BR112012005423B1 - Composição farmacêutica compreendendo um componente relacionado a ácido hialurônico, seringa e método para sua fabricação - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo um componente relacionado a ácido hialurônico, seringa e método para sua fabricação Download PDF

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Abstract

FORMULAÇÃO DE HIALURONANO/ESTEROIDE ESTÁVEL. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo em mistura um componente relacionado a ácido hialurônico (HARC) e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de triamcinolona hexacetonida (TAH). A composição é estável em um teste de vida de prateleira acelerado onde a composição é aquecida para 80°C por 24 horas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção está no campo geral de composições e métodos compreendendo ácido hialurônico (HA) ou um componente relacionado com HA (coletivamente "HARC"), por exemplo, composições farmacêuticas, dispositivos e métodos para tratamento de várias condições médicas.
ANTECEDENTES
[0002] O ácido hialurônico tem muitos usos médicos, e vários HARCs foram desenvolvidos. O termo HARC inclui o próprio ácido hialurônico (incluindo HA de fontes vivas tais como fontes de ave ou bactérias), bem como sais de ácido hialurônico e derivados do acima, incluindo géis polimerizados, géis reticulados e ácido hialurônico derivatizado.
[0003] HARCs podem ser administrados sozinhos, por exemplo, para prover alívio de artrite. Eles podem ser também misturados com esteroides anti-inflamatórios. Lyons US2006/0141049 revela composições farmacêuticas contendo triamcinolona acetonida e hialuronato. Yu e outros, Osteoarthritis and Cartilage, Vol. 12, Supl. B, P350 nas páginas S144 (2004) revelam uma avaliação in vitro de hylan G-F 20 diluído com uma suspensão de corticosteroide (triamcinolona acetonida).
[0004] Quando usados em um produto médico, HARCs tipicamente são esterilizados com calor, autoclave, tratamento químico ou filtragem. Frequentemente é importante manter as propriedades viscoelásticas do HARC. Técnicas de esterilização podem alterar as propriedades viscoelásticas ou tornar difícil controlar ou manter a estabilidade dessas propriedades. Esterilização pode diminuir a vida de prateleira do produto.
[0005] Em alguns casos, HARCs são esterilizadas com calor antes da formação de uma mistura de esteroide/HARC. A esterilidade da mistura final pode ser obtida através de filtragem da solução esteroide antes dela ser misturada com o HARC.
SUMÁRIO
[0006] A requerente constatou que, quando misturado com HARC, um sal de esteroide particular, triamcinolona hexacetonida (TAH), retém sua integridade química e provê uma composição farmacêutica estável com vida de prateleira e estabilidade adequadas (particularmente estabilidade viscoelástica após esterilização) comparado com o HARC original (sem a TAH). Essas e outras propriedades proveem uma formulação mais eficiente e conveniente. A composição combinada mostra boa estabilidade durante e após esterilização com calor em comparação com controles.
[0007] Desta maneira, um aspecto da invenção pode ser geralmente declarado como uma composição farmacêutica compreendendo em mistura um componente relacionado com ácido hialurônico (HARC) e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de triamcinolona hexacetonida (TAH). A composição é estável em um teste de vida de prateleira acelerado onde a composição é aquecida para 80° C por 24 horas. Preferivelmente, após esse teste de vida de prateleira, a) a mudança % de uma ou mais propriedades viscoelásticas (módulo elástico ΔG’, viscosidade Δn e/ou ângulo de fase Δδ) não deve ser maior do que ± 10% comparado com a mudança comparável no HARC controle (sem TAH); b) a mudança no pH da composição não deve ser mais do que unidade de 0,5 pH); c) a mudança em osmolaridade deve ser menos do que 10% (mais preferivelmente menos do que 5%) diferente da mudança em osmolaridade do HARC controle; d) o esteroide deve reter pelo menos 90% (mais preferivelmente pelo menos 95%) de sua integridade química -- isto é, há menos do que 10% (mais preferivelmente menos do que 5%) de degradação química -- conforme determinado pelos dados de recuperação. Exemplos de protocolos adequados para vida de prateleira e outros testes são providos abaixo.
