidade maior de) agente de reticulação. Essa abordagem foi rapidamente descartada pelo fato de acarretar inevitavelmente a desnaturação do polímero em questão e a poluição química do produto reticulado obtido.

[013] Os referidos inventores pensaram então em aumentar a concentração de polímero na mistura de reação. Essa segunda abordagem, teve, da mesma maneira, de ser a priori descartada tendo em vista os polímeros utilizados classicamente hoje em dia: polímeros de massa molecular elevada. Assim, no caso do hialuronato de sódio, ele é sempre utilizado em massas elevadas (Mw > 106 Da, « 2 x 106 Da, 3 x 106 Da), em concentrações próximas da concentração máxima que é de aproximadamente 105-110 mg/g. Utilizá-lo em concentração mais elevada é difícil (a viscosidade da mistura de reação fica muito elevada) e acarreta inevitavelmente problemas de solubilidade, de homogeneidade insatisfatória , etc.

[014] Concentrar o meio de reação mostra-se em compensação possível com polímeros de massa molecular baixa (hialuronato de sódio de massa molecular 300.000 Da, que apresenta uma viscosidade intrínseca de 600 ml/g (o técnico no assunto conhece perfeitamente a relação entre esses dois parâmetros: massa molecular (M) e viscosidade intrínseca (q), relação dada pela fórmula de Mark-Houwink: M = k qa, sendo que k e a apresentam valores que dependem da natureza do polímero em questão) pode ser concentrado de 110 a 200 mg/g). Infelizmente, o polímero reticulado obtido gera nessas condições um hidrogel injetável não homogêneo, bifásico.

[015] Nesse contexto, os inventores, de modo surpreendente, demonstraram que associando polímero(s) de massa molecular baixa e polímero(s) de massa molecular elevada, obtém-se um excelente compromisso, ou seja, a possibilidade de gerar, para uma taxa de reticulação não excessiva (equivalente à do estado da técnica) um hidrogel monofásico, injetável com propriedades mecânicas e de remanência melhoradas. Essa associação massa baixa / massa elevada permite obter um hidrogel que atende de modo mais satisfatório às seguintes especificações: - monofásico, - propriedades mecânicas e remanência superiores às dos produtos equivalentes do estado da técnica, - injetabilidade não afetada, e mesmo melhorada, possível com forças de injeção clássicas por meio de dispositivos de injeção clássicos.

[016] O fator chave do processo de reticulação da presente invenção reside portanto na concentração de reagentes (que é aumentada em relação à das misturas reacionais do estado da técnica, devido à intervenção(utilização) de polímero(s) de massa molecular baixa), e a reticulação dos referidos reagentes concentrados é todavia “controlada” pela intervenção(utilização) de polímero(s) de massa molecular elevada, que garantem a homogeneidade do produto reticulado e do hidrogel obtidos.

[017] De acordo com seu primeiro objeto, a presente invenção trata, portanto, de um processo de reticulação de pelo menos um polímero, escolhido entre os polissacarídeos e seus derivados, realizado em um solvente aquoso através da ação de uma quantidade eficaz e não excessiva de pelo menos um agente de reticulação, aperfeiçoado pelo fato de ser realizado em uma mistura que contém pelo menos um polímero de massa molecular baixa e pelo menos um polímero de massa molecular elevada.

[018] A referida mistura contém evidentemente o(s) referido(s) polímero(s) de massa molecular baixa em uma quantidade suficiente para garantir uma concentração relativamente elevada do meio de reação em polímero(s) e os referido(s) polímero(s) de massa molecular elevada em quantidade suficiente para garantir uma consistência homogênea do referido polímero reticulado obtido.

