CN110087701A - 交联透明质酸和羟基磷灰石的线 - Google Patents
交联透明质酸和羟基磷灰石的线 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110087701A CN110087701A CN201780058801.5A CN201780058801A CN110087701A CN 110087701 A CN110087701 A CN 110087701A CN 201780058801 A CN201780058801 A CN 201780058801A CN 110087701 A CN110087701 A CN 110087701A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- line
- weight
- hyaluronic acid
- technique
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文公开了交联透明质酸和羟基磷灰石的线、制备该线的前体组合物、以及该线的制造工艺。
Description
技术领域
本发明涉及制造包含交联透明质酸和羟基磷灰石的复合材料线的方法、线本身、及其在美容应用和医学应用中的用途。
背景技术
透明质酸是化妆品制剂的常见组分,并且用于若干种美容手术,特别是用于填充皱纹。由于快速酶促降解和水解,天然透明质酸具有差的体内稳定性,并且因此已经制备了透明质酸的各种化学修饰形式(例如交联形式、离子改性形式、酯化形式等)以解决稳定性差的问题。例如,PCT专利申请WO 2013053457公开了羟基磷灰石和交联在一起的不同分子量的两种透明质酸聚合物的组合物。另外,美国专利申请公开号20150257989和2015238525描述了填充有羟基磷灰石颗粒的粘性交联透明质酸凝胶。
羟基磷灰石的化学组成与骨的矿物相的化学组成非常相似。其生物学特性和生物相容性使其成为优秀的骨替代产品。通过替代品的骨长入通常高度依赖于材料的多孔特征,并且特别高度依赖于孔径和分布、以及大孔之间的相互连接(数量和尺寸)。相互连接是隧道,其允许细胞通过和血液在孔之间循环,从而促进替代品内的骨形成。羟基磷灰石钙(CaHAp)是磷酸盐家族的矿物种类,具有式Ca5(PO4)3(OH),通常写为Ca10(PO4)6(OH)2,以强调晶体结构的晶格包含两个分子的事实。羟基磷灰石属于结晶磷灰石家族,它们是具有相同六方结构的同构化合物。此化合物已在各种医学专业中多年用作生物材料。
目前,透明质酸或其交联形式以各种凝胶形式使用,例如作为软组织增强产品、粘附屏障等使用。具体而言,PCT专利申请WO 2013055832描述了交联透明质酸的线。
本领域需要以受控方式提供包含透明质酸的、并且具有改进的所需特性的线,该改进的所需特性例如是受控的抗降解性和/或空间溶胀行为、和/或改进的流变特性和/或机械稳定性、和/或减少的副作用、和/或生物相容性、和/或受控的渗透压。
发明内容
在本发明的一个方面,提供了一种制造细长物品的方法,该细长物品优选为线的形式,包含i)交联透明质酸或其盐之一,浓度在2%与80%(W/W)之间,和ii)羟基磷灰石,浓度在2%与90%(W/W)之间。该方法包括在如本文所述的交联条件下将透明质酸与交联剂和羟基磷灰石组合以提供前体组合物、从所述前体组合物形成线、并且干燥线。由此形成的线具有可接受的均匀性,例如,它们的直径、溶胀和/或机械特性的测量值的相对标准偏差低。
在本发明的另一个方面,提供了一种细长的制品,例如线,其包含i)交联透明质酸、或其盐之一,和ii)羟基磷灰石。线具有可接受的均匀性和机械性能,并且展现出可接受的溶胀。与线各自的前体组合物相比,线具有较低的水含量。包含相同组分的前体组合物和水形成本发明的另一方面。
诸位发明人意外地发现,可以在羟基磷灰石的存在下成功地进行透明质酸的交联。还意外地发现,向透明质酸中添加特定量的羟基磷灰石不会干扰可接受的线(例如具有高均匀性、可接受的机械强度和溶胀特征的线)的形成。还意外地发现使用特定的交联剂,例如乙二醇二缩水甘油醚或聚(乙二醇)二缩水甘油醚,可以在不损失机械特性的情况下获得显著更高的线溶胀。还意外地发现,使用特定尺寸的羟基磷灰石颗粒,可以控制线的溶胀。
根据制造本发明的细长物品(例如线)的方法,可以制备前体组合物,其中可以在透明质酸交联之前或期间将羟基磷灰石添加至透明质酸。现在意外地发现,由此制备的前体组合物可以提供具有均匀厚度的线,适用于美容和医学应用。
线的直径基本上是均匀的。例如,直径的变化表示为例如沿线长度取得的SEM测量的直径的相对标准偏差,其小于20%;例如代表性测量可以从至少5个点例如从至少7个点、或至少10个点取得。这些点可以相隔约0.5mm。线的均匀性还可以通过以下事实来说明:沿着线的可测量的最小直径是沿着所述线的可测量的最大直径的至少75%,排除边缘效应。优选地,可以从线的中心段取得测量值。
此外,成品线相对干燥,即可具有0.5重量%与33重量%之间的残余水分。
线可以从包含透明质酸的前体组合物制备,该透明质酸的浓度为约0.2%至8%w/w,包括端值。前体组合物还可以包含羟基磷灰石钙,例如在0.5%wt与20%wt之间。在一些实施方案中,羟基磷灰石钙的浓度在约0.5重量%与约10重量%(%wt)之间。在另外的实施方案中,羟基磷灰石钙的浓度在8%wt与20%wt之间。羟基磷灰石颗粒可以具有尺寸为25至45的平均粒度。可替代地,羟基磷灰石颗粒可具有超过50微米(例如45至100微米)的平均粒度。
线可用于美容、医疗(包括手术)或药物应用。线还可包括另外的材料,例如药物,非限制性实例是局部麻醉剂(例如利多卡因)或激素、生长因子、类固醇。
在一些实施方案中,提供了制造透明质酸和羟基磷灰石钙的线的工艺,其包括:通过添加交联剂并增加介质的pH而在水性介质透明质酸或其盐中交联;中和所述水性介质;其中在所述中和之前,羟基磷灰石钙存在于所述水性介质中,从而提供线前体组合物;使所述前体组合物形成湿线;并且干燥所述湿线以提供干线。任选地,该工艺包括将碱添加至先前装有透明质酸和交联剂的反应容器中以形成碱性反应混合物,使该反应混合物开始交联,将羟基磷灰石钙添加和分散至所述反应容器中,使所述反应混合物在所述反应容器中完成交联反应,并且通过添加缓冲剂中和所述水性介质以使pH值达到基本中性值。在一些实施方案中,交联剂选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚和乙二醇二缩水甘油醚。优选地,交联剂是聚(乙二醇)二缩水甘油醚或乙二醇二缩水甘油醚。另外地或可替代地,所述透明质酸在所述水性介质中的浓度在0.2重量%与8重量%之间。另外地或可替代地,羟基磷灰石钙在所述水性介质中的浓度在0.5重量%与5重量%之间。另外地或可替代地,羟基磷灰石钙在所述水性介质中的浓度在5重量%与20重量%之间。另外地或可替代地,所述羟基磷灰石钙的粒度分布在25微米与45微米之间。另外地或可替代地,提供了一种工艺,其中所述形成包括将所述前体组合物通过孔挤出到脱水液体中或挤出到干燥表面上。另外地或可替代地,该工艺还包括对经干燥的线进行灭菌。另外地或可替代地,该线的直径基本上是均匀的,该直径的变化表示为:沿该线长度取得的SEM测量的直径的相对标准偏差小于20%。
