CN110279887B - 一种多用途光子冷凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种多用途光子冷凝胶及其制备方法，属于医学美容和生物医疗技术领域。本发明提供的多用途光子冷凝胶，它主要包括以下重量份的组分：聚乙丙交酯2～50份；卡波姆0.1～5份；聚乙二醇1～10份；渗透压调节剂1～10份；pH调节剂0.1～2份；抑菌剂0.05～0.5份；注射用水加至100份。本发明制备的多用途光子冷凝胶，可用作激光美容的涂敷剂，也可用作注射美容，生物相容性好，无细胞毒性、无皮肤刺激性、无致敏性等，且制备方法易于操作，便于实现工业化生产。

Description

一种多用途光子冷凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于医学美容和生物医疗技术领域，具体涉及一种多用途光子冷凝胶及其制备方法。

背景技术

随着如今物质生活水平的提高，越来越多的人们将更加注意自己的生活质量和对美的追求，这使得我国的美容整形行业将会逐步步入一个快速发展阶段。通过整形美容技术矫正软组织缺陷和修复衰老皱缩的皮肤，保持面部形态的完美和青春已成为一种普遍现象。

在各种整形美容技术中，注射美容技术所占比重最大，约占整个美容市场的40%。注射美容技术是通过注射的方式对人体进行局部修饰，达到局部形态精美、整体形态协调的美容技术。该技术具有零恢复、见效快和安全性高等特点，是美容需求者的首选。

此外，激光美容、光子嫩肤、激光脱毛、电波拉皮、超声波美容等也是时下的一种趋势。但激光、电波、超声波等美容手段宜与皮肤直接接触，而需要一种中介媒质，即光子冷凝胶。光子冷凝胶是一种水性高分子凝胶，主要起隔热、导光等作用，在激光美容过程中，可防止皮肤烫伤、缓解病人疼痛等。

目前光子冷凝胶普遍存在透光率低、导热性弱、保湿型不够、不易清除、对探头有损伤等缺点，所以，将光子冷凝胶用于注射美容技术领域，市场需求量大，经济效益可观。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种多用途光子冷凝胶，可用作激光美容的涂敷剂，也可用作注射美容，生物相容性好，无细胞毒性、无皮肤刺激性、无致敏性等，且制备方法易于操作，便于实现工业化生产。

本发明的另一目的是提供一种上述多用途光子冷凝胶的制备方法。

本发明还提供一种制备上述多用途光子冷凝胶的聚乙丙交酯微球。

本发明的技术方案如下：

一种多用途光子冷凝胶，它主要包括以下重量份的组分：聚乙丙交酯 2~50 份；卡波姆 0.1~5 份；聚乙二醇 1~10 份；渗透压调节剂 1~10 份；pH调节剂 0.1~2 份；抑菌剂0.05~0.5 份；注射用水加至23~95.8份。

在一种优选方案中，本发明提供的多用途光子冷凝胶，它主要包括以下重量份的组分：聚乙丙交酯 5~30 份；卡波姆 0.5~2份；聚乙二醇 2~5 份；渗透压调节剂 2~5份；pH调节剂 0.2~2 份；抑菌剂 0.05~0.5 份；注射用水加至100份。

聚乙丙交酯（L-lactid Glycolide Copolymer，PLGA）是由乳酸（lactic acid）和乙醇酸（glycolic acid）聚合而成，它是一种半结晶型高分子，在室温下呈橡胶态，热稳定性较好，其降解后的产物（CO₂和H₂O）对人体无毒，具有优良的药物通过性和力学性能，可用作生物医药材料植入体内及药物控释材料，并且已获得美国FDA的批准。

本发明是以聚乙丙交酯为主要原料开发的一种新型的、能有效促进软组织新生的注射美容产品。本发明提供的多用途光子冷凝胶有效成分PLGA微球在体内生理环境下可逐渐被分解吸收，不在机体内长期存留，无需再次手术取出。同时，该多用途光子冷凝胶最大的特点是利用人体对PLGA的异物刺激反应，产生肉芽增生与皮下胶原增生，循序渐进地增加皮下组织容量，易收到完美塑形的效果。

