BR112021000361A2 - Enchimento de ácido hialurônico com alta capacidade de levantamento e baixa força de injeção - Google Patents
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Abstract
enchimento de ácido hialurônico com alta capacidade de levantamento e baixa força de injeção. o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção mostra melhoria da alta capacidade de levantamento e, portanto, não só pode manter sua forma por um longo tempo, embora seja improvável que se mova quando injetado na pele, mas também a força de injeção durante a injeção é muito baixa, e portanto, é excelente em antirrugas, aumento de tecidos moles, como bochechas, seios, nariz, lábios e quadris e semelhantes ou expansão de seus volumes e correção de contorno, e mesmo se um agente de reticulação for usado em uma pequena quantidade no processo de preparação, a duração no corpo humano é aumentada por causa da reação de reticulação eficiente e a dor dos pacientes é menor devido à força reduzida da injeção.
Description
CAMPO TÉCNICO Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade com base no Pedido de Patente Coreano Nº 10-2018-0080210 depositado em 10 de julho de 2018, e todo o conteúdo descrito no Pedido de Patente Coreano correspondente é incorporado como parte do presente relatório descritivo.
[002] A presente invenção se refere a um enchimento de ácido hialurônico e, mais especificamente, se refere a um enchimento de ácido hialurônico, que tem propriedades de enchimentos de ácido hialurônico (HA) monofásico e enchimentos de ácido hialurônico bifásico simultaneamente e, portanto, é injetável com uma baixa força de injeção com excelente capacidade de levantamento e um método para preparação do mesmo.
[003] O tecido da pele humana mantém sua estrutura por matriz extracelular, incluindo proteínas como colágeno, elastina e semelhantes e glicosaminoglicanos, mas quando os defeitos do tecido mole ocorrem devido ao choque externo, doenças ou envelhecimento e assim por diante, o aprimoramento do tecido, como o aprimoramento do tecido mole tem sido usado para fins médicos e cosméticos. Esse aprimoramento tem sido feito cirurgicamente por meio de cirurgia plástica ou tem restaurado e corrigido sua forma de maneira não cirúrgica, injetando tecido biológico ou produtos químicos de polímero sintético na área para aumentar e expandir o volume do tecido mole. Em seguida, uma substância, que é um componente semelhante ao tecido da pele e é inserida em um local específico para expandir o tecido mole e, assim, expande o volume das bochechas, lábios, seios, quadris, etc. cosmeticamente e é usada para antirrugas ou correção de contornos por meio da redução de rugas finas e profundas da pele é chamada de material de aumento de tecido mole e geralmente é chamada de enchimento dérmico. O enchimento dérmico de primeira geração desenvolvido principalmente em conexão com este enchimento inclui produtos como Zyderm e Zyplast preparados pela extração de proteínas animais derivadas de animais, isto é, vacas ou porcos, etc., e Cosmoderm ou Cosmoplast usando colágeno humano e semelhantes, mas raramente foram operados recentemente devido à curta duração do efeito e à inconveniência de realizar um teste de sensibilização da pele um mês antes do procedimento.
[004] O enchimento de segunda geração é um enchimento de ácido hialurônico (doravante, também referido como ‘HA’) e tem maior duração do efeito do que o enchimento de colágeno e consiste em polissacarídeos semelhantes aos componentes humanos, N-acetil-D-glucosamina e ácido D-glucurônico e, portanto, tem menos efeitos colaterais e é de fácil procedimento e remoção, sendo possível manter a umidade, o volume e a elasticidade da pele ao atrair água e, portanto, apresenta vantagens adequadas como um enchimento para a pele.
[005] Porém, o próprio ácido hialurônico apresenta meia-vida curta de apenas algumas horas no corpo humano e, portanto, há uma limitação na aplicação, por isso pesquisas têm sido realizadas para aumentar a meia-vida (persistência interna) por meio de reticulação. Por exemplo, a Patente US No. 4.582.865 descreve um derivado de ácido hialurônico reticulado usando divinilsulfona (DVS) como um agente de reticulação e sua forma de hidrogel foi comercializada sob o nome comercial Hyalfrom®, e a Patente US No. 5.827.937 descreve um método para preparar um produto reticulado derivado de ácido hialurônico usando um composto epóxi multifuncional como um agente de reticulação, e entre eles, Restylane®, uma forma de hidrogênio de um produto reticulado de ácido hialurônico preparado usando éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) como um agente de reticulação foi aprovado pelo FDA dos EUA e está disponível em todo o mundo como enchimento para aprimoramento de tecidos.
[006] Tal enchimento de ácido hialurônico reticulado inclui um enchimento feito de uma fase única (enchimento de HA monofásico) e um enchimento feito de fase dupla (enchimento de HA bifásico). O enchimento de ácido hialurônico monofásico é preparado usando um hidrogel semelhante a um líquido homogêneo compreendendo um ácido hialurônico reticulado e, portanto, geralmente tem baixa elasticidade e alta coesividade. Consequentemente, quando o enchimento de ácido hialurônico monofásico é injetado na pele, é improvável que se desvie do local injetado, mas há problemas que a forma injetada não é mantida por um longo tempo e o período de retenção do formato (forma) é de apenas cerca de 2 meses após o procedimento.
[007] O enchimento de ácido hialurônico bifásico é preparado pela mistura de partículas de ácido hialurônico reticuladas sozinhas ou com ácido hialurônico não reticulado próximo ao líquido (ácido hialurônico não reticulado (HA linear) e, portanto, geralmente tem alta elasticidade e baixa coesividade. Consequentemente, quando o enchimento bifásico de HA é injetado, pode manter sua forma por muito tempo, mas há um problema de que há uma grande possibilidade de desvio do local injetado. Um exemplo representativo do enchimento bifásico de HA é o Restylane® (produto Galderma).
