KR20060127897A - 조직 증대를 위한 가교된 히알루론산 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 히알루론산 (HA) 조성물은 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자를 포함한다. HA는 하기 구조식: HA'-U-R2-U-HA'로 표시되는 가교결합을 포함한다. 변수는 본원에서 정의된다. 피검체에서 조직을 증대시키는 방법은 조직 증대가 필요한 피검체의 부위에서 바늘을 피검체에게 삽입하고 (여기서, 바늘은 HA 조성물이 부하된 주사기에 결합된다), 주사기를 가압하여 HA 조성물을 피검체에게 전달하는 것을 포함한다. HA 조성물을 제조하는 방법은 수불용성의 탈수화된 가교된 HA 입자를 형성하고, 수불용성의 탈수화된 입자를 평균 직경에 의해 분리하고, 평균 직경에 의해 입자의 서브세트를 선택하고, 탈수화된 입자의 서브세트를 생리학적으로 적합한 수용액으로 수화시키는 것을 포함한다. 가교된 HA 조성물의 또다른 제조 방법은 가교된 HA의 전구체를 pH 완충액의 존재하에 비스카르보디이미드와 가교시키고 가교된 HA를 탈수화시키는 것을 포함한다. 또한 조직 증대가 필요한 피검체에서 조직을 증대시키는 방법을 포함한다. 가교된 HA를 안정화시키는 방법은 수불용성의 탈수화된 가교된 HA를 국소 마취제를 포함하는 생리학적으로 적합한 수용액으로 수화시키는 것을 포함하고, 이 때 안정화된 조성물의 저장 계수 G'의 값은 안정화되지 않은 조성물의 G'의 값의 약 110% 이상이다. 또한 안정화된 HA 조성물을 포함한다.
Description
현재, 미국 식품의약국에 의해 승인된 모든 조직 증대 충전제는 콜라겐으로부터 유래된다. 사람 피검체의 대략 3 내지 5%가 소 콜라겐에 대해 심각한 알레르기 반응을 나타내기 때문에 임의의 특정 피검체에게 이러한 충전제를 사용하기 전에 신중한 시험이 요구된다.
"HA"로서도 언급되는 히알루론산은 세포외 매트릭스의 주된 성분이고 동물 조직에 광범하게 분포하는 천연 발생 수가용성 다당류이다. 천연 발생 HA는 일반적으로 약 6 x 104 내지 약 8 x 106 돌턴의 분자량을 지닌다. 이것은 우수한 생체적합성을 지니고 피검체에 이식된 경우 이물질 또는 알레르기 반응을 유발하지 않는다.
시판되는 히알루로난을 제조하는 방법은 널리 공지되어 있다. 또한 HA를 커플링하고 가교시켜 HA의 수가용성 및 확산성을 감소시키고 HA의 점성을 증가시키는 다양한 방법이 공지되어 있다. 전체 교시가 본원에 참조로서 포함된 문헌[예를 들어, 미국특허 제 5,356,883호 및 제 6,013,679호] 참조. 또한, 많은 형태의 HA가, 예컨대 수술 후 조직 부착을 방지하기 위한 외과용 보조제로서, 관절에서 윤활액에 대한 부속물로서, 안과 수술에서 대체 유체 및/또는 외과용 보조제로서, 시험관내 조직 유전공학처리 또는 생체내 유도된 조직 재생 또는 증대를 위한 뼈대 등으로서 적용된다.
그러나 이러한 HA 생성물의 사용은, 특히 생체내 특성 및 외과적 유용성 간의 균형이라는 점에서 여러 가지 결점이 있다. 예를 들어, 바람직한 생체내 기계적 특성 및 생체안정성을 지니도록 화학적으로 충분히 개질되거나 가교된 HA는 매우 고도로 점성일 수 있어서 미세한 바늘을 통한 주입이 어렵거나 불가능하다. 역으로, 주입가능한 HA는 생체내에서 충분하지 않은 생체안정성 및 기계적 특성을 지닐 수 있다.
또한, 예를 들어 치료제 또는 약물 및 생물학적 프로브를 포함하는 생체활성제를 비히클-보조된 시간 방출성으로 전달하기 위해 화학적으로 개질된 HA를 적용하는데 현재 많이 관심이 집중되고 있다. 주된 도전은 감염된 부위에서 치료제의 적합한 레벨의 생체이용률을 제공하여 요망되는 임상적 결과를 달성하면서 외과적/투여적 유용성과 조화된 생체내 기계적 특성 및 생체안정성의 바람직한 균형을 유지하는 전달 비히클을 개발하는 것이다. 약물의 생체이용률은 약물의 특성, 사용된 약물 전달 비히클 및 전달 경로, 예를 들어 경구, 국소, 경피, 점막, 주사에 의한 투여, 흡입에 의한 투여 또는 상기 경로 중 둘 이상의 조합에 의한 투여에 의존적이다. 생체이용률은 예를 들어 대사 과정에 의한 약물의 붕해, 전달 비히클의 신속하거나 불균일한 붕해, 전달 비히클로부터 약물의 신속하거나 불균일한 방출 등의 결과로서 느려질 수 있다. 상기는 투여 빈도, 투여의 곤란함, 예컨대 주입 곤란함, 붕해 등의 유사한 문제를 동반할 수 있다. 상기 언급된 어려움에 추가하여, 충분히 안정하지 않은 약물 전달 비히클의 빈번한 투여는 약물의 전달에 변동을 초래할 수 있고, 이는 해로운 부작용의 발생 증가, 치료적 이익의 감소 등을 초래할 수 있다.