[019] O processo de reticulação da presente invenção é um processo de reticulação de polímeros escolhidos entre os polissacarídeos e seus derivados. O(s) polímero(s) em questão pode(m) portanto ser natural(ais) ou sintéticos(s). Exemplos de polímeros naturais são o ácido hialurônico e seus sais, outros glicosaminoglicanos, tais como os sulfatos de condroitina, o sulfato de queratano, a heparina, o sulfato de heparano, o ácido algínico e seus sais biologicamente aceitáveis, o amido, a amilose, o dextano, o xantano, o pululano. Exemplos de derivados sintéticos de polissacarídeos naturais são a carboxicelulose, a carboximetilcelulose, alquilceluloses tais como a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), o amido oxidado, etc.

[020] O processo da presente invenção pode ser utilizado para a reticulação de qualquer um desses polímeros, pelo fato do referido polímero intervir(ser utilizado) em massas moleculares baixa(s) e elevada(s).

[021] O processo de acordo com a presente invenção pode ser utilizado para a reticulação de misturas desses polímeros, misturas essas que contêm pelo menos um polímero de massa molecular baixa e pelo menos uma mistura de massa molecular elevada.

[022] Os adjetivos “baixa” e “elevada” utilizados em relação às massas moleculares em questão não podem evidentemente ser definidos com mais precisão neste estágio da descrição da presente invenção, pelo fato de dependerem da mistura em questão, da natureza do(s) polímero(s) em presença. Da mesma maneira, não se pode, de modo geral, indicar proporções relativas de intervenção(utilização) do(s) polímero(s) em presença. O técnico no assunto compreendeu, todavia, perfeitamente o espírito da presente invenção. Trata-se de concentrar o meio de reação com o(s) polímero(s) de massa molecular baixa, utilizando, porém, um polímero de massa molecular elevada para moderar, controlar a reticulação em questão. Pretende-se obter um produto reticulado coerente, precursor de um hidrogel monofásico. Deseja- se evitar a formação de grumos, eventualmente coerentes no final da reticulação, mas suscetíveis de perder sua coerência durante a preparação do hidrogel injetável.

[023] As explicações dadas acima são a posteriori. O resultado obtido não era absolutamente previsível.

[024] De acordo com uma variante preferencial, o meio de reação contém um único polímero, que intervém (é utilizado) em pelo menos duas massas moleculares diferenciadas: pelo menos uma fraca e pelo menos uma elevada. De acordo com essa variante de preferência, o mesmo polímero intervém(é utilizado) de preferência em uma única massa molecular baixa e em uma única massa molecular elevada.

[025] O polímero em questão é, de preferência, um sal do ácido hialurônico. Tal polímero é escolhido entre o sal de sódio, o sal de potássio e suas misturas. Tal polímero consiste, de preferência, no sal de sódio (NaHA).

[026] No contexto da reticulação desse tipo de polímero, o técnico no assunto compreende que a referida reticulação é realizada em um solvente aquoso básico. De modo geral, a referida reticulação é evidentemente realizada em condições de pH favorável à dissolução do polímero em questão.

[027] No contexto da reticulação de tal tipo de polímero (sal(ais) do ácido hialurônico), segundo uma variante preferida da realização da reticulação, a mistura de reação contém: - pelo menos um sal do ácido hialurônico de massa molecular baixa m, sendo m < 9,9 x 105 Da, de preferência, 104 Da < m < 9,9 x 105 Da; e - pelo menos um sal do ácido hialurônico de massa molecular elevada M, sendo M > 106 Da, de preferência, 106 Da < M < 108 Da e, de maior preferência, 1,1 x 106 Da < M < 5 x 106 Da; no qual os referidos sais de massa molecular baixa e elevada são, de preferência, de mesma natureza, e consistem de maior preferência no hialuronato de sódio (NaHA).

[028] Nesse contexto, a referida mistura de reação possui, de preferência, uma viscosidade intrínseca inferior a 1.900 ml/g, ou seja, ∑ oi[^i]0 < 1.900 ml/g, sendo que oi : fração mássica da fração i de polímero, que apresenta uma viscosidade intrínseca [^i]0, na mistura de reação. O técnico no assunto conhece o parâmetro viscosidade e não ignora as leis de aditividade do referido parâmetro.