[008] Como tal, o enchimento de HA monofásico e o enchimento de HA bifásico têm vantagens e desvantagens, respectivamente, e convencionalmente, há um exemplo em que os enchimentos acima são misturados para ter todas as propriedades do enchimento de ácido hialurônico monofásico e enchimento de ácido hialurônico bifásico, mas neste caso, as vantagens do enchimento de ácido hialurônico monofásico e do enchimento de ácido hialurônico bifásico são bastante reduzidas em conjunto e, portanto, não é adequado como um enchimento. Assim, existe a necessidade de um enchimento que consiga manter a sua forma por muito tempo, mas com baixa possibilidade de desvio do local injetado.
[009] Além disso, quando as propriedades físicas dos enchimentos são fortes, há o problema de que a capacidade de aumento do tecido mole se torna melhor, mas devido às fortes propriedades físicas dos enchimentos durante um procedimento, a força de injeção é aumentada e, portanto, quando um médico opera em um paciente, a injeção é difícil e também a força de injeção é desigual e, portanto, há uma dificuldade em injetar em uma quantidade precisa.
[010] É sugerido que a presente invenção resolva os problemas acima, e um objetivo da presente invenção é prover um enchimento que tem alta viscoelasticidade e adesão como vantagens de ambos os enchimentos de ácido hialurônico monofásico e enchimentos de ácido hialurônico bifásico e, portanto, tem boa capacidade de levantamento do local injetado e, portanto, tem baixa possibilidade de se desviar do local injetado e pode manter sua forma por um longo tempo e tem uma força de injeção baixa e, portanto, é injetável de forma estável.
[011] Outro objetivo da presente invenção é prover um método para preparar tal enchimento.
[012] O presente pedido foi inventado para resolver os problemas acima da técnica anterior e descobriu que quando um ácido hialurônico atende a condições tais como peso molecular específico e grau de reticulação, ele tem propriedades reológicas de alta coesividade de enchimentos monofásicos e alta viscoelasticidade de enchimentos bifásicos simultaneamente e, consequentemente, mostra alta capacidade de levantamento e, portanto, é fácil tornar o mesmo da forma desejada e é mantido por um período desejado quando injetado na pele, etc., e os componentes de enchimento raramente se movem para outros locais em um corpo e também a força de injeção é excelente reduzida, o que pode minimizar a dor durante a injeção em pacientes, completando assim a presente invenção.
[013] Assim, como um aspecto, a presente invenção se refere a um enchimento de ácido hialurônico que mostra propriedades de enchimentos monofásicos e bifásicos, tendo assim alta capacidade de levantamento e baixa força de injeção, uma seringa pré enchida com o enchimento, um biomaterial para aumento de tecido mole compreendendo o enchimento e um método antirrugas que compreende injetá-lo no tecido biológico.
[014] O ácido hialurônico (doravante, também referido como ‘HÁ’) compreendido no enchimento da presente invenção é um biopolímero no qual unidades de repetição consistindo em N-acetil-D-glucosamina e ácido D-glucurônico estão linearmente conectadas, e é presente muito no humor vítreo dos olhos, fluido sinovial da articulação, crista de galo e semelhantes, e tem sido amplamente utilizado para aparelhos médicos e médicos, como auxiliares cirúrgicos oftálmicos, agentes para melhorar a função das articulações, materiais de dispensação de fármacos, colírios, agentes de antirrugas, ou cosméticos, pois tem excelente biocompatibilidade. Especificamente, o ácido hialurônico compreendido no enchimento da presente invenção pode significar o seu sal além do ácido hialurônico. O sal do ácido hialurônico inclui, por exemplo, sais inorgânicos, como ácido hialurônico de sódio, ácido hialurônico de potássio, ácido hialurônico de cálcio, ácido hialurônico de magnésio, ácido hialurônico de zinco, ácido hialurônico de cobalto e semelhantes, e sais orgânicos, como tetrabutilamônio hialurônico ácido, e assim por diante, mas não se limitando aos mesmos.
[015] Além disso, preferivelmente, o ácido hialurônico ou seu sal pode ser reticulado por um agente de reticulação apropriado.
[016] O derivado de ácido hialurônico reticulado pode ser preparado reticulando o próprio ácido hialurônico acima ou seu sal usando um agente de reticulação. Para a reticulação, pode ser usado um método que usa um agente de reticulação sob uma solução aquosa alcalina. A solução aquosa alcalina inclui NaOH, KOH, preferivelmente, solução aquosa de NaOH, mas não se limita a isso. Então, no caso de solução aquosa de NaOH, pode ser usado na concentração de 0,1N a 0,5N. O ácido hialurônico reticulado compreendido no enchimento da presente invenção mostra particularmente. Em particular, o ácido hialurônico reticulado compreendido no enchimento da presente invenção mostra altas propriedades reológicas (viscoelasticidade, coesividade) e capacidade de levantamento e mostra uma baixa força de injeção, mesmo se um agente de reticulação em uma concentração baixa e uma pequena quantidade for usado.
[017] O agente de reticulação é um composto que compreende dois ou mais grupos funcionais de epóxi e pode variar, e como um exemplo preferido, inclui éter diglicidílico de butanodiol (éter diglicidílico de 1,4-butanodiol: BDDE), éter diglicidílico de etilenoglicol (EGDGE), éter diglicidílico de hexanodiol (éter diglicidílico de 1,6- hexanodiol), éter diglicidílico de propileno glicol, éter diglicidílico de polipropilenoglicol, éter diglicidílico politetrametileno glicol, éter diglicidílico de neopentil glicol, éter poliglicidílico de poliglicerol, éter poliglicidílico de diglicerol, éter poliglicidílico de glicerol, éter poliglicidílico de tri-metilpropano, bisepoxipropoxi etileno (1,2-(bis(2,3-epoxipropoxi) etileno), éter poliglicidílico de pentaeritritol e éter poliglicidílico de sorbitol e semelhantes, e entre eles, éter glicídico de 1,4-butanodiol à base de biepóxido é particularmente preferível em aspecto à baixa toxicidade.
[018] Aqui, o termo “grau de modificação (MOD)” significa um grau de modificação do ácido hialurônico calculado por um valor numérico (n) mostrando o número de moles do agente de reticulação (por exemplo, BDDE) ligado a toda a molécula de ácido hialurônico em relação ao número de moles de N-acetil-D- glucosamina na unidade do ácido hialurônico (N-acetil-D-glucosamina (GlcNAc) + ácido D-glucurônico), e pode ser representado pela seguinte Equação 1.
