WO2010138095A1

WO2010138095A1 - Лекарственное средство

Info

Publication number: WO2010138095A1
Application number: PCT/UA2010/000028
Authority: WO
Inventors: Наталья Николаевна ДЕРКАЧ; Николай Иванович ГУМЕНЮК; Максим Витальевич КОРЖОВ
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Иhctиtуt Гиaлуaль"
Priority date: 2009-05-28
Filing date: 2010-05-27
Publication date: 2010-12-02
Also published as: EA021968B1; US20120122812A1; EA201101644A1; CN102458421A

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к изделиям медицинского назначения и лекарственным средствам в виде растворов и гелей для внутрисуставного и внутрикожного введения, и может быть применено в ортопедии, травматологии, артрологии, ревматологии и вертебрологии как средство для восстановления синовиального баланса в полости сустава и хондропротекции, а также в дерматологии, медицинской косметологии и пластической хирургии для замедления процессов старения кожи. Лекарственное средство включает гиалуроновую кислоту, сукцинат натрия, кислоту янтарную, натрия хлорид, воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, в г/л: гиалуроновая кислота 0,5-60,0; сукцинат натрия 1,0-40,0; кислота янтарная 0,001 - 10,0; натрия хлорид 1,0- 10,0; вода для инъекций до 1 л. Реализован комплексный подход к восстановлению синовиального баланса в полости сустава и хондропротекции, достигаемый заместительным действием гиалуроновой кислоты и обеспечением активизации метаболических процессов хряща, сильным хондропротекционным эффектом, определяющим его высокую клиническую эффективность в лечении опорно-двигательного аппарата. Достигнуты высокая эффективность в обновлении клеток, обновлении упругости и эластичности кожи, тонуса, цвета и текстуры лица, устранении признаков старения и усталости.

Description

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к изделиям медицинского назначения и лекарственным средствам в виде растворов и гелей для внутрисуставного и внутрикожного введения, и может быть применено в ортопедии, травматологии, артрологии, ревматологии и вертебрологии как средство для восстановления синовиального баланса в полости сустава и хондропротекции, а также в дерматологии, медицинской косметологии и пластической хирургии для замедления процессов старения кожи.

Известно лекарственное средство, применяемое при патологии опорно- двигательного аппарата, - Суплазин, 1 мл раствора которого содержит 10,3 мг натриевой соли гиалуроновой кислоты (что эквивалентно 10.0 мг гиалуроновой кислоти) и вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрийфосфатдигидрат, динатрийфосфатдодекагидрат, воду для инъекций ["Вiопiсh Тео" для Рhаrmасеutiсаl company "VOCATE S. А.", Ирландия/Греция, http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=2582].

Каждая упаковка Суплазина включает шприц одноразового использования, заполненный препаратом (0,7 мл или 2 мл), не требующим разведения и готовым к использованию. Средство вводят иглами для внутрисуставного введения. Это средство зарегистрировано в Украине - регистрационное свидетельство N°: UA/2523/01/01.

К недостаткам указанного лекарственного средства следует отнести то, что наполненный шприц содержит только один действующий компонент - гиалуроновую кислоту, которая хотя и обеспечивает заместительный эффект как имплантат, благодаря чему восстанавливается синовиальный баланс в полости сустава, но не активизирует метаболические процессы хряща, не может обеспечить комплексное воздействие на различные звенья патогенеза заболеваний суставов (артрозов, травматических заболеваний суставов и других). Средство, содержащее только гиалуроновую кислоту, _/не влияет на активацию метаболических процессов хряща, направленных на физиологическую поддержку его гомеостаза (нет сильного хондропротекционного эффекта).

Кроме того, данное средство используется только для лечений патологии опорно- двигательного аппарата.

В основу изобретения поставлена задача создания путем изменения количественного и качественного состава компонентов более эффективного лекарственного средства для восстановления синовиального баланса в полости сустава и хондропротекции, а также для замедления процессов старения кожи.

Поставленная задача решается тем, что лекарственное средство, включающее гиалуроновую кислоту, натрия хлорид, воду для инъекций, согласно изобретению, содержит сукцинат натрия, кислоту янтарную при следующем соотношении компонентов, в г/л: гиалуроновая кислота 0,5-60,0 сукцинат натрия 1,0-40,0 кислота янтарная 0,001 - 10,0 натрия хлорид 1 ,0- 10,0 вода для инъекций до 1 л.

Лекарственное средство может использоваться для восстановления синовиального баланса в полости сустава и хондропротекции.