[029] A condição enunciada acima permite obter um hidrogel monofásico otimizado em relação a suas propriedades de remanência e de injetabilidade. Ela estabelece a intervenção(a participação, utilização) relativa dos sais de massa molecular baixa (m) e elevada (M).

[030] No presente contexto (NaHa de massas moleculares m e M), a mistura de reação contém mais de 50%, de preferência mais de 70%, em peso de pelo menos um sal do ácido hialurônico de massa molecular baixa m e, portanto, logicamente, menos de 50%, de preferência menos de 30%, em peso de pelo menos um sal do ácido hialurônico de massa molecular M.

[031] Tem-se em geral, para a obtenção do efeito esperado, pelo menos 5% em peso de pelo menos um sal do ácido hialurônico de massa molecular elevada M, na mistura de reação.

[032] O processo de reticulação da presente invenção é de preferência realizado com sal de sódio do ácido hialurônico, que intervém (é utilizado) em uma massa molecular baixa m e em uma massa molecular elevada M. Tem-se então de modo muito vantajoso: m « 3 x 105 Da e M « 3 x 106 Da.

[033] A título de agente de reticulação, com quaisquer tipos de polímero, pode-se utilizar qualquer agente conhecido para reticular os polissacarídeos e seus derivados, por meio de suas funções hidroxilas - agente reticulante pelo menos bifuncional, para assegurar a reticulação - e em particular um epóxi ou seus derivados.

[034] Preconizam-se agentes de reticulação bifuncionais, sozinhos ou em mistura. Preconiza-se de preferência a utilização da epicloridrina, da divinilsulfona, do 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi)butano (ou 1,4- bis-glicidiloxibutano ou ainda 1,4-butanodioldiglicidiléter ou BDDE), do 1,2- bis(2,3-epoxipropoxi)etileno, do 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano, de aldeídos tais como o formaldeído, o glutaraldeído e o crotonaldeído, considerados sozinhos ou em mistura. Preconiza-se de maior preferência a utilização do 1,4(bis-(2,3-epoxipropoxi)butano ou BDDE.

[035] O técnico no assunto saberá determinar a quantidade eficaz e não excessiva de agente(s) de reticulação que se deve utilizar. Preconiza-se o uso de uma quantidade eficaz e não excessiva tal que ela assegure teoricamente uma taxa de reticulação (T), definida pela relação:

compreendida entre 0,5 e 70%, de preferência entre 4 e 50%.

[036] O processo de reticulação da presente invenção é original pelas formas de utilização dos polímeros em questão. Fora isso, ele é realizado de forma clássica com pelo menos um agente de reticulação. Nota-se que o referido agente de reticulação é geralmente posto para reagir com o(s) polímero(s) dissolvido(s). Não se exclui de forma alguma que ele seja realizado no(s) referido(s) polímeros durante a hidratação, de acordo com o processo descrito no documento WO-A-02 06 350.

[037] O reticulado obtido no final da realização do processo de reticulação da presente invenção é geralmente formulado para gerar o hidrogel monofásico injetável desejado. Ele é, se necessário, previamente neutralizado. Viu-se que a reticulação dos sais do ácido hialurônico é de fato realizada em meio básico. A formulação é realizada em uma solução tamponada a um pH compatível com o corpo humano (uma vez que o hidrogel em questão está geralmente previsto para injeção no corpo humano): pH compreendido entre 6,5 e 7,5, de preferência entre 7 e 7,4, e de maior preferência entre 7,1 e 7,3. Na referida solução, o polímero reticulado se equilibra. Ele adquire ainda uma osmolaridade compatível com a do corpo humano. De modo surpreendente, no fim dessa etapa de formulação, os polímeros reticulados da presente invenção diluídos são hidrogéis monofásicos.

[038] De acordo com uma variante de realização preferida, prepara-se um hidrogel injetável da presente invenção, reticulando-se uma mistura de pelo menos um polímero, sal(ais) do ácido hialurônico (ver acima), neutralizando o reticulado obtido, e formulando-o a seguir em uma solução tamponada a um pH compreendido entre 7,1 e 7,3, em uma concentração compreendida entre 10 e 40 mg/g, de preferência entre 20 e 30 mg/g.

