PT1940354E - Preparação medicinal viscosa injetável compreendendo etanol e um composto lipossolúvel opaco aos raios x - Google Patents

Preparação medicinal viscosa injetável compreendendo etanol e um composto lipossolúvel opaco aos raios x Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
PREPARAÇÃO MEDICINAL VISCOSA INJETÁVEL COMPREENDENDO ETANOL E UM COMPOSTO LIPOSSOLÚVEL OPACO AOS RAIOS X A presente invenção refere-se a uma formulação de fármaco viscoso injetável compreendendo etanol e um composto solúvel opaco aos raios X. Aplica-se mais em particular, mas não exclusivamente, ao tratamento de malformações venosas tais como os angiomas venosos.
Em geral, as malformações venosas são caracterizadas por inchaço azulado, macios, compressiveis, inchando em uma posição de declive ou durante o esforço.
Elas podem ter um volume mais ou menos importante e estar localizadas em áreas inacessíveis ou deteriorar-se por ressecção cirúrgica que é muitas vezes difícil ou impossível. 0 etanol puro foi proposto para tratar a esclerose da malformação por via percutânea. A sua eficácia é indiscutível, mas sua manipulação apresenta um risco não negligenciável pelas seguintes razões: - o produto esclerosante é um líquido e a sua difusão para fora da zona patológica é apenas parcialmente controlada pela verificação cuidadosa da posição correta da agulha de injeção dentro da malformação ou numa série angiográfica anterior, - não é opaco aos raios X e as zonas afetadas pelo produto esclerosante não são controláveis nem durante nem após a injeção “ têm sido descrito casos raros, mas graves, de toxicidade cardíaca e sistémica diretamente relacionadas com a injeção de etanol em malformações venosas.
Para melhorar a segurança e a eficiência de etanol puro, foi proposta a utilização de uma mistura de etanol e de um composto para se obter uma preparação viscoso, tal como acetato de celulose, dextrina ou um dos seus derivados. Esta mistura forma um gel cujas principais vantagens são em número de dois: - este gel é injetável através de uma agulha na malformação e a difusão deste gel em áreas indesejadas é significativamente menor do que o etanol puro, - o gel, por causa de sua natureza física, permanece perto da área injetada e provoca um efeito esclerosante muito aumentado. A quantidade necessária para alcançar o mesmo resultado é reduzida em comparação com etanol puro reduzindo o seu risco global tóxico.
Este gel, no entanto, tem duas desvantagens significativas: - a sua não opacidade aos raios X, - uma floculação imediata da mistura esclerosante (etanol / acetato de celulose) em contacto com os agentes de contraste solúveis em água vulgarmente utilizados em radiologia vascular tornando-o difícil de aumentar o gel no interior da agulha de injeção e impossível num cateter. O artigo "Coagulation abnormalities in pediatric and adult patients after sclerotherapy or embolization of vascular anomalies "AJR. AMERICAN JOURNAL OF ROENTGENOLOGY DEC 2001, vol. 177, no. 6, páginas 1359-1363 descreve exclusivamente as seguintes composições esclerosantes ou embolizantes: (i) uma composição compreendendo exclusivamente de álcool absoluto; (ii) uma composição que compreende unicamente de tetradecil-sulfato de sódio; (iii) uma composição que compreende uma mistura de álcool absoluto e tetradecil sulfato de sódio; (iv) uma composição que compreende a mistura de n-butil-2-cianoacrilato, etiodol e pó de tungsténio; (v) uma composição que compreende partículas de espuma de álcool polivinílico; e (vi) micro-molas de platina. 0 artigo "Stable paclitaxel formulations in oily contrast medium". Journal of controlled release. Elsevier. Amsterdam, NL, vol. 102, n. 2, 2 de fevereiro de 2005 páginas 415-425 refere-se à resolução de problemas de estabilidade de formulações contendo o paclitaxel como ingrediente ativo e, portanto, diz respeito a qualquer um dos tratamentos de embolização. O artigo "Effect of Stabilized Iodized Oil Emulsion on Experimentally Induced Hepatocellular Carcinoma in Rats" Journal of vascular and interventional radiology, Reston, US, vol. 16, no. 6 de junho de 2005 páginas 841-848 refere-se à estabilização de emulsões de tecnécio radioactivo em lipiodol, que em nada se relaciona com o tratamento por embolização. 0 artigo "Transcatheter arterial embolization of unresectable rénal cell carcinoma with a mixture of ethanol and iodized oil" Cardiovascular and interventional radiology, Springer Verlag Inc., New York, NY, US, vol. 17, no. 6, 1994, páginas 323-327 descreve tratamentos de embolização com composições compreendendo uma mistura de etanol e lipiodol. 