[Equação 1] Grau de modificação = número total de moles de agente de reticulação/número total de moles de N-acetil-D-glucosamina
[019] Na presente invenção, particularmente, é distinguido por tal grau de modificação a apresentação de uma faixa de 0,01 a 0,07 (1% ~ 7%), preferivelmente, uma faixa de 0,03 a 0,05 (3% ~ 5%), por meio da reticulação através do agente de reticulação acima.
[020] Além disso, neste documento, o termo “razão de reticulação (CrR)” significa a razão do número de moles do agente de reticulação em relação ao número de moles do agente de reticulação total e pode ser representado pela seguinte Equação 2. [Equação 2] Razão de reticulação = número de moles de agente de reticulação/número de moles de agente de reticulação total
[021] Na presente invenção, particularmente, é distinguida a apresentação de uma faixa de 0,1 a 0,2, preferivelmente 0,14 a 0,17 por reticulação. Preferivelmente, o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção tem a característica de apresentar sinergicamente propriedades de enchimentos monofásicos e bifásicos ao mesmo tempo por ter os intervalos de MOD e de CrR acima.
[022] Aqui, o peso molecular do ácido hialurônico reticulado pode ser de
2.500.000 Da ou mais, preferivelmente 2.500.000 a 3.500.000 Da.
[023] O termo “elasticidade” aqui utilizado significa uma propriedade sólida ao aplicar força a um objeto, isto é, uma propriedade de alterar a forma ao aplicar força, mas retornar à forma original ao remover a força. Esta elasticidade é representada pelo módulo de armazenamento (G’: módulo de elasticidade), e sua unidade é pascal (Pa). Além disso, o termo viscosidade usado neste documento significa uma propriedade como líquido, ou seja, a quantidade que descreve a resistência de um fluido ao fluxo. Esta viscosidade pode ser representada pelo módulo de perda (G”: módulo viscoso) e sua unidade é pascal (Pa).
[024] O termo coesividade usado aqui é atração (adesão) agindo entre as partículas de enchimento e pode fazer com que as partículas de enchimento aglomerem juntas. Quanto maior for essa coesividade, maior será a força que pode sustentar o tecido no qual o enchimento é injetado. Normalmente, a coesividade pode ser medida indiretamente por um teste de compressão e é medida como resistência quando comprimida a uma certa taxa após o carregamento em um reômetro, e sua unidade é gf (grama-força).
[025] Além disso, o termo capacidade de levantamento aqui utilizado é uma capacidade de estender ou restaurar o local injetado, que pode ser representado como o produto do módulo de elasticidade de armazenamento e resistência durante a compressão, e alta capacidade de levantamento significa excelente capacidade de restauração de tecido e menos migração de enchimentos após a injeção. Geralmente, quando a capacidade de levantamento é alta, as propriedades físicas dos enchimentos são fortes e, portanto, mostra uma propriedade de alta força de injeção.
[026] O termo força de injeção usado aqui representa a força necessária durante a injeção de enchimento.
[027] Geralmente, o enchimento de ácido hialurônico na forma monofásica apresenta uma forma de gel com coesividade (gel coesivo) e, portanto, possui baixa elasticidade, mas alta coesividade e, portanto, exibe a alta força de injeção. Os exemplos incluem Belotero® da Merz e Stylage® da Vivavy. Além disso, o enchimento de ácido hialurônico em uma forma bifásica mostra uma forma de partícula e, portanto, tem uma característica de alta elasticidade e baixa coesividade, e para exibir essa alta elasticidade, o diâmetro da partícula é feito grande. O exemplo inclui Resyrane® de Garderma. No entanto, esse enchimento de ácido hialurônico bifásico requer uma grande força quando passa através de uma agulha por um grande diâmetro de partícula, resultando em uma alta força de injeção.
[028] No entanto, o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção é distinguido por ter uma força de injeção baixa com alta capacidade de levantamento, por ter alta elasticidade e coesividade e, consequentemente, ter propriedades de enchimentos monofásicas e propriedades de enchimentos bifásicas simultaneamente. Preferivelmente, o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção mostra a capacidade de levantamento de 10.000 a 50.000 Pa*gf, preferivelmente 12.000 a 44.000 Pa*gf, quando medido por um reômetro, e mostra a força de injeção de 10 a 30 N, preferivelmente 15 a 25 N, quando medido pelo enchimento em uma seringa de vidro de 1ml da Schott Company e usando uma agulha 29G 1/2 “da Terumo Company.
[029] Além disso, uma partícula de ácido hialurônico, preferivelmente, uma partícula de ácido hialurônico reticulada, no enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, pode apresentar várias formas, mas preferivelmente, pode ser em uma forma de esfera. Além disso, o diâmetro médio dessa partícula pode ser de 300 a 400 μm. Ao ter uma faixa de diâmetro de partícula específica, pode ter alta capacidade de levantamento devido às excelentes propriedades reológicas e também mostrar uma baixa força de injeção.
[030] Em um aspecto preferido, o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode compreender um ácido hialurônico de 1 a 3% em peso com base no peso de enchimento total. Além disso, o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente água, um anestésico ou uma combinação dos mesmos, além do ácido hialurônico.
[031] O anestésico compreende um ou mais tipos de anestésicos,
preferivelmente, anestésicos locais, conhecidos na técnica, e a concentração de um ou mais dos anestésicos é uma quantidade eficaz para aliviar os sintomas que ocorrem ao injetar uma composição. O exemplo do anestésico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambeno, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodona, diclonina, ecgonidina, ecgonina, cloreto de etila, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutila, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloreto de metila, mirtecaína, naepaina, octacaína, ortocaína, oxetazaina, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirocaína, ropivacaína, álcool salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina e sais dos mesmos. Em uma modalidade, o anestésico pode ser lidocaína, por exemplo, uma forma de cloridrato de lidocaína.