本发明采用的原料卡波姆，是一种优良的水溶性凝胶基质，是丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，分子内含有大量的羧酸基团，易与氢氧化钠、氨水、三乙醇胺等反应生成树脂盐，当调节pH值至中性范围时，黏度增大形成半透明的凝胶，质地均匀，附着性强，与皮肤偶合效果好，可提高药物局部浓度、延长药物的释放或扩散过程等，对药物具有缓释、控释作用，使疗效更为持久。

聚乙二醇(PEG) 是优良的中性基质材料，在制剂中广泛用于多种药物剂型,如注射剂,局部用制剂,眼用制剂,口服和直肠用制剂。 聚乙二醇性质稳定,亲水,对皮肤基本无刺激。本发明添加聚乙二醇，用作增稠剂、可增加产品的稳定性和粘度，减少刺激性。

在一种优选方案中，聚乙丙交酯的特性粘度为0.2dl/g~3.0 dl/g，优选为0.4dl/g~2.5 dl/g。

在一种优选方案中，聚乙二醇为PEG 400、PEG 600或其混合物。

本发明在制备多用途光子冷凝胶时，采用的pH调节剂可以但是不局限于三乙醇胺、盐酸或氢氧化钠中的一种或几种；在不影响本发明制备的多用途光子冷凝胶效果的情况下，pH调节剂可以优选为三乙醇胺。渗透压调节剂为甘露醇或甘油。

本发明在制备多用途光子冷凝胶时，采用的抑菌剂可以但是不局限于对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；在不影响本发明制备的多用途光子冷凝胶效果的情况下，抑菌剂可以优选为对羟基苯甲酸乙酯。

本发明还提供上述多用途光子冷凝胶的制备方法，它主要包括以下步骤：

（1）聚乙丙交酯微球制备：聚乙丙交酯与聚乙烯醇在搅拌速度为100rpm~1000rpm的条件下进行反应，制备聚乙丙交酯微球；

（2）冷凝胶制备：将卡波姆、渗透压调节剂和聚乙二醇于注射用水中进行溶胀后，再加入抑菌剂、pH调节剂和步骤（1）制备的聚乙丙交酯微球，混合均匀，即得。

在一种优选方案中，在步骤（1）中，聚乙丙交酯与聚乙烯醇的质量比1~20:1，优选为3~15:1，更优选为5~10:1。

在一种优选方案中，聚乙丙交酯微球的粒径为5~200μm，优选15~100μm，更优选25~60μm。

在一种优选方案中，在步骤（1）中采用的聚乙丙交酯的特性粘度范围在0.2~3.0dl/g之间，优选0.4~2.5dl/g。

本发明在制备微球剂时，可以将 聚乙烯醇配制成水溶液再与聚乙丙交酯进行反应制备聚乙丙交酯微球。聚乙烯醇配制成水溶液时，聚乙烯醇的质量浓度可以为0.1~3.0%，优选为0.2~2.0%，在不影响本发明效果的情况下，可以更优选为0.5~1.5%。

本发明在制备微球剂时，可以将聚乙丙交酯溶解于溶剂中，再与聚乙烯醇配制成水溶液进行反应制备聚乙丙交酯微球。其中，溶剂可以为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙二醇、乙酸乙酯中的一种或几种。

在一种优选方案中，在步骤（1）中，聚乙丙交酯溶于溶剂中再与聚乙烯醇水溶液进行搅拌反应，搅拌的速度为100rpm~1000rpm，优选200rpm~800rpm，更优选300~650rpm。

