JP2013504570A - 安定なヒアルロナン／ステロイド配合物 - Google Patents

Abstract

ヒアルロン酸関連成分（ＨＡＲＣ）および薬学的に有効な量のトリアムシノロンヘキサアセトニド（ＴＡＨ）を混合状態で含む医薬組成物。この組成物は、組成物を８０℃で２４時間加熱する加速貯蔵寿命試験において安定である。

Description

本発明は、ヒアルロン酸（ＨＡ）またはＨＡ関連成分（集合的に「ＨＡＲＣ」）を含む組成物および方法、例えば医薬組成物、装置、および様々な医学的状態の治療方法の全般的な分野に存する。

ヒアルロン酸は多くの医療用途を有し、様々なＨＡＲＣが開発されてきた。用語ＨＡＲＣには、ヒアルロン酸自体（トリまたは細菌源などの生体源由来のＨＡを含む）と、ヒアルロン酸塩ならびに重合ゲル、架橋ゲル、および誘導体化ヒアルロン酸を含めた前述のものの誘導体とが含まれる。

ＨＡＲＣは単独で投与して、例えば関節炎の軽減をもたらすことができる。それらはまた、抗炎症性ステロイドと混合することもできる。Ｌｙｏｎｓの特許文献１は、トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸塩を含有する医薬組成物を開示している。Ｙｕらによる非特許文献１は、コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド）懸濁液で希釈したハイランＧ−Ｆ ２０のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価について開示している。

米国特許出願公開第２００６／０１４１０４９号明細書

Ｙｕら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ、第１２巻、Ｓ１４４頁の補遺Ｂ、Ｐ３５０（２００４）

医療品に使用する場合、ＨＡＲＣは一般に、加熱、高圧蒸気殺菌、化学処理、または濾過によって滅菌される。多くの場合、ＨＡＲＣの粘弾性特性を維持することが重要である。滅菌技術は、粘弾性特性を変え、あるいはそれらの特性の安定性の制御または維持を困難にする恐れがある。滅菌は、製品の貯蔵寿命を減少させることがある。

幾つかの事例ではＨＡＲＣは、ステロイド／ＨＡＲＣ混合物を形成する前に加熱滅菌される。最終混合物の無菌は、ステロイド溶液を濾過してからＨＡＲＣと混合することによって達成することができる。

本発明者らは、ＨＡＲＣと混合した場合に、ある特定のステロイド塩、すなわちトリアムシノロンヘキサアセトニド（ＴＡＨ）が、元のＨＡＲＣ（ＴＡＨを含まない）と比較して、その化学的完全性を保持し、かつ適切な貯蔵寿命および安定性（具体的には滅菌後の粘弾性的安定性）を有する安定した医薬組成物をもたらすことを発見した。これらの、また他の特性は、より有効かつ好都合な配合物をもたらす。この組合せ組成物は、対照と比較して加熱滅菌中およびその後のすぐれた安定性を示す。

したがって本発明の一態様は、ヒアルロン酸関連成分（ＨＡＲＣ）および薬学的に有効な量のトリアムシノロンヘキサアセトニド（ＴＡＨ）を混合状態で含む医薬組成物として概括的に述べることができる。この組成物は、組成物を８０℃で２４時間加熱する加速貯
蔵寿命試験において安定である。好ましくはこの貯蔵寿命試験後、ａ）１種類または複数種類の粘弾性特性の変化％（弾性率ΔＧ’、粘度Δη、および／または位相角Δδ）が、対照ＨＡＲＣ（ＴＡＨを含まない）の類似の変化と比較して±１０％以内であるべきであり、ｂ）組成物のｐＨの変化が、０．５ｐＨ単位以内であるべきであり、ｃ）浸透圧モル濃度の変化が、対照ＨＡＲＣの浸透圧モル濃度の変化と１０％未満（より好ましくは５％未満）の差異であるべきであり、ｄ）そのステロイドが、回収データによって判定されるその化学的完全性の少なくとも９０％（より好ましくは少なくとも９５％）を保持する―すなわち１０％未満（より好ましくは５％未満）の化学的分解が存在する―べきである。貯蔵寿命および他の試験の適切なプロトコルの例は下記に示す。