在一些实施方案中,提供了一种线前体组合物,其包含在水性介质中的交联透明质酸和羟基磷灰石钙,其中羟基磷灰石钙在所述线前体组合物中的浓度在0.5重量%与20重量%之间。优选地,线前体组合物可以根据如上所述的工艺中的任何一种来制造。
在另外的实施方案中,提供了一种线,其包含交联透明质酸、羟基磷灰石和少于33重量%的水。另外地或可替代地,该线的直径基本上是均匀的,该直径的变化表示为:沿该线长度取得的SEM测量的直径的相对标准偏差小于20%。另外地或可替代地,所述透明质酸在所述线中的浓度在15重量%与50重量%之间。另外地或可替代地,所述交联透明质酸与交联剂交联,并且所述交联剂选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、和乙二醇二缩水甘油醚。另外地或可替代地,羟基磷灰石钙在所述线中的浓度在15重量%与25重量%之间。另外地或可替代地,羟基磷灰石钙在所述线中的浓度在45重量%与65重量%之间。另外地或可替代地,所述羟基磷灰石钙的粒度分布在25微米与45微米之间。另外地或可替代地,所述线是无菌的。
附图说明
图1a展示交联透明质酸线的SEM图像。
图1b展示了具有23%羟基磷灰石钙的交联透明质酸线的SEM图像。
图1c展示了具有36%羟基磷灰石钙的交联透明质酸线的SEM图像。
图1d展示了具有54%羟基磷灰石钙的交联透明质酸线的SEM图像。
图1e展示了具有64%羟基磷灰石钙的交联透明质酸线的SEM图像。
图1f展示了具有68%羟基磷灰石钙的交联透明质酸线的SEM图像。
图1g展示了具有86%羟基磷灰石钙的交联透明质酸线的SEM图像。
图2a展示了根据本发明制备的多个选定线的SEM图像。
图2b展示了多个选定的对比线的SEM图像。
图3a展示了根据本发明制备的多个线的应力-应变曲线。
图3b展示了多个对比线的应力-应变曲线
具体实施方式
通常,本发明的线可以通过在羟基磷灰石钙的存在下在水性介质中使透明质酸交联的工艺来制造,即在交联反应基本完成之前将羟基磷灰石钙添加至水性介质中,如本文所述。一旦交联基本完成,就形成前体组合物,其通常为凝胶形式。因此,羟基磷灰石钙在前体组合物中的浓度与在交联反应的水性介质中的浓度相同,并且交联透明质酸的浓度基本上与游离透明质酸和交联剂的组合浓度相同。然后可以将前体组合物形成湿线,例如通过将前体组合物通过合适的孔挤出到基材表面(任选成形基材)上,该基材表面具有所需的表面特性(例如凹面或凸面),例如挤出到不锈钢表面上。然后将湿线干燥以形成干线。
在本发明的上下文中,如本文所用的术语“磷灰石”、“羟基磷灰石”、“羟基磷灰石钙”等是指通式为Ca10(PO4)6(OH)2的羟基磷灰石矿物质,其具有合适的质量和纯度以便在人体中使用/给予(例如注射)。
有时,羟基磷灰石可能被其他磷酸钙矿物质替代。术语“磷酸钙矿物质”是指含有钙离子(Ca2+)连同正磷酸根(PO4 3-)、偏磷酸根或焦磷酸根(P2O7 4-)和偶尔氢或氢氧根离子的矿物质家族。可用作羟基磷灰石的替代物的磷酸钙矿物质的非限制性例子是α-三磷酸钙和β-三磷酸钙。生物相容性材料的其他颗粒也可以是合适的。
羟基磷灰石嵌入本发明的线中,因为它可以充当真皮填充材料,并且可以诱导胶原蛋白合成。诸位发明人现已发现,在线中包含羟基磷灰石可以提供以下中的一项或多项:改进的对线材料降解性的控制、线材料的溶胀行为、线材料的生物相容性、线材料降低的副作用和线材料受控的渗透压。
羟基磷灰石可以存在于根据本发明的线中,通常浓度在2%wt与90%wt之间;在一些实施方案中,浓度在10%wt与70%wt之间。羟基磷灰石可以以粉末形式(例如多个颗粒)提供。平均粒度可以小于或等于650μm,优选小于约200μm,进一步优选小于约80μm,并且还可以小于约500nm。进一步优选地,约至少75%的羟基磷灰石颗粒的尺寸可以在25μm与500μm之间,或在25μm与300μm之间,或在25μm与200μm之间,或在25μm与100μm之间,优选在25μm与45μm之间。可替代地或另外地,至少75%的羟基磷灰石颗粒可以在1μm与100μm之间,或在5μm与45μm之间,或在10μm与45μm之间。可替代地或另外地,至少75%的羟基磷灰石颗粒可以在30μm与400μm之间,或在35μm与255μm之间,或在45μm与100μm之间。如本文中关于羟基磷灰石钙颗粒可互换使用的术语“平均粒度”、“粒度”、“重均粒度”等是指羟基磷灰石钙的粉末粒度分布的重均量;即,按照每个部分的重量比例取得的粉末体积中的颗粒尺寸的平均值。
在本发明的上下文中,术语“透明质酸”、“HA”或“透明质酸盐”可互换地指代由重复的二糖单元构成的线性多糖或其盐,特别是指非硫酸化糖胺聚糖,每个单元由以下组成:通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键相连的D-葡萄糖醛酸和D-N-乙酰葡糖胺。
透明质酸或其盐可以来自具有各种分子量和其他规格的各种来源。通常,透明质酸的所有来源(包括细菌和禽类来源)可用于本发明的目的。
透明质酸的分子量可以用作描述材料的特征。术语“分子量”包括数均分子量和重均分子量,如针对聚合物所已知的。有用的透明质酸材料的分子量可以为约0.25MDa(兆道尔顿)至约4.0MDa,例如约0.5MDa至约4.0MDa。HA的分子量的有用范围包括约0.6MDa至约2.6MDa,优选约1.4MDa至约1.9MDa。HA的分子量的有用范围还可包括约1.0MDa至约3.0MDa,约1.0MDa至约2.5MDa,约1.5MDa至约2.0MDa。具体地,可以使用分子量为约0.7MDa、约1.8MDa或约2.7MDa的HA。
透明质酸进一步以多分散性值表征,该多分散性值指示聚合物中分子量的变化。虽然为了改进工艺的可重复性使用低多分散性透明质酸可能是有利的,但在经济上可能是不可行的。可以实现分子量多分散性的宽度与起始材料的价格之间的合理折衷,并且合适的透明质酸材料可以具有约1.1至4.0、优选小于3.0、进一步优选小于2.0的多分散性。
透明质酸可以至少部分地交联。如本文所用的关于透明质酸的术语“交联”应解释为透明质酸的两个或更多个聚合物链的化学或物理改性,其导致透明质酸链键合(优选共价键合)在一起。交联过程可以优选包括交联剂。类似地,在没有交联剂的情况下,在单个聚合物链内或在两个或更多个链之间导致内酯、酸酐或酯形成的分子间或分子内反应的过程在本文中称为“脱水”。在如本文所述的工艺中,脱水可伴随交联而发生。关于共价连接至交联剂的透明质酸或共价改性的透明质酸,也可以使用术语“交联”。