进一步地，搅拌反应时间为1~24小时。

在一种优选方案中，聚乙丙交酯的质量浓度可以为1~30%，在不影响本发明效果的情况下，可以优选为2~15%。

本发明提及的聚乙烯醇可以但不局限于PVA0588或PVA1788；在不影响本发明制备的聚乙丙交酯微球的粒径的或者性能的前提下，聚乙烯醇优选为聚乙烯醇1788。

上述提及的多用途光子冷凝胶的制备方法，它可以包括以下更加详细的步骤：

（1）聚乙丙交酯微球制备：聚乙丙交酯与聚乙烯醇进行搅拌反应，制备聚乙丙交酯微球；搅拌速度为100rpm~1000rpm，搅拌时间为1~24小时；

（2）冷凝胶制备：将卡波姆、渗透压调节剂和聚乙二醇于注射用水中进行溶胀后，再加入抑菌剂、pH调节剂和步骤（1）制备的聚乙丙交酯微球，混合均匀；

（3）灌装：将步骤（2）制备好的冷凝胶灌装至预灌封注射器中；

（4）灭菌：采用辐照灭菌；

（5）将灭菌后的注射器、针头和助推器一起装入铝袋并密封。

本发明还提供一种制备上述多用途光子冷凝胶的聚乙丙交酯微球，其中，聚乙丙交酯微球含有聚乙丙交酯，该微球的为粒径5~200μm。

上述提及的聚乙丙交酯微球的粒径优选15~100μm，更优选25~60μm。

上述提及的聚乙丙交酯微球可以仅仅含有聚乙丙交酯，也可以包括其他物质，例如聚乙烯醇，也就是说，聚乙丙交酯微球中含有聚乙丙交酯和聚乙烯醇。

本发明制备的多用途光子冷凝胶，可以制成涂敷剂或注射剂。

本发明制备的多用途光子冷凝胶可与光治疗设备配合使用，能够防止皮肤烫伤及缓解病人的疼痛，具有良好的透光率和导热性，保湿效果好，易于涂布于皮肤，无刺激性。使用时，清洁患处并保持干燥，将适当浓度的冷凝胶均匀涂布于患处，必要时封包，然后进行光学治疗，可起隔热、导光和保护皮肤等作用。

本发明制备的多用途光子冷凝胶可作注射针剂使用，注射填充在皮肤真皮层及皮下浅层之间，以纠正人体软组织缺陷、重度额部皱纹和中重度鼻唇部皱纹，包括脂肪萎缩、面部消瘦、皮下脂肪组织萎缩所致的面颊、眼和颞部下陷等。

采用本发明的技术方案，优势如下:

本发明制备的多用途光子冷凝胶，可用作激光美容的涂敷剂，也可用作注射美容，进行注射时可以被较多的胶原纤维包覆，起到了预期的填充效果，并能长期保持。

本发明制备的多用途光子冷凝胶可与光治疗设备配合使用，能够防止皮肤烫伤及缓解病人的疼痛，具有良好的透光率和导热性，保湿效果好，易于涂布于皮肤，无刺激性。使用时，清洁患处并保持干燥，将适当浓度的冷凝胶均匀涂布于患处，必要时封包，然后进行光学治疗，可起隔热、导光和保护皮肤等作用。

本发明制备的多用途光子冷凝胶可作注射针剂使用，注射填充在皮肤真皮层及皮下浅层之间，以纠正人体软组织缺陷、重度额部皱纹和中重度鼻唇部皱纹，包括脂肪萎缩、面部消瘦、皮下脂肪组织萎缩所致的面颊、眼和颞部下陷等。

本发明制备的多用途光子冷凝胶，无细胞毒性、无皮肤刺激性、无致敏性等，且制备方法易于操作，便于实现工业化生产。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明的作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

向20L质量浓度为0.2%的聚乙烯醇1788（低粘度型）水溶液中加入6L质量浓度为2%的聚乙丙交酯（特性粘度为0.4dl/g）二氯甲烷溶液，搅拌3小时，搅拌速度350rpm，放出反应釜内混合物。抽虑，真空干燥，备灌装。

将卡波姆0.1份、聚乙二醇1份和甘油1份混合，搅拌均匀，加入注射用水50份，搅拌，完全溶胀后，加入对羟基苯甲酸乙酯0.5份、三乙醇胺0.1份，再加剩余注射用水，继续搅拌1小时后，加入PLGA微球5份，继续搅拌2小时，即得。

实施例2

向10L质量浓度为0.5%的聚乙烯醇1788（低粘度型）水溶液中加入质量浓度为10L5%的聚乙丙交酯（特性粘度为1.0dl/g）氯仿溶液，搅拌8小时，搅拌速度500rpm，放出反应釜内混合物。抽虑，真空干燥，备灌装。

将卡波姆5份、聚乙二醇10份和甘露醇5份混合，搅拌均匀，加入注射用水50份，搅拌，完全溶胀后，再加剩余注射用水，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH至6.8，搅拌1小时后，加入PLGA微球15份，继续搅拌2小时，即得。

实施例3

向20L质量浓度为1.0%的聚乙烯醇1788（低粘度型）水溶液中加入15L质量浓度为10%的聚乙丙交酯（特性粘度为2.0dl/g）乙酸乙酯溶液，搅拌15小时，搅拌速度650rpm，放出反应釜内混合物；抽虑，真空干燥，备灌装。

