BR112021010815A2

BR112021010815A2 - Polissacarídeos reticulados e métodos relacionados

Info

Publication number: BR112021010815A2
Application number: BR112021010815-7A
Authority: BR
Inventors: Richard Provonchee; Valentino Gitto; Leonard Miller
Original assignee: Advanced Aesthetic Technologies, Inc.
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2021-08-31
Also published as: CA3123863A1; EP3897733A1; EP3897733A4; US11708462B2; WO2020132532A1; US20220033592A1; US20240124658A1; US12116462B2; US20200216621A1; CN113195600A; US11174357B2; AU2019403430A1; TWI840478B; TW202038900A

Abstract

polissacarídeos reticulados e métodos relacionados. são revelados métodos de formação de polissacarídeos reticulados em que um ou mais polissacarídeos são dissolvidos em solução, gelificados, modificados para terem uma concentração desejada, e subsequentemente irradiados. a irradiação do gel reticula o(s) polissacarídeo(s) presente(s). as técnicas reveladas podem ser aplicadas a vários polissacarídeos, incluindo, mas não se limitando a agarose e/ou ácido hialurônico.

Description

“POLISSACARÍDEOS RETICULADOS E MÉTODOS RELACIONADOS” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US número de série 62/783.630, depositado em 21 de dezembro de 2018, cujo conteúdo é incorporado por referência no presente documento.

ANTECEDENTES

[0002] Reticulação é o processo de unir quimicamente duas ou mais cadeias de polímero através de uma ligação covalente ou iônica. Várias propriedades mecânicas de um polímero podem ser modificadas por reticulação. Por exemplo, a reticulação de um material para uma densidade de reticulação baixa pode diminuir a viscosidade dos fundidos de polímero, enquanto a reticulação para uma densidade de reticulação intermediária pode transformar um polímero gomoso em um material com propriedades elastoméricas e potencialmente alta resistência. Em alguns casos, densidades de reticulação muito altas podem fazer com que um material se torne rígido ou vítreo. Numerosas técnicas de reticulação são conhecidas, incluindo processos que dependem de calor, pressão, mudança no pH ou radiação para iniciar o processo de reticulação.

SUMÁRIO

[0003] Esta revelação se refere a métodos de reticulação de polissacarídeos, bem como às composições reticuladas resultantes. Em particular, a revelação em questão descreve métodos de irradiação de polissacarídeos, particularmente agarose, enquanto em um estado gelificado para atingir um nível desejado de reticulação.

[0004] Como usado no presente documento, o termo “polissacarídeo” se refere a um carboidrato polimérico que tem a fórmula geral Cx(H2O)y, como, por exemplo, amido, dextrina, celulose, hemicelulose, polidextrose, inulina, beta-glucano, pectina, mucilagem de casca de psílio, manana, beta-manana, alfarroba, feno-grego, guar, goma de tara, glicomanana, goma acácia, goma karaya, tragacanto, arabinoxilano, gelano, xantana, alginato, agarose, carragenina, ágar, ácido hialurônico, quitina e quitosana. Muitas modalidades exemplificativas em que o polissacarídeo agarose é usado são descritas em detalhes no presente documento. No entanto, a revelação em questão não se destina a ser tão limitada. Especificamente, embora sejam exemplos em que a agarose é usada, qualquer outro tipo adequado de polissacarídeo pode ser usado alternativa ou adicionalmente. Por exemplo, as modalidades em que o ácido hialurônico é usado também são de interesse e são descritas em detalhes no presente documento.

[0005] Embora as técnicas de irradiação tenham sido aplicadas anteriormente a alguns polissacarídeos para propósitos de reticulação, este tipo de processo de reticulação (como realizado anteriormente) tem muitas desvantagens. Em particular, em baixas concentrações na água, a maioria dos polissacarídeos se degradará com os efeitos da irradiação. A degradação pode ocorrer também se o polissacarídeo for irradiado em um estado seco (ou seja, com uma concentração de água inferior a 5 %). A reticulação do polissacarídeo, portanto, ocorre com apenas uma degradação mínima ou nenhuma degradação dentro de uma faixa de concentração particular. Abaixo ou acima dessa concentração de polissacarídeo, a degradação pode ocorrer e pode ser bastante significativa. A degradação do polissacarídeo pode assumir várias formas, incluindo a quebra de uma ou mais ligações glicosídicas do polissacarídeo. Como estabelecido mais completamente abaixo, as técnicas são descritas no presente documento para facilitar a reticulação competitiva de polissacarídeos, particularmente agarose, bem como outros polissacarídeos, como ácido hialurônico.

