BRPI0919155B1 - composição aquosa injetável - Google Patents

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BRPI0919155B1
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Abstract

composição aquosa injetável a invenção refere-se a uma composição aquosa injetável à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais, de um ou vários poliol(s) e de lidocaína. esta composição, utilizada em objetivos estéticos ou em objetivos terapêuticos, apresenta propriedades reológicas de viscoelasticidade melhoradas e uma longa persistência in vivo. o poliol é escolhido, por exemplo, entre o glicerol, sorbitol, propileno glicol, manitol, eritritol, xilitol, maltitol e latitol. estas propriedades particulares são obtidas por esterilização da mistura com calor.

Description

“COMPOSIÇÃO AQUOSA INJETÁVEL” [0001] A invenção refere-se a uma composição aquosa injetável sob a forma de gel à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais, de um ou vários poliol(s) e de lidocaína, a composição esterilizada com calor apresentando propriedades reológicas de viscoelasticidade melhoradas e uma longa persistência in vivo, para uma utilização em objetivos estéticos ou objetivos terapêuticos.
[0002] Os géis injetáveis à base de ácido hialurônico são utilizados há numerosos anos em objetivos estéticos para preenchimento ou a substituição de tecidos biológicos (preenchimento de rugas, remodelagem do rosto, aumento do volume dos lábios,...) assim como no tratamento de reidratação da pele por mesoterapia.
[0003] Os géis injetáveis à base de ácido hialurônico são utilizados igualmente em numerosas aplicações terapêuticas. Por exemplo, - em reumatologia, como agente de substituição, de suplemento temporário do líquido sinovial, - em urologia/ginecologia, como agente permitindo aumentar o volume do esfíncter ou da uretra, - em oftalmologia, como adjuvante à cirurgia da catarata ou para o tratamento dos glaucomas, - em farmacêutica como gel de liberação de substâncias ativas, - em cirurgia, para a reconstrução óssea, o aumento do volume das cordas vocais ou o fabrico de tecidos cirúrgicos.
[0004] Numerosos esforços foram feitos para melhorar a estabilidade físico-química dos géis à base de ácido hialurônico a fim de aumentar a sua persistência in vivo (ou seja, o tempo de residência do gel no nível do sítio de injeção) e assim, aumentar a duração de eficácia dos tratamentos.
[0005] De acordo com a arte anterior, o aumento da persistência dos géis à base de ácido hialurônico e, portanto, a sua resistência aos diferentes fatores de degradação in vivo é essencialmente realizado por técnicas de reticulação e/ou enxerto do ácido hialurônico. Por exemplo, - WO 2005/012364 descreve géis à base de polissacarídeos, cujo ácido hialurônico, reticulado e enxertado, tem uma melhor persistência que os produtos não reticulados e/ou não enxertados. - WO 2004/092222 descreve géis à base de polissacarídeos, incluindo o ácido hialurônico, contendo pelo menos um polissacarídeo de baixa massa molecular e pelo menos um polissacarídeo de alta massa molecular, géis tendo uma persistência superior à de produtos não possuindo mistura de massas moleculares. - WO 2005/085329 descreve um método de fabricação permitindo a obtenção de géis à base de ácido hialurônico reticulado polidensificado, géis possuindo uma longa persistência in vivo. - WO 2000/0046252 descreve géis à base de ácido hialurônico com forte “bioestabilidade” possuindo um grau elevado de reticulação graças a um processo de dupla reticulação do ácido hialurônico.
[0006] Polióis pertencendo a uma família de moléculas de fórmula química CxHyOz que possuem pelo menos dois grupamentos álcool. Devido à sua forte capacidade de ajustar a osmolaridade, o versado na técnica sabe que pode introduzir polióis em uma formulação aquosa injetável a fim de obter uma composição iso-osmolar.
[0007] A lidocaína (ou cloridrato de lidocaína) é um anestésico local correntemente utilizado nos domínios estéticos e médicos. Esta molécula é utilizada notadamente há numerosos anos em produtos com finalidade estética como os produtos de preenchimento de rugas a fim de limitar a dor durante e após a injeção (casos do produto Zyderm® contendo colágeno e 0,3% de lidocaína).