0 artigo "Drug release from beads coated with an aqueous colloidal ethylcellulose dispersion, Aquacoat(R) or an organic ethylcellulose solution" European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, NL, vol. 47, no. 1, Janeiro de 1999, páginas 33-38 relata um estudo da libertação de princípios ativos de formas farmacêuticas sólidas que compreendem um revestimento de celulose de etilo. Este documento não está localizado de modo algum no campo técnico da invenção. O artigo " Methylcellulose as a rectal contrast agent for MR imaging of rectal carcinoma" American Journal of Roentgenology, maio de 2012, Vol. 178, No. 5, páginas 1145-1146 revela a utilização de metilcelulose como um agente para o contraste para imagiologia estudos endorretais e, portanto, não dentro do âmbito da invenção. O documento WO 97/04813 A divulga composições embolizantes que compreendem três componentes: (i) diacetato de celulose, (ii) um agente de contraste insolúvel em água e {iii) um solvente biocompatível. A invenção tem como objetivo resolver os inconvenientes descritos acima.
Para esse efeito, propõe-se uma formulação de fármaco injetável compreendendo etanol e pelo menos um composto solúvel em gordura pelo menos parcialmente opaco aos raios X
De acordo com a invenção, esta preparação é caracterizada pelo facto de compreender ainda um composto solúvel em solução de etanol possuindo uma viscosidade entre 10 e 700 cp, e de preferência entre 90 e 350 cP a 25 0 C de modo a obter um gel de efeito embolizante, e em que o etanol tem um grau de pureza entre 70 e 99% em volume, de preferência entre 90 e 99%, de modo a obter um efeito esclerosante.
Deve notar-se que cP corresponde a uma unidade de viscosidade dinâmica a centipoise, equivalente a 10-3 pascal segundo (Pa.s) . É claro que, o referido composto possuindo na solução de etanol a uma viscosidade entre 10 e 700 cP e de preferência entre 90 e 350 cP a 25 C inclui pelo menos um composto lipossolúvel, inclusive, pelo menos parcialmente opaco aos raios X. Esses compostos são inertes uns em relação aos outros.
Os ingredientes ativos podem ser incorporados na preparação de acordo com a invenção.
Mais especificamente, esta preparação pode ser constituída por uma emulsão de uma fase viscosa que compreende, pelo menos, o etanol e uma fase solúvel em gordura compreendendo o referido pelo menos um composto lipossolúvel, pelo menos parcialmente opaco aos raios X A referida preparação de acordo com a invenção pode compreender de 10% a 50% em volume do referido composto solúvel em gordura pelo menos parcialmente opaco aos raios X.
Vantajosamente, a emulsão vai compreender partículas finas e a mistura será ainda mais homogéneo e monitorização do percurso da mistura durante a injeção é assim feita. A referida emulsão pode ser conseguida por incorporação do referido composto solúvel em gordura pelo menos parcialmente opaco aos raios X ou no final do fabrico da preparação, pouco antes da intervenção. 0 composto solúvel em gordura é pelo menos parcialmente opaco aos raios X pode ser um composto não metálico.
Este composto não metálico pode ser um éster de ácido gordo halogenado, tal como éster etílico de ácido gordo iodado. De um modo vantajoso, no caso de malformações venosas perto da pele que são processadas muitas vezes por razões estéticas, essencialmente, um composto não metálico pode ajudar a evitar uma coloração preta da pele que poderia ter lugar com o uso de compostos metálicos. A referida solução de composto possuindo uma viscosidade entre 10 e 700 cp, e de preferência entre 90 e 350 cP a 25 C pode ser selecionada de modo a ter as seguintes propriedades: - biocompatíveis, por causa da natureza da preparação inj etável, poder de espessamento suficientemente grande para aumentar, mesmo presente em pequenas quantidades, a viscosidade da mistura, derivados biodegradáveis in situ para fornecer uma ressecção cirúrgica da área tratada, - uma solubilidade em etanol a frio, de modo a obter uma preparação homogénea, - efeitos tóxicos locais e / ou sistémicos minimizados ou ausente para não comprometer a segurança da preparação e, possivelmente, uma apresentação em forma de pó e não de liquido, de modo a não diluir o etanol. 0 referido composto possuindo uma viscosidade de entre 10 e 700 cP, e de preferência entre 90 e 350 cP a 25 ° C pode ser acetato de celulose. A celulose de etilo pode estar presente em uma concentração variando de 0,5 a 30% e de preferência de 5 a 18% em peso do peso total da preparação.