[0006] As tentativas anteriores de reticulação de polissacarídeos por irradiação geralmente envolviam a irradiação do polissacarídeo em um estado semelhante a pasta. Como usado no presente documento, o termo "semelhante a pasta" se refere a um polissacarídeo com uma concentração de água inferior a cerca de 90 % em peso e/ou volume. Ao contrário dos polissacarídeos gelificados, que têm uma estrutura um tanto ordenada, os polissacarídeos semelhantes a pasta não têm necessariamente uma estrutura ordenada e podem exibir propriedades mecânicas não uniformes por toda parte. Como explicado mais completamente no presente documento, a irradiação de um polissacarídeo em um estado de gel ordenado por irradiação pode produzir uma estrutura reticulada unicamente em oposição à irradiação de um polissacarídeo semelhante a pasta.

[0007] É importante notar que, para o conhecimento do(s) inventor(es) em questão, a agarose não foi anteriormente reticulada por técnicas de irradiação. Existem algumas razões pelas quais as técnicas reveladas não foram tentadas. Em primeiro lugar, a faixa de concentração específica de agarose necessária para facilitar a reticulação em oposição à degradação é difícil de alcançar. Além disso, anteriormente tinha sido limitado o uso de géis de agarose que têm uma concentração de agarose dentro da faixa útil para reticulação através de irradiação. Assim, as composições e técnicas reveladas são consideradas inovadoras e não eram anteriormente facilmente alcançáveis. Adicionalmente, a presente revelação descreve usos benéficos inovadores para os materiais de agarose irradiados e reticulados descritos, que eram anteriormente desconhecidos.

[0008] Os polissacarídeos reticulados têm muitas propriedades úteis. Por exemplo, a agarose reticulada é significativamente mais robusta do que a agarose não reticulada. Consequentemente, a agarose reticulada tem potencial promissor para usos em muitas aplicações, incluindo como preenchimento dérmico, substituição de cartilagem, suturas, tecido cirúrgico, materiais para cuidado de feridas, formação de arcabouço de tecido e osso e/ou veículos de entrega de fármacos. A reticulação de agarose na forma de gel através de irradiação fornece também uma série de vantagens que só podem ser possíveis usando as técnicas reveladas. Por exemplo, as técnicas reveladas podem fornecer: bom controle sobre a concentração de agarose, uma ampla faixa de várias concentrações de agarose e/ou gel que pode ser formado em um tamanho e forma previsíveis. Como descrito em mais detalhe abaixo, géis e outros artigos formados a partir da agarose reticulada revelada podem ser usados para qualquer finalidade, incluindo aplicações cosméticas, reconstrutivas e/ou terapêuticas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0009] A presente revelação pode ser mais completamente entendida com referência aos desenhos anexos.

[0010] A FIG. 1 ilustra um método exemplificativo de preparação de um gel de agarose reticulado, de acordo com várias modalidades da revelação em questão.

[0011] A FIG. 2 ilustra um método exemplificativo de preparação de um gel de ácido hialurônico reticulado, de acordo com várias modalidades da revelação em questão.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0012] Como mostrado na FIG. 1, o método 200 inclui dissolver agarose em um solvente para formar uma solução contendo agarose (Bloco 202). Como usado no presente documento, o termo "agarose" se refere a um composto com base na seguinte estrutura polimérica:

[0013] A agarose usada nos métodos e composições revelados pode ser comercialmente obtida ou preparada por um usuário. A agarose revelada pode, em algumas modalidades, incluir um ou mais ágares ou agaroses brutos, purificados, derivatizados ou modificados. Por exemplo, em certas modalidades, a agarose é selecionada a partir de agarose, agarose purificada, agarose modificada e agarose derivatizada. A agarose podem também ser usada como misturas com outros polímeros compatíveis e aditivos, como ágar, carragenina, quitosana, alginato, gelatina, ácido hialurônico, colágeno, em algumas modalidades. Em modalidades seletas, a agarose é não modificada ou agarose modificada e/ou agarose derivatizada. Em certas modalidades, a agarose é agarose derivada de Gracilaria. A agarose derivada de Gracilaria tem um teor de metóxi mais alto que a agarose derivada de outras fontes (por exemplo, Gelidium). Agaroses de outras algas marinhas, por exemplo, Pterocladia ou Gelidiella também podem ser usadas como a agarose revelada.