[0008] Na arte anterior, são descritos géis à base de ácido hialurônico que podem conter poliol e/ou lidocaína. Por exemplo, - WO 2007/077399 descreve géis à base de ácido hialurônico e de um álcool biocompatível viscoso cuja esterilização aumenta a viscosidade. - WO 2004/032943 descreve géis à base de ácido hialurônico contendo anestésicos locais dos quais a lidocaína. - WO 98/41171 descreve uma composição injetável sob a forma de gel à base de ácido hialurônico, de manitol e de lidocaína. - WO 2008/068297 descreve o emprego de um implante injetável por via sub-cutânea ou intradérmica sob a forma de hidrogel de ácido hialurônico. Divulga igualmente a utilização do manitol como agente antioxidante. - European evaluation of a new hyaluronic acid filler incorporating lidocaine, G. WAHL, Journal of Cosmetic Dermatology, Vol. 7, 6, Novembro de 2008, páginas 298-303, descreve uma formulação de uso dermatológico compreendendo o ácido hialurônico e a lidocaína.
[0009] Foi agora descoberto que a adição de um poliol e de lidocaína em um gel à base de ácido hialurônico, quer ele seja não reticulado ou reticulado, enxertado ou não enxertado, reticulado e enxertado, seguido de uma esterilização desta formulação com calor, permite (em relação a um gel sem poliol e sem lidocaína): - uma melhora muito grande das propriedades reológicas do gel - uma melhora da persistência do gel contrariando os três grandes tipos de degradação de um gel à base de ácido hialurônico in vivo (degradação enzimática pelas hialuronidases, degradação radicalar, degradação térmica a 37oC) - uma melhora da estabilidade reológica do gel durante o curso do tempo e, portanto, uma duração de validade do produto que pode ser alongada.
[0010] Com efeito, foi mostrada que, de modo completamente surpreendente, a adição um ou vários poliol(s) e de lidocaína em um gel à base de ácido hialurônico: - não modifica as propriedades reológicas do gel antes de esterilização com calor - modifica consideravelmente as propriedades reológicas do gel após esterilização com calor (em relação a um gel sem poliol e sem lidocaína).
[0011] Em outros termos, antes de esterilização com calor, as propriedades viscoelásticas de um gel à base de ácido hialurônico com poliol e lidocaína são idênticas às de um gel à base de ácido hialurônico sem poliol e sem lidocaína.
[0012] Após esterilização com calor, as propriedades viscoelásticas de um gel à base de ácido hialurônico com poliol e lidocaína são diferentes das de um gel à base de ácido hialurônico sem poliol e sem lidocaína. O gel com poliol e lidocaína possui uma elasticidade mais forte (G' mais elevado) e um caráter viscoelástico mais elástico (Ταηδ mais baixo) em relação a um gel sem poliol e sem lidocaína.
[0013] A esterilização com calor modifica profundamente a estrutura do gel e, portanto, as propriedades viscoelásticas do mesmo (diminuição dos parâmetros reológicos G' e G"/aumento do parâmetro Tanδ). Constata-se que a presença de um poliol e da lidocaína em um gel à base de ácido hialurônico modifica consideravelmente a evolução dos parâmetros reológicos quando da esterilização com calor (limitação da evolução dos parâmetros reológicos: diminuição do G' e do G" significativamente menos forte/aumento do Tanδ significativamente menos forte).
[0014] Limitando-se a degradação do gel à base de ácido hialurônico quando da esterilização com calor, a estrutura do gel à base de ácido hialurônico com poliol e lidocaína é diferente da obtida com um gel à base de ácido hialurônico sem poliol e sem lidocaína. Esta estrutura possui notadamente um caráter elástico reforçado (melhor capacidade do gel de criar volume).