将卡波姆1.5份、聚乙二醇5份和甘油5份混合，搅拌均匀，加入注射用水50份，搅拌，完全溶胀后，加入对羟基苯甲酸乙酯0.3份、三乙醇胺0.5份，再加剩余注射用水，继续搅拌1小时后，加入PLGA微球30份，继续搅拌2小时，即得。

实施例4

向10L质量浓度为1.5%的聚乙烯醇1788（低粘度型）水溶液中15L加入质量浓度为15%的聚乙丙交酯（特性粘度为2.5dl/g）甲苯溶液，搅拌20小时，搅拌速度550rpm，放出反应釜内混合物。抽虑，真空干燥，备灌装。

将卡波姆2份、聚乙二醇10份和甘露醇10份混合，搅拌均匀，加入注射用水50份，搅拌，完全溶胀后，再加剩余注射用水，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH至6.8，继续搅拌1小时后，加入PLGA微球50份，继续搅拌2小时，即得。

实施例5 灌装、灭菌及包装

将以上制备好的多用途光子冷凝胶预灌装至2.25mL的玻璃预灌装注射器中。规格可以为1 mL/支、2mL/支。凝胶采用γ射线辐照灭菌。将灭菌后的注射器、针头和助推器一起装入铝袋并密封，采用环氧乙炔烷再次灭菌。

表1列出了实施例1-4按本发明方法制备的多用途光子冷凝胶的相关检测结果。

表1 产品检测结果

综上所述，本发明所公开的多用途光子冷凝胶作为注射剂，安全，不良反应情况发生率低，无严重并发症情况发生；无致癌性、无遗传毒性，细胞毒性均不大于I级，符合国家行业标准对生物医用材料的规定。

对实施例1~4制得的多用途光子冷凝胶进行可见光透过率检测，数据如表2所示。

表2 多用途光子冷凝胶透光率检测结果

将实施例1~4所得的多用途光子冷凝胶进行动物试验，过程和结果如下：

选用80只健康大鼠作为试验对象，在每只大鼠的背部以125mg/kg的量注射D-半乳糖溶液，连续注射40天，得到大鼠衰老模型，然后将其平均分为4组，每组20只，组号1~4，分别注射本发明实施例1~4制备的多用途光子冷凝胶，注射前分别加入生理盐水稀释12倍，注射剂量均为100mg/kg，注射30天和90天后，每组分别处死10只，解剖观察注射部位，结果如表3。

表3 试验大鼠观察结果

分别测定大鼠注射部位真皮厚度，结果见表4。

表4 试验大鼠真皮层厚度测定结果

经过组织学观察，本发明提供的多用途光子冷凝胶作为皮肤填充剂，进行注射时均被较多的胶原纤维包覆，起到了预期的填充效果，并能长期保持。

为了验证本发明产品的效果（用作皮肤填充剂），进行如下预试验：

受试者：

40名，年龄30~60周岁，身体健康，面部有明显法令纹、鱼尾纹、眉间纹、眼沟纹、额头纹、下睑凹陷及其它面部凹陷者等，性别不限。

试验方法：

取本发明实施例1制备所得的产品，用25G针或27G针头进行注射，注射深度和剂量根据部位和程度而定。将针以约30º的角度插入真皮深层中，斜面朝下，以最大限度地减少植入物沉积到更浅表面。通过在柱塞杆上施加温和、连续的压力来注射凝胶，同时缓慢地抽出针头，从而在组织形成单个均匀的注射凝胶线。在矫正较深的皱纹时，应在皱纹下方进行平行放置。注射完成后，轻轻按摩治疗区域，确保凝胶分布均匀，并将凝胶塑成组织轮廓。

结论：

注射24小时后观察，40人中，39人注射部位无红肿、瘀斑等，无过敏反应。1人注射部位出现红斑，肿胀，经按摩、冰袋冷敷后均消退。

注射3个月后观察，40人中有32人皱纹或凹陷完全消失，达到填平效果，占比80%；有4人皱纹或凹陷改善明显，达到满意填平效果，但皱纹或凹陷肉眼尚可看到，占比10%；有2人皱纹或凹陷有一定程度的改善，但改善结果不满意，皱纹或凹陷较为明显，占比5%；有2人皱纹或凹陷与注射前无明显变化，皱纹或凹陷清晰可见，占比5%。