[0014] Qualquer solvente adequado pode ser usado para dissolver a agarose. Por exemplo, em algumas modalidades, a agarose pode ser dissolvida em água com ou sem líquido(s) não aquoso(s) presente(s). Exemplos de líquidos não aquosos que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a glicerina e um glicol. Em algumas modalidades, a agarose pode ser dissolvida em solvente suficiente para produzir uma solução com pelo menos 1 %, 3 %, 5 %, 10 %, 12 %, 15 % em peso ou mais de agarose. Nestas e em outras modalidades, uma solução que tem entre 1 % e 15 %, entre 3 % e 10 %, ou aproximadamente 5 % em peso de agarose pode ser preparada. Em algumas modalidades, o solvente pode ser aquecido para facilitar a dissolução da agarose.

[0015] Se apropriado para a aplicação pretendida, um ou mais aditivos podem também ser adicionados para a solução contendo agarose (Bloco 203). Se presentes, aditivos na forma líquida e/ou sólida podem ser adicionados à solução contendo agarose. Em algumas modalidades, o ácido hialurônico (reticulado ou não reticulado) pode ser adicionado à solução contendo agarose. Em algumas de tais modalidades, o ácido hialurônico pode ser adicionado como uma solução ou partículas à solução contendo agarose. Nestas e em outras modalidades, a hidroxiapatita pode ser adicionada à solução contendo agarose. A hidroxiapatita pode ser especialmente útil como um aditivo em modalidades nas quais o gel de agarose reticulado resultante é para ser usado para aplicações de preenchimento dérmico, engenharia de tecido ósseo e similares. Outros aditivos de exemplo que podem ser usados incluem porons [conjunto de unidades de poros], como partículas, esferas, fios, hastes ou outras estruturas possíveis. Em algumas de tais modalidades, os porons podem ser incorporados ao gel e podem, posteriormente, ser fisicamente removidos do gel ou dissolvidos e lixiviados do gel após ele ter se formado para criar poros e/ou passagens dentro do gel.

[0016] O método 200 continua com a formação de um gel de agarose a partir da agarose dissolvida (Bloco 204). A agarose dissolvida pode ser gelificada de acordo com qualquer técnica conhecida, incluindo reticulação química. Em algumas modalidades, a gelificação pode ser realizada preenchendo-se um molde ou outro dispositivo de fundição com uma solução contendo agarose e permitindo que a solução gelifique. Em algumas modalidades, a agarose pode ser gelificada em uma temperatura ambiente, ou uma temperatura superior ou inferior à temperatura ambiente. Após a gelificação, o gel de agarose pode ter uma concentração de agarose de pelo menos 0,1 %, 1 %, 3 %, 5 %, 7 %, 10 %, 12 %, 15 % em peso ou mais.

[0017] Em algumas modalidades, formar um gel de agarose (Bloco 204) inclui gelificar a solução contendo agarose como uma espuma ou como uma estrutura de matriz aberta. Em modalidades seletas, a solução contendo agarose é aplicada como um revestimento em um implante ou outro substrato e, em seguida, gelificada enquanto no substrato. Nestas e em outras modalidades, a solução contendo agarose pode ser embebida em um material absorvente (por exemplo, uma bandagem ou esponja) e então gelificada sobre e/ou dentro do material absorvente. Em modalidades seletas, a solução contendo agarose pode ser gelificada por meio de um processo de extrusão, formando assim um gel com uma estrutura bem definida (por exemplo, fios, hastes, tubos ou outras estruturas com uma seção transversal desejada). Nestas e em outras modalidades, a solução contendo agarose pode ser gelificada como esferas.