如本文所用的术语“交联剂”是指含有至少两个反应性官能团的分子,该反应性官能团在两个或更多个透明质酸分子之间产生共价键。交联剂可以是同双官能的(即具有两个相同的反应性末端)或异双官能的(即具有两个不同的反应性末端)。适用于本发明的交联剂通常包含与透明质酸的官能团互补的官能团,从而可形成交联。优选地,交联不形成酯化的透明质酸。适用于本发明的交联剂的非限制性例子包括1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO)、双碳二亚胺(BCDI)、己二酸二酰肼(ADH)、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)、六亚甲基二胺(NMDA)、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷、多官能交联剂(如季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)、或基于PEG的如聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDE)、单乙二醇二缩水甘油醚(EGDE))、或其组合。优选地,交联剂是BDDE。可替代地或另外地,交联剂是PEGDE或EGDE。
如本文中可互换使用的,术语“基于PEG的交联剂”等是指(聚)乙二醇衍生物。术语“PEG”是指聚乙二醇聚醚化合物,其具有从工业制造到医药的许多应用。PEG也称为聚环氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE),这取决于其分子量。PEG的结构通常表示为H-(O-CH2-CH2)n-OH。可用作交联剂的PEG衍生物的非限制性例子是PEG环氧化物,例如聚(乙二醇)二缩水甘油醚、PEG-二酰肼、PEG-二卤化物、二叠氮化物-PEG、二氨基氧基-PEG、二胺-PEG等。
如本文所用的通用术语“交联条件”是指允许在HA链之间形成共价键的反应条件。通常,交联条件包括将混合物调节至所需的pH和温度,所需的pH和温度对于所用的交联剂是特定的。交联条件可以包括将混合物的pH调节至高于12的pH并将混合物暴露于45℃持续第一时期,例如1-5小时,然后暴露于25℃持续第二时期,例如10-24小时。通过测试本领域熟知的针对HA的交联条件,可以容易地通过实验确定最佳的交联温度和pH。
交联剂在水性介质中的重量浓度可以在0.05%wt与1%wt之间。
HA的交联可以通过以下实现:将透明质酸溶解/分散在溶剂(优选水)中,添加交联剂和羟基磷灰石,并将混合物置于交联条件。可替代地,可以在交联条件下将交联剂逐渐添加至透明质酸与任选添加剂的混合物中。
其中分散有羟基磷灰石的交联HA为线提供前体组合物。如本文中可互换使用的术语“线”等应解释为沿虚构长度轴线X伸长并且具有基本上垂直于所述长度轴线X的直径维度的制品。如本文所用的术语“线”是指材料的长而薄的柔性形式。如本文所述的线在横截面方面可具有各种形状,这将在下面讨论。如本文所用的关于线的术语“直径”应解释为沿着与线的虚构长度轴线X垂直的多个虚构厚度轴线之一获得的长度值,其沿厚度轴线在线的最外边界之间。尽管术语“直径”意味着圆周,但是关于本发明的线,该术语应解释为不管线的实际形状如何,包括沿厚度轴线的任何长度值。
线的直径通常可以具有低于20%的相对标准偏差值,例如,在0.5%与10%之间,或在0.5%与15%之间,或在0.5%与20%之间,或在0.5%与9%之间,或在1%与8.5%之间,或在1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%与4%之间,或在9.0%、8.5%、8.0%、7.5%、7.0%、6.5%与5.0%之间,或在9.0%、8.5%、8.0%、7.5%、7.0%、6.5%与6.0%之间。直径可以通过任何合适的技术测量,例如通过扫描电子显微术(SEM)测量。
线可以具有少量的水,例如残余水。通常,线可具有少于33%的残余水,例如,对于具有相对低量例如在10%与40%之间的羟基磷灰石钙的线,线可具有10%与33%之间的残余水,或者对于具有相对高量例如在45%wt与75%wt之间的羟基磷灰石钙的线,线可具有10%与20%之间的残余水。如本文中可互换使用的术语“水分百分比”、“残余水”、“干燥失重”等应解释为按重量计保留在线中的水的总百分比。在一个实施方案中,线的水分百分比为约40%或更低,或者可替代地约30%或更低,约20%或更低,或者可替代地约10%或更低。这通常可以通过Karl Fisher滴定法测量。可替代地,水分百分比还可以通过将线在105℃下干燥至恒重时线的重量损失来测量,即100%减去干燥至恒重的线的重量与干燥前其重量的比率;或通过测量可以从线中真空蒸发的水量或通过量化线中的水量的任何其他方式来测量。
线还可以包含生物活性材料,例如药物。适用于复合材料的药物的非限制性例子包括局部麻醉剂(例如利多卡因)以及还有激素、生长因子和类固醇。
优选地,该线包含:
i)残余水,在10%与33%之间;
ii)交联透明质酸、或其盐之一,浓度在15%wt与50%wt(w/w)之间;
iii)羟基磷灰石,浓度在10%wt与75%wt(w/w)之间,如本文所述;以及任选地
iv)药物,例如局部麻醉剂(例如利多卡因),高达1%w/w。
线还可以包含缓冲剂和渗透压剂,例如氯化钠。
前体组合物通常可包含交联透明质酸或其盐、和羟基磷灰石钙。优选地,前体组合物包含:
i)水;
ii)交联透明质酸、或其盐之一,浓度在0.2%wt与8%wt(w/w)之间;
iii)羟基磷灰石,浓度在0.5%wt与20%wt(w/w)之间,如本文所述;以及任选地
iv)药物,例如局部麻醉剂(例如利多卡因),高达1%w/w。
前体组合物还可以包含缓冲剂和渗透压剂,例如氯化钠。
前体组合物中透明质酸的浓度范围可以为0.2%wt至8%wt、或1%wt至6%wt、或1.5%wt至5%wt、或2.5wt%至4.5wt%、或约4%wt。优选地,透明质酸浓度在1%与4%w/w之间。
前体组合物中羟基磷灰石颗粒的浓度可以在0.5%wt与5%wt之间、在0.7%wt与4.5%wt之间、或在1%wt与4%wt之间、或在1.5%wt与3.5%wt之间、在1.7%wt与3%wt之间、或在2%wt与3%wt之间、或在2.2%wt与2.7%wt之间。根据一个实施方案,羟基磷灰石钙颗粒以2.5%w/w的浓度存在于前体组合物中。
可替代地,前体组合物中羟基磷灰石颗粒的浓度可以在5%wt与15%wt之间、在6%wt与14%wt之间、或在6.5%wt与13%wt之间、或在7%wt与12%wt之间、在7.5%wt与12%wt之间、或在8.5%wt与11.5%wt之间、或在9%wt与11%wt之间。根据一个实施方案,羟基磷灰石钙颗粒以10%w/w的浓度存在于前体组合物中。