好ましくはこの組成物は加熱滅菌することができる。例えばこの組成物は、ほぼ３０Ｆ_ｏでの模擬高圧蒸気殺菌条件（この条件は油浴中において１２１℃で３０分間加熱する）において安定である。好ましくはこの加熱滅菌後、Ｇ’、粘度（η）、または位相角（δ）の変化％が、対照（ＴＡＨを含まないＨＡＲＣ）と２０％以内の差異（より好ましくは１５％以内の差異）であるべきである。

本発明は、本発明のこの態様の好ましい実施形態では１００％ゲルまたは流体であるＨＡＲＣを含むが、そのＨＡＲＣ成分は、架橋ＨＡＲＣゲルおよびＨＡＲＣ流体成分の両方を含む。その組合せは、８０％と２０％の間の、より好ましくは６５％と３５％の間のゲル：流体比を有する。Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（登録商標）、Ｍｏｎｏｖｉｓｃ（商標）、Ｃｉｎｇａｌ（商標）、およびＥｌｅｖｅｓｓ（商標）皮膚充填剤（すべてＡｎｉｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手できる）、Ａｄａｎｔ、Ａｒｔｈｒｅａｓｅ、Ａｒｔｈｒｕｍ、Ｄｕｒｏｌａｎｅ、Ｆｅｒｍａｔｈｒｏｎ、Ｇｏ−ｏｎ、Ｈｙａ−ｊｅｃｔ、Ｈｙａｌｇａｎ／Ｈｙａｌａｒｔ、Ｈｙａｌｕｂｒｉｘ、Ｈｙ−ＧＡＧ、Ｏｓｔｅｎｉｌ、Ｓｉｎｖｉａｌ、Ｓｕｐａｒｔｚ−Ａｒｔｚ、Ｓｕｐｌａｓｙｎ、Ｓｙｎｏｃｈｒｏｍ、Ｖｉｓｃｏｒｎｅａｌ、Ｅｎｆｌｅｘｘａ、およびＧｅｌ−ｅｏを含む、他のＨＡＲＣを使用することもできる。

好ましくはこの組成物の１ｍＬは、酸分解と、それに続くＨＡ遊離酸の測定などの標準的な手順によって測定した場合、少なくとも５ｍｇのＨＡを含む。
この組成物は、シリンジでのその使用を可能にする粘度および押出力を有する。例えばそれは、２０Ｇ−１．５”の注射針サイズを有する５ｃｃシリンジから３０ニュートン未満の押出力で送り出される。その粘度は、２０Ｐａｓから１００Ｐａｓの間である。

そのゲル成分は、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）架橋ヒアルロン酸であることができる。
この組成物は、患者に送達するためのシリンジに容器詰めすることができ、それはヒトに投与するのに適した無菌性保証レベル（ＳＡＬ）を有する。

幾つかの実施形態では組成物は、界面活性剤、例えばＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、または他の生理学的に適切な界面活性剤を含む。

混合物が加熱滅菌後に貯蔵されてもよいように、本発明によりもたらされる安定性は、室温での貯蔵寿命を延ばすことができる。この滅菌混合物は、後で使用するために容器詰めし貯蔵する（例えばシリンジに）ことができる。したがって本発明の別の態様は、この滅菌化した医薬組成物を充填したシリンジを包含するパッケージを特徴とする。

本発明はまた、より効率的な製造方法を提供する。本発明の別の態様は、ＨＡＲＣをＴＡＨと混合し、その混合物を加熱滅菌にかけることによって上記滅菌した医薬組成物を製造する方法として概括的に述べることができる。次いでこの滅菌混合物は滅菌条件下で貯
蔵される。

本発明は、シリンジを使用してこの医薬組成物を関節疾患の患者の関節内に投与することによって、その患者の治療方法に使用することができる。投与は、標準的な注射により、関節鏡視下手術または開膝手術中にその場で投入することができる。

本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、添付図面および下記の記述において述べる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その説明および図面から、また特許請求の範囲から明らかになるはずである。

ＴＡＨの構造を示す図。 様々なＨＡ／ステロイド配合物の加速貯蔵寿命試験後の弾性率の変化を示すグラフ。 様々なＨＡ／ステロイド配合物の滅菌後の弾性率の変化を示すグラフ。 様々な配合物の熱処理後のステロイド回収の相対的割合（％）を示すグラフ。 様々な配合物の熱処理後のステロイド回収の相対的割合（％）を示すグラフ。