따라서, 상기 언급된 문제들을 극복하거나 최소화한 HA 조성물에 대한 요구가 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 히알루론산(HA) 조성물 및 조직 증대 및/또는 약물 전달에 효과적인 HA 조성물을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
히알루론산(HA) 조성물은 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자를 포함한다. HA는 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함한다:
HA'-U-R2-U-HA'.
각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고, 예컨대 가교결합은 분자내 또는 분자간에 존재할 수 있다.
각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이다.
R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다.
조직 증대가 필요한 피검체에서 조직을 증대시키는 방법은 조직 증대가 필요한 피검체의 부위에서 피검체에게 바늘을 삽입하는 단계 (여기서, 바늘은 HA 조성물이 부하된 주사기에 결합된다)를 포함한다. 또한, 주사기를 가압하여 적어도 HA 조성물의 일부를 피검체에게 전달하는 단계가 포함된다.
HA 조성물을 제조하는 방법은 수불용성의 탈수화된 가교된 HA 입자를 형성하고, 수불용성의 탈수화된 입자를 평균 직경에 의해 분리하고, 입자의 서브세트를 평균 직경에 의해 선택하고, 탈수화된 입자의 서브세트를 생리학적으로 적합한 수용액으로 수화시킴에 의해 HA 조성물을 형성하는 것을 포함한다.
가교된 HA 조성물을 제조하는 또다른 방법은 가교된 HA의 전구체를 약 4 내지 약 8의 pH로 존재하는 pH 완충액의 존재하에 비스카르보디이미드와 가교시키고, 가교된 HA를 탈수화시켜 탈수화된 가교된 HA를 생성하는 것을 포함한다.
가교된 HA를 안정화시키는 방법은 수불용성의 탈수화된 가교된 HA를 생리학적으로 적합한 수용액으로 수화시킴에 의해 안정화된 HA 조성물을 형성하는 것을 포함하고, 여기에서 생리학적으로 적합한 수용액은 약 0.1 중량% 이상의 국소 마취제를 포함하며, 안정화된 조성물에 대한 저장 계수 G'의 값은, 4 cm 평면 기하학을 이용하여 37℃에서 1 Hz 주파수로 측정시, 안정화되지 않은 조성물에 대해 측정된 G'의 값의 약 110% 이상이다.
또한 안정화된 HA 조성물이 포함된다.
본원에 기술된 구체예는 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자를 제조 및 사용하는데 효과적이고, 여기서 HA에서의 가교결합은 가교용 기 R2를 포함하여 생체내 생체안정성 및 기계적 특성의 개선된 조합을 지니는 동시에 개선된 유용성, 예컨대 미세한 바늘을 통한 개선된 주입 용이성을 지닌다. 예를 들어 실시예에 기술된 대로, HA 조성물은 저장 계수 G' 및 운동학적 점성에서 향상된 값을 지니면서 히알루로니다아제 효소에 대하여 개선된 시험관내 및 생체내 생체안정성을 나타낸다. 개시된 구체예는 필요한 주입의 빈도를 감소시키면서 조직 증대를 위해 가교된 HA를 적용하는데 효과적이다. 또한 구체예는 효과적인 약물 방출 특성 및 효과적인 투여 특성과 함께 생체안정성을 증가시키는 놀랍고도 예측하지 못한 효과를 나타내는 약물 전달 비히클로서 가교된 HA를 적용하는데 효과적이다.
도면의 간단한 설명
도 1: 75%, 100% 및 125%의 몰 당량 비로 HA 및 p-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드)를 반응시킴에 의해 수득된 가교된 생성물의 UV 흡광도.
도 2: pH 5.5, 6.0 및 6.5의 MES 완충액에서 HA 및 p-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드)를 반응시킴에 의해 수득된 가교된 생성물의 UV 흡광도.
도 3: 겔의 저장 계수(G')에 대한 입자 평균 직경 분포의 효과.
도 4: 30-게이지 바늘로부터 겔을 압출시키는데 요구되는 힘에 대한 겔 중 입자 평균 직경 분포의 효과.
도 5: 다른 조직 증대 생성물인 레스틸란(RESTYLANE
), 페르란(PERLANE
) 및 히라포름(HYLAFORM
)과 비교하여, 효소 히알루로니다아제의 존재하에 가교된 HA 생성물의 붕해.
도 6: 본 발명의 가교된 HA로부터 제조된 상이한 초기 G'의 겔의 붕해 프로파일.
도 7: 리도카인을 함유하지 않는 인산염 완충액, 0.2% 리도카인 및 0.3% 리도카인을 함유하는 인산염 완충액에서 제조된 겔의 저장 계수 G' 및 붕해 프로파일.
발명의 상세한 설명.
본 발명은 가교된 HA 조성물, 이들의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
가교되지 않은 HA, 예컨대 본 발명의 가교된 HA의 전구체는 통상적으로 D-글루쿠론산(GlcUA) 및 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)의 디사카라이드 유닛을 포함하며, 이들은 양자 택일적으로 결합되어 선형 중합체를 형성한다. HA는 종종 나트륨 염인 나트륨 히알루로네이트로서 자연적으로 발생한다. HA, 나트륨 히알루로네이트 및 HA 또는 나트륨 히알루로네이트의 제조물은 종종 "히알루로난"으로서 언급된다. 본원에서 사용된 "HA" 및 "히알루로난"이라는 용어는 또한 임의의 다른 히알루로네이트 염을 언급하며, 예를 들어 칼륨 히알루로네이트, 마그네슘 히알루로네이트, 칼슘 히알루로네이트 등을 포함한다. 가교를 위한 전구체로서 사용되는 가교되지 않은 HA는 통상적으로 약 6 x 104 내지 약 8 x 106 돌턴의 평균 분자량, 또는 150 내지 20,000 디사카라이드 반복 유닛을 지닌다. 동물 조직으로부터 추출되거나 세균 발효의 생성물로서 수득된 HA를 포함하는 임의의 다양한 기원으로부터의 HA가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 복합물을 제조하는데 사용되는 가교되지 않은 HA는, 예를 들어 전체 교시가 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Nimrod et al., PCT Publication No. WO86/04355]에 개시된 대로 생가공 기술에 의해 대량 생산될 수 있다.
