JP5904936B2 - 皮膚にグリセロールを長期補足するための注入可能なヒドロゲル - Google Patents
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Description
W.; Darlenski, R. *; Surber)。
ロゲルは従来技術に存在しない。
ヒドロゲルの全質量に対してグリセロール0.01%乃至5%及びヒアルロン酸又はそれらの塩の1種の架橋バイオポリマー0.1%乃至5%を含む注入可能なヒドロゲルであって、該ヒアルロン酸又はそれらの塩の1種は、二官能性の又は多官能性の分子によって前記バイオポリマーの鎖の間に共有結合を形成することによって架橋されることを特徴とし、湿式加熱で殺菌され及び1Hzの周波数で1.10より小さいか又は等しいTanδを有する、前記注入可能なヒドロゲルに関する。
また本発明は、
(a)生理学的に許容可能な分散媒中に、ヒドロゲルの全質量に対する質量で:
グリセロール0.5%乃至2.5%及びヒアルロン酸又はその塩の架橋バイオポリマー0.5%乃至3%を含む注入可能なヒドロゲルであって、
該ヒアルロン酸又はその塩は、5×10 5 Da乃至4×10 6 Da間の分子量を有し、そしてブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)によって該バイオポリマーの鎖の間に共有結合を形成することによって架橋されているヒドロゲルを提供すること、及び(b)湿式加熱で前記注入可能なヒドロゲルを殺菌して1Hzの周波数で1.10より小さいか又は等しいTanδを有する注入可能な殺菌されたヒドロゲルを提供すること
を含む皮膚にグリセロールを長期にわたって徐々に放出するための注入可能な殺菌されたヒドロゲルの製造方法に関する。
−グリセロール及び湿式加熱で殺菌された非架橋のヒアルロン酸に基づくゲル(従来技術で記載されているグリセロールを用いたゲルの1種)と比較して、皮膚中にグリセロールの放出持続期間をかなり増加させること(比較例2参照)、
−湿式加熱で殺菌されていない、グリセロールと架橋されたヒアルロン酸に基づくゲルと比較して、著しく肌にグリセロールの放出持続期間を増加させること(比較例1参照)、
−湿式加熱で殺菌されていないグリセロールと架橋されたヒアルロン酸に基づくゲルと比較して、著しい残留性、即ち注入部位でのゲルの存在、を増加させること(比較例1参照)、
を可能にする。
質量に対し0.1%乃至5質量%、好ましくは0.5%乃至3質量%である。
が使用され得る。
a)二官能性の又は多官能性の分子を用いて、前記バイオポリマーの鎖間を共有結合の形成によって、ヒアルロン酸又はその塩の1種の架橋バイオポリマーの少なくとも0.1%乃至5質量%を含む第1混合物を調製する段階、
b)段階a)中に、ヒアルロン酸又はその塩の1種のバイオポリマーの架橋の前に、中に又は後に、0.01%乃至5質量%のグリセロールを添加して、均質な混合物を形成する段階、
c)このようにして得られたゲルをすぐに使用できる形態に転換する段階、
d)湿式加熱で生成物を殺菌する段階
を含む、上記に記載の注入可能なヒドロゲルの製造方法に関する。
また本発明は上記の注入可能な殺菌されたヒドロゲルの製造方法のうち、好ましい一態様として、
i)ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)により前記バイオポリマーの鎖の間に共有結合を形成することによって、ヒアルロン酸又はその塩の架橋されたバイオポリマーの少なくとも0.5質量%乃至3質量%を含む第一混合物を調製する段階、
ii)段階i)中に、ヒアルロン酸又はその塩の架橋バイオポリマーの架橋結合の前、中又後にグリセロールの0.5質量%乃至2.5質量%を添加し、これにより均一の混合物を形成する段階、
iii)これにより得られたゲルをすぐ使用できる形態に転換する段階、
iv)湿式加熱で生成物を殺菌する段階
を含む、注入可能な殺菌されたヒドロゲルの製造方法に関する。
131℃1分間/130℃3分間/125℃7分間/121℃20分間又は121℃10分間の1つに従って実施される。
本発明の1つの目的はさらに、上記に記載の方法により製造された注入可能な殺菌されたヒドロゲルをシリンジに入れることを含む、キットの製造方法に関する。
また本発明の1つの目的は、上記に記載の方法により製造された注入可能な殺菌されたヒドロゲルをバイアル又はボトルに入れることを含む、キットの製造方法に関する。
また本発明は、前記ヒドロゲルが哺乳動物の皮膚の化学的な、物理的な及び機械的な特性を改善するのに適したものである、上記に記載の注入可能な殺菌されたヒドロゲルの製造方法に関する。
さらに本発明は、前記キットが哺乳動物の皮膚の化学的な、物理的な及び機械的な特性を改善するのに適したものである、上記に記載のキットの製造方法に関する。
本発明を説明するためにヒロドゲルの製造例が示されるが、これは本発明の範囲を決して制限しない。
ウム溶液25mLに添加した。この混合物を1時間静置し、その後10分間スパチュラで混合した。それから架橋反応をブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)263μLを添加することによって開始させ、そしてそれを10分間スパチュラーを用いて攪拌した。この反応混合物を2時間、50度の水浴中に置いた。この混合物を1Mの塩酸を用いて生理的pHに調製した。体積をpH7に緩衝された溶液で116mLに調製した。
ラビット生体内試験:
ヒロドゲルA0.2mLの目盛り付きの皮内注射4本及び(本発明に従うヒドロゲル)ヒロドゲルB0.2mLの目盛り付きの皮内注射4本を全く同一のラビットに注射した。
0週間わたって週に一度測定した。測定されたグリセロール濃度の平均値を調査された各々のゲルに関して及び調査された各々の時間に関して計算した。ヒドロゲルAに関して及びヒドロゲルBに関して、時間をかけて測定されたグリセロール濃度の変化を対比した(図1参照)。
ゲルを、pH=7で緩衝された溶液中にグリセロール1.7質量%及び架橋されていないヒアルロン酸(分子量2.2×106Da)2.1質量%で構成した。1mLガラスシ
リンジに充填した後、ゲルを以下のサイクル(131℃、1分)の湿式加熱で殺菌した。これらシリンジはヒロドゲルCを構成する。
ヒロドゲルC0.2mLの目盛り付き注射4本を前試験に関して、同じラビットに実施した。
セロールの存在はその残留性、即ち注入部分でのゲルの残存時間、を著しく増加させ、及びその結果として、それは長い時間をかけた皮膚中のグリセロールの放出を増加させることを可能にする。
−湿式加熱で殺菌された、グリセロールと(非架橋の)ヒアルロン酸に基づくゲル(従来技術に記載されているゲルの種類)は皮膚におけるグリセロールの長期にわたる放出を確保できないこと
−実際、その放出の持続期間は約1週間より短い、
−湿式加熱で殺菌されていない、グリセロールと共有結合性の架橋されたヒアルロン酸に基づくゲルは本発明に従う製剤と同等の結果を与えることはできないこと(皮膚中のグリセロール放出持続期間は著しく短い)、
−1Hzの周波数で1.10よりも大きいTanδのようなレオロジー特性を有している、グリセロールと共有結合性の架橋されたヒアルロン酸に基づくゲルは、本発明に従う製剤と同等の結果を得るには、適した粘弾性特性及び/又は充分な残存性を有しない。実際に、皮膚中のグリセロール放出の持続期間は著しく短いこと、
を明確にして、指摘することは重要である。
Claims (11)
- (a)生理学的に許容可能な分散媒中に、ヒドロゲルの全質量に対する質量で:
グリセロール0.5%乃至2.5%及びヒアルロン酸又はその塩の架橋バイオポリマー0.5%乃至3%を含む注入可能なヒドロゲルであって、
該ヒアルロン酸又はその塩は、5×105Da乃至4×106Da間の分子量を有し、そしてブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)によって該バイオポリマーの鎖の間に共有結合を形成することによって架橋されているヒドロゲルを提供すること、及び(b)湿式加熱で前記注入可能なヒドロゲルを殺菌して1Hzの周波数で1.10より小さいか又は等しいTanδを有する注入可能な殺菌されたヒドロゲルを提供すること
を含む皮膚にグリセロールを長期にわたって徐々に放出するための注入可能な殺菌されたヒドロゲルの製造方法。 - 1Hzの周波数で前記パラメータTanδが0.80より小さいか又は等しい、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが生物に又はヒドロゲルに良い影響を奏する、少なくとも1種の他の生体適合性ポリマー及び/又は少なくとも1種の薬理的活性物質及び/又は少なくとも1種の非薬理的活性物質を含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- i)ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)により前記バイオポリマーの鎖の間に共有結合を形成することによって、ヒアルロン酸又はその塩の架橋されたバイオポリマーの少なくとも0.5質量%乃至3質量%を含む第一混合物を調製する段階、
ii)段階i)中に、ヒアルロン酸又はその塩の架橋バイオポリマーの架橋結合の前、中又後にグリセロールの0.5質量%乃至2.5質量%を添加し、これにより均一の混合物を形成する段階、
iii)これにより得られたゲルをすぐ使用できる形態に転換する段階、
iv)湿式加熱で生成物を殺菌する段階
を含む、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記殺菌温度が100℃より高い、請求項4に記載の方法。
- 前記殺菌は121℃より高いか又は等しい温度で実施される、請求項5に記載の方法。
- 前記殺菌が以下のサイクル:131℃1分間、130℃3分間、125℃7分間、121℃20分間、又は121℃10分間
の1つに従って実施される、請求項6に記載の方法。 - 請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の方法により製造された注入可能な殺菌されたヒドロゲルをシリンジに入れることを含む、キットの製造方法。
- 請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の方法により製造された注入可能な殺菌されたヒドロゲルをバイアル又はボトルに入れることを含む、キットの製造方法。
- 前記ヒドロゲルは哺乳動物の皮膚の化学的な、物理的な及び機械的な特性を改善するのに適したものである、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の注入可能な殺菌されたヒドロゲルの製造方法。
- 前記キットは哺乳動物の皮膚の化学的な、物理的な及び機械的な特性を改善するのに適したものである、請求項8又は請求項9に記載のキットの製造方法。
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