本発明の一実施形態は、ａ）架橋ＨＡゲル、ｂ）変性または非変性ＨＡ流体、およびｃ）不溶性ステロイドであるトリアムシノロンヘキサアセトニド（ＴＡＨ）を組み合わせる。

ＨＡ架橋のための様々な手順、例えば、米国特許出願公開第２００５ ０１４２１５２号明細書、米国特許第５，１４３，７２４号明細書、および米国特許第４，５８２，８６５号明細書に記載されているジビニルスルホン架橋ＨＡが知られている。これらはそれぞれ本明細書によって参照により援用される。他の適切な架橋剤、例えば、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、グリオキサール（米国特許第４，７１３，４４８号明細書）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３，エポキシシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジグリシジルアニリン、エポキシ置換ペンタエリトリトール（米国特許第４，７７２，４１９号明細書）、ｐ−フェニレン−ビス（エチルカルボジイミド）などのビスカルボジイミド（米国特許第６，５４８，０８１号明細書）、エピクロロヒドリン（国際公開第８６０００７９号パンフレット）、またはペンタエリトリトール トリス（３−アジリジノプロピオナート）（ＸＡＭＡ−７）（米国特許第５，８２７，９３７号および米国特許出願公開第２００５−０２２２０８１号各明細書）をＤＶＳの代わりに使用することもできる。上記参考文献のそれぞれは、本明細書によって参照により援用される。

本発明による配合物は、高圧蒸気殺菌工程に対して安定である。さらに、これら配合物は、模擬２年間室温貯蔵条件などの加速安定性試験にかけた場合に安定である。トリアムシノロンヘキサアセトニド／関節内補充薬の組合せ配合物の安定性（レオロジーによって判定される）は、そのトリアムシノロンヘキサアセトニドを、きわめてよく似たステロイドであるトリアムシノロンアセトニド（ＴＡＡ）で置き換えた配合物と比べて遜色がない。これらの２種類のステロイドは化学的にきわめて似ており、安定性の著しい違いは予想されない。

本発明者らは、可溶性および不溶性の両方の複数種類のステロイドをＨＡ系関節内補充
薬と混合する様々な実験を行い、ＨＡ／ステロイド配合物の熱安定性を１２１℃、３０分間（模擬高圧蒸気殺菌条件）で評価して、ほぼ３０Ｆ_ｏ（ただしＦ_ｏは、望ましい起こり得る不活性化比を達成するためにそのサイクル間に加えられた総熱量である）のバイオバーデン不活性化を得た。これら配合物はまた、８０℃、２４時間の加熱（模擬２年間室温貯蔵寿命）後にも評価された。

トリアムシノロンヘキサアセトニド（ＴＡＨ）を含有する関節内補充薬は、上記範囲内では一般に対照の関節内補充薬（ステロイドを含まない同一配合）に匹敵する安定性を示した。本発明者らは、他のステロイド／関節内補充薬の組合せを試験し、レオロジーによって判定されるＨＡ安定性の低下を実証した。
レオロジー特性
具体的には本発明者らは、ＴＡＨと、Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ ＭＡ^１の製品であるＳＹＮＶＩＳＣ（登録商標）およびハイラスタンとの混合物を試験した。この熱処理ＳＹＮＶＩＳＣ（登録商標）／ステロイド配合物およびハイラスタンＳＧＬ−８０／ステロイド配合物のレオロジー特性を、それらの対照を加えて、それぞれ下記の表１ａおよび表１ｂに列記する。

^１Ｓｙｎｖｉｓｃは、ハイランＡ流体、ハイランＢゲル、および塩水から作られるゲル状混合物である。ハイランＡおよびハイランＢは、ニワトリのとさかから得られるヒアルロナンと呼ばれる物質（また、ヒアルロン酸ナトリウムとしても知られる）から作られる。

表１ａ：熱処理によるＳｙｎｖｉｓｃ／ステロイド配合物のレオロジー結果

Ｘ_ｈｅａｔ％＝１００％×Ｘ（加熱後）／Ｘ（加熱前）、
ΔＸ＝Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／ステロイド）−Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／対照）、
ただし、Ｘ＝Ｇ’またはη