[0015] Esta melhor resistência à degradação térmica confere notadamente ao gel uma melhor estabilidade do produto em temperatura ambiente durante o tempo. Assim, um produto fabricado de acordo com esta invenção possuirá uma duração de validade que poderá ser alongada em relação a um produto não contendo poliol e lidocaína.
[0016] Foi mostrado igualmente que um gel à base de ácido hialurônico com poliol e lidocaína possui uma melhor resistência aos três fatores de degradação de um gel à base de ácido hialurônico in vivo em relação a um gel sem poliol e sem lidocaína: - melhor resistência à degradação enzimática - melhor resistência à degradação radicalar - melhor resistência à degradação térmica [0017] Em particular, a melhora da resistência à degradação térmica e radicalar é completamente notável.
[0018] Sem desejar se limitar a uma explicação teórica do efeito do poliol e da lidocaína ao encontro das degradações de um gel à base de ácido hialurônico supõe-se que a lidocaína aumenta consideravelmente a capacidade de um poliol de proteger um gel à base de ácido hialurônico.
[0019] Por outro lado, o ou os poliol(s) incorporado(s) no gel à base de ácido hialurônico podem migrar para fora do gel.
[0020] Fora do gel, o ou os poliol(s) vão poder difundir nos tecidos e desempenhar um papel importante, por exemplo, na hidratação dos tecidos ou ainda intervindo em mecanismos celulares ou bioquímicos.
[0021] Por último, a presença de lidocaína no gel apresenta um interesse essencial para a melhora do conforto do paciente durante e após a injeção.
[0022] Portanto, a composição aquosa injetável à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais, de um ou vários poliol(s) e de lidocaína de acordo com a invenção apresenta as vantagens seguintes em objetivos estéticos ou objetivos terapêuticos: - melhores propriedades reológicas de viscoelasticidade do gel (notadamente melhor capacidade de criar volume) porque significativamente menos degradado na esterilização - maior persistência do gel in vivo e, portanto, um efeito em prazo mais longo do tratamento graças à ação do ou dos poliol(s) e da lidocaína ao encontro dos três principais tipos de degradação do gel in vivo - melhor estabilidade reológica do gel durante a sua duração de validade - ação positiva dos polióis sobre o organismo (por exemplo, hidratação dos tecidos) - melhora do conforto do paciente pelo efeito anestésico da lidocaína durante e após a injeção.
[0023] A invenção fornece, portanto, uma composição injetável esterilizada com calor que compreende um gel à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais, um ou vários poliol(s) e da lidocaína.
[0024] Esta composição é utilizada: - em objetivos estéticos para preenchimento dos tecidos biológicos ou para reidratação da pele por mesoterapia - em objetivos terapêuticos como, por exemplo: a) em reumatologia, como agente de substituição, de suplemento temporário do líquido sinovial, b) em urologia/ginecologia, como agente permitindo aumentar o volume do esfíncter ou da uretra, c) em oftalmologia, como adjuvante à cirurgia da catarata ou para o tratamento dos glaucomas, d) em farmacêutica, como gel de liberação de substâncias ativas, e) em cirurgia, para a reconstrução óssea, o aumento do volume das cordas vocais ou a fabricação de tecidos cirúrgicos.
[0025] De acordo com os modos de realização da invenção, o gel à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais é não reticulado ou reticulado.
[0026] De acordo com os modos de realização da invenção, a concentração em ácido hialurônico ou um dos seus sais está compreendida entre 0,01 mg/ml e 100 mg/ml e a massa molecular do ácido hialurônico ou um dos seus sais está compreendida entre 1000 Da e 10x106 Da.
[0027] De acordo com um modo de realização particular da invenção, a reticulação é feita por moléculas bi- ou poli-funcionais escolhidas entre os epóxidos, epihalohidrinas e a divinilsulfona, sobre o ácido hialurônico não reticulado ou já reticulado com ou sem um ou vários outros polissacarídeos de origem natural.
[0028] Os diferentes tipos de géis à base de ácido hialurônico são conhecidos na técnica, e os géis reticulados e enxertados são descritos, por exemplo, em WO 2005/012364.