[032] Para o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, a concentração do anestésico compreendido no enchimento pode ser de cerca de 0,1% em peso a cerca de 1,0% em peso com base no peso total do enchimento, por exemplo, cerca de 0,2% em peso a cerca de 0,5% em peso da composição. Preferivelmente, pode ser de 0,3% em peso.
[033] A concentração do anestésico no enchimento aqui descrito pode ser terapeuticamente eficaz e isso significa uma concentração que não é prejudicial para o paciente e é adequada para prover vantagens em um aspecto de conveniência de procedimentos e conformidade dos pacientes.
[034] Além disso, o enchimento de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente uma solução tampão, e a solução tampão pode usar qualquer coisa usada para a preparação de hidrogeis de ácido hialurônico sem limitação. Um exemplo preferido da solução tampão pode ser uma solução tampão compreendendo um ou mais tipos selecionados do grupo que consiste ácido cítrico, mono-hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido acético, ácido barbitúrico dietílico, acetato de sódio, TAPS (ácido tris(hidroximetil) metilamino)propanossulfônico), Bicina (ácido 2-bis (2-hidroxietil) amino) acético), Tris (tris(hidroximetil)amino metano), Tricina (N-(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico), TES (ácido 2 -[[1,3-di- hidroxi-2-(hidroximetil propan-2-il] amino]metanossulfônico) e PIPES (piperazina- N,N′-bis(ácido 2-etanossulfônico), mas não limitado aos mesmos. O conteúdo dos componentes acima compreendidos na solução tampão pode ser adequadamente ajustado, mas preferivelmente, eles podem ser compreendidos em uma concentração de 0,3 para 2,0 g/L com base na solução tampão.
[035] Além disso, o enchimento de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente um agente isotônico, e este agente isotônico pode ser usado sem limitação, desde que seja usado para a preparação de hidrogeis de ácido hialurônico. Como um agente isotônico preferível, o cloreto de sódio pode ser usado, mas não limitado a ele. O conteúdo do agente isotônico pode ser ajustado apropriadamente se necessário e, por exemplo, pode estar compreendido em uma quantidade de 7,0 a 9,0 g/L com base na solução tampão, mas não limitado a ela.
[036] Em um exemplo de acordo com a presente invenção, foi utilizada uma solução tampão compreendendo cloreto de sódio, mono-hidrogenofosfato de sódio e di-hidrogenofosfato de sódio em água para injeção.
[037] Como um aspecto adicional, a composição de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente componentes aceitáveis que podem ser incluídos na preparação de um enchimento, além dos componentes acima.
[038] Além disso, é distinguido pelo fato de que um agente de reticulação residual no enchimento de ácido hialurônico com alta viscoelasticidade e coesividade da presente invenção raramente é compreendido, e o agente de reticulação residual é preferivelmente 0,5 ppm ou menos que é um limite de detecção.
[039] Este enchimento de ácido hialurônico tendo alta viscoelasticidade e coesividade de acordo com a presente invenção pode ser muito útil para fins cosméticos ou terapêuticos, pela presente propriedade elástica e coesividade distintas. Como um exemplo específico, este enchimento de ácido hialurônico pode ser usado para o enchimento de tecido biológico, antirrugas por enchimento de rugas, remodelação da face ou restauração ou aumento de volume de tecido mole, como lábios, nariz, quadris, bochechas ou mama e semelhantes, como um biomaterial para aumento de tecido mole. O enchimento de ácido hialurônico pode ser administrado em uma forma de administração apropriada para tais usos e, preferivelmente, pode ser uma injeção.
[040] Como outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparação do enchimento de ácido hialurônico acima tendo alta viscoelasticidade e coesividade, compreendendo as seguintes etapas: (a) preparar hidrogeis de ácido hialurônico reticulado através da adição de um ácido hialurônico ou seu sal, um agente de reticulação a uma solução aquosa alcalina e agitar e então fazer reagir; (b) cortar os hidrogeis de ácido hialurônico preparados na etapa (a); (c) preparar uma solução tampão; (d) lavar e intumescer os hidrogeis de ácido hialurônico cortados na etapa (b) usando a solução tampão preparada na etapa (c); (e) moer os hidrogeis de ácido hialurônico lavados e intumescidos na etapa (d); e (f) encher os hidrogeis preparados na etapa (e) em uma seringa e depois esterilizar.
[041] A etapa (a) é uma etapa de preparação de hidrogeis de ácido hialurônico reticulado pela reação de reticulação de um ácido hialurônico ou seu sal em uma solução aquosa alcalina usando um agente de reticulação, e como as questões relacionadas ao ácido hialurônico ou seu sal, agente de reticulação e hidrogel de ácido hialurônico reticulado, o mesmo se aplica aos mencionados no enchimento de ácido hialurônico. A solução aquosa alcalina pode usar qualquer coisa conhecida como uma solução aquosa alcalina adequada para a preparação de hidrogeis de ácido hialurônico, sem limitação, e por exemplo, pode ser NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH ou uma combinação dos mesmos e, preferivelmente, pode ser NaOH. A concentração desta solução aquosa alcalina pode ser de 0,1 a 0,5 N, mas não limitada a isso. Além disso, a concentração do ácido hialurônico ou seu sal é uma razão em peso do ácido hialurônico ou seu sal com base no peso total da mistura do ácido hialurônico ou seu sal e solução aquosa alcalina, e pode ser de 10 a 25 % em peso, e a concentração do agente de reticulação é de 1 a 10% molar com base na unidade de ácido hialurônico adicionado ou seu sal de 1 mol. Quando a concentração do agente de reticulação é usada em uma concentração elevada ao longo da faixa acima, um enchimento com elasticidade excessivamente alta é obtido, e quando a concentração é menor que a faixa acima, a elasticidade é excessivamente baixa e, portanto, não é possível exibem viscoelasticidade apropriada. Especificamente, a etapa (a) pode ser realizada misturando e agitando um ácido hialurônico ou seu sal, um agente de reticulação e uma solução aquosa alcalina para misturar homogeneamente. Pode ser realizada a uma temperatura durante a reticulação que é uma temperatura ambiente ou mais, preferivelmente em uma faixa de temperatura de 25 a 40℃, por 15 a 22 horas.