表１ｂ：熱処理によるハイラスタンＳＧＬ−８０／ステロイド配合物のレオロジー結果

Ｘ_ｈｅａｔ％＝１００％×Ｘ（加熱後）／Ｘ（加熱前）、
ΔＸ＝Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／ステロイド）−Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／対照）、
ただし、Ｘ＝Ｇ’またはδまたはη

様々なステロイドを用いて作られた配合物の中で、ＴＡＨ配合物は、ステロイドを含まない対照配合物に匹敵する挙動を示した。本発明者らは、他のステロイド配合物についてａ）（トリアムシノロンアセトニド、酢酸メチルプレドニゾロン、およびリン酸ベタメタゾンの事例において）熱処理後のＨＡＲＣ特性の激しい低下、またはｂ）（酢酸ベタメタゾンの事例において）ＨＡＲＣとの相互作用のいずれかを試験した。異なるＨＡ関節内補充薬／ステロイド配合物の弾性率の変化を、図２ａおよび２ｂにグラフで示す。これらの実験に基づいて本発明者らは、ＴＡＨ／ＨＡＲＣ組成物が、非ステロイド対照と比較して一般に適切な安定性レベルを維持するという結論を下す。
ｐＨおよび浸透圧モル濃度
ｐＨおよび浸透圧モル濃度を測定し、表２ａおよび２ｂに列記する。これら結果もまた、そのＴＡＨをＨＡ系関節内補充薬中に混合した後にｐＨおよび浸透圧モル濃度の顕著な変化を示さなかった。これら組成物は、適切なｐＨおよび浸透圧モル濃度を保持した。

表２ａ：Ｓｙｎｖｉｓｃ／ステロイド配合物の浸透圧モル濃度およびｐＨ

Ｘ_ｈｅａｔ％＝１００％×Ｘ（加熱後）／Ｘ（加熱前）、
ΔＸ＝Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／ステロイド）−Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／対照）、
ただし、Ｘ＝ｐＨまたは浸透圧モル濃度

表２ｂ：ハイラスタン／ステロイド配合物の浸透圧モル濃度およびｐＨ

Ｘ_ｈｅａｔ％＝１００％×Ｘ（加熱後）／Ｘ（加熱前）、
ΔＸ＝Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／ステロイド）−Ｘ_ｈｅａｔ％（ＨＡＲＣ／対照）、
ただし、Ｘ＝ｐＨまたは浸透圧モル濃度

ＨＰＬＣ定量法を使用して、取り込まれたステロイドの安定性を評価した。熱処理なしのすべてのステロイド／関節内補充薬配合物が対照となった。８０℃／２４時間熱処理（２年間の室温貯蔵をシミュレートする）の後、本発明による組成物は、この熱処理後に適切な化学的完全性を示した。

表３ａ：Ｓｙｎｖｉｓｃ／ステロイド配合物のステロイドの安定性（熱処理後）の検討

表３ｂ：ハイラスタンＳＧＬ−８０／ステロイド配合物のステロイドの安定性（熱処理後）の検討

すべてのステロイド／関節内補充薬配合物からのステロイド回収の相対的割合（％）を図３ａおよび３ｂに示す。レオロジー評価に基づいてトリアムシノロンヘキサアセトニド／関節内補充薬の組合せ配合物が安定である一方、トリアムシノロンアセトニド／関節内補充薬配合物が安定でないというのは予想外である。これらの２種類のステロイドは化学的にきわめて似ており、安定性の大きな違いは予想されないはずである。

下記の実施例は本発明を例示するものであり、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の実施形態を行うことができることを容易に理解するであろう。

実施例１
組成物は、ＨＡ系関節内補充薬と組み合わせたトリアムシノロンヘキサアセトニド（米国特許）の均質なコロイド懸濁液である。この物理的外観は、乳状の白色粘性流体になるはずである。製品は、滅菌してプレフィルドシリンジ（例えば５ｍＬの生成物充填量に対して５ｍＬ）に供給される。
プレフィルドシリンジ中の生成物の配合