[0008] Preferivelmente a composição pode ser esterilizada com calor. Por exemplo, a composição é estável em condições de autoclave simuladas com aproximadamente 30 Fo, onde a composição é aquecida a 121° C por 30 minutos em um banho de óleo. Preferivelmente, após a esterilização com calor, a mudança % de G’, viscosidade (n) ou ângulo de fase (δ) não deve ser mais do que 20% diferente (mais preferivelmente não mais do que 15% diferente) do controle (HARC sem TAH).
[0009] Embora a invenção inclua HARCs que são 100% géis ou fluidos, em modalidades preferidas deste aspecto da invenção, o componente HARC inclui ambos um gel de HARC reticulado e um componente fluido de HARC. A combinação tem razão de gel:fluido entre 80% e 20%, mais preferivelmente entre 65% e 35%. Outros HARCs podem ser usados, incluindo filtros dermais Orthovisc®, Monovisc®, Cingal® e Elevess® (todos da Anika Therapeutics), Adant, Arthrease, Arthrum, Durolane, Fermathron, Go-on, Hya-ject, Hyalgan/Hyalart, Hyalubrix, Hy-GAG, Ostenil, Sinovial, Supartz/Artz, Syplasyn, Synochrom, Viscorneal, Enflexxa e Gel-eo.
[0010] Preferivelmente um ml da composição inclui pelo menos 5 mg de HA, quando medido através de procedimentos padrão tal como degradação ácida seguido por uma determinação do ácido livre HA.
[0011] A composição tem viscosidade e força de extrusão que permitem seu uso em uma seringa. Por exemplo, ela é aplicada a partir de uma seringa de 5 cm3 com um tamanho de agulha de 20G- 3,81 cm (1,5") com uma força de extrusão de menos do que 30 Newtons. A viscosidade está entre 20 Pas e 100 Pas.
[0012] O componente de gel pode ser ácido hialurônico reticulado com divinil sulfona (DVS).
[0013] A composição pode ser embalada em uma seringa para aplicação a um paciente e ela tem um nível de segurança de esterilidade (SAL (Sterility Assurance Level)) adequado para administração humana.
[0014] Em algumas modalidades, a composição inclui um tensoativo, tal como Polysorbate 80, Polysorbate 20, Pluronic F-127, Pluronic F-68 ou outros tensoativos fisiologicamente acetáveis.
[0015] A estabilidade provida pela invenção permite uma via de prateleira mais longa em temperatura ambiente de maneira que a mistura pode ser armazenada após esterilização com calor. A mistura esterilizada pode se embalada e armazenada (por exemplo, em uma seringa) para uso posterior. Desta maneira, outro aspecto da invenção refere-se a uma embalagem contendo uma seringa cheia com a composição farmacêutica esterilizada.
[0016] A invenção também provê métodos de fabricação mais eficientes, e outro aspecto da invenção pode ser geralmente declarado como um método de fabricação da composição farmacêutica esterilizada descrita acima misturando o HARC com a TAH e submetendo a mistura à esterilização com calor. A mistura esterilizada é então armazenada sob condições estéreis.
[0017] A invenção pode ser usada em um método de tratamento de um paciente para doença da junta através do uso da seringa para administrar a composição farmacêutica a uma junta do paciente. Administração pode ser através de injeção padrão, através de introdução no local durante cirurgia artroscópica ou cirurgia de joelho aberto.
[0018] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são mostrados nos desenhos acompanhantes e no relatório abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção se tornarão aparentes a partir do relatório e desenhos e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 mostra a estrutura de TAH.
[0019] As figuras 2a e 2b mostram em gráfico a mudança em módulo elástico após um teste de vida de prateleira acelerado (2A) e após esterilização (2b) para várias formulações de HA/esteroide.
[0020] As figuras 3a e 3b mostram a % relativa de recuperação de esteroide após tratamento com calor de várias formulações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0021] Uma modalidade da invenção combina: a) um gel de HA reticulado; b) um fluido de HA modificado ou não-modificado e c) o esteroide insolúvel triamcinolona hexacetonida (TAH).