[039] O processo de preparação do hidrogel monofásico injetável, a partir do polímero reticulado (de acordo com o processo de reticulação, primeiro objeto da presente invenção) constitui o segundo objeto da presente invenção.

[040] Chega-se agora aos terceiro e quarto objetos que consistem respectivamente no polímero reticulado suscetível ser obtido no fim da realização do processo de reticulação (primeiro objeto) e no hidrogel monofásico injetável suscetível de ser obtido por formulação (segundo objeto) do referido polímero reticulado, tal como especificado acima.

[041] Os referidos polímeros e o hidrogel contêm de preferência o hialuronato de sódio de massa molecular baixa e hialuronato de sódio de massa molecular elevada; o referido hialuronato de sódio de massa molecular baixa é utilizado de maior preferência a mais de 50% em peso.

[042] A estrutura do hidrogel monofásico injetável - quarto objeto da presente invenção - é original. Sua consistência resiste à degradação. Essa resistência do hidrogel é nitidamente superior à dos produtos equivalentes do estado da técnica.

[043] O técnico no assunto não ignora que um dos métodos para avaliar a consistência de um hidrogel, em particular desse tipo, é a medição do parâmetro:

[044] Os hidrogéis da presente invenção são utilizados nas áreas indicadas na introdução do presente texto. Eles se mostram particularmente eficazes nessas áreas.

[045] A presente invenção vai ser agora ilustrada em seus diferentes aspectos, pelos exemplos a seguir. Eles são mais precisamente: - o exemplo 1 que ilustra ao estado da técnica (reticulação de um polímero de massa molecular elevada), - o exemplo 2 que ilustra os objetivos enunciados na introdução do presente texto (reticulação do mesmo polímero de massa molecular baixa), - os exemplos 3 e 4 que ilustram a presente invenção (reticulação do mesmo polímero que é utilizado em quantidades diferentes relativas à massa molecular baixa e elevada.

[046] Vão ser descritos previamente alguns métodos de medição, utilizados para caracterizar os produtos em questão.

MEDIÇÃO DA VISCOSIDADE INTRÍNSECA

[047] A viscosidade intrínseca do hialuronato de sódio (NaHA) (em ml/g) é determinada de acordo com a Farmacopéia Européia do NaHa (2.2.9) por um viscosímetro capilar de tipo Ubelhode.

MEDIÇÃO DA FORÇA DE INJEÇÃO (NÃO HÁ NORMA ESPECÍFICA PARA ESTE TESTE)

[048] A injetabilidade do gel à base de NaHA é determinada pela medição da força necessária (em Newton, N) para ejetar o gel contido em uma seringa padrão, através de uma agulha de 27 G %, a uma velocidade de 12,5 mm/min. Os ensaios foram efetuados em um aparelho de tração Verstatet® comercializado pela Mecmésin.

MEDIÇÃO DA REMANÊNCIA

[049] A consistência do gel é caracterizada a 25°C por uma medição reológica dos módulos elásticos (G’) e viscosos (G’’) em função da freqüência (de 0,05 a 10 Hz) e nos domínios de deformação constante, por meio de um reômetro de tensão imposta(controlada) (Carrimed CSL 500 da TA Instruments) e de uma geometria cone/plano 4 cm 2°. Esse reômetro é verificado e aferido regularmente. A degradação do gel reticulado se traduz por uma evolução(alteração) de sua consistência, que é medida pelo aumento do parâmetro tangente delta (tan.delta=G’’/G’) em função do tempo, à freqüência de 1 Hz. Os géis são degradados quando levados à temperatura de 93°C. A essa temperatura, mede-se o tempo após o qual a tan.delta atinge o valor 0,65 (valor que corresponde a um estado de gel degradado). Arbitrariamente, estabeleceu-se para o gel do exemplo 1 um índice de remanência de 1 (que corresponde ao referido tempo). Os valores do índice de remanência, indicados para os outros géis, são valores relativos.