线中羟基磷灰石颗粒的浓度可以在2%wt与90%wt之间,例如在10%wt与75%wt之间。在一些实施方案中,浓度可以在10%wt至30%wt之间、或在15%wt与25%wt之间、或在17%wt与23%wt之间、或在18.5%wt与21.5%wt之间。在另外的实施方案中,浓度可以在40%wt与75%wt之间、或在45%wt与70%wt之间、或在47.5%wt与65%wt之间、或在50%wt与62.5%wt之间、或在55%wt与62.5%wt之间、或在55%wt与60%wt之间。
本发明的线可以用于药学、医学或美容应用。
前体组合物可以通过包括以下步骤的方法制备:a)制备混合物,其包含水和至少0.2%w/w至8%w/w的透明质酸或其盐以及交联剂;b)以在0.5%wt与15%wt之间的浓度添加羟基磷灰石,并且将其均匀地分散在透明质酸中;并且c)将混合物暴露于交联条件以获得前体凝胶。
前体组合物可以通过包括以下步骤的方法制备:a)制备第一混合物,其包含水和至少0.2重量%至8重量%的透明质酸或其盐以及交联剂;b)将混合物暴露于交联条件;c)以在0.5%wt至20%wt之间的浓度添加羟基磷灰石;d)进一步将混合物暴露于交联条件;并且e)中和混合物。
可以进一步将前体组合物的pH和渗透压调节至生理值。可以根据最终pH的要求,通过添加包含pH在6与8之间的药学上可接受的缓冲剂(例如磷酸盐)的水溶液来进行中和。
类似地,可以通过以下方式来进行渗透压调节:向混合物中添加盐(例如氯化钠)溶液,并且混合配方以获得均匀的凝胶。
在制造工艺的任何步骤中,可以测试混合物以用于质量保证目的。适用的标准测试是技术人员已知的,并且包括例如流变测定法、pH测定、残留交联剂定量、显微术、离心沉降速率等。
在形成线之前,可以例如通过挤出或通过高剪切混合器来研磨制备好的前体组合物,以改善流动特性。可以在另外的液体成分(例如水和/或中和和/或渗透压调节溶液)存在下进行研磨。
在形成线之前,可以将前体组合物加入注射器中并且例如通过高压灭菌或通过γ辐射灭菌。可替代地,可以形成线并且干燥,然后灭菌。
无菌线可以用于多种应用,例如在组织填充(如皱纹填充、缝合或骨移植填充)、妊娠纹(条纹)变细、疤痕变细、面部提升、组织重塑和充填、药物输送、美塑疗法、生物再生和手术。
在一些实施方案中,通过将前体组合物通过具有所需形状和尺寸的孔挤出来形成线。可以根据需要进一步成形所形成的线,并且最终干燥。因此,能够使前体组合物通过具有所需形状和尺寸的孔挤出的任何方法都可以用于形成本发明的线。
在一些实施方案中,可以通过将前体组合物形成膜并干燥所形成的组合物来形成线。可以通过从膜上切割线来将所形成的膜成形为线。
如本文所述的线可以制成多种形状。术语“基本上圆柱形的”是指这样的线,其中线的横截面是圆形的。如本文所用的术语“基本上”是指线的这样的形状,其中至少50%的线具有所描述的近似形状。术语基本上也用于涵盖这样的线,沿着线的长度其具有多种形状。例如,线可以是基本上圆柱形的,但线的端部可以是锥形的。在一些实施方案中,当凝胶组合物与挤出它的基材的接触角具有大于约90度的平衡接触角时,可以提供基本上圆柱形的线。
术语“基本上D形的”是指这样的线,其中横截面是透镜状的,例如D形的或基本上半圆形的。基本上D形的线具有一个平坦侧面和一个基本上圆形的侧面。在一些实施方案中,当凝胶组合物与挤出它的基材的接触角具有约90度的平衡接触角时,可以提供基本上D形的线。
术语“基本上带形的”是指这样的线,其中线的厚度小于线的宽度的约50%。在一些实施方案中,横截面是基本上矩形的或卵形的。在一些实施方案中,当凝胶组合物与挤出它的基材的接触角具有小于约90度的平衡接触角时,可以提供带形的线。可替代地,可以通过切割湿凝胶以获得所需的横截面形状来形成带形的线。“带形的”还可以包括基本上椭圆形的形状。术语“基本上椭圆形的”是指这样的线,其中横截面是基本上长方形的或椭圆形的。
在一个方面,可以通过以下方式来形成线:在具有出口的封闭隔室中提供前体组合物并且通过向封闭隔室施加压力同时出口保持打开从而以线的形式挤出前体组合物。
在一个方面,提供了包含透明质酸和羟基磷灰石的线,其中至少一部分的透明质酸是基本上交联的。
在一个实施方案中,线包含浓度在10%与60%(W/W)之间的HA和浓度在10%与75%(W/W)之间的羟基磷灰石。
在另一个实施方案中,线包含浓度在2%与80%(W/W)之间的HA和在2%与90%(W/W)之间的CaHAp。
在另一个实施方案中,线包含浓度在5%与40%(W/W)之间的HA和在10%与80%(W/W)之间的CaHAp。
在另一个实施方案中,线包含浓度在10%与30%(W/W)之间的HA和在30%与60%(W/W)之间的CaHAp。
在另一个实施方案中,线包含浓度在15%与25%(W/W)之间的HA和在45%与55%(W/W)之间的CaHAp。
在另一个实施方案中,线包含浓度在2%与50%(W/W)之间的HA和在10%与80%(W/W)之间的CaHAp。
在一个实施方案中,线的直径为至少约0.01mm。在一个实施方案中,线的直径在0.05mm至0.2mm之间、在0.4mm至0.6mm之间、在0.35mm至0.65mm之间、在0.3mm至0.7mm之间、在0.2mm至0.8mm之间、在0.1mm至0.6mm之间、在0.1mm至0.8mm之间、在0.1mm至1mm之间、在0.1mm至2mm之间、在0.1mm至3mm之间、在0.3mm至1mm之间、在0.3mm至2mm之间或在0.3mm至3mm之间。
如本文所用的术语“溶胀能力”是指干线吸收水(或水溶液)的能力。在一些实施方案中,干线可以吸收水(或水溶液)至约其重量的50倍、其重量的30倍、其重量的10倍、其重量的5倍、其重量的2倍。在又另一个实施方案中,线完全不吸水,并且因此不会溶胀。
在另一个实施方案中,线在组织中伸长至其长度的400%、其长度的300%、其长度的200%、其长度的150%、其长度的120%、或根本不伸长。
在又另一个方面,提供了线,该线包含通过以下步骤制备的交联的透明质酸和羟基磷灰石:a)制备前体组合物,其包含交联的HA和羟基磷灰石钙;b)挤出前体组合物以形成湿线;并且c)干燥湿线以形成干线。
在另一个方面,提供了线,该线包含通过以下步骤制备的交联的透明质酸和羟基磷灰石:a)制备前体组合物,其包含交联的HA和CaHAp配方;b)挤出前体组合物以形成湿线;c)干燥湿线以形成干线;d)使经干燥的线与中和溶液接触;并且e)重新干燥经中和的线。
在一个实施方案中,可以在受控条件(例如25℃和50%相对湿度)下进行干燥。干燥时间通常可以不到10分钟、不到30分钟、不到1小时、不到2小时、不到3小时、不到4小时、不到6小时、不到10小时、不到12小时、不到24小时、不到48小时或超过48小时,或在5分钟与10分钟之间、在5分钟与30分钟之间、在10分钟与30分钟之间、在10分钟与60分钟之间、在30分钟与60分钟之间、在30分钟与120分钟之间以及在60分钟与120分钟之间。