[0022] Vários procedimentos para reticulação de HA são conhecidos, por exemplo, HA reticulado com divinil sulfona conforme descrito nas US 2005 0142152, US 5.143.724 e US 4.582.865, cada uma aqui incorporada a título de referência. Outros agentes de reticulação adequados podem ser usados no lugar de DVS. Por exemplo, formaldeído, glutaraldeído, glioxal, (US 4.713.448); 1,4- butano diol diglicidil éter (BDDE), 1,4-butano diol diglicidil éter (BDDE), 1,2-etanodioldigliciciléter (EDDE), 1-(2,3-etoxipropil)-2,3- epoxicicloexano, N,N-diglicidilanilina, pentaeritritol epoxissubstituído (Patente US No. 4.772.419); biscarbodiimidas tal como p-fenileno- bis(etilcarbodiimida) (Patente US 6.548.081); epicloroidrina (WO8600079); poliaziridinas, tal como pentaeritritol tris(3- aziridinopropionato) (XAMA-7) (US 5.827.937 e US2005-0222081). Cada uma das referências acima é aqui incorporada a título de referência.
[0023] As formulações de acordo com a invenção são estáveis a um processo de esterilização com autoclave. Ainda, as formulações são estáveis quando submetidas a testes de estabilidade acelerados tal como uma condição de armazenamento em temperatura ambiente por dois anos simulada. A estabilidade (conforme determinado através de reologia) de formulações combinatoriais de triamcinolona hexacetonida/viscosuplementares se compara favoravelmente a formulações que substituem a triamcinolona hexacetonida com um esteroide muito similar, triamcinolona acetonida (TAA). Esses dois esteroides são muito similares quimicamente e uma diferença significante em estabilidade não seria prevista.
[0024] A requerente conduziu vários experimentos onde vários esteroides, ambos solúveis e insolúveis, foram misturados com viscosuplementos à base de HA, e a estabilidade ao calor das formulações de HA/esteroide foi avaliada a 121° C por 30 minutos (condições de autoclave simuladas), para obter uma inativação de biocarga de aproximadamente 30 Fo, onde Fo é o calor total aplicado durante o ciclo para obter uma razão de inativação provável desejada. As formulações foram também avaliadas após aquecimento a 80° C por 24 horas (vida de prateleira em temperatura ambiente de dois anos simulada).
[0025] Viscossuplementos contendo triamcinolona hexacetonida (TAH) geralmente exibiram estabilidade comparável a um controle de viscossuplemento (a mesma formulação sem nenhum esteroide) dentro dos limites descritos. Outras combinações de esteroide/viscosuplemento que a requerente testou demonstraram uma diminuição em estabilidade de HA conforme determinado através de reologia.
[0026] Propriedades Reológicas
[0027] Especificamente a requerente testou as misturas de TAH com produtos SYNVISC® e hylastan da Genzyme Corporation, Framingham MA.1 As propriedades reológicas das formulações de SYNVISC®/esteroide e hylastan SGL-80/esteroide tratadas com calor mais seus controles são listadas nas Tabelas 1a e 1b, respectivamente, mostradas abaixo.