実施例２
Ｇｅｎ−Ｓ １０２３−７５は、ＴＡＨ（トリアムシノロンヘキサアセトニド）とＨＡ系関節内補充薬の混合物である。この関節内補充薬は、ＤＶＳ変性ＨＡゲル（ＡＶＳゲル）および非変性ＨＡ流体から、ゲル：流体の比率６５：３５で作製された。Ｇｅｎ−Ｓ １０２３−７５は、約８ｍｇ／ｍＬのＴＡＨ（ロット＃２１９６）、０．３５ｍｇ／ｍＬのトゥイーン８０（ロット＃Ｅ３５５９５）、６．５ｍｇ／ｍＬのＨＡ／ＤＶＳゲル（ロット＃ＥＸ０８４８）、および３．５ｍｇ／ｍＬの非変性ＨＡを含有した。
Ｇｅｎ−Ｓのレオロジー特性

実施例３
組成物を５ｃｃおよび１０ｃｃのシリンジから送達するのに必要な押出力を比較する実験（ＴＡＨを欠く組成物と比較した）を下記の表にまとめる。
Ｇｅｎ−Ｓの各ロットの押出データ
５ｃｃシリンジからの押出力

したがってこれらの、また他の実施形態は別添の特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (15)

1. ヒアルロン酸関連成分（ＨＡＲＣ）および
   薬学的に有効な量のトリアムシノロンヘキサアセトニド（ＴＡＨ）
   を混合状態で含む医薬組成物。
2. 前記組成物が、前記組成物１ｍＬ当たり少なくとも５ｍｇのＨＡＲＣを含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物が滅菌されており、かつ２０Ｐａｓ〜１００Ｐａｓの粘度を有する、請求項１に記載の組成物。
4. 前記組成物が、２０Ｇ−１．５”の注射針サイズを有する５ｃｃシリンジから３０ニュートン未満の押出力で送達されるような粘弾性特性を有する、請求項１に記載の組成物。
5. 前記組成物が、前記組成物を８０℃で２４時間加熱する加速貯蔵寿命試験において安定であることをさらに特徴とする、請求項１に記載の組成物。
6. 前記組成物が、前記ＨＡＲＣを有するがＴＡＨを欠く対照組成物と比較して、加速貯蔵寿命試験において安定であり、前記加速貯蔵寿命試験が８０℃で２４時間加熱することを含み、かつ前記組成物が以下の基準：
   ａ）前記組成物の弾性率の変化（ΔＧ’）は、前記対照のΔＧ’を１０％より超えない、
   ｂ）前記組成物の粘度の変化（Δη）は、前記ＨＡＲＣを含み前記ＴＡＨを欠く前記対照のΔηを１０％より超えない、
   ｃ）前記組成物が、その化学的完全性の少なくとも９０％を保持する、
   ｄ）前記組成物のｐＨの変化が、０．５ｐＨ単位未満である、
   ｅ）前記組成物の浸透圧モル濃度の変化が、３％未満である
   の１つまたは複数を示す、請求項１に記載の組成物。
7. 前記ＨＡＲＣが、ＤＶＳ架橋ＨＡを含む、請求項２に記載の組成物。
8. 前記組成物が、前記ＨＡＲＣを有するがＴＡＨを欠く対照組成物と比較して、加速貯蔵寿命試験において安定であり、前記加速貯蔵寿命試験が８０℃で２４時間加熱することを含み、かつ前記組成物が以下の基準：
   ａ）前記組成物の弾性率の変化（ΔＧ’）は、前記対照のΔＧ’を１０％より超えない、
   ｂ）前記組成物の粘度の変化（Δη）は、前記ＨＡＲＣを含み前記ＴＡＨを欠く前記対照のΔηを１０％より超えない
   の両方を示す、請求項１に記載の組成物。
9. 前記組成物が、患者に送達するためのシリンジに容器詰めされる、請求項１に記載の組成物。
10. 前記組成物が、ヒトに投与するのに適した滅菌状態を有する、請求項１に記載の組成物。
11. 界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
12. 前記界面活性剤が、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０、
    Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
13. 医薬組成物を含むシリンジであって、前記医薬組成物がＨＡＲＣ組成物とＴＡＨの滅菌混合物を含む、シリンジ。
14. 前記ＨＡＲＣを前記トリアムシノロンヘキサアセトニド（ＴＡＨ）と混合するステップ、および前記混合物を加熱滅菌にかけるステップを含む、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
15. 関節疾患の患者の治療方法であって、請求項１３に記載のシリンジを使用して前記医薬組成物を前記患者の関節に投与することを含む、方法。