[0029] De acordo com um modo particular da invenção, o gel pode igualmente conter outros polímeros biocompatíveis (como os polissacarídeos de origem natural) e/ou outras substâncias ativas ou não ativas tendo um efeito positivo para o organismo ou sobre o gel.
[0030] De acordo com a característica da invenção, estes géis contêm um ou vários poliol(s) escolhidos, por exemplo, entre o glicerol, o sorbitol, o propileno glicol, o xilitol, o manitol, o eritritol, o maltitol ou o latitol.
[0031] De acordo com os modos de realização da invenção, a concentração em poliol no gel está compreendida entre 0,0001 e 500 mg/ml e mais particularmente entre 0,0001 e 100 mg/ml.
[0032] De acordo com os modos de realização da invenção, a concentração em lidocaína no gel está compreendida entre 0,0001 e 500 mg/ml e mais particularmente entre 0,001 e 50 mg/ml.
[0033] De acordo com os modos de realização da invenção, a esterilização é efetuada com calor seco ou úmido, preferivelmente com calor úmido. O versado na técnica saberá selecionar um ciclo de esterilização com calor (temperatura e duração do ciclo de esterilização) apropriado à esterilização do seu produto. Por exemplo, os ciclos de esterilização com calor úmido seguinte podem ser utilizados: 131oC, 1 min/, 130 oC, 3 min/, 125 oC, 7 min/ 121 oC, 20 min/121 oC, 10 min/100 oC, 2h. EXEMPLOS: [0034] Exemplos são propostos a fim de ilustrar a invenção, mas não de modo algum limitativos da referida invenção. As formulações preparadas nos exemplos seguintes são géis à base de hialuronato de sódio (NaHA) reticulado com ou sem poliol e lidocaína em uma solução aquosa tamponada a pH=7.
[0035] A preparação dos géis reticulados é efetuada de acordo com as técnicas bem conhecidas pelo versado na técnica. O hialuronato de sódio utilizado para fabricar estes géis possui uma massa molecular igual a 2,5x106Da. O reticulante utilizado é o butanodiol éter diglicidílico (BDDE) e a definição da taxa de reticulação utilizada é: massa (BDDE)/massa (NaHA seco).
[0036] A incorporação do poliol no gel é efetuada acrescentando a quantidade necessária de poliol (% expressa em massa) no gel e misturando com espátula durante 10 minutos (para 50g de gel final).
[0037] A incorporação da lidocaína no gel é efetuada acrescentando a quantidade necessária de lidocaína (% expressa em massa) no gel e misturando com espátula durante 10 minutos (para 50g de gel final).
[0038] A fim de ter condições de fabricação estritamente idênticas para os géis com e sem poliol e lidocaína, o gel reticulado sem poliol e sem lidocaína é misturado igualmente com espátula durante 10 minutos (para 50g de gel final).
[0039] Os géis preparados são carregados em seringa de vidro depois esterilizados com calor (121oC, 10 min).
[0040] O reômetro utilizado para efetuar as caracterizações reológicas é um AR2000 (TA Instruments) com uma geometria plana de 40 mm, um entreferro de 1000 μm e uma temperatura de análise de 37oC.
EXEMPLO 1: DESTAQUE PELA REOLOGIA DA DIFERENÇA DE ESTRUTURA APÓS ESTERILIZAÇÃO COM CALOR ENTRE GÉIS À BASE DE ÁCIDO HIALURÔNICO COM E SEM POLIOL/LIDOCAÍNA
[0041] Seja A, um gel à base de NaHA reticulado (massa molar NaHA = 2,5x106 Da, concentração em NaHA = 22,5 mg/ml, Taxa de reticulação = 9%). O gel é em seguida purificado por diálise durante 24 horas (celulose regenerada, limite de separação: massa molar = 60 kDa). 150g de gel purificado são misturados 10 minutos com espátula.
[0042] O gel assim obtido é dividido em três frações de massa igual (50g).