在一个实施方案中,提供了根据任何上述实施方案的线,其中线是最终灭菌的。
通过以下实施例可以展示本发明的一些具体实施方案,所述实施例并不意图在任何方面对其进行限制。
实施例
通常,以两个基本步骤制备线:i)制备HA和CaHAp前体组合物,和ii)由前体组合物制备线。
实施例1-透明质酸和羟基磷灰石线
将1.60g分子量为1.3MDa-2.0MDa的透明质酸钠(HA)(标记为1.3MDa,药物级,7.1%水,由Bloomage Freda提供)添加到13.55g水中,然后添加0.157g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)(由TCI提供),用刮刀彻底混合,然后在室温下使用Thinky行星式混合器型号ARM-310在2000rpm下溶解2分钟。然后允许将溶液在25℃下孵育30分钟。
此后,将2696mg 1M氢氧化钠(NaOH)溶液添加到混合物中,使pH>12。然后使用离心混合器将混合物在2000rpm下均化10min。然后允许将溶液在25℃下再孵育120分钟。
将4.00g平均粒径为25微米-45微米的羟基磷灰石钙Ca10(PO4)6(OH)2致密微球(医用级)添加到混合物中,然后在2000rpm下再次混合10min。然后将混合物在设定为45℃的烘箱中放置3小时,然后在25℃下再放置18小时。
通过迫使交联的凝胶通过50-mL注射器到中和溶液中来中和混合物。中和溶液的组成为0.084g磷酸二氢钾(KH2PO4)(药物级,由Merck提供)、0.295g磷酸氢二钠(Na2HPO4)(药物级,由Merck提供)、15.71g注射用水和1.92g1M盐酸(HCl)溶液(药物级,由Merck提供)。然后使用离心混合器将混合物在2000rpm下混合10分钟。最后通过使其在20毫巴真空下静置30分钟将凝胶真空脱气,并且转移到50-mL注射器中。
然后通过16G或19G钝针将体积挤出到聚丙烯表面上,以通过相对于表面移动注射器同时以约1mm/秒的速度推动柱塞来产生线。在气候控制的培养箱(Binder KBF-720)中,将线在25℃和50%相对湿度下干燥约20小时。
前体组合物含有约3.7%的交联的透明质酸、约10%的羟基磷灰石钙和约84.5%的水,并且线含有约20.9%的交联的透明质酸、约56.3%的羟基磷灰石钙和约12.8%的残余水。
然后用去离子水润湿线超过20分钟,然后测量它们的重量和长度。这些测量值总结在下表1中。
表1
实施例2-线中不同量的羟基磷灰石
根据以下程序由包含0至30%羟基磷灰石的前体制备线:将BDDE添加到水中,然后添加HA粉末。将混合物手动混合,然后使用Thinky混合器(在2000rpm下)混合2分钟。30分钟后,添加1M NaOH溶液并且混合,首先手动混合,然后通过Thinky混合器(在2000RPM下)混合2分钟。重复两个混合步骤。然后用Rotogen混合装置(Collomix)将混合物混合1小时。将混合物与合适量的CaHAp手动混合,然后通过Thinky混合(4min 2000rpm)。然后将混合物在45℃下放置3小时,然后在25℃下放置15小时。然后用中和溶液中和混合物并脱气。通过以下方式获得线:将前体通过19G喷嘴挤出到不锈钢表面上,然后在25℃和50%相对湿度下干燥2小时。
成分的量如实施例1中所述,其中羟基磷灰石钙的量是变化的。如此获得的线的特征在表2中作为平均值±标准偏差给出。成分的量总结在表3中。
线的扫描电子显微照片显示在图1a-1f中。
表2
表3
通过以45mm/sec的速度拉伸单根100-mm长的干线,使用连接到万能试验机(IMADAMX2-110-s)上的抗拉强度测量仪(Dillon型号GL050)来测量抗拉强度。使用扫描电子显微术在每根线的5个样本上测量线直径。对每个样本进行七次测量,在沿着约3.5mm的线样本的节段间隔约0.5mm的点处。
可以看出,尽管羟基磷灰石的存在降低了线的强度和溶胀能力,但出乎意料地存在羟基磷灰石的这样的浓度范围,其中两个值对于预期的应用仍然是可接受的。
同样可以容易地看出,线厚度(即直径)的相对标准偏差非常低,指示线的均匀性。
实施例3A(本发明的实施例)、3B(基于美国专利申请2015/0257989的比较实施例)和3C(基于PCT专利申请WO2013055832的比较实施例)-该工艺的效果
根据三种不同的程序制备线前体组合物。前体组合物含有3.6%透明质酸和10%羟基磷灰石钙。
根据实施例2制备线3.A。简而言之,在比较实施例的线3.B中,在中和步骤后添加羟基磷灰石钙;比较实施例例3.C不含羟基磷灰石钙。
根据Anteis S.A的美国专利申请2015/0257989的实施例1中的程序制备线3.B的前体,并且如实施例2中所述干燥。简而言之,将HA与NaOH混合(Rotogen,300RPM,90分钟),然后添加BDDE并轻轻混合,并且将混合物在50℃下放置2小时。然后添加HCl 1M溶液,并且使用顶置式搅拌器混合混合物(5分钟,70RPM)。然后将混合物在中和溶液中透析24小时。添加另外的中和溶液以达到最终的HA浓度,并且混合(Rotogen,300RPM,90分钟)。然后添加CaHAp(10%wt),混合(Rotogen,300RPM,90分钟)并脱气。
根据Tautona Group LP的PCT专利申请WO2013055832的实施例1中的改编程序制备线3.C的前体,并且如实施例2中所述干燥。简而言之,将HA粉末在约50℃下在约75%的总体积的NaOH中水合约30分钟。然后将经水合的HA添加到注射器中并充分混合(注射器到注射器约20次)。继续加热大约30分钟。然后将交联剂(BDDE)溶解在剩余部分的总体积的NaOH总体积的25%)中,添加到经水合的透明质酸溶液中,充分混合(注射器到注射器约20次),加热约30分钟并重新混合(注射器到注射器约20次)。然后在约50℃下再继续加热3至5小时。
如实施例2中所述干燥线。线前体组合物3.C不能提供线,因为它太软并且不能加工成线。
如实施例2中那样评估来自前体组合物3.A和3.B的线。
在溶胀测试中评估每种类型的10个样本,并且对于机械测试评估5个样本。如实施例2中那样在沿着约7mm节段间隔约0.5mm的点处测量直径。
结果总结在下表4中。值作为平均值±标准偏差给出。
所选线的扫描电子显微照片显示在图2a和2b中。图2a显示了本发明的3.A线,并且图2b显示了比较技术的3.B线。
表4
线的应力-应变曲线呈现在图3中。可以看出,线在拉伸时表现出不同的行为。虽然3.A线在失效前表现出塑性伸长,但3.B线更脆。此外,3.A线的均匀性导致最大抗拉强度值的RSD较低,与高度可变的3.B线相反。