가교된 HA는 가교되지 않은 HA를 적합한 반응 조건하에 가교제와 반응시킴에 의해 형성될 수 있다. 가교된 HA는 pH 완충액의 존재하에 가교되지 않은 HA를 비스카르보디이미드와 반응시킴에 의해 제조되며, 여기서 완충액의 pH는 약 4 내지 약 8이다. 완충액의 pH는 약 4 내지 약 7일 수 있고, 통상적으로 5 내지 약 6.5이거나, 보다 통상적으로 약 5 내지 약 6이다. 바람직한 구체예에서, pH는 약 5.5이다.
pH 완충액은 당업자에게 공지된 임의의 완충제, 예컨대 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES); 2,2-비스(히드록시메틸)-2,2',2"-니트로트리에탄올; 숙시네이트/숙신산; KH2PO4; N-트리스(히드록시메틸-2-아미노에탄설폰산; 트리에탄올아민; 디에틸바르비투에이트; 트리스(히드록시메틸)아미노에탄; N-트리스(히드록시)메틸글리신; 및 N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신을 포함할 수 있다. 완충제는 추가의 산 또는 염기와 함께 적용될 수 있으며, 예컨대 NaOH와 함께 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산; HCl과 함께 2,2-비스(히드록시메틸)-2,2',2"-니트로에탄올; 숙신산과 함께 숙시네이트; 보락스와 함께 KH2PO4; NaOH와 함께 N-트리스(히드록시메틸-2-아미노에탄설폰산; HCl과 함꼐 트리에탄올아민; HCl과 함께 디에틸바르비투에이트; HCl과 함께 트리스(히드록시메틸)아미노에탄; HCl과 함께 N-트리스(히드록시)메틸글리신; 및 HCl과 함께 N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신이 적용될 수 있다. 바람직하게는 완충액이 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 및 NaOH를 포함한다.
통상적으로, 완충제는 수성 매질 중에 약 5 mM (밀리몰) 내지 약 250 mM의 농도로 혼합되며, 통상적으로 약 10 mM 내지 약 150 mM의 농도로 혼합되고, 보다 통상적으로 약 25 내지 약 100 mM의 농도로 혼합되며, 바람직하게는 그 농도가 약 75 mM이다.
통상적으로, 가교되지 않은 HA는 수성 매질, 예컨대 pH 완충 용액 중에 약 1 mM (밀리몰) 내지 약 100 mM의 농도로 혼합되며, 통상적으로 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도로 혼합되고, 보다 통상적으로 약 25 내지 약 50 mM의 농도로 혼합되며, 바람직하게는 그 농도가 약 37 mM이다. 적용되는 특정 농도는 가교되지 않은 HA 전구체의 분자량에 따라 달라질 수 있다. 농도가 낮을수록, 반응을 느려질 수 있다. 농도가 높을수록, 생성물은 점성의 증가로 인해 다루기 힘들 수 있다. 다른 가교 반응에 대해 가교되지 않은 HA의 허용되는 농도의 예는 전체 교시가 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Kuo et al., 미국특허 제 5,356,883호]에 개시되어 있다.
반응은 약 0℃ 내지 약 60℃, 통상적으로 약 10℃ 내지 약 40℃, 보다 통상적으로 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 온도가 약 25℃인 것이 바람직하다. 예시적인 반응 조건은 실시예 1 내지 9에서 찾아볼 수 있다.
비스카르보디이미드는 단독의 가교되지 않은 HA 용액과 조합되거나, 보다 통상적으로 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메티포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N-메틸 피롤리돈 등과 같은 수-혼화성 유기 용매 중의 용액으로서 조합될 수 있다. 보다 통상적으로, 용매는 아세톤이고, 비스카르보디이미드는 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 통상적으로 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 보다 통상적으로 약 5 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 및 바람직하게는 약 15 mg/mL의 농도로 존재한다.
가교되지 않은 HA 및 비스카르보디이미드는 임의의 몰 당량 비로 조합될 수 있으며, 예컨대 그 비율이 약 1% 내지 약 200%, 통상적으로 약 10% 내지 약 150%, 보다 통상적으로 약 18% 내지 약 125%이다. 다양한 구체예에서, 몰 당량 비는 약 18%이거나; 약 38%, 또는 약 50%, 또는 약 75%, 또는 약 100% 또는 약 125%이다.
비스카르보디이미드로 가교된 HA 조성물은 가교결합에 포함된 비스카르보디이미드 작용제의 가교용 기 R2를 특징으로 하는 가교결합을 포함할 수 있고, 예컨대 가교용 기는 하기 구조식에서 보여지는 대로 HA' 분자의 각 말단에서 기 U를 통해 연결된다:
HA'-U-R2-U-HA'
상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 HA' 분자일 수 있고, 예컨대 가교결합은 분자내 또는 분자간 가교결합일 수 있다. 각각의 U는 동일하거나 상이하며 하기 구조식의 괄호로 표시된 단편에서 보여지듯이 치환되거나 비치환된 N-아실 우레아 또는 O-아실 이소우레아이다:
이러한 가교결합은 HA'를 하기 구조식으로 표시되는 비스카르보디이미드 가교제와 반응시켜 생성될 수 있다:
R1-N=C=N-R2-N=C=N-R1
상기 식에서, R1으로 치환된 두 개의 카르보디이미드가 가교용 기 R2를 통해 연결된다.