Assim, a preparação de acordo com a presente invenção satisfaz os critérios necessários que são essenciais de segurança de trabalho em todas as fases do processo, a capacidade de criar uma esclerose estável e seletiva.
Uma forma de realização da invenção será descrita a seguir, a titulo de exemplo não limitativo, com referência aos desenhos anexos, nos quais: A figura 1 representa a medição da viscosidade expressa em centipoise, dependendo da concentração expressa em percentagem em peso de celulose de etilo em relao ao peso total; A figura 2 mostra a medição da viscosidade expressa em centipoise, dependendo da temperatura expressa em graus Celsius.
Fabrico da preparação Várias preparações em diferentes concentrações de celulose de etilo (Aqualon ® NF 100, Hercules) foram feitas por dissolução de 0,15, respetivamente; 0,45 e 0,75 g em 15 ml de etanol com uma pureza de 70 a 99% em volume e de preferência 95% (d = 0,8) é 1,22; 3,61 e 5,88%, em peso, do peso total da preparação. A preparação em que a concentração de celulose de etilo é a mais alta é a escolhida. Uma perda de 2,5% no momento da distribuição em frascos foi considerada quarenta frascos, proporções de 205 mL de álcool 95 ° {% em volume) e 10,25 g de celulose de etilo.
Mais geralmente, a celulose de etilo está presente numa concentração que varia de 5 a 18%, sendo de preferência de 5,88% por peso do peso total da preparação.
De acordo com as Boas Práticas de Fabrico (1998), a preparação foi levada a cabo em três etapas: preparação do gel, o enchimento assético e esterilização do produto na embalagem final. Em primeiro lugar, o excipiente (celulose de etilo) foi misturado com etanol num balão, sob agitação estéril solo tubuladuras quente, magnético até ao refluxo até estar completamente dissolvido. O total resultante foi deixado em agitação com refluxo durante quinze minutos, em seguida, agita-se até ao arrefecimento para permitir recondensação de álcool no frasco. 0 recondicionamento foi feito em seguida, na horizontal câmara de fluxo laminar sob frascos revirados estéreis de 5 mL (Bioblock 42.065).Finalmente, tal como recomendado pela Farmacopeia Europeia, os frascos foram autoclavados por vapor saturado a 121 °C durante vinte minutos· A fase final do fabrico da preparação, a adição de uma substância solúvel em gordura opacificante tal como um éster etilico de ácido gordo de iodado (Laboratoire Guerbet, França), é em proporções variáveis para se obter uma boa opacidade, por exemplo da ordem de 10% a 50% em volume do volume total. A substância (fase lipossolúvel} não é miscivel com a mistura de etanol / celulose de etilo (fase viscosa), o resultado da agitação das duas fases leva a uma emulsão em que o tamanho das partículas é uma função da agitação aplicada.
Deve notar-se ainda que quanto mais as partículas são finas, mais a mistura injetada será uniforme e a mais a qualidade do controlo da injeção será boa.
Esta última adição pode ser feita, por exemplo, na seringa antes da injeção.
Além disso, esta substância é inerte e utilizada em pequenas quantidades, não alterou significativamente os resultados dos controlos apresentados abaixo e efetuados na preparação antes da sua adição.
Controlos efetuados A respeito da preparação foi verificada por testes de esterilidade, controlos químicos e físico-químicas.
De acordo com as recomendações da Farmacopeia Europeia, a possível presença de contaminantes foi investigada semeando 4 mL da preparação em 250 ml de caldo de soja triticase para as bactérias aeróbicas, tioglicolato para os anaeróbios e Sabouraud para leveduras.