[042] O processo de corte pode usar vários processos de corte conhecidos de hidrogeis de ácido hialurônico. Em um exemplo, o gel reticulado preparado após a reação é obtido na forma de bolo e pode ser dividido em uma forma de meia lua usando um cortador, tal como um cortador de palha e semelhantes, e por exemplo, pode ser dividido em seis. Em seguida, o processo de corte pode ser realizado passando através (preferivelmente 2 vezes ou mais) o gel dividido como acima, usando um cortador bruto com intervalos constantes de lâminas.
[043] A etapa (c) é uma etapa de preparação de uma solução tampão usada para lavar e intumescer os hidrogeis de ácido hialurônico reticulados cortados na etapa (b), e a solução tampão pode ser preparada por métodos de preparação conhecidos de uma solução tampão. Além disso, a solução tampão pode compreender adicionalmente um anestésico. Em uma modalidade específica da presente invenção, a solução tampão foi preparada pela dissolução de hidratos de mono-hidrogenofosfato de sódio, hidratos de di-hidrogenofosfato de sódio, cloreto de sódio e cloridrato de lidocaína em um tanque tampão cheio com água para injeção. A solução tampão pode ser usada sem limitação, desde que seja usada para a preparação de hidrogeis de ácido hialurônico. O exemplo desta solução tampão preferida pode ser uma solução tampão compreendendo um ou mais tipos selecionados do grupo que consiste em ácido cítrico, mono-hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido acético, ácido barbitúrico dietílico, acetato de sódio, TAPS (ácido tris(hidroximetil) metilamino)propanossulfônico), Bicina (ácido 2-bis (2-hidroxietil) amino) acético), Tris (tris(hidroximetil)amino metano), Tricina (N- (2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico), TES (ácido 2-[[1,3-di-hidroxi-2-(hidroximetil propan-2-il] amino]metanossulfônico) e PIPES (piperazina-N,N′-bis(ácido 2-etanossulfônico), mas não limitado aos mesmos.
[044] A etapa (d) é uma etapa de lavagem e dilatação dos hidrogeis de ácido hialurônico reticulados cortados na etapa (b) com a solução tampão preparada na etapa (c), e esta etapa (d) pode ser repetida uma ou duas vezes ou Mais. Ao terminar a lavagem e o intumescimento, a solução de lavagem pode ser removida.
[045] A etapa (e) é uma etapa de trituração dos hidrogeis lavados e intumescidos, e esta trituração pode ser realizada por vários métodos de trituração, mas preferivelmente, pode ser trituração por extrusão.
[046] Como um aspecto adicional, após a etapa (e), o hidrogel preparado pode estar sob um processo tal como esterilização e/ou desgaseificação e semelhantes, e pode ser preenchido quantitativamente, selado e esterilizado em um recipiente adequado, por exemplo, uma seringa.
[047] O enchimento de acordo com a presente invenção não só tem baixa possibilidade de se desviar dos locais injetados e pode manter sua forma por um longo tempo, por apresentar alta capacidade de levantamento, mas também pode minimizar problemas que podem ser causados ao se injetar um enchimento, por exemplo, dificuldade durante a operação de médicos devido a uma alta força de injeção ou dor dos pacientes, por exibir uma baixa força de injeção diferente dos enchimentos convencionais com alta capacidade de levantamento e, portanto, pode ser útil como um enchimento para restaurar tecidos moles, como bochechas , lábios, seios, quadris e semelhantes, ou expansão de volume, antirrugas por meio da redução de rugas finas e profundas da pele ou correção de contorno.
[048] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos. No entanto, estes exemplos pretendem ilustrar a presente invenção exemplarmente e o âmbito da presente invenção não está limitado por estes exemplos. Exemplo 1: Preparação do enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção
[049] Para a preparação do enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, o seguinte processo foi conduzido.
[050] Foram pesados o ácido hialurônico de sódio, o hidróxido de sódio e o BDDE (éter diglicidílico de 1,4-butanodiol), com peso molecular de 2,5 MDa a 3,5 MDa. A concentração de ácido hialurônico de sódio durante a reação foi de 15% em peso, e a% molar de BDDE foi de 4% molar com base na unidade do ácido hialurônico de sódio adicionado (a saber, N-acetil-D-glucosamina e ácido D- glucurônico) de 1 mol. Separadamente, foi preparada e filtrada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a uma concentração de 0,25N. O ácido hialurônico de sódio pesado, solução aquosa de hidróxido de sódio 0,25 N e BDDE (éter diglicidílico de 1,4-butanodiol) foram adicionados a um recipiente do misturador e foram misturados homogeneamente, e este recipiente do misturador foi colocado em um banho de água a temperatura constante e a reação de reticulação foi concluído a uma temperatura de 30℃ durante a noite. Em seguida, os hidrogeis de ácido hialurônico reticulado nos quais a reação foi completada foram preliminarmente triturados. Por outro lado, uma solução tampão foi preparada pela dissolução de sais e um anestésico em um tanque tampão cheio de água de injeção nas concentrações de hidratos de mono-hidrogenofosfato de sódio (12 hidratos) 1,26 g/L, hidratos de di- hidrogenofosfato de sódio (mono-hidratos) 0,46 g/L, cloreto de sódio 7 g/L e cloridrato de lidocaína 3 g/L.
[051] Uma parte da solução tampão foi considerada como a solução tampão primária e foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 µm, e o gel de ácido hialurônico cortado preliminarmente preparado anteriormente foi transferido para o tanque de lavagem preenchido com a solução tampão primária e então foi agitado para lavar e intumescer principalmente o gel de ácido hialurônico e, em seguida, quando o intumescimento foi concluído, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão secundária foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 µm e, em seguida, foi agitada para lavar secundariamente e intumescer o gel de ácido hialurônico. Quando a lavagem e o intumescimento foram concluídos, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão terciária 40L foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22 µm e, em seguida, foi agitada para lavar terciariamente e aumentar o volume do gel de ácido hialurônico. A solução de lavagem foi removida assim que a lavagem e o intumescimento foram concluídos.