Лекарственное средство может использоваться для замедления процессов старения кожи.

Соотношение количественного содержания компонентов, входящих в состав лекарственного средства, в пределах заявляемых значений было определено экспериментально. Экспериментальным путем также установлено, что при уменьшении количественного содержания его компонентов не обеспечиваются лечебные свойства лекарственного средства, а при увеличении - существует угроза возникновения побочных реакций (например, усиление болевого синдрома, псевдоаллергические реакции).

Гиалуроновая кислота (натрия гиалуронат) это гликозаминогликан, состоящий из D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-гликозамин дисахаридных соединений. Она содержит не менее 95,0 %, но не более 105,0% гиалуроната натрия, рассчитанного со ссылкой на высушенную смесь. Гиалуроновая кислота - это белый, или приближенный к белому высоко гигроскопический порошок, трудно растворимый в воде, практически не растворимый в ацетоне, этаноле и эфире.

Кислота янтарная (бутандионовая кислота, этaн-l,2-дикapбoнoвaя кислота -HOOC- CH₂-CH₂-COOH - двухосновная карбоновая кислота) - бесцветные кристаллы, растворимые в воде и спирте. Соли и эфиры янтарной кислоты называются сукцинатами Гhttp://ru.wikipedia.org/wiki] .

Кислота янтарная имеет сильное воздействие на метаболические процессы, усиливает клеточное дыхание, является мощным стимулятором энергии, способствуя выработке АТФ, имеет восстановительный и антиоксидантный эффекты на клетки [Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний. Методические рекомендации, - Санкт Петербургская медицинская академия последипломного образования; http://critical.ru/consult/pages/reamberin.htm].

Заявляемое лекарственное средство благодаря наличию гиалуроновой кислоты (натрия гиалуроната), сукцината натрия и кислоты янтарной обеспечивает одновременно несколько механизмов действия:

- гиалуроновая кислота обеспечивает заместительный эффект как имплантат, благодаря чему восстанавливается синовиальный баланс в суставах;

- сукцинат натрия и кислота янтарная обеспечивают активацию метаболических процессов хряща, обусловливают сильный хондропротекционный эффект, что определяет высокую клиническую эффективность в лечении патологии опорно-двигательного аппарата.

- гиалуроновая кислота (натрия гиалуроната) устраняет обезвоживание кожи, увлажняет её за счет восполнения дефицита в тканях и стимулирует пролиферацию фибробластов, усиливая эндогенный синтез гиалуроновой кислоты, поддерживает достаточный уровень увлажненности и тонус кожи;

- сукцинат натрия и кислота янтарная обеспечивают мощный восстановительный и антиоксидантный эффекты, эффективно блокируют свободные радикалы, обеспечивают модифицирующее воздействие на метаболические процессы тканевого метаболизма - усиливает клеточное дыхание, ионный транспорт, синтез белков и мощную стимуляцию выработки энергии (АТФ), определяющей их высокую эффективность в обновлении клеток, восстановлении упругости и эластичности кожи, тонуса, цвета и текстуры лица, устранении признаков старения и усталости.

Изобретение поясняется примерами.

Пример 1

Состав лекарственного средства: гиалуроновая кислота 0,5 сукцинат натрия 1,0 кислота янтарная 0,001 натрия хлорид 1 ,0 вода для инъекций до 1 л. Пример 2 Состав лекарственного средства: гиалуроновая кислота 30,25 сукцинат натрия 20,5 кислота янтарная 5,0 натрия хлорид 5,5 вода для инъекций до 1 л.

Пример 3 Состав лекарственного средства: гиалуроновая кислота 60,0 сукцинат натрия 40,0 кислота янтарная 10,0 натрия хлорид 10,0 вода для инъекций до 1 л.

Лекарственное средство изготовляют следующим образом. В качестве исходного сырья используют такие компоненты: гиалуроновая кислота (натрия гиалуронат) (Европейская Фармакопея 4, 01/2002:1472, С. 1915); кислота янтарная (Suссiпiс асid) (P. 1228 USP 28); натрия хлорид (ДФУ: 2004, Дополнение 1, С. 422); вода для инъекций (ДФУ: 2004, Дополнение 1, С. 307).

В резервуар засыпают в соответствующем количестве натрия хлорид, сукцинат натрия, кислоту янтарную, доводят водой для инъекций до необходимого объема и перемешивают. В полученный раствор добавляют рассчитанное количество гиалуроновой кислоты и перемешивают в течение 2 часов до получения гомогенной массы.