Os resultados do ensaio de esterilidade confirmaram a ausência de contaminantes presentes na preparação. O teor de álcool foi determinado após a diluição da amostra e a incorporação do padrão interno, o propanol-1, por cromatografia gasosa com detetor de ionização de chama. A separação é conseguida numa coluna Porapak Q (80-100 "mesh" (mesh), 3 m de comprimento) com azoto como gás de transporte (1,2 bar) em um dispositivo Delsi DN200. A dosagem de álcool deu um valor de 802 g.Lr1. A dosagem específica de aditivo de viscosidade não foi realizada, mas a concentração foi estimada pelo método de resíduos secos, um processo que consiste em evaporar o etanol em um tanque termostatizado a 110 ° C até ao peso constante da amostra. O método de resíduos secos permitiu correlacionar a concentração teórica de celulose de etilo para que aquela medida experimentalmente seja de 5,88% em peso do peso total da amostra. A viscosidade da preparação foi medida utilizando um viscosimetro capilar de Baume (Prolabo). Várias séries de medições foram realizadas a diferentes temperaturas e diferentes concentrações da preparação espessante.
As medições de viscosidade mostraram que, a uma temperatura constante, a viscosidade da preparação aumentou exponencialmente com o teor de celulose de etilo (Figura 1).
No entanto, ela diminuiu, sempre de forma exponencial, quando a temperatura foi aumentada (Figura 2).
Finalmente, o estudo da estabilidade fisico-quimica foi realizado por uma análise da evolução temporal dos parâmetros que definem a preparação seja, viscosidade, teor de etanol e agente de viscosidade. As medidas foram repetidas em a um dia (Dl), a oito dias (D8),a quinze dias (D15) , a trinta dias (D30).
Os resultados são referidos na Tabela I. Os coeficientes de variação de menos do que 3% provam a estabilidade da mistura até D30, o que vai determinar uma data de validade para a preparação.
Tabela I: Parâmetros físico-químicos em função do tempo

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação farmacêutica injetável que compreende etanol e pelo menos um composto lipossolúvel, pelo menos parcialmente opaco aos raios X, caracterizado pelo facto de compreender ainda um composto solúvel na solução de etanol possuindo uma viscosidade entre 10 e 700 cP e de preferência entre 90 e 350 cP a 25 °C de modo a obter um gel de efeito embolizante, e em que o etanol tem um grau de pureza entre 70 e 99%, em volume, de preferência entre 90 e 99%, de modo obter um efeito esclerosante.
  2. 2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o referido composto que possui uma viscosidade em solução entre 10 e 700 cP, o etanol e pelo menos um composto lipossolúvel, pelo menos parcialmente opaco aos raios X são inertes uns em relação aos outros.
  3. 3. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ela consistir de uma emulsão entre uma fase viscosa que compreende, pelo menos, o etanol e uma fase solúvel em gordura que compreende o referido composto solúvel em óleo é pelo menos parcialmente opaco aos raios X
  4. 4. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de compreender cerca de 10% a 50% em volume do referido composto lipossolúvel, pelo menos parcialmente opaco aos raios X
  5. 5. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o composto lipossolúvel pelo menos parcialmente opaco aos raios X ser um composto não metálico.
  6. 6. Preparação de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o referido composto lipossolúvel pelo menos parcialmente opaco aos raios X ser um éster de ácido gordo halogenado,
  7. 7. Preparação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de o referido éster de ácido gordo halogenado ser um éster etílico de ácido gordo iodado.
  8. 8. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as características do referido composto que apresentam uma viscosidade em solução entre 10 e 700 cP a 25 ° C serem as seguintes: - biocompatível - poder de espessamento suficientemente grande para aumentar, mesmo presente em pequenas quantidades, a viscosidade da mistura, - compostos biodegradáveis in situ, - uma solubilidade em etanol a frio, - efeitos tóxicos locais e / ou sistémicos reduzidos ao mínimo.
  9. 9. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o referido composto que possui uma viscosidade em solução entre 10 e 700 cP a 25 °C se encontrar na forma de pó.
  10. 10. Preparação de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de o referido composto que possui uma viscosidade em solução entre 10 e 700 cP a 25 ° C ser a celulose de etilo, a dextrina ou um seu derivado.
PT68082239T 2005-09-30 2006-09-28 Preparação medicinal viscosa injetável compreendendo etanol e um composto lipossolúvel opaco aos raios x PT1940354E (pt)

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