如可以从SEM图像和线平均直径的高标准偏差值观察到,就其直径和线中羟基磷灰石颗粒的分布而言,3.B线更不均匀。3.B线中缺乏均匀性(以高RSD值反映)导致它在合理使用下具有更多的弱点和失败倾向。
实施例4-羟基磷灰石的粒度对线的影响
制备并检查具有不同羟基磷灰石尺寸的线。根据实施例2中的程序和组合物用10%羟基磷灰石钙制备线。颗粒的重均尺寸如下:4.a)约12μm的球;4.b)25μm-45μm的球,如实施例2中那样;和4.c)45μm-100μm的球。
结果总结在下表5中。值作为平均值±标准偏差给出。使用5个样本。直径由约3.5mm长的段每0.5mm计算而来。
表5
可以容易地看出,羟基磷灰石颗粒影响线的特征。颗粒越大,线越弱,并且它也会伸长更多。同样可以容易地看出,包含较大颗粒的线表现出出乎意料的高溶胀能力。可以看出,重均尺寸在25微米与45微米之间的颗粒提供最均匀的线。
实施例5-用不同的交联剂制备线
根据实施例2的配方和程序制备线。前体组合物5.A含有用作交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚BDDE;5.B含有聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEG-DE,由Sigma提供);并且5.C含有乙二醇二缩水甘油醚(EG-DE,由TCI提供)。
结果总结在下表6中。值作为平均值±标准偏差给出。使用5个样本。直径由约7.0mm长的段每0.5mm计算而来。
表6
可以容易地看出,所有线都是均匀的。然而,即使所有的线都使用相同的配方和工艺以相同的方式制造,但包含乙二醇接头的线出乎意料地表现出显著增加的伸长和溶胀能力而不损失线的机械强度。
实施例6-通过悬挂和空气干燥制备线
将如实施例1中获得的前体组合物置于具有21G针的喷嘴的1-mL注射器中。将注射器喷嘴面向略微向下地固定,以允许重力拉下排出的前体组合物。将约50mg前体组合物注射到平坦表面上,并且通过将注射器升高至10cm的高度形成线。允许将线在空气中干燥。得到的线细、圆且均匀。
Claims (22)
1.一种制造透明质酸和羟基磷灰石钙的线的工艺,其包括:
通过添加交联剂并增加介质的pH而在水性介质透明质酸或其盐中交联;
中和所述水性介质;
其中在所述中和之前,羟基磷灰石钙存在于所述水性介质中,
从而提供线前体组合物;
使所述前体组合物形成湿线;并且
干燥所述湿线以提供干线。
2.权利要求1的工艺,其包括将碱添加至先前装有透明质酸和交联剂的反应容器中以形成碱性反应混合物,使该反应混合物开始交联,将羟基磷灰石钙添加和分散至所述反应容器中,使所述反应混合物在所述反应容器中完成交联反应,并且通过添加缓冲剂中和所述水性介质以使pH值达到基本中性值。
3.权利要求1或2中任一项的工艺,其中所述交联剂选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚和乙二醇二缩水甘油醚。
4.权利要求3的工艺,其中所述交联剂是聚(乙二醇)二缩水甘油醚或乙二醇二缩水甘油醚。
5.前述权利要求中任一项的工艺,其中所述透明质酸在所述水性介质中的浓度在0.2重量%与8重量%之间。
6.前述权利要求中任一项的工艺,其中羟基磷灰石钙在所述水性介质中的浓度在0.5重量%与5重量%之间。
7.权利要求1至5中任一项的工艺,其中羟基磷灰石钙在所述水性介质中的浓度在5重量%与20重量%之间。
8.前述权利要求中任一项的工艺,其中所述羟基磷灰石钙的重均粒度分布在25微米与45微米之间。
9.前述权利要求中任一项的工艺,其中所述形成包括将所述前体组合物通过孔挤出到脱水液体中或挤出到干燥表面上。
10.前述权利要求中任一项的工艺,其还包括对经干燥的线进行灭菌。
11.前述权利要求中任一项的工艺,其中该线的直径基本上是均匀的,该直径的变化表示为:沿该线长度取得的SEM测量的直径的相对标准偏差小于20%。
12.一种线前体组合物,其包含在水性介质中的交联透明质酸和羟基磷灰石钙,其中羟基磷灰石钙在所述线前体组合物中的浓度在0.5重量%与20重量%之间。
13.根据权利要求1至11的工艺中的任一个制造的权利要求12的线前体组合物。
14.一种线,其包含交联透明质酸、羟基磷灰石和少于33重量%的水。
15.权利要求14的线,其中该线的直径基本上是均匀的,该直径的变化表示为:沿该线长度取得的SEM测量的直径的相对标准偏差小于20%。
16.权利要求14或15中任一项的线,其中所述透明质酸在所述线中的浓度在15重量%与50重量%之间。
17.权利要求14至16中任一项的线,其中所述交联透明质酸与交联剂交联,并且所述交联剂选自1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、和乙二醇二缩水甘油醚。
18.权利要求17的线,其中所述交联剂是聚(乙二醇)二缩水甘油醚、或乙二醇二缩水甘油醚。
19.权利要求14至18中任一项的线,其中羟基磷灰石钙在所述线中的浓度在10重量%与35重量%之间。
20.权利要求14至18中任一项的线,其中羟基磷灰石钙在所述线中的浓度在35重量%与75重量%之间。
21.前述权利要求中任一项的线,其中所述羟基磷灰石钙的重均粒度分布在25微米与45微米之间。
22.前述权利要求中任一项的线,其中所述线是无菌的。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662367137P | 2016-07-27 | 2016-07-27 | |
US62/367,137 | 2016-07-27 | ||
PCT/IL2017/050837 WO2018020501A1 (en) | 2016-07-27 | 2017-07-26 | Threads of cross-linked hyaluronic acid and hydroxyapatite |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110087701A true CN110087701A (zh) | 2019-08-02 |
Family
ID=59791102
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780058801.5A Pending CN110087701A (zh) | 2016-07-27 | 2017-07-26 | 交联透明质酸和羟基磷灰石的线 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190216981A1 (zh) |
EP (1) | EP3377126B1 (zh) |
CN (1) | CN110087701A (zh) |
BR (1) | BR112019001492B1 (zh) |
CA (1) | CA3032063A1 (zh) |