[052] Depois de completar a lavagem terciária e o intumescimento, se o pH da solução de lavagem estava na faixa neutra foi confirmado e depois de moer o gel de ácido hialurônico no qual a lavagem e o intumescimento foram concluídos, ele foi transferido para um tanque extrusor e foi pesado, e de modo a atingir o peso desejado do peso do gel, a solução tampão foi adicionada para corrigir o conteúdo primário. Quando a correção do conteúdo primário foi concluída, o gel de ácido hialurônico foi extrudado e moído no tanque da extrusora. Em seguida, o gel de ácido hialurônico moído foi transferido para um tanque estéril e homogeneizado, em seguida, o conteúdo foi medido e a solução tampão foi adicionada para realizar a correção do conteúdo secundário. O gel de ácido hialurônico no qual a correção de conteúdo foi concluída foi tratado termicamente a uma temperatura de 121℃ ou mais, por 1 minuto ou mais, e o gel de ácido hialurônico antes do enchimento foi descomprimido enquanto se agitava para conduzir a dessaturação. Em seguida, o gel de ácido hialurônico em quantidade fixa de enchimento foi aspirado/preenchido em cada seringa e ao mesmo tempo tapado com rolha de borracha. As seringas cheias foram esterilizadas a vapor em um esterilizador final a uma temperatura de 121℃ ou mais por 8 minutos ou mais.
Exemplo 2: Preparação do enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção
[053] Para a preparação do enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção, o seguinte processo foi conduzido.
[054] Foram pesados o ácido hialurônico de sódio, o hidróxido de sódio e o BDDE (éter diglicidílico de 1,4-butanodiol), com peso molecular de 2,5 MDa a 3,5 MDa. A concentração de ácido hialurônico de sódio durante a reação foi de 16% em peso e a% molar de BDDE foi de 4% molar com base na unidade do ácido hialurônico de sódio adicionado (a saber, N-acetil-D-glucosamina e ácido D- glucurônico) de 1 mol. Separadamente, foi preparada e filtrada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a uma concentração de 0,25N. O ácido hialurônico de sódio pesado, solução aquosa de hidróxido de sódio 0,25 N e BDDE (éter diglicidílico de 1,4-butanodiol) foram adicionados a um recipiente do misturador e foram misturados homogeneamente, e este recipiente do misturador foi colocado em um banho de água a temperatura constante e a reação de reticulação foi concluído a uma temperatura de 30℃ durante a noite. Em seguida, os hidrogeis de ácido hialurônico reticulado em que a reação foi concluída foram cortados preliminarmente. Por outro lado, uma solução tampão foi preparada pela dissolução de sais e um anestésico em um tanque tampão cheio de água de injeção nas concentrações de hidratos de mono-hidrogenofosfato de sódio (12 hidratos) 1,26 g/L, hidratos de di- hidrogenofosfato de sódio (monohidratos) 0,46 g/L, cloreto de sódio 7 g/L e cloridrato de lidocaína 3 g/L.
[055] Uma parte da solução tampão foi considerada como a solução tampão primária e foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22µm, e o gel de ácido hialurônico cortado preliminarmente preparado anteriormente foi transferido para o tanque de lavagem preenchido com a solução tampão primária e então foi agitado para lavar e intumescer principalmente o gel de ácido hialurônico e, em seguida, quando o intumescimento foi concluído, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão secundária foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22µm e, em seguida, foi agitada para lavar secundariamente e intumescer o gel de ácido hialurônico. Quando a lavagem e o intumescimento foram concluídos, a solução de lavagem foi removida. Em seguida, a solução tampão terciária foi transferida para um tanque de lavagem através de um filtro de 0,22µm e, em seguida, foi agitada para lavar terciariamente e intumescer o gel de ácido hialurônico. A solução de lavagem foi removida assim que a lavagem e o intumescimento foram concluídos.
[056] Depois de completar a lavagem terciária e o intumescimento, se o pH da solução de lavagem estava na faixa neutra foi confirmado, e após o corte do gel de ácido hialurônico no qual a lavagem e o intumescimento foram concluídos, ele foi transferido para um tanque extrusor e foi pesado, e de modo a atingir o peso desejado do peso do gel, a solução tampão foi adicionada para corrigir o conteúdo primário. Quando a correção do conteúdo primário foi concluída, o gel de ácido hialurônico foi extrudado e moído no tanque da extrusora. Em seguida, o gel de ácido hialurônico moído foi transferido para um tanque estéril e homogeneizado, em seguida, o conteúdo foi medido e a solução tampão foi adicionada para realizar a correção do conteúdo secundário. O gel de ácido hialurônico no qual a correção de conteúdo foi concluída foi tratado termicamente a uma temperatura de 121℃ ou mais, por 1 minuto ou mais, e o gel de ácido hialurônico antes do enchimento foi descomprimido durante a agitação para conduzir a desgaseificação. Em seguida, enchia-se em cada seringa o gel de ácido hialurônico em quantidade fixa e, ao mesmo tempo, fechava-se com uma rolha de borracha. As seringas cheias foram esterilizadas a vapor em um esterilizador final a uma temperatura de 121℃ ou mais por 10 minutos ou mais.