[0018] O método 200 continua com o ajuste opcional da concentração de agarose no gel de agarose (Bloco 206). Como explicado anteriormente, os géis de agarose podem ser reticulados por irradiação para produzir géis de agarose reticulados com numerosas propriedades vantajosas. Sem desejar se ater à teoria, acredita-se que a reticulação por irradiação é mais adequada para géis de agarose com uma concentração de agarose particular. Por exemplo, os géis de agarose com uma concentração de agarose entre 10 % e 80 % são considerados como estando dentro de uma faixa desejável para reticulação por técnicas de irradiação. O método 200 inclui, assim, a etapa opcional de ajustar a concentração de agarose no gel, se desejado, para estar dentro de uma faixa bem adequada para reticulação por irradiação. Em algumas modalidades, a concentração de agarose pode ser ajustada para estar entre 10 % e 80 % em peso. Nestas e em outras modalidades, a concentração de agarose pode ser ajustada para estar entre 20 % e 60 %, entre 30 % e 50 % ou entre 35 % e 45 % em peso. A concentração de agarose do gel pode ser ajustada usando qualquer técnica adequada. Por exemplo, em algumas modalidades, o gel de agarose pode ser total ou parcialmente desidratado. Em algumas de tais modalidades, o gel de agarose parcial ou totalmente desidratado pode ser reidratado (parcial ou totalmente) para atingir a concentração de agarose desejada.

[0019] O método 200 continua com a incorporação opcional de um ou mais aditivos no gel de agarose (Bloco 208). Aditivos de exemplo e porcentagens de peso relativas podem ser quaisquer aditivos anteriormente discutidos no presente documento. Em modalidades particulares, o ácido hialurônico (HA) é incorporado ao gel de agarose. Sem desejar se ater à teoria, o HA pode reticular com ele próprio e/ou com a agarose durante o processamento, o que pode produzir uma composição de gel reticulado com propriedades únicas. Esse gel também pode ser afetado pela exposição à hialuronidase. Deve-se notar que se um ou mais aditivos são incorporados ao gel de agarose, o um ou mais aditivos podem ser adicionados antes ou depois de ajustar a concentração de agarose no gel de agarose (de acordo com o Bloco 206), se a concentração de agarose for ajustada.

[0020] O método 200 continua com a irradiação do gel de agarose para formar um gel de agarose reticulado (Bloco 210). O gel de agarose pode ser irradiado com o uso de qualquer técnica adequada, como os processos que empregam radiação gama, raios X ou radiação beta (por exemplo, processamento de feixe de elétrons “e-beam”). Numerosos tipos de dispositivos de irradiação são conhecidos na técnica e podem ser usados para irradiar gel de agarose de acordo com os métodos revelados. O gel de agarose pode ser irradiado com qualquer quantidade adequada de radiação, dependendo das especificações desejadas do gel de agarose reticulado resultante. Por exemplo, em algumas modalidades, o gel de agarose pode ser dosado com pelo menos 5 quilograys (kGy), 10 kGy, 20 kGy, 30 kGy, 40 kGy, 50 kGy, 60 kGy, 70 kGy, 80 kGy, 90 kGy, 100 kGy ou mais. Em determinadas modalidades, o gel de agarose é irradiado com entre 10 e 100 kGy, entre 20 e 80 kGy ou entre 40 e 60 kGy.

[0021] O gel de agarose resultante reticulado através do processo de irradiação revelado pode ter várias propriedades mecânicas. Por exemplo, em algumas modalidades, o gel de agarose reticulado pode exibir resistência aumentada em comparação com um gel de agarose formado de acordo com a mesma técnica que não foi reticulado. Além disso, o gel de agarose reticulado pode, em algumas modalidades, não ser mais termicamente reversível. Em outras palavras, o gel de agarose reticulado pode não derreter após a exposição a uma quantidade de calor que faria com que um gel de agarose não reticulado semelhante derretesse. Numerosas outras propriedades mecânicas do gel de agarose reticulado revelado são possíveis e contempladas no presente documento.

[0022] O método 200 da FIG. 1 inclui opcionalmente incorporar um ou mais aditivos no gel de agarose reticulado (Bloco 212). Um ou mais aditivos podem ser incorporados ao gel de agarose reticulado se, por exemplo, o(s) aditivo(s) não puder(em) tolerar a irradiação. Em modalidades nas quais o um ou mais aditivos incorporados no gel de agarose reticulado estão na forma líquida, o um ou mais aditivos podem ser infundidos no gel. Em modalidades nas quais o um ou mais aditivos incorporados no gel de agarose reticulado são sólidos(s), o um ou mais aditivos podem ser carregados na matriz de gel. Exemplos de aditivos líquidos incluem, mas não estão limitados a, agentes farmacêuticos ou outros tipos de agentes benéficos. Exemplos de aditivos sólidos incluem, mas não estão limitados a células, tecidos, agentes farmacêuticos e/ou benéficos.