Проводят отбор пробы и анализ: рН раствора, равное от 5,0 до 8,5, количественное содержание компонентов препарата в 1 мл приготовленного раствора должно соответствовать минимальному содержанию всех его компонентов в пределах указанных интервалов.

При соответствии раствора вышеуказанным показателям его разливают в шприцы вместимостью 1, 1,5, 2,25 или 2,5 мл и стеклянные флаконы вместимостью 6, 8, 10 или 15 мл. Шприцы закупоривают резиновыми плунжерами. Флаконы закупоривают резиновыми пробками и герметизируют алюминиевыми колпачками. Предварительно наполненные шприцы и флаконы с раствором (гелем) стерилизуют в стерилизаторе при температуре 105-121⁰C (давление 1,1 кПа в течение 15-60 мин.). Стерильные шприцы и флаконы с препаратом после просмотра на механические включения, этикетируют и упаковывают. Для получения сертификата качества проводят контроль качества препарата в соответствии с ТУ по всем показателям. По получении сертификата качества на готовую продукцию его передают на склад, после чего он поступает к потребителю. Раствор (гель) полученного комплексного средства представляет собой бесцветную прозрачную жидкость (гель). Стабильность раствора (геля) проверена в условиях стерилизации, а также при длительном хранении и методом ускоренного старения. До и после стерилизации, а также в процессе ускоренного старения проводят контроль прозрачности и окраски раствора, а также количественного содержания действующих веществ. Было установлено, что лечебные свойства заявляемого лекарственного препарата остаются стабильными после стерилизации и его хранении в течение 2 лет.

Для выяснения эффективности предложенного лекарственного средства, используемого для замедления процессов старения кожи, были проведены экспериментальные доклинические испытания на лабораторных животных. Проводили изучение токсичности и безвредности средства в условиях острого и хронического опытов. В результате проведенных исследований установлена его практическая безвредность, отсутствие аллергических реакций и негативного воздействия на морфологию клеток кожи животных.

Средство для замедления процессов старения кожи с различными концентрациями входящих в его состав компонентов вводили путем интрадермальных инъекций в кожу спины кроликов: по шесть животных из каждой группы (контрольной и основной) были использованы для наблюдения за покраснением и поддержанием объема в течение 10 дней, после чего всем животным из каждой группы была сделана эвтаназия на 2, 6, 8, 10, 14 и 21 день (по одному животному в каждый указанный день) для гистологического исследования биосовместимости.

Экспериментальные исследования (гистологические, гистохимические) свидетельствовали о возможности заявляемого средства оптимизировать функцию клеток и возобновлять физиологические свойства кожи. Проведенными исследованиями установлено, что средство для замедления процессов старения кожи с различными концентрациями его компонентов имело длительное время нахождения в тканях, демонстрируя в то же время значительно лучшее действие на структурированность дермы, образование коллагена и эластина, также лучший результат по поддержанию объема, чем контрольные образцы препаратов, которые содержали лишь гиалуроновую кислоту, особенно на первоначальной стадии (71 % исходного объема против 23 % и 21 %, соответственно на 2-й день). При исследованиях под микроскопом у подопытных животных не наблюдалось никаких негативных проявлений. Гистологическая проверка подтвердила отсутствие случаев негативных реакций, стойкого воспаления, дегенерации тканей или некроза. Фагоцитоз промежуточных макрофагов при использовании заявляемого средства был более постоянным по сравнению с препаратом, содержащим лишь гиалуроновую кислоту, что обусловлено его более длительным временем присутствия в тканях.

Лекарственное средство для замедления процессов старения кожи вводят интрадермально (внутрикожно), используя следующую технику.

Техника папул: препарат вводят путем микро инъекций до возникновения небольших папул диаметром 1-2 мм на расстоянии 0,5-1 см. Игла вводится в верхнюю треть дермы на глубину 2-3 мм, срезом вверх.

Линейная техника используется для армирования контура лица и заполнения морщин. Игла вводится параллельно коже, на всю длину, в дерму. Введение препарата осуществляется ретроградно при выведении иглы.

Для выяснения эффективности предложенного лекарственного средства, используемого при лечении патологии опорно-двигательного аппарата, были проведены клинико-лабораторные исследования на пациентах. Оценка ближайших и отдаленных результатов применения средства в терапии пациентов с остеоартрозом базировалась на следующих критериях. У пациентов до начала лечения, в процессе лечения и после него интенсивность болевого синдрома определяли по десятибалльной визуально аналоговой шкале, учитывали суммарный показатель выраженности болевых ощущений (в покое, днем, ночью, «cтapтoвaя бoль» при пальпации, движениях в суставах), мониторировали наличие отека, контрактуры, мышечное напряжение. Пациентам выполняли рентгенографию суставов, при необходимости - MPT, артроскопию.