[057] Exemplo experimental 1: Investigação das propriedades de viscoelasticidade do enchimento de ácido hialurônico preparado pela presente invenção
[058] Para investigação das propriedades reológicas dos Exemplos preparados 1 e 2, a análise foi conduzida usando um reômetro. Para comparação com o enchimento da presente invenção, as propriedades de viscoelasticidade das preparações de enchimento disponíveis comercialmente foram também analisadas e comparadas. As preparações de enchimento disponíveis comercialmente como exemplos comparativos e condições de análise foram as seguintes. <Exemplos Comparativos> - Exemplo comparativo 1: Belotero Intense Lidocaine - Exemplo comparativo 2: Teosyal PureSense Ultradeep Lidocaine - Exemplo comparativo 3: Teosyal PureSense Ultimate Lidocaine - Exemplo comparativo 4: Stylage L Lidocaine - Exemplo comparativo 5: Stylage XL Lidocaine - Exemplo comparativo 6: Juvederm Volift with Lidocaine - Exemplo comparativo 7: Juvederm Voluma with Lidocaine. <Condições de análise> Condições de Análise do Reômetro Oscilatório e Rotacional
[059] No caso do módulo de elasticidade de armazenamento (G’) e teste de viscosidade complexa (η*) (1) Equipamento de teste: Reômetro (Anton Paar Ltd., MCR301) (2) Frequência: 1 Hz (3) Temperatura: 25℃ (4) Deformação: 4% (5) Geometria de medição: placa/placa de 25 mm (9) Intervalo de medição: 1,0 mm
[060] No caso de resistência quando comprimido (força de compressão) (1) Equipamento de teste: Reômetro (Anton Paar Ltd., MCR301) (2) Espaço: Posição inicial: 2,5 mm, Posição final: 0,9 mm (3) Velocidade: 0,8 mm/min (4) Temperatura: 25℃
(5) Geometria de medição: placa/placa de 25 mm (9) Posição da lacuna de medição de força normal: 1,5 mm
[061] Em caso de medição da força de injeção (1) Equipamento de teste: testador de tração (suporte: Mecmesin., MultiTest 2,5-xt, célula de enchimento: ILC 100N) (2) Velocidade: 10 mm/min (3) Deslocamento: 0-17 mm (4) Temperatura: 25˚C (5) Seringa: seringa OVS de 1mL de comprimento (Schott Ltd.) (6) Agulha: 29G, 1/2 “, parede fina (Terumo Ltd.)
[062] Sob as condições de análise, os valores de resultado do módulo de elasticidade de armazenamento (G’), viscosidade complexa (η*), força de compressão, força de injeção, capacidade de levantamento calculada (= módulo de elasticidade de armazenamento * Força de compressão) e valor numérico calculado de capacidade de levantamento por força de injeção (capacidade de levantamento/força de injeção) foram mostradas na Tabela 1. Tabela 1 Presente Belotero Teosyal Stylage Juvederm Invenção Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo compara compara compara Exemplo / compara compara compara compara tivo 7 tivo 2 tivo 6 Exemplo tivo 1 tivo 3 tivo 4 tivo 5 Juveder Exem Exem Teosyal Juveder comparativ Belotero Teosyal Stylage Stylage m plo 1 plo 2 Ultradee m Volift o Intense Ultimate L XL Voluma p with Lidocain Lidocain Lidocain Lidocain with Lidocain Lidocain e e e e Lidocain e e e Concentraç ão 20 20 25,5 25 22 24 26 17,5 20 (mg / mL) Módulo de armazena 448 707 149 374 409 225 264 314 310 mento (1 Hz) Viscosidad 7,18 11,3 2,54 5,98 6,54 3,65 4,28 5.08 4,97 e
Complexa (x10 ^ 4 cP, 1 Hz) Força de compressã 3 6 44 71 53 52 55 65 20 24 o (gf) Força de Injeção Máxima (N, 10mm / 22 21 50 50 47 42 34 11 35 min, 0- 17mm, 29G) Força de Injeção Média 20 19 48 31 34 38 32 10 25 (N, 10 mm / min, 8-15 mm, 29G) Capacidad e de 16 3139 10551 19862 21237 12354 17183 6373 7493 levantame 145 1 nto Capacidad e de levantame 7 4 1 1516 210 398 448 298 511 579 215 nto / força de injeção máxima Capacidad e de levantame 795 1635 221 645 630 328 542 625 305 nto / força de injeção média
[063] Como pode ser visto na Tabela 1, pode ser confirmado que o enchimento de hidrogel de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção apresenta maior capacidade de levantamento em comparação com outros enchimentos comercialmente disponíveis. No caso dos exemplos comparativos 2 e 3 entre os exemplos comparativos, pode ser mostrado que eles mostram uma capacidade de levantamento um pouco alta, mas é determinado que os problemas durante a operação, de modo que pode não ser constantemente injetado durante a operação ou requer uma forte potência para operar devido a força de injeção relativamente alta e semelhantes são relativamente maiores em comparação com a presente invenção. Consequentemente, pode ser confirmado que os Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção, que têm a razão mais e superiormente elevada de capacidade de levantamento para força de injeção que é um parâmetro que mostra propriedades físicas que podem mostrar os melhores efeitos de operação.
[064] Exemplo experimental 2: Análise do tamanho de partícula dos hidrogeis de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção
[065] A fim de confirmar o tamanho de partícula dos hidrogeis de ácido hialurônico dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 a 7 e distribuição, o seguinte teste foi conduzido. O resultado correspondente deste teste foi mostrado na Tabela 2. <Condições de análise> Condições de Análise do Analisador de Tamanho de Partícula de Difração a Laser
[066] (1) Equipamento de teste: analisador de tamanho de partícula de difração a laser (Malvern Ltd., Mastersizer 3000) (2) Dispersante: solução de NaCl a 0,9% (3) RPM do agitador: 1.000 (4) Obscurecimento do laser: 5 ~ 25% Tabela 2 Presente Belotero Teosyal Stylage Juvederm Invenção Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo compara compara compara / compara compara compara compara tivo 7 tivo 2 tivo 6 Exemplo tivo 1 tivo 3 tivo 4 tivo 5 Juveder Exem Exem Teosyal Juveder compara Belotero Teosyal Stylage Stylage m plo 1 plo 2 Ultradee m Volift tivo Intense Ultimate L XL Voluma p with Lidocain Lidocain Lidocain Lidocain with Lidocain Lidocain e e e e Lidocain e e e Diâmetr o da 362 343 571 726 943 375 358 407 408 partícula
, Dv (50) (μm)
[067] Como pode ser visto na Tabela 2, pode ser confirmado que o enchimento de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção mostra o diâmetro de partícula (Dv50) de 300 a 400 μm, enquanto os exemplos comparativos 1 a 3 e os exemplos comparativos 6 e 7 têm o diâmetro de partícula relativamente mais espesso.