상기 구조식에서, 각각의 R1은 동일하거나 상이하며 수소, 지방족(예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐), 알콕시, 시클로지방족(예컨대, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족아킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 등으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 기이다. 적합한 임의의 치환기는 수득되는 가교된 HA 조성물의 특성을 실질적으로 방해하지 않으며 각각의 개별적인 기를 기술하는 단락에서 본원에 기술된 것들이다. 다른 구체예에서, R1은 치환되거나 비치환된 지방족 기이다. 보다 바람직하게는, R1은 알킬, 예컨대 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-프로필, 3차-부틸 등이다. 바람직하게는 각각의 R1은 에틸이다.
각각의 R2는 지방족, 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 등과 같은 기 중 하나 이상을 포함하는 치환되거나 비치환된 가교용 기이다. 적합한 임의의 치환기는 수득되는 가교된 HA 조성물의 특성을 실질적으로 방해하지 않으며 각각의 개별적인 기를 기술하는 단락에서 본원에 기술된 것들이다. R2는 카르보닐, 아미드, 옥시, 설파이드, 디설파이드 등과 같은 다른 기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 이들에 의해 방해될 수 있다. 다른 구체예에서, R2는 시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다. 또한 다른 구체예에서, R2는 1,6-헥사메틸렌 옥타메틸렌, 데카메틸렌, 도데카메틸렌, PEG, -CH2CH2-S-S-CH2CH2-, 파라-페닐렌-S,S-파라-페닐렌, 메타-페닐렌-S,S-메타-페닐렌, 메타-페닐렌 또는 파라-페닐렌이다. 보다 바람직하게는, R2가 페닐렌이다. R2는 파라-페닐렌인 것이 바람직하다.
일 구체예에서, 비스카르보디이미드는 1,6-헥사메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,8-옥타메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,10-데카메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,12-도데카메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), PEG-비스(프로필(에틸카르보디이미드)), 2,2'-디티오에틸 비스(에틸카르보디이미드), 1,1'-디티오-p-페닐렌 비스(에틸카르보디이미드); 파라-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드), 및 1,1'-디티오-m-페닐렌 비스(에틸카르보디이미드)로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 비스카르보디이미드는 파라-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드)이다. 비스카르보디이미드를 제조하는 방법은 전체 교시가 본원에서 참조로서 포함되어 있는 문헌[미국특허 제 6,013,679호; 2,946,819호; 3,231,610호; 3,502,722호; 3,644,456호; 3,972,933호; 4,014,935호; 4,066,629호; 4,085,140호; 4,096,334호; 4,137,386호, 6,548,081호 및 6,620,927호]에 개시되어 있다.
적합한 양성자의 존재하에 HA를 비스카르보디이미드 가교제와 반응시키는 것은 제1 단계에서 양성자 첨가반응을 포함하는 것으로 여겨진다. 이후 산 음이온이 형성된 양이온의 탄소 원자에 부착되어 O-아실 이소우레아 중간체를 형성할 수 있다. 중간체의 아실기는 산소 원자로부터 질소 원자까지 이동하여 HA의 N-아실 이소우레아 유도체를 생성할 수 있다. O에서 N으로의 이동이 불완전하면 N-아실 우레아 및 O-아실 이소우레아 둘 모두를 포함할 수 있는 반응 생성물의 혼합물을 초래하는 것으로 여겨진다. 따라서, 비스카르보디이미드와 가교된 HA 전구체의 반응으로부터 초래된 가교결합은 통상적으로 하기 구조식으로 표시되는:
R2를 통해 연결된 두 개의 O-아실 이소우레아를 함유하거나, 하기 구조식으로 표시되는:
R2를 통해 연결되는 O-아실 이소우레아 및 N-아실 우레아를 함유하거나, 하기 구조식으로 표시되는:
R2를 통해 연결되는 두 개의 N-아실 우레아를 함유할 수 있다.
혼합된 생성물은 본 발명의 구체예에 따른 조성물을 제조하기 위해 분리하여 또는 함께 사용될 수 있다.
가교된 HA는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N-메틸 피롤리돈 등과 같은 수-혼화성 유기 용매, 바람직하게는 에탄올과 같은 알코올에 부음에 의해 침전될 수 있다. 침전물은 예컨대 감압하에 수집되고 건조될 수 있다.
건조된 가교된 HA는 당업자에게 널리 공지된 임의의 수단, 예컨대 마모, 분쇄, 분획화 등에 의해 입자로 형성될 수 있으며, 바람직하게는 저온 밀에서 분쇄되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 건조되지 않은 가교된 HA는 한랭침전되어 소형 입자를 형성한 후 건조될 수 있거나, 저온 밀에서 분쇄된 후 수득된 입자를 건조시킬 수 있다.