ES (1) | ES2729347T3 (zh) |
IL (2) | IL264263B (zh) |
PL (1) | PL3377126T3 (zh) |
RU (1) | RU2019101419A (zh) |
WO (1) | WO2018020501A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114732939A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-07-12 | 埃伦宝音 | 一种透明质酸线及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL273004A (en) | 2020-03-01 | 2021-09-30 | Luminera Derm Ltd | Device for inserting a fuse |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101039683A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-09-19 | 血管技术国际有限公司 | 使用透明质酸和透明质酸酶抑制剂的组合物和方法 |
CN104144714A (zh) * | 2011-10-11 | 2014-11-12 | 法国阿勒根控股公司 | 交联透明质酸线及其使用方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI251596B (en) * | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
AU2005272578A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Angiotech International Ag | Compositions and methods using hyaluronic acid and hyluronidase inhibitors |
US20060105022A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Shiseido Co., Ltd. | Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel |
CA2791050A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Tautona Group Lp | Threads of cross-linked hyaluronic acid and methods of use thereof |
ITAN20110138A1 (it) | 2011-10-12 | 2012-01-11 | Regenyal Lab S R L | Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato. |
WO2014056722A2 (fr) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Anteis S.A. | Formulation aqueuse stérile injectable à base d'acide hyaluronique réticulé et d'hydroxyapatite pour usage esthétique |
JP6476120B2 (ja) | 2012-10-08 | 2019-02-27 | アプティッサン エス.アー.Aptissen S.A. | 治療的使用のための架橋ヒアルロン酸及びハイドロキシアパタイトに基づく注入用無菌水性製剤 |
WO2014165113A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Allergan Holdings France S.A.S. | Cross-linked hyaluronic acid threads for treatment of striae |
FR3006689A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Benedicte Vincente Tauzin | Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu |
TWI716365B (zh) * | 2014-11-13 | 2021-01-21 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 注射型真皮填充劑組合物及其套組、製備方法、與使用 |
-
2017
- 2017-07-26 BR BR112019001492-6A patent/BR112019001492B1/pt active IP Right Grant
- 2017-07-26 WO PCT/IL2017/050837 patent/WO2018020501A1/en active Application Filing
- 2017-07-26 CN CN201780058801.5A patent/CN110087701A/zh active Pending
- 2017-07-26 PL PL17761928T patent/PL3377126T3/pl unknown
- 2017-07-26 RU RU2019101419A patent/RU2019101419A/ru unknown
- 2017-07-26 ES ES17761928T patent/ES2729347T3/es active Active
- 2017-07-26 US US16/319,380 patent/US20190216981A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-26 CA CA3032063A patent/CA3032063A1/en active Pending
- 2017-07-26 EP EP17761928.5A patent/EP3377126B1/en active Active
-
2019
- 2019-01-15 IL IL264263A patent/IL264263B/en unknown
-
2021
- 2021-12-10 US US17/547,572 patent/US20220241465A1/en active Pending
-
2022