[0028] 1Synvisc é uma mistura tipo gel que é feita de fluido de hylan A, gel de hylan B e água salgada. Hylan A e hylan B são feitos de uma substância chamada hialuronona (também conhecido com hialuronato de sódio) de cristas de galinha. Tabela 1a: Resultados de Reologia de Formulações de Synvisc/Esteroide através de Tratamento com Calor
Figure img0001
Figure img0002
%Xcalor = 100% * X(pós-calor)/X(pré-calor); ΔX = %Xcalor(HARC/Esteroide) - %Xcalor(HARC/Ctrl); onde X = G’ ou δ ou n Tabela 1b: Resultados de Reologia de Formulações de hylastan SGL-80/Esteroide através de Tratamentos com Calor
Figure img0003
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
%Xcalor = 100% * X(pós-calor)/X(pré-calor); ΔX = %Xcalor(HARC/Esteroide) - %Xcalor(HARC/Ctrl); onde X = G’ ou δ ou n
[0029] Das formulações feitas com vários esteroides, as formulações de TAH se comportaram comparavelmente às formulações controle não tendo nenhum esteroide. Outras formulações de esteroide que a requerente testou ou: a) (no caso de triamcinolona acetonida, acetato de metil prednisolona e fosfato de betametasona) exacerbaram a degradação de propriedade de HARC após tratamento com calor ou b) (no caso de acetato de betametasona) interagiram com HARC. A mudança em módulo elástico para formulações de viscosuplemento HA/esteroides diferentes é posta em gráfico nas figuras 2a e 2b. Com base nesses experimentos, a requerente concluiu que a composição de TAH/HARC geralmente mantém um nível de estabilidade adequado quando comparado com o controle não-esteroidal.
pH e Osmolalidade
[0030] O pH e a osmolalidade foram medidos e são listados nas Tabelas 2a e 2b. Os resultados também não mostraram nenhuma mudança significante em pH e osmolalidade após mistura do TAH nos viscosuplementos à base de HA. As composições retiveram pH e osmolaridade adequados. Tabela 2a: Osmolalidade e pH de Formulações de Synvisc/Esteroide
Figure img0007
Figure img0008
%Xcalor = 100% * X(pós-calor)/X(pré-calor); ΔX = %Xcalor(HARC/Esteroide) - %Xcalor(HARC/Ctrl); onde X = pH ou Osmolalidade Tabela 2b: Osmolalidade e pH de Formulações de Hylastan/Esteroide
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
%Xcalor = 1 ΔX = %Xc 00% * X(pós-calor)/X(pré-ca lor(HARC/Esteroide) - %Xcalor or); (HARC/Ctrl); onde X = pH ou Osmolalidade 17/23
[0031] Um ensaio de HPLC foi empregado para avaliar a estabilidade dos esteroides incorporados. Todas as formulações de esteroide/viscosuplementos sem tratamento com calor serviram como controles. Após um tratamento com calor a 80° C/24 h (simulando armazenamento de dois anos em temperatura ambiente), as composições de acordo com a invenção mostraram integridade química adequada após este tratamento com calor. Tabela 3a: Estudo de estabilidade do esteroide para formulações de Synvisc/esteroide (tratamento com calor)
Figure img0012
Tabela 3b: Estudo de estabilidade de esteroide para formulações de hylastan SGL-80/esteroide
Figure img0013
Figure img0014
[0032] A % relativa de recuperação de esteroide para todas as formulações de esteroide/viscosuplemento é mostrada nas Figuras 3a e 3b. É inesperado que as formulações de combinação de triamcinolona hexacetonida/viscosuplemento sejam estáveis enquanto as formulações de triamcinolona acetonida/viscosuplemento não são estáveis com base em avaliação de reologia. Esses dois esteroides são muito similares quimicamente e diferença grande em estabilidade não seria prevista.
[0033] Os exemplos que seguem ilustram a invenção e aqueles versados na técnica vão compreende prontamente que outras modalidades podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
Exemplo 1
[0034] A composição será uma suspensão coloidal homogênea de triamcinolona acetonida, USP combinada com um viscosuplemento à base de HA. A aparência física será um fluido viscoso branco leitoso. O produto será fornecido estéril em uma seringa pré-cheia (por exemplo, 5 mL com uma carga de produto de 5 mL). Formulação de Produto em Seringa Pré-cheia
Figure img0015
Exemplo 2
[0035] Gen-S 1023-75 é uma mistura de TAH (Triamcinolona Hexacetonida) com um viscosuplemento à base de HA. O viscosuplemento foi feito com gel de HA modificado com DVS (gel AVS) e fluido de HA não-modificado em uma razão 65:35 de gel:fluido. Gen-S 1023-75 continha cerca de 8 mg/ml de TAH (lote No. 2196), 0,35 mg/ml de Tween-80 (Lote No. E35595), 6,5 mg/ml de HA/gel de DVS (lote No. EX0848) e 3,5 mg/ml de HA não-modificado.