본원에서 사용된 "수불용성"과 같은 용어는 실온에서 충분한 양의 물에 현탁시키는 경우 탈수화된 수불용성 입자 또는 수화된 수불용성 입자와 같은 불균질한 조성물을 언급한다. 일 구체예에서, "수불용성"은 HA 조성물의 입자를 중성 pH 및 25℃에서 적어도 약 2주 동안 물 중에 위치시켰을 때, 입자 중 HA가 본질적으로 용해되지 않고, 예컨대 입자로부터 어떠한 HA도 본질적으로 물 중에 유리되어 용해되지 않는 것을 의미한다. 일 구체예에서, "수불용성"은 입자 중 HA가 전술한 조건하에 일반적으로 약 4주 이상, 통상적으로 약 6주 이상, 보다 통상적으로 약 8주 이상, 또는 바람직하게는 약 12주 이상이 지난 후에도 본질적으로 용해되지 않는 것을 의미한다. 일 구체예에서, "수불용성"은 입자 중 HA가 전술한 조건하에 약 26주 이상이 지난 후에도 본질적으로 용해되지 않는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "유리되어 용해된다"라는 것은 HA 분자가 물 중에서 수화된 수-팽창된 입자로부터 분리되어 용매화되는 것을 의미한다.
또한, 가교된 HA 유도체는 하이드로겔일 수 있다. 본원에서 사용된 "하이드로겔"이라는 용어는 물 또는 생물학적 유체에서 팽창할 수 있고 용해되지 않으면서 그 구조내에 물의 상당 부분을 보유할 수 있는 가교된 거대분자 망상조직이다. 본원에서 사용된 "팽창"이라는 용어는 통상적으로 가열 및 가압시 부피가 증가되는 겔에 의해 물과 같은 액체를 흡수하는 것을 의미한다. 하이드로겔은 일반적으로 통상적인 방법에 의해 측정될 수 없는 큰 분자량을 지니며 중합체 백본 및 가교결합으로 구성된다.
가교된 HA 입자는 입자 평균 직경 분포를 특징으로 할 수 있다. 평균 직경은 수화된 입자의 평균 직경 및/또는 탈수화된 입자의 평균 직경으로서 측정될 수 있다. 통상적으로, 입자 평균 직경은 약 20 ㎛ (마이크로미터) 내지 약 1000 ㎛의 수화된 입자 평균 직경 및 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 탈수화된 입자 평균 직경으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 수화된 입자 평균 직경은 약 40 ㎛ 내지 약 600 ㎛이고 탈수화된 입자 평균 직경은 약 20 ㎛ 내지 약 300 ㎛이거나, 보다 바람직하게는 수화된 입자 평균 직경이 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛이고 탈수화된 입자 평균 직경이 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛이다.
특정 구체예에서, 조성물 중 HA는 본질적으로 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자로 구성된다. 예를 들어, 상기 구체예의 HA 조성물은 수화된 단일 입자상으로 고려될 수 있고, 예컨대 조성물 중 임의의 액체는 본질적으로 수화된 입자내에 함유되며, 예컨대 유리된 액체상은 본질적으로 존재하지 않는다. 조성물 중 HA가 본질적으로 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자로 구성된 다른 구체예에서, 특정 형태의 HA는 조성물로부터 제외되며, 예컨대 통상적으로 약 1 ㎛ 미만의 평균 직경을 지니는 HA 입자 또는 분자, 보다 통상적으로 약 10 ㎛ 미만의 평균 직경을 지니는 HA 분자 또는 입자, 및 바람직하게는 약 20 ㎛ 미만의 평균 직경을 지니는 HA 입자 또는 분자는 제외된다.
본원에서 사용된 평균 직경에 의한 입자의 "서브세트"는 입자의 수집이 평균 직경에 의해 규정되는 것임을 의미하며, 적어도 입자의 몇몇 분획은 버려지거나, 예컨대 서브세트에 포함되지 않는다.
또한 다른 구체예에서, 입자 평균 직경은 예컨대 체질(sieving) 또는 당 분야에 널리 공지된 다른 방법에 의해 선별되므로, 입자 평균 직경 분포는 예를 들어 실시예에 보여지는 최종 조성물에서 특정 성질을 초래하도록 선택될 수 있다. 따라서, 탈수화된 입자는 5개의 입자 평균 직경 분획: 0-25 ㎛, 25-75 ㎛, 75-125 ㎛, 125-180 ㎛ 및 180-250 ㎛으로 수집되는 실시예 16에서와 같이 평균 직경 분획에 의해 분리되도록 체질될 수 있다.
특정 조성물의 다양한 평균 직경 분획은 조합된 특정 성질을 초래할 다양한 비율의 평균 직경 분획의 조합물을 결정하는데 적용될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 수불용성의 탈수화된 입자는 적어도 2개의 평균 직경 분획으로 분리될 수 있고, 분획들은 125-250 ㎛ 및 0-125 ㎛를 함유하는 두 분획이 1:1 비로 조합되는 실시예 17에서와 같이 조합물의 성질을 조정하는 비로 조합될 수 있다. 생성된 조성물은 사이징 이전에 분쇄된 입자와 상이한 평균 직경 분포를 갖고, 예를 들어 평균 직경 분포는 다중모드 평균 직경 분포, 예컨대 조성물에 대해 두 개의 평균 직경 분획이 선택된 경우 이중모드 평균 직경 분포일 수 있다. 다중모드 조성물의 성질은 조성물 중 개개의 평균 직경 분획의 성질 및 이들의 양으로부터 야기된다. 또다른 구체예에서, 수불용성의 탈수화된 입자가 적어도 3개의 평균 직경 분획으로 분리될 수 있고, 여기서 둘 이상의 직경 분획이 선별되며 적어도 하나의 평균 직경 분획은 페기된다.