[0023] O método 200 da FIG. 1 conclui com a administração opcional de gel de agarose reticulado a um paciente (Bloco 214). Os géis de agarose reticulados revelados podem ser administrados em qualquer estrutura desejada. Por exemplo, em algumas modalidades, os géis reticulados podem ser usados como estão, na forma de folhas, fios, hastes, estruturas fundidas, matrizes ou outras estruturas definidas. Nestas e em outras modalidades, os géis de agarose reticulados podem ser triturados ou picados para criar pedaços ou partículas menores. Em outras modalidades, os géis de agarose reticulados podem primeiro ser desidratados e, em seguida, usados como estão ou picados ou triturados após a desidratação. Em ainda outras modalidades, os géis de agarose reticulados revelados podem ser combinados com géis não reticulados ou outros materiais para criar estruturas híbridas. Várias configurações e variações são possíveis e contempladas no presente documento.

[0024] Em algumas modalidades, o gel de agarose reticulado é administrado a um paciente por via transdérmica através de uma agulha. Em algumas de tais modalidades, o gel pode ser preparado para uso por um processo de preenchimento asséptico (por exemplo, um processo em que o gel de agarose é carregado a um dispositivo de entrega de uma forma estéril). Em modalidades em que um processo de preenchimento asséptico é usado, pode não haver nenhuma necessidade de que ocorra uma etapa de esterilização terminal no qual o gel de agarose é esterilizado após pelo menos algum embalamento ter ocorrido. A técnica de entrega pode ser selecionada com base no uso pretendido do gel de agarose reticulado. Em modalidades seletas, o gel de agarose reticulado pode ser usado para aplicações de preenchimento dérmico, reconstrução e/ou formação de arcabouço. Em modalidades seletas, os géis de agarose revelados são usados para um ou mais dos seguintes: preenchimento em rugas, linhas finas ou vincos profundos, melhorar imperfeições da pele, como cicatrizes, adicionar o volume para os lábios ou bochechas, dar contorno da linha da mandíbula, ou ajustar o aparecimento de qualquer outra parte do corpo, como a rinoplastia. Incontáveis outros usos para os géis de agarose reticulados revelados são possíveis e contemplados no presente documento.

[0025] Em algumas modalidades, as composições de gel de agarose reveladas são administradas a um paciente em concentrações de pelo menos 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % ou 10 % em peso. Nestas e em outras modalidades, o gel de agarose reticulado por irradiação pode ser misturado com um ou mais outros tipos de hidrogéis. Por exemplo, em algumas modalidades, o ácido hialurônico (HA) é misturado com o gel de agarose reticulado antes da administração a um paciente.

[0026] As técnicas e composições reveladas podem fornecer inúmeras vantagens sobre os procedimentos alternativos de preparação e esterilização. Notavelmente, a reticulação de uma agarose por irradiação de um gel de agarose com uma concentração dentro de uma faixa desejada pode produzir uma agarose reticulada robusta bem adequada para aplicação dentro do corpo humano. Os géis de agarose preparados de acordo com os métodos revelados podem ter efeitos tácteis aprimorados no corpo. Por exemplo, os géis de agarose revelados (formados a partir de um gel de agarose reticulado por irradiação) podem ser mais firmes do que os géis de agarose convencionais. Os géis de agarose preparados de acordo com os métodos revelados podem, em algumas modalidades, ser esterilizáveis por calor sem perda significativa da estrutura de gel. Devido à natureza dos géis de agarose presentemente revelados, os géis de agarose reticulados pelas técnicas reveladas podem ter tempo de residência global aumentado no corpo, proporcionando assim um tempo adicional antes que os procedimentos de acompanhamento sejam necessários para repor o gel que é consumido pelo corpo. Modalidades Exemplificativas com Ácido Hialurônico

[0027] Como explicado anteriormente, embora numerosos exemplos sejam revelados em que a agarose é usada como o polissacarídeo reticulado por irradiação, a revelação em questão também se estende a modalidades nas quais outros polissacarídeos são reticulados por meio de técnicas de irradiação enquanto em um estado gelificado. Por exemplo, em algumas modalidades, um gel de ácido hialurônico é formado e subsequentemente irradiado para formar um gel de ácido hialurônico reticulado. O método 300 da FIG. 2 descreve um método de exemplo de reticulação de um gel de ácido hialurônico usando técnicas de irradiação.