[068] Exemplo experimental 3: Análise do grau de modificação dos hidrogeis de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção
[069] Para confirmar o grau de modificação dos hidrogeis de ácido hialurônico dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 a 6, foi realizado um teste nas seguintes condições. O resultado desse teste foi mostrado na Tabela 3. <Condições de análise> Condições de Análise de Ressonância Magnética Nuclear
[070] (1) Equipamento de teste: Sistema FT-NMR (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S), (2) Pulso: 30˚ (3) Varreduras: 512 (4) Tempo de relaxamento (retardo): 5 s (5) Temperatura: 25ºC Tabela 3 Presente Belotero Teosyal Stylage Juvederm Invenção Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo compara compara compara / compara compara compara compara tivo 7 tivo 2 tivo 6 Exemplo tivo 1 tivo 3 tivo 4 tivo 5 Juveder Exem Exem Teosyal Juveder compara Belotero Teosyal Stylage Stylage m plo 1 plo 2 Ultradee m Volift tivo Intense Ultimate L XL Voluma p with Lidocain Lidocain Lidocain Lidocain with Lidocain Lidocain e e e e Lidocain e e e Grau de modifica 3,3 3,5 8,5 14 16,5 7,8 7,8 6,3 6 ção (%)
[071] Como pode ser visto na Tabela 3, pode ser visto que os enchimentos de ácido hialurônico dos Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção exibem um baixo grau de modificação, apesar de apresentarem excelentes propriedades físicas conforme confirmado anteriormente, e isso significa que é muito biocompatível como um enchimento que mostra excelentes propriedades físicas que pode ser fornecido mesmo quando se usa uma pequena quantidade de agente de reticulação durante a preparação de um enchimento.
Claims (25)
1. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um ácido hialurônico ou seu sal, e mostrando capacidade de levantamento (lift) de 12.000 a 44.000 Pa*gf, conforme medida por um reômetro, e uma força de injeção de 15 a 25 N quando medida por um testador de tração.
2. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o enchimento tem ambas as propriedades de enchimentos de ácido hialurônico monofásicos e bifásicos.
3. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido hialurônico é um ácido hialurônico reticulado.
4. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o peso molecular do ácido hialurônico reticulado é de 2.500.000 Da ou mais.
5. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido hialurônico é reticulado por um agente de reticulação selecionado do grupo que consiste em éter diglicidílico de butanodiol (éter diglicidílico de 1,4-butanodiol: BDDE), éter diglicidílico de etilenoglicol (EGDGE), éter diglicidílico de hexanodiol (éter diglicidílico de 1,6- hexanodiol), éter diglicidílico de propileno glicol, éter diglicidílico de polipropilenoglicol, éter diglicidílico politetrametileno glicol, éter diglicidílico de neopentil glicol, éter poliglicidílico de poliglicerol, éter poliglicidílico de diglicerol, éter poliglicidílico de glicerol, éter poliglicidílico de tri-metilpropano, bisepoxipropoxi etileno (1,2-(bis(2,3-epoxipropoxi) etileno), éter poliglicidílico de pentaeritritol e éter poliglicidílico de sorbitol.
6. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de reticulação é éter diglicidílico de butanodiol (éter diglicidílico de 1,4-butanodiol: BDDE).
7. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um anestésico.
8. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o anestésico é lidocaína ou seu sal.
9. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o enchimento é para injeção na pele.
10. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o enchimento é para aumento de tecido mole.
11. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o enchimento é para antirrugas, restauração de tecidos moles ou expansão de volume ou correção de contorno.
12. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um ácido hialurônico ou seu sal, e mostrando capacidade de levantamento de 12.000 a 44.000 Pa*gf quando medida por um reômetro, e compreende um agente de reticulação a uma concentração de 1 a 10% molar com base em 1 mol de N-acetil-D-glucosamina no ácido hialurônico ou seu sal.
13. Enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um agente de reticulação em uma concentração de 1 a 5% molar com base em 1 mol de N-acetil- D-glucosamina no ácido hialurônico ou seu sal.
14. Método para preparação do enchimento de ácido hialurônico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) preparar hidrogéis de ácido hialurônico reticulado pela adição de um ácido hialurônico ou seu sal e um agente de reticulação a uma solução aquosa alcalina e agitar; (b) cortar os hidrogéis de ácido hialurônico preparados na etapa (a); (c) preparar uma solução tampão; (d) lavar e intumescer os hidrogéis de ácido hialurônico cortados na etapa (b) usando a solução tampão preparada na etapa (c); (e) moer os hidrogéis de ácido hialurônico lavados e intumescidos na etapa (d); e (f) encher os hidrogéis preparados na etapa (e) em uma seringa e depois esterilizar.
15. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução aquosa alcalina é uma solução aquosa de NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH ou uma combinação dos mesmos.
16. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração da solução aquosa alcalina é de 0,1 N a 0,5 N.
17. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de reticulação é éter diglicidílico de 1,4-butanodiol.
18. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração de ácido hialurônico ou seu sal é de 10 a 25% em peso como uma razão em peso do ácido hialurônico ou seu sal com base no peso total da mistura do ácido hialurônico ou seu sal e solução aquosa alcalina.
19. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (a) é realizada a uma faixa de temperatura de 25 a 40 °C por 15 a 22 horas.
20. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução tampão da etapa (c) compreende um ou mais tipos selecionados do grupo que consiste em ácido cítrico, mono- hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, ácido acético, ácido barbitúrico dietílico, acetato de sódio, TAPS (ácido tris(hidroximetil) metilamino)propanossulfônico), Bicina (ácido 2-bis (2-hidroxietil) amino) acético), Tris (tris(hidroximetil)amino metano), Tricina (N-(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico), TES (ácido 2-[[1,3-di- hidroxi-2-(hidroximetilpropan-2-il] amino]metanossulfônico) e PIPES (piperazina- N,N′-bis(ácido 2-etanossulfônico).
21. Método para preparação, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução tampão compreende ainda um anestésico e um agente isotônico.
22. Seringa pré enchida CARACTERIZADA pelo fato de que o enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, é enchido.
23. Biomaterial para aumentar o tecido mole, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
24. Uso do enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição para aumentar o tecido mole.
25. Uso do enchimento de hidrogel de ácido hialurônico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição para melhorar as rugas.
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