ASPECTO DO HIDROGEL MONOFÁSICO

[050] Aspecto microscópico: não há líquido aparente - fragmentação fina do gel em facetas

[051] Aspecto macroscópico: flexível e escorrente.

BIFÁSICO

[052] Aspecto microscópico: fragmentos de géis imersos em um meio líquido pouco viscoso.

[053] Aspecto macroscópico: “purê” que se fragmenta com muita facilidade - não há coesão do gel nem aspecto escorrente.

EXEMPLO 1: FIBRAS DE MASSA ELEVADA

[054] Pesam-se 3,5 g de fibras de hialuronato de sódio (NaHa), de viscosidade intrínseca = 2 800 ml/g, com uma taxa de umidade de 8,7%, ao qual são adicionados 25,6 g de NaOH a 0,25 N. A hidratação das fibras dura 2 horas, com uma homogeneização manual regular com uma espátula. 0,96 g de uma solução de 1,4-butanodiolglicidiléter (BDDE), diluído a 1/5 em soda 0,25 N é adicionado ao meio de reação seguido de uma homogeneização mecânica de 15 minutos antes de imersão em um banho termostatado a 50 °C±1°C.

[055] A reação dura 2 horas. O reticulado é neutralizado a pH= 7,2 em uma solução de tampão fosfato, e dialisado a seguir. O hidrogel obtido é então ajustado em concentração ([NaHA]f = 26 mg/g) e homogeneizado mecanicamente antes de ser condicionado em seringas e esterilizado em autoclave pelo calor úmido.

[056] Força de injeção após esterilização: 25 N.

[057] Índice de remanência do hidrogel: 1,0.

[058] Hidrogel monofásico.

EXEMPLO 2: FIBRAS DE MASSA BAIXA

[059] Pesa-se 1,56 g de fibras de hialuronato de sódio (NaHa), de viscosidade intrínseca = 600 ml/g, com uma taxa de umidade de 5,5%, ao qual são adicionados 7,15 g de NaOH a 0,25 N. A hidratação das fibras dura 2 horas, com uma homogeneização manual regular com uma espátula. 0,31 g de uma solução de 1,4-butanodiolglicidiléter (BDDE), diluído a 1/5 em soda 0,25 N é adicionado ao meio de reação seguido de uma homogeneização mecânica de 15 minutos antes de imersão em um banho termostatado a 50°C±1°C.

[060] A reação dura 2 horas. O reticulado é neutralizado a pH = 7,2 em uma solução de tampão fosfato e dialisado a seguir. O hidrogel obtido é então ajustado em concentração ([NaHA]f = 26 mg/g) e homogeneizado mecanicamente antes de ser condicionado em seringas e esterilizado em autoclave.

[061] Força de injeção após esterilização: 24 N.

[062] Índice de remanência do hidrogel: 6,0.

[063] Hidrogel bifásico.

EXEMPLO 3: MISTURA DE FIBRAS

[064] Pesam-se 0,763 g de fibras de hialuronato de sódio (NaHa), de viscosidade intrínseca = 600 ml/g, com uma taxa de umidade de 5,5% e 0,237 g de fibras de hialuronato de sódio de viscosidade intrínseca de 2 800 ml/g, com uma taxa de umidade de 9,3%. Proporção mássica na mistura: 600/ 2 800: 77/23 (peso/peso).

[065] O modo operatório é idêntico ao do exemplo 2.

[066] Força de injeção após esterilização: 15 N.

[067] Índice de remanência do hidrogel: 3,6.

[068] Hidrogel monofásico.

EXEMPLO 4: MISTURA DE FIBRAS

[069] A experiência do exemplo 3 é reproduzida, modificando- se a proporção mássica. Proporção mássica na mistura: 600/2 800: 90/10 (peso/peso).