[0028] Como mostrado na FIG. 2, o método 300 inclui formar um gel hialurônico (Bloco 302). A formação de um gel de ácido hialurônico pode ser realizada usando qualquer método adequado conhecido pelos versados na técnica. O método 300 continua com o ajuste opcional da concentração de ácido hialurônico no gel de ácido hialurônico (Bloco 304). Se realizada, a concentração de ácido hialurônico pode ser ajustada usando qualquer técnica descrita no presente documento em relação ao Bloco 206 do método 200. Adicionalmente, a concentração de ácido hialurônico pode ser ajustada para qualquer concentração descrita anteriormente para agarose no método 200 (por exemplo, 10 %-80 %, 20 %-60 %, 30 %-50 % ou 35 %-45 % em peso). O gel de ácido hialurônico pode então ser irradiado para formar um gel de ácido hialurônico reticulado (Bloco 306). Qualquer técnica pode ser usada para irradiar o gel de ácido hialurônico, incluindo técnicas descritas no método 200, Bloco 210. Um ou mais aditivos podem ser opcionalmente incorporados no gel de ácido hialurônico antes ou após a irradiação, como desejado. Quaisquer aditivos discutidos anteriormente no presente documento podem ser incorporados ao gel de ácido hialurônico. O gel de ácido hialurônico reticulado pode então ser administrado a um paciente (Bloco 308). Qualquer técnica de administração apropriada pode ser usada para administrar o gel de ácido hialurônico reticulado a um paciente, incluindo aqueles discutidos anteriormente em relação ao Bloco 214 do método 200. Modalidades Exemplificativas com Agarose e Ácido Hialurônico

[0029] Uma modalidade exemplificativa particular na qual uma mistura de gel de agarose e ácido hialurônico é reticulada por meio de irradiação é descrita em detalhes abaixo.

[0030] O ácido hialurônico (que não foi reticulado) tende a formar uma solução espessa e semelhante a gel, mesmo em concentrações relativamente altas. Em contraste com um gel de agarose, que adota a forma/estrutura particular em que foi gelificado, o ácido hialurônico se comporta mais como uma solução viscosa e adota a forma de um recipiente no qual está contido. Em outras palavras, enquanto os géis de agarose podem reter tipicamente uma determinada forma ou estrutura, os géis de ácido hialurônico tendem a ser mais maleáveis. Embora a reticulação de ácido hialurônico por meio de irradiação possa ter aplicações úteis, essas aplicações podem não exigir que o ácido hialurônico reticulado tenha uma estrutura ou forma bem definida. No entanto, uma mistura de agarose e ácido hialurônico pode formar um gel com uma estrutura definida e, após ajustar o teor de água a uma quantidade adequada (se necessário), a mistura de gel de agarose e ácido hialurônico pode ser reticulada por meio de irradiação (usando qualquer uma das técnicas anteriormente descritas no presente documento) para formar um gel reticulado que tem uma forma/formato definida. Sem desejar se ater à teoria, acredita-se que um gel contendo agarose e ácido hialurônico que é reticulado por irradiação pode ter uma matriz de gel que exibe propriedades únicas.

[0031] Para produzir um gel reticulado contendo agarose e ácido hialurônico, uma solução contendo agarose e ácido hialurônico pode ser criada. Para propósitos de ilustração, pode ser produzida uma solução contendo entre 1 e 2 % de agarose em peso e aproximadamente 6 % de ácido hialurônico em peso. No entanto, em outras modalidades, as concentrações de agarose e/ou ácido hialurônico podem ser aumentadas ou diminuídas e/ou as concentrações relativas de cada um podem ser alteradas. A solução pode então ser gelificada para formar uma forma ou estrutura particular. Após a formação do gel, o gel pode ser parcialmente desidratado para ter uma concentração de agarose e ácido hialurônico dentro de uma faixa aceitável para reticular usando irradiação. O gel pode então ser irradiado para reticular a agarose e o ácido hialurônico. Nesta modalidade exemplificativa, as reticulações podem se formar entre as cadeias de agarose, entre as cadeias de ácido hialurônico e/ou entre as cadeias de agarose e as cadeias de ácido hialurônico. Numerosas configurações e variações são possíveis. O gel reticulado pode então ser parcialmente reidratado (se desejado) e administrado a um paciente com ou sem processamento posterior adicional. Adicionalmente, em algumas modalidades, o gel reticulado pode ser exposto a uma enzima hialuronidase para degradar o ácido hialurônico no gel reticulado. Em algumas de tais modalidades, o gel resultante pode reter sua forma ou formato mesmo após o ácido hialurônico ter sido parcial ou totalmente degradado. Em outras modalidades, o gel resultante pode perder parte ou toda a sua força, forma ou formato após o ácido hialurônico ter sido parcial ou totalmente degradado.