Figure img0016
Exemplo 3
[0036] Experimentos comparando a força de extrusão requerida para aplicar a composição a partir de uma seringa de 5 cm3 e 10 cm3 (comparado com uma composição sem TAH) são sumarizados na tabela que segue: Dados de Extrusão para Lotes de Gen-S No. do lote de Descrição Força de extrusão média Gen-S Newtons Seringa Agulhas Força de extrusão de uma seringa de 5 cm3
Figure img0017
Força de extrusão de uma seringa de 10 cm3
Figure img0018
Comparação com a formulação 80:20
Figure img0019
[0037] Desta maneira, essas e outras modalidades estão dentro do escopo das reivindicações que seguem.

Claims (12)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende em mistura um componente relacionado a ácido hialurônico (HARC), em que o dito HARC é selecionado dentre ácido hialurônico, sais de ácido hialurônico, géis de ácido hialurônico polimerizados, e géis de ácido hialurônico reticulados; e triamcinolona hexacetonida (TAH), em que a composição é estável em um teste de vida de prateleira acelerado comparado com uma composição controle tendo o dito HARC, mas sem TAH, o dito teste de vida de prateleira acelerado compreendendo aquecimento a 80°C por 24 horas e a dita composição exibindo ambos os seguintes critérios: a) a mudança no módulo elástico (ΔG’) da composição é não mais do que 10% maior do que o ΔG’ do controle; b) a mudança na viscosidade (Δn) da composição é não mais do que 10% maior do que a Δn do controle compreendendo o componente HARC e sem o TAH, e em que a composição compreende pelo menos 5 mg de HARC por ml da composição.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é estéril e tem uma viscosidade entre 20 Pa.s e 100 Pa.s.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição tem propriedades viscoelásticas de maneira que ela é aplicada a partir de uma seringa de 5 cm3 com um tamanho de agulha de 20G-3,81 cm (1,5") com uma força de extrusão de menos do que 30 Newtons.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição é estável em um teste de vida de prateleira acelerado, em que a composição é aquecida para 80°C por 24 horas.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é estável em um teste de vida de prateleira acelerado comparado com uma composição controle tendo o dito HARC, mas sem TAH, o dito teste de vida de prateleira acelerado compreendendo aquecimento a 80°C por 24 horas e a dita composição exibindo um ou mais dos seguintes critérios: c) a composição retém pelo menos 90% de sua integridade química; d) o pH da composição muda menos do que 0,5 unidade de pH; e) a osmolalidade da composição muda menos do que 3%.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o HARC inclui HA reticulado com DVS.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é embalada em uma seringa para aplicação a um paciente.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição tem uma esterilidade adequada para administração humana.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um tensoativo.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado do grupo consistindo em Polysorbate 80, Polysorbate 20, Pluronic F-127 e Pluronic F-68.
11. Seringa, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica, a dita composição farmacêutica compreendendo uma mistura estéril de composição de HARC, em que o dito HARC é selecionado dentre ácido hialurônico, sais de ácido hialurônico, géis de ácido hialurônico polimerizados, e géis de ácido hialurônico reticulados; e TAH, e em que a composição é estável em um teste de vida de prateleira acelerado comparado com uma composição controle tendo o dito HARC, mas sem TAH, o dito teste de vida de prateleira acelerado compreendendo aquecimento a 80°C por 24 horas e a dita composição exibindo ambos os seguintes critérios: a) a mudança no módulo elástico (ΔG’) da composição é não mais do que 10% maior do que o ΔG’ do controle; b) a mudança na viscosidade (Δn) da composição é não mais do que 10% maior do que a Δn do controle compreendendo o componente HARC e sem o TAH, e em que a composição compreende pelo menos 5 mg de HARC por ml da composição.
12. Método de fabricação da composição farmacêutica como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende misturar o HARC com a triamcinolona hexacetonida (TAH) e submeter a mistura à esterilização com calor.
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