탈수화된 입자는 통상적으로 생리학적으로 허용되는 용액(예컨대, 염수 용액 또는 실시예에서 제공된 인산염 완충액)의 존재하에 약 100℃ 이상의 온도, 약 120 kPa (킬로파스칼) 이상의 압력; 및 약 15분 이상의 지속기간을 포함하는 조건하에 수화된다. 상기 조건은 예를 들어 오토클레이브에서 달성될 수 있고 또한 입자를 살균하는데 쓰일 수 있다. 기타 조건은 하기를 포함한다: 약 100℃ 내지 약 150℃, 통상적으로 약 110℃ 내지 약 140℃, 또는 바람직하게는 약 120℃ 내지 약 140℃의 온도; 약 120 kPa 내지 약 200 kPa, 통상적으로 약 120 kPa 내지 약 160 kPa, 또는 바람직하게는 약 130 kPa 내지 약 140 kPa의 압력; 및 약 15 내지 75분, 보다 통상적으로 약 20 내지 약 60분의 지속기간.
추가로 고려되는 살균/수화 기술은 하기를 포함한다. 일 구체예에서, 생성물을 118 내지 133℃ (통상적으로 약 121℃)의 온도 및 상응하는 포화시 스팀 압력(약 103 kPa 내지 약 186 kPa)에서 무균 스팀 공급기와 접촉시킬 수 있다. 진공 동안 증발에 의한 냉각 또는 "자연" 냉각, 예컨대 스팀 압력의 느린 배출이 일어날 수 있다. 또다른 구체예에서, 생성물을 공기 및 스팀의 혼합물을 이용하여 118 내지 133℃ (통상적으로 121℃)의 온도에서 살균시킬 수 있고, 바람직하게는 예컨대 팬에 의해 순환된다. 통상적인 압력은 스팀의 포화 압력 (통상적으로 310 kPa 미만)에 대해 69 kPa 내지 약 103 kPa이다. 냉각은 예를 들어 찬 공기의 주입 및 팬을 이용한 순환에 의해 달성될 수 있다. 또다른 구체에에서, 액상 물을 살균 온도에서 물을 액체상으로 유지하는 충분한 반대 압력 (통상적으로 310 kPa 미만)하에 생성물에 분무할 수 있다. 냉각 시스템을 구비한 열 교환기에서 물 분무액에 직접 접촉시켜 약 80℃까지의 냉각을 달성할 수 있다. 약 80℃로부터 약 20℃까지의 냉각은 일반적으로 증발에 의해 이루어지며 또한 생성물로부터 과도한 액체를 제거하는데 소용될 수 있다. 전술한 수화/살균 기술에 대한 다양한 변형이 가능하다.
가교된 HA 조성물은 생리학적으로 유효한 양의 세포, 유전자, 단백질, 항체, 펩티드 및 약제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체활성제를 포함하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 약제라는 용어는 예를 들어 미국 약전, 미국 동종요법 약전 또는 공인 국립 처방서, 또는 이들의 임의의 부록에서 승인된 화합물 및 조성물; 사람 또는 다른 동물에서 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 에방을 위한 화합물 및 조성물; 및 인체 또는 다른 동물체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치는 화합물 및 조성물 (식물 이외)을 포함한다. 약제는 약제 화합물 및 용매화물, 염, 결정 다형체 및 이의 입체이성질체를 포함한다. 약제의 예시적인 부류에는 성장 인자(예컨대, 인터루킨, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔 및 시토카인), 스테로이드성 및 비스테로이드성 피임제, 항생제(예컨대, 페니실린, 스트렙토마이신 및 리노코마이신), 진통제, 마취제, 진정제, 바르비투르 약제, 아미노알킬벤젠, 카테콜아민, 마약(narcotic), 마약 길항제, 항신생물제 및 항응고제(예컨대, 헤파린 및 헤파린 설페이트) 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증 약물, 마취제, 항생제, 항진균제, 호르몬 및 임의의 합성 유사체 및 약제학적으로 활성인 이의 단편 등이 있다. 본 발명의 구체예에서 전달 시스템에 사용하기 적합한 약제는 이들이 구체예의 히알루론산 유도체 상의 기와 상호작용하여 공유 또는 이온 결합 또는 소수성 또는 친수성 상호작용을 형성하는 한, 예를 들어 소수성 잔기를 지니는 약제 및 구체에에 따른 HA 유도체 간의 소수성 상호작용이 일어날 수 있다면 지용성, 수용성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다.
생체활성제는 임의의 단계에 도입될 수 있으나, 통상적으로 탈수화된 입자를 수화시키는데 사용되는 생리학적으로 적합한 용액, 예컨대 실시예 중 인산염 완충액에 포함시킴에 의해 조성물의 제조 동안 첨가된다. 일 구체예에서, 가교된 HA 조성물, 예컨대 수화된 HA 입자는 생체활성제로서 마취제, 예컨대 국소 마취제를 포함한다. 국소 마취제는 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디시클로닌, 에크고니딘, 에크고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인, 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도칸올, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 및 이들의 염으로부터 선택된 기 중 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 통상적으로, 생체활성제는 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 코카인, 프로카인, 클로로카인 및 테트라카인 또는 이들의 염 또는 용매화물로부터 선택된 국소 마취제이다. 바람직하게는, 생체활성제가 국소 마취제 리도카인, 또는 이들의 용매화물 또는 염, 예컨대 리도카인·HCl 염이다.