Лекарственное средство с различными концентрациями входящих в его состав компонентов вводили путем инъекций внутрисуставно пациентам с остеоартрозом больших суставов I-Ш степени. Возраст пациентов составлял от 28 до 66 лет.

В результате проведенных клинико-лабораторных исследований у больных обнаружена хорошая переносимость средства, при этом не отмечалось ухудшения общего состояния, а также показателей общеклинических, лабораторных и инструментальных исследований. Через 2-3 дня после первой внутрисуставной инъекции препарата пациенты отмечали купирование боли в области пораженных суставов как в покое, так и при физической нагрузке.

Еще более выраженный эффект наблюдается у пациентов после второй инъекции средства через 8-10 дней. При этом на фоне выраженного снижения интенсивности болевого синдрома наблюдалась нормализация ходьбы пациентов, статико-динамической функции нижней конечности. Достаточно позитивный эффект сохранялся в течение 6 месяцев наблюдения пациентов. Более выраженный позитивный эффект применения средства был отмечен среди пациентов с I-П стадией остеоартроза суставов нижних конечностей, у них на фоне применения средства после второй инъекции интенсивность болевого синдрома была снижена в среднем до 1,6±1,4 балла, через 6 месяцев - 1,9±1,7 балла, демонстрировался в то же время значительно лучший результат, чем у контрольных образцов препаратов, содержащих только гиалуроновую кислоту. На фоне снижения болевого синдрома лечение способствовало восстановлению трофики мышц, амплитуды движений в пораженных суставах, пациенты возвращались к активному образу жизни. У пациентов во время клинических наблюдений отсутствовали какие бы то ни было побочные клинические реакции и нарушения лабораторных показателей в результате применения средства.

Результаты клинико-лабораторных исследований свидетельствовали, что лекарственное средство хорошо переносится пациентами с остеоартрозом больших суставов, не дает каких-либо побочных негативных клинических реакций, а также не приводит к нарушению лабораторных показателей крови. У пациентов с остеоартрозом I, II, III степени двукратное внутрисуставное применение средства обеспечило выраженное снижение болевого синдрома, нормализацию статико-динамической функции нижних конечностей, способствовало возврату пациентов к активному образу жизни.

Компоненты заявляемого лекарственного средства действуют целенаправленно и обоснованно на патогенетические механизмы патологии опорно-двигательного аппарата и обеспечивают выраженное снижение болевого синдрома, нормализацию статико- динамической функции, способствуют возврату пациентов к активному образу жизни. А благодаря синергическому действию указанных компонентов обеспечивается комплекс физиологических эффектов, приводящих к улучшению физиологических свойств хряща и нормализации синовиального баланса.

Компоненты лекарственного средства действуют целенаправленно и обоснованно на все основные патогенетические механизмы старения кожи, эффективно воздействуют на обменные процессы кожи, тем самым возвращая ей упругость и эластичность, цвет, текстуру и обеспечивают лифтинг. А благодаря синергическому воздействию указанных компонентов обеспечивается комплекс физиологических эффектов, приводящий к обновлению физиологических свойств кожи.

Лекарственное средство в полной мере обнаруживает свои свойства именно в заявляемых пределах выбранных компонентов и их количественного соотношения. Лекарственная форма данного средства в виде раствора для внутрисуставного введения сохраняет специфическую активность и стабильность активного ингредиента во время применения и хранения, а также необходимый уровень качества, то есть остается прозрачной и бесцветной до и после стерилизации, а также при хранении в форме раствора длительное время (в течение 2 лет).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственное средство, включающее гиалуроновую кислоту, натрия хлорид, воду для инъекций, отличающееся тем, что оно содержит сукцинат натрия, кислоту янтарную при следующем соотношении компонентов, в г/л: гиалуроновая кислота 0,5-60,0 сукцинат натрия 1,0-40,0 кислота янтарная 0,001 - 10,0 натрия хлорид 1,0-10,0 вода для инъекций до 1 л.

2. Применение лекарственного средства по п.l для восстановления синовиального баланса в полости сустава и хондропротекции.

3. Применение лекарственного средства по п.l для замедления процессов старения кожи.