[0043] Seja B, a fração n°1. Nesta fração, acrescenta-se 1% de glicerol, 1,5% de sorbitol e 0.3% de lidocaína. O gel é misturado com espátula durante 10 minutos.
[0044] Seja C, a fração n° 2. Nesta fração, acrescenta-se 1% de glicerol e 1,5% de sorbitol. O gel é misturado com espátula durante 10 minutos.
[0045] Seja D, a fração n°3. Acrescenta-se uma solução de NaCI de concentração adaptada a fim de ter uma concentração de ácido hialurônico e uma osmolaridade equivalentes às dos géis B e C. O gel é misturado com espátula durante 10 minutos.
[0046] Sejam B, C e D, os géis procedentes das frações B, C e D respectivamente.
[0047] Os géis assim obtidos têm um pH próximo de 7,00, uma osmolaridade próxima de 300 mOsm/kg e uma concentração em ácido hialurônico equivalente.
[0048] Uma medida de reologia (varredura em frequência - 0,01 a 100 Hz) é efetuada para cada um dos géis B, C e D antes de esterilização.
[0049] Uma comparação os valores de G' (= módulo elástico), de G" (= módulo viscoso) e Tanδ=G" /G' é efetuada a 1 Hz.
[0050] Não foram constatadas diferenças reológicas, portanto, diferença de estrutura entre os três géis B, C e D antes de esterilização.
[0051] Os géis B, C e D são carregados em seringa de vidro 1 ml depois esterilizados com calor úmido a 121oC, durante 10 minutos.
[0052] Uma medida de reologia (varredura em frequência - 0,01 a 100 Hz) é efetuada para cada um dos géis B, C e D após esterilização.
[0053] Uma comparação dos valores de G' (=módulo elástico), G" (= módulo viscoso) e Tanδ=G" /G' é efetuada a 1 Hz.
[0054] Constatam-se diferenças reológicas grandes, portanto, diferenças importantes de estrutura entre os três géis B, C e D após esterilização com calor.
[0055] Após esterilização com calor, o gel de acordo com a invenção (= gel B) apresenta uma elasticidade (G' mais elevado) e um caráter elástico (Tanδ mais baixo) significativamente maior que o gel sem poliol e sem lidocaína (= gel D).
[0056] A presença dos polióis e da lidocaína permitiram fortemente limitar a degradação térmica do gel à base de ácido hialurônico durante a esterilização com calor. EXEMPLO 2: DESTAQUE DA MELHOR RESISTÊNCIA À DEGRADAÇÃO ENZIMÁTICA DE UM GEL À BASE DE ÁCIDO HIALURÔNICO COM POLIOL E LIDOCAÍNA.
[0057] A resistência à degradação enzimática do gel B de acordo com a invenção (ver exemplo 1) é comparada à do gel D (ver exemplo 1).
[0058] O teste de degradação é efetuado com a ajuda do reômetro AR2000 (TA Instruments) com uma geometria plana de 40 mm e um entreferro de 1000 μm.
[0059] O teste de degradação é efetuado acrescentando uma solução de hialuronidases no gel a testar, homogeneizando com espátula durante 1 minuto, colocando-se na temperatura de 37oC e impondo uma deformação de 0,3%. O valor do parâmetro G' a 1 Hz é medido a t=5 min e t=40 min.
[0060] Constata-se que o gel de acordo com a invenção tem uma melhor resistência à degradação enzimática. EXEMPLO 3: REALCE DA MELHOR RESISTÊNCIA À DEGRADAÇÃO RADICALAR DE UM GEL À BASE DE ÁCIDO HIALURÔNICO COM POLIOL E LIDOCAÍNA.
[0061] A resistência à degradação radicalar do gel B de acordo com a invenção (ver exemplo 1), do gel C (ver exemplo 1) e do gel D (ver exemplo 1) é comparada. [0062] O teste de degradação é efetuado com a ajuda de reômetro AR2000 (TA Instruments) com uma geometria plana de 40 mm e um entreferro de 1000 μm.