가교된 HA는 생체활성제의 제어되거나 지속된 방출을 제공하는 비히클로서 기능할 수 있다. 일 구체예에서, 제어된 방출성 HA를 미리 선택된 조직과 접촉시켜 놓고 요망되는 임상적 결과가 달성될 때까지 그 위치에서 유지시켰다. 구체예에 따른 제어된 방출성 HA는 전달이 요망되는 부위에 주사 또는 주입될 수 있거나, 경구로 또는 이러한 투여 경로 중 둘 이상이 조합된 경로에 의해 투여될 수 있다.
확산은 약물이 가교된 HA와 비공유적으로 상호작용하는 전달 시스템을 통해 생체활성제를 전달한다. 상기 비공유 상호작용에는 생체활성제가 담체내에서 분산되는 이온, 소수성 및 친수성 상호작용이 있다. 본원에서 사용된 "분산된"이라는 용어는 약물 및 HA 간의 이온, 소수성 및 친수성 상호작용을 의미한다.
생체활성제의 전달 속도는 그의 확산 속도 뿐만 아니라 약물 또는 기타 생체활성제가 분산되어 있는 HA의 붕해 속도와 관련이 있다. HA의 붕해 속도는 가교 정도와 관련이 있으며 또한 생체내에서 일어나는 수많은 대사 과정에 의존적이다. 붕해 과정은 일반적으로 확산 보다 느리다. HA 내에 분산되는 약물의 농도 및 가교 정도를 선택함에 의해, 붕해 및 확산 속도 및 이에 따라 약물의 전달 속도를 조절할 수 있다.
본원에서 사용된 "생리학적으로 유효한 양"이란 의도되는 효과를 나타내기에 충분한 생체활성제의 양, 예컨대 작용제를 포함하는 조성물이 주사된 피검체에서 마취 효과를 나타내기에 충분한 국소 마취제의 양이다. 당업자는 적용되는 조성물의 양, 피검체의 병력 등에 기초하여 생리학적으로 유효한 양을 결정할 수 있을 것이다. 약물 농도는 매우 광범한 한계에 관해서 다양할 수 있으며, 바람직하게는 HA를 가교시키는 정도, 약물의 용해성, 이의 약제학적 활성 및 요망되는 효과에 따라서 선택되어야 한다.
본원에서 사용된 "생리학적으로 허용되는 용액"이란 생리학적 시스템에서 담체로서 유용한 것으로 당업계에 공지되어 있는 임의의 용액이고, 예컨대 통상적으로 무균, 무알레르기성, 무독성 등인 수용액, 예컨대 염수 용액, 완충액, 당용액 등이 있다.
조성물의 점탄성은 실시예에 기술된 대로 측정될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 1 Hz (헤르츠)의 주파수에서 4 cm (센티미터) 평면 기하학을 이용하여 측정시 약 50 Pa (파스칼) 이상의 저장 계수 G'; 및 전단 속도 1s-1에서 측정시 약 20,000 cPs (센티푸아즈) 이상의 운동학적 점성으로부터 선택된, 37℃에서 측정된 하나 이상의 파라미터를 지닌다.
일 구체예에서, 운동학적 점성은 약 40,000 cPs 이상, 보다 통상적으로 약 60,000 cPs 이상, 및 바람직하게는 약 70,000 cPs 이상이다. 또다른 구체예에서, 운동학적 점성은 약 20,000 cPs 내지 약 250,000 cPs이다. 다른 구체예에서, 운동학적 점성은 약 40,000 cPs 내지 약 220,000 cPs, 보다 통상적으로 약 60,000 cPs 내지 약 200,000 cPs, 및 바람직하게는 약 70,000 cPs 내지 약 170,000 cPs이다.
다른 구체예에서, 저장 계수 G'는 약 100 Pa 이상, 통상적으로 적어도 약 100 Pa, 보다 통상적으로 약 200 Pa 이상, 및 바람직하게는 약 400 Pa 이상이다. 다른 구체예에서, 저장 계수 G'는 약 50 Pa 내지 약 1,600 Pa, 통상적으로 약 100 Pa 내지 약 1,200 Pa, 보다 통상적으로 약 200 Pa 내지 약 1000 Pa, 및 바람직하게는 약 400 Pa 내지 약 700 Pa이다.
가교된 HA 조성물은 이의 생체안정성, 예컨대 실시예에서 보여지는 대로 히알루로니다아제 효소에 의한 시험관내 붕해에 대한 내성을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 조성물을 37℃에서 히알루로니다아제와의 반응에 적합한 조건하에 약 0.3 중량%의 히알루로니다아제 효소와 조합시킬 때, 약 16시간의 반응 이후 측정된 조성물에 대한 G'의 값은 약 15분 반응시켜 측정된 G'의 값의 적어도 약 5%이다. 다른 구체예에서, 약 16시간의 반응 이후 측정된 조성물에 대한 G'의 값은 약 15분 반응시켜 측정된 G'의 값의 일부, 일반적으로 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 통상적으로 적어도 약 60%; 보다 통상적으로 적어도 약 75%; 또는 바람직하게는 적어도 약 80%이다. 일 구체예에서, 약 16시간의 반응 이후 측정된 조성물에 대한 G'의 값은 약 15분 반응시켜 측정된 G'의 값과 거의 동일하다.
다른 구체예에서, 저장 계수 G'는 증가되며, 예컨대 조성물은 비안정화된 조성물, 예컨대 국소 마취제가 포함되지 않은 동일한 조성물에 비해 리도카인과 같은 국소 마취제의 포함에 의해 안정화된다. 이러한 구체예를 위해, 안정화된 조성물 및 비안정화된 조성물을 동일한 조건하에 G'의 값을 측정함에 의해 비교할 수 있다. 탈수화된 입자를 본원에 기술된 수화 조건하에 0.1 중량%의 국소 마취제(예컨대, 리도카인)를 지니는 용액으로 수화시켜 제조된 안정화된 조성물의 G'는 비안정화된 조성물의 G' 보다 일반적으로 약 110% 이상, 통상적으로 약 120% 이상, 보다 통상적으로 약 150% 이상, 및 바람직하게는 약 175% 이상 높다.