经验证，本发明产品对人体安全有效，总有效率达90%。

主要检测指标如下：

1）外观

目测。

2）推挤力

按YY/T 0962-2014整形手术用交联透明质酸钠凝胶中附录B测试方法进行检验。

3）渗透压

按《中华人民共和国药典》（2015版）第四部0632渗透压摩尔浓度测定法中冰点下降法进行检验。

4）旋转粘度

按《中华人民共和国药典》（2015版）第四部0633粘度测定法第三法旋转粘度计测定法测定。

5）pH值

取本品，用蒸馏水稀释至凝胶浓度为0.5%，按照《中华人民共和国药典》（2015版）第四部0631 pH值测定法进行试验。

6）重金属

取本品，按照《中华人民共和国药典》（2015版）第四部0821 重金属检查法中第二法进行试验。

7）溶血试验

取供试液按照GB/T16886.4-2003规定的方法进行试验。

8）细胞毒性试验

取供试液按照GB/T16886.5-2008规定的方法进行皮内刺激试验。

9）皮肤致敏试验

取供试液按照GB/T16886.10-2005规定的方法进行皮肤致敏试验。

10）皮内刺激

取供试液按照GB/T16886.10-2005规定的方法进行皮内刺激试验。

11）遗传毒性

取供试液按GB/T 16886.3-2008规定的Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验方法进行。

12）亚慢性毒性试验

取供试液按GB/T 16886.11-2011方法进行。

13）皮下植入试验

采用大鼠，鼠脊柱两侧各选2个植入点，每点皮下注入适量供试品，按照GB/T16886.6-2015规定的方法进行，皮下植入试验时间为40周，取时间点1周，4周，12周，26周，39周。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种注射用光子冷凝胶，其特征在于，它主要包括以下重量份的组分：聚乙丙交酯 2~50 份；卡波姆 0.1~5 份；聚乙二醇 1~10 份；渗透压调节剂 1~10 份；pH调节剂 0.1~2份；抑菌剂 0.05~0.5 份；注射用水加至100份；所述聚乙丙交酯的特性粘度为0.4dl/g~2.5dl/g；所述聚乙二醇为PEG 400、PEG 600或其混合物；所述pH调节剂为三乙醇胺；所述抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯；所述渗透压调节剂为甘油；

其中，所述注射用光子冷凝胶的制备方法包括以下步骤：

（1）聚乙丙交酯微球制备：聚乙丙交酯溶于溶剂中再与聚乙烯醇水溶液在搅拌速度为300rpm~650rpm的条件下进行反应，搅拌反应时间为1~24小时，制备聚乙丙交酯微球；其中，所述聚乙丙交酯微球的粒径为5~200μm；所述聚乙烯醇为聚乙烯醇1788；所述聚乙丙交酯与聚乙烯醇的质量比3~15:1；所述溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙二醇或乙酸乙酯中的一种或几种；

（2）冷凝胶制备：将卡波姆、渗透压调节剂和聚乙二醇于注射用水中进行溶胀后，再加入抑菌剂、pH调节剂和步骤（1）制备的聚乙丙交酯微球，混合均匀，即得。

2.根据权利要求1所述的注射用光子冷凝胶，其特征在于，它主要包括以下重量份的组分：聚乙丙交酯 5~30 份；卡波姆 0.5~2份；聚乙二醇 2~5 份；渗透压调节剂 2~5份；pH调节剂 0.2~2 份；抑菌剂 0.05~0.5 份；注射用水加至100份。

3.权利要求1所述的注射用光子冷凝胶的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

（1）聚乙丙交酯微球制备：聚乙丙交酯溶于溶剂中再与聚乙烯醇水溶液在搅拌速度为300rpm~650rpm的条件下进行反应，搅拌反应时间为1~24小时，制备聚乙丙交酯微球；其中，所述聚乙丙交酯微球的粒径为5~200μm；所述聚乙烯醇为聚乙烯醇1788；所述聚乙丙交酯与聚乙烯醇的质量比3~15:1；所述溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙二醇或乙酸乙酯中的一种或几种；

（2）冷凝胶制备：将卡波姆、渗透压调节剂和聚乙二醇于注射用水中进行溶胀后，再加入抑菌剂、pH调节剂和步骤（1）制备的聚乙丙交酯微球，混合均匀，即得。