[0063] O teste de degradação é efetuado acrescentando um oxidante no gel a testar, homogeneizando com espátula durante 1 minuto, colocando na temperatura de 37oC e impondo uma deformação de 0,3%. O valor do parâmetro G' a 1 Hz é medido a t=5 min e t=40 min [0064] Constata-se que o gel de acordo com a invenção possui uma resistência bem melhor à degradação radicalar.
EXEMPLO 4: DESTAQUE DA MELHOR RESISTÊNCIA À DEGRADAÇÃO TÉRMICA DE UM GEL À BASE DE ÁCIDO HIALURÔNICO COM POLIOL E LIDOCAÍNA
[0065] A resistência à degradação térmica do gel B de acordo com a invenção (ver exemplo 1) e do gel D (ver exemplo 1) é comparada.
[0066] O teste de degradação térmica é efetuado introduzindo o gel a testar em estufa a 80oC durante 8 dias e medindo o valor do parâmetro G' (1 Hz) a t=0 e t=8 dias.
[0067] Constata-se que o gel de acordo com a invenção tem uma melhor resistência à degradação térmica.
EXEMPLO 5: DESTAQUE DA MELHOR ESTABILIDADE REOLÓGICA À TEMPERATURA AMBIENTE DURANTE O CURSO DE TEMPO DE UM GEL À BASE DE ÁCIDO HIALURÔNICO COM POLIOL E LIDOCAÍNA
[0068] O gel B de acordo com a invenção (ver exemplo 1) e o gel D (ver exemplo D) foram armazenados 8 meses em temperatura ambiente (25oC).
[0069] O valor do parâmetro G' (1 Hz) foi medido a t=0, t=4 meses e t=8 meses.
[0070] Constata-se que o gel de acordo com a invenção tem uma melhor estabilidade reológica em temperatura ambiente com o curso do tempo.
REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1. Composição aquosa injetável, caracterizada pelo fato de ser sob a forma de gel, utilizada em objetivos estéticos ou objetivos terapêuticos, à base de ácido hialurônico reticulado ou um dos seus sais, de um ou vários poliol(s) e de lidocaína, tendo sofrido uma esterilização com calor.
2. Composição aquosa injetável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração em ácido hialurônico reticulado ou de um dos seus sais está compreendida entre 0,01 mg/ml e 100 mg/ml, e a massa molecular do ácido hialurônico ou um dos seus sais está compreendida entre 1000 g/mol e 10 x 106 g/mol.
3. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração em poliol está compreendida entre 0,0001 e 100 mg/ml.
4. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a concentração em lidocaína está compreendida entre 0.0001 e 50 mg/ml.
5. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o gel à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais é reticulado com ou sem um ou vários outros polissacarídeos de origem natural.
6. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o gel à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais é reticulado por moléculas bi- ou poli-funcionais selecionadas entre os epóxidos, as epihalohidrinas e a divinilsulfona.
7. Composição aquosa injetável de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o gel à base de ácido hialurônico ou um dos seus sais é reticulado com 1,4- butanodiol éter diglicidílico (BDDE).
8. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que poliol é selecionado entre o glicerol, sorbitol, manitol, propileno glicol, eritritol, xilitol, maltitol e latitol.
9. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser utilizada para preenchimento ou a substituição de tecidos biológicos, tais como o preenchimento das rugas, a remodelagem do rosto e o aumento do volume dos lábios.
10. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser utilizada no tratamento da reidratação da pele por mesoterapia.
11. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser utilizada para separar, substituir ou preencher um tecido biológico ou aumentar o volume do referido tecido.
12. Composição aquosa injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser utilizada: - em reumatologia, como um agente de substituição, agente de suplemento temporário do líquido sinovial; - em urologia/ginecologia, como agente permitindo aumentar o volume do esfíncter ou da uretra; - em oftalmologia, como adjuvante à cirurgia da catarata ou para o tratamento dos glaucomas; - em farmacêutica como gel de liberação de substâncias ativas;- em cirurgia, para a reconstrução óssea, o aumento do volume das cordas vocais ou a fabricação de tecidos cirúrgicos.
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