[0032] As características e vantagens descritas no presente documento não são completas e, em particular, muitas características e vantagens adicionais serão evidentes para um versado na técnica em vista da presente revelação. Pessoas versadas na técnica relevante podem apreciar que muitas modificações e variações são possíveis à luz da revelação acima.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de formação de um gel de agarose reticulado, sendo o método caracterizado por compreender: dissolver uma agarose em um solvente para formar uma solução contendo agarose; gelificar a solução contendo agarose para formar uma agarose gelificada; modificar a agarose gelificada para ter uma concentração de agarose entre 10 % e 80 %; irradiar a agarose gelificada que tem uma concentração de agarose entre 10 % e 80 % para formar um gel de agarose reticulado.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a agarose é selecionada a partir do grupo que consiste em: agarose purificada, agarose modificada e agarose derivatizada.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende água.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende glicerina ou um glicol.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a modificação da agarose gelificada compreende pelo menos parcialmente desidratar a agarose gelificada para se obter uma agarose gelificada que tem uma concentração de agarose dentre 10 % e 80 %.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a agarose gelificada tem uma concentração de agarose dentre 20 % e 60 %.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a irradiação é realizada por exposição a um ou mais dos seguintes: radiação gama, raios x ou radiação beta.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a agarose gelificada é irradiada com pelo menos 5 quilograys (kGy) de radiação.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda administrar o gel de agarose reticulado a um paciente.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender ainda misturar o gel de agarose reticulado com ácido hialurônico antes de administrar ao paciente.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a gelificação da solução contendo agarose para formar uma agarose gelificada compreende gelificar a solução contendo agarose, como uma espuma ou como uma estrutura de matriz aberta.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a gelificação inclui aplicar a solução contendo agarose como um revestimento sobre um substrato e, em seguida, gelificar a solução enquanto está no substrato.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a gelificação inclui embeber a solução contendo agarose em um material absorvente e, em seguida, gelificar a solução contendo agarose sobre ou dentro do material absorvente.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado pelo fato de que a gelificação da solução contendo agarose é conseguida através de um processo de extrusão.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda incorporar um ou mais aditivos no gel de agarose reticulado.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o um ou mais aditivos são selecionados a partir do grupo que consiste em agentes farmacêuticos ou benéficos, células e tecidos.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda incorporar um ou mais aditivos na solução contendo agarose.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o um ou mais aditivos compreendem ácido hialurônico.

19. Método de formação de um gel de ácido hialurônico reticulado, sendo o método caracterizado por compreender: formar um gel de ácido hialurônico com uma concentração de ácido hialurônico dentre 10 % e 80 % em peso; e irradiar o gel de ácido hialurônico para formar um gel de ácido hialurônico reticulado.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por compreender ainda incorporar um ou mais aditivos no gel de ácido hialurônico ou no gel de ácido hialurônico reticulado.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por compreender ainda administrar o gel de ácido hialurônico reticulado a um paciente.

22. Método caracterizado por compreender: formar uma solução contendo agarose e ácido hialurônico; gelificar a solução contendo agarose e ácido hialurônico para formar um gel; e irradiar o gel para formar um gel reticulado.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por compreender ainda desidratar pelo menos parcialmente o gel antes de irradiar o gel.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a solução contendo agarose e ácido hialurônico tem uma agarose de concentração dentre 1 % e 2 %.

25. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por compreender ainda degradar o ácido hialurônico do gel reticulado expondo-se o gel reticulado a uma enzima hialuronidase.