- 2022-02-08 IL IL290456A patent/IL290456A/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101039683A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-09-19 | 血管技术国际有限公司 | 使用透明质酸和透明质酸酶抑制剂的组合物和方法 |
CN104144714A (zh) * | 2011-10-11 | 2014-11-12 | 法国阿勒根控股公司 | 交联透明质酸线及其使用方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114732939A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-07-12 | 埃伦宝音 | 一种透明质酸线及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019101419A3 (zh) | 2020-08-28 |
BR112019001492A2 (pt) | 2019-05-07 |
RU2019101419A (ru) | 2020-07-20 |
PL3377126T3 (pl) | 2019-08-30 |
BR112019001492B1 (pt) | 2022-05-10 |
EP3377126A1 (en) | 2018-09-26 |
IL264263A (en) | 2019-02-28 |
EP3377126B1 (en) | 2019-05-22 |
US20190216981A1 (en) | 2019-07-18 |
IL290456A (en) | 2022-04-01 |
CA3032063A1 (en) | 2018-02-01 |
US20220241465A1 (en) | 2022-08-04 |
ES2729347T3 (es) | 2019-10-31 |
IL264263B (en) | 2022-03-01 |
WO2018020501A1 (en) | 2018-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6638538B1 (en) | Hyaluronic acid gel composition, process for producing the same, and medical material containing the same | |
KR101428145B1 (ko) | 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법 | |
Johnson et al. | Tailoring material properties of a nanofibrous extracellular matrix derived hydrogel | |
RU2393867C2 (ru) | Саможелирующиеся альгинатные системы и их применение | |
CA2810590C (en) | Mercapto-modified biocompatible macromolecule derivatives with low degree of mercapto-modification and the cross-linked materials and uses thereof | |
US9050392B2 (en) | Hydrogel and biomedical applications thereof | |
US20070254016A1 (en) | Biodegradable foam | |
EP3509559B1 (en) | Methods of manufacturing injectable gels comprising cross-linked hyaluronic acid and hydroxyapatite | |
US20100172953A1 (en) | Biopolymer Based Implantable Degradable Devices | |
US20220241465A1 (en) | Threads of cross-linked hyaluronic acid and hydroxyapatite | |
Ma et al. | Injectable hyaluronic acid/poly (γ-glutamic acid) hydrogel with step-by-step tunable properties for soft tissue engineering | |
CN106687153A (zh) | 组合纤维素材料及其制备和使用方法 | |
PT104119B (pt) | Membranas bioabsordíveis e flexíveis exibindo uma variação gradual de material osteocondutor ao longo da espessura, respectivo processo de produção e sua utilização | |
Xia et al. | Asymmetric Janus fiber membrane for preventing cerebrospinal fluid leakage and promoting bone regeneration | |
US20230405188A1 (en) | Injectable gels comprising cross-linked hyaluronic acid and hydroxyapatite, and methods of manufacturing thereof | |
RU2773475C2 (ru) | Инъекционные гели, содержащие поперечно сшитую гиалуроновую кислоту и гидроксиапатит, и способы их получения | |
JP2000230002A (ja) | 骨修復材 | |
Pighinelli et al. | Chitosan-Calcium Phosphate Complex Composite | |
CN106725937A (zh) | 一种覆盖有抗菌肽层的牙科种植体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40004913 Country of ref document: HK |