[070] O modo operatório é idêntico ao do exemplo 2.

[071] Força de injeção após esterilização: 14 N.

[072] Índice de remanência do hidrogel: 7,7.

[073] Hidrogel monofásico.

[074] Os referidos exemplos são recapitulados na tabela a seguir. TABELA

* M = monofásico B = bifásico

[075] Na figura anexa, foram mostradas para cada um dos quatro hidrogéis, preparados de acordo com os exemplos 1 a 4, as curvas:

[076] Os hidrogéis da presente invenção (exemplos 3 e 4) possuem um comportamento reológico diferente daquele do hidrogel do estado da técnica (exemplo 1).

[077] Além disso, eles são monofásicos e nisso muito diferentes do hidrogel do exemplo 2 (bifásico).

Claims

1. PROCESSO PARA PREPARAR UM POLÍMERO RETICULADO, caracterizado por compreender: (1) formar uma mistura que compreende de 50% em peso a 95% em peso de um primeiro produto de sal de ácido hialurônico, que possui um peso molecular de 3 x 105 Da; e 5% em peso a 50% em peso de um segundo produto de sal de ácido hialurônico, que possui um peso molecular de 3 x 106 Da, em que o primeiro sal de ácido hialurônico e o segundo sal de ácido hialurônico são dois produtos separados e pré-existentes antes da etapa de formulação; e (2) reticular a mistura da etapa (1) em um solvente aquoso na presença de uma quantidade eficaz e não excessiva de pelo menos um agente de reticulação bifuncional, de modo que a taxa de reticulação, definida pela relação: 100 x (número total de funções reativas do referido agente de reticulação/número total de unidades dissacarídicas no primeiro sal de ácido hialurônico e no segundo sal de ácido hialurônico), está compreendida entre 0,5 e 70%, em que o polímero reticulado possui um parâmetro tangente delta (Tan δ) de 1 Hz na faixa de 0,07 a 0,12.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo primeiro e o segundo produtos de sal de ácido hialurônico serem escolhidos entre o sal de sódio, o sal de potássio e suas misturas.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por pelo menos um dos primeiro e segundo produtos de sal de ácido hialurônico ser um sal de sódio.

4. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pela referida mistura possuir uma viscosidade intrínseca inferior a 1.900 ml/g.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela referida mistura conter mais de 70% em peso do primeiro produto de sal de ácido hialurônico e menos de 30% em peso do segundo produto de sal de ácido hialurônico.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela referida mistura conter 90% em peso do primeiro sal de sódio do produto de sal de ácido hialurônico que apresenta uma massa molecular de 3 x 105 Da, e 10% em peso do segundo sal de sódio do produto de sal de ácido hialurônico que apresenta uma massa molecular de 3 x 106 Da.

7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo referido agente de reticulação ser escolhido entre epicloridrina, divinilsulfona, 1,4-bis(2,3-epoxipropoxi)-butano, 1,2-bis(2,3-epoxipropoxi)etileno, 1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxiciclohexano, aldeídos, e suas misturas.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelos referidos aldeídos serem escolhidos entre formaldeído, glutaraldeído, crotonaldeído, e suas misturas.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo referido agente de reticulação ser 1,4-bis-(2,3- epoxipropoxi)butano.

10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela referida taxa de reticulação ser compreendida entre 4 e 50%.

11. PROCESSO PARA PREPARAR UM HIDROGEL MONOFÁSICO INJETÁVEL de pelo menos um produto de sal de ácido hialurônico reticulado, caracterizado por compreender: - formular uma mistura reticulada, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, - neutralizar, se necessário, em uma solução tamponada a um pH entre 6,5 e 7,5.

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo pH ser entre 7 e 7,4.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo pH ser entre 7,1 e 7,3.

14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela formulação da referida mistura reticulada, neutralizada, em uma solução tamponada a um pH entre 7,1 e 7,3, estar a uma concentração entre 10 e 40 mg/g.

15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pela dita concentração estar entre 20 e 30 mg/g.