특정 구체예에서, HA 조성물은 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자를 포함한다. 입자는 리도카인·HCl을 포함한다. 또한, 입자는 약 20 내지 약 1000 ㎛의 수화된 입자 평균 직경 및 약 10 내지 약 500 ㎛의 탈수화된 입자 평균 직경으로 구성된 군으로부터 선택된 평균 직경을 지닌다. 또한, 입자는 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함한다:
HA'-U-R2-U-HA'
상기 식에서, 변수들은 상기 기술된 값을 지닌다. 조성물은 1 Hz의 주파수에서 4 cm 평면 기하학을 이용하여 측정시 약 50 Pa 이상의 저장 계수 G' 및 전단 속도 1s-1에서 측정시 약 20,000 cPs 이상의 운동학적 점성으로부터 선택된, 37℃에서 측정된 하나 이상의 파라미터를 지닌다. 또한, 조성물은 효소적 붕해에 대해 충분히 안정하며, 조성물을 37℃에서 히알루로니다아제와의 반응에 적합한 조건하에 약 0.3 중량%의 히알루로니다아제 효소와 조합시킬 때, 약 16시간의 반응 이후 측정된 조성물에 대한 G'의 값이 약 15분 미만으로 반응시켜 측정된 G'의 값의 적어도 약 5%이다. 또다른 구체예에서, 16시간 동안의 반응 이후 측정된 조성물의 G'의 값은 약 15분 미만으로 반응시켜 측정된 G'의 값의 적어도 약 50%이다.
본원에서 사용된 "조직 증대가 필요한"이란 피검체가 본 발명의 HA 조성물의 적용으로부터 이득을 얻을 수 있는 의학적 소견을 지님을 의미하며, 예컨대, 피검체가 피부, 통상적으로 이마와 눈, 코 및 입가의 주름, 깊은 주름 및 패임 및 기타 잔주름과 같은 상태를 치료 및/또는 교정할 필요가 있고, 연조직 결함 및 패인 흉터의 교정 및 보강이 필요한 상태이다. 이러한 상태는 유전적인 것이거나 연령, 질병, 상해, 수술 합병증 등에 의한 후천적인 것일 수 있다.
"피검체"는 포유동물, 예컨대 사람, 애완 동물(예컨대, 개, 고양이, 새 등), 사육 동물(예컨대, 소, 양, 돼지, 말, 닭 등) 및 실험실 동물(예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그, 조류 등)을 포함한다. 가장 바람직하게는 피검체가 사람이다.
본원에서 사용된 알킬기로는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노노데실, 에이코실, 헤네이코실, 도코실, 트리코실, 테트라코실, 펜타코실 및 이들의 이성질 형태가 있다. 알콕시기는 산소 원자에 의해 연결된 알킬기이며, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이다.
본원에서 사용된 알케닐기는 이중 결합을 함유하고 탄소 원자가 2 내지 25개인 알킬기이며, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헤네이코세닐, 도코세닐, 트리코세닐, 테트라코세닐, 펜타코세닐 및 이들의 이성질 형태가 있다.
본원에서 사용된 알키닐기는 삼중 결합을 함유하고 탄소 원자가 2 내지 25개인 알킬기이며, 예컨대 비닐, 알릴, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 헥사데시닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐, 헤네이코시닐, 도코시닐, 트리코시닐, 테트라코시닐, 펜타코시닐 및 이들의 이성질 형태가 있다.
본원에서 사용된 "아릴"이라는 용어는 페닐, 톨릴, 크실릴, 나프틸, 비페닐릴, 트리페닐릴 등을 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로방향족 기, 예컨대 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐 등을 의미한다. 아르알킬기는 알킬기에 의해 연결된 아릴기이고, 예컨대 벤질, 에틸나프틸 등이 있다.
본원에서 사용된 시클로알킬은 탄소 원자가 3 내지 8개인 포화된 고리를 포함하고, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있다. 시클로알킬알킬기는 알킬기에 의해 연결된 시클로알킬기이고, 예컨대 메틸시클로프로필 등이 있다.
헤테로시클릴이라는 용어는 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 시클로알킬기를 의미하고, 예컨대 아지리딜, 아제티딜, 피롤리딜, 피페리딜, 티이라닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 포르몰리닐 등이 있다.
"시클로알케닐"이라는 용어는 이중 결합을 지니는 시클로알킬기를 의미하고, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이 있다.
"시클로알키닐"이라는 용어는 삼중 결합을 지니는 시클로알킬기를 의미하고, 예컨대 시클로프로피닐, 시클로부티닐, 시클로펜티닐, 시클로헥시닐, 시클로헵티닐, 시클로옥티닐 등이 있다.
본원에서 사용된 "치환된"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 생성물 유도체의 요망되는 제조에 불리한 영향을 미치지 않는 화학적 작용기로 대체된 기를 의미한다. 그러한 대표적인 기에는 할로겐(예컨대, -F, -Cl, -Br, -I), 아미노, 니트로, 시아노, -OH, 알콕시, 알킬, 아릴, 아미도, 설포아미도, 설페이트, 설포네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 카르복실레이트, 카르복스아미도 등이 있다.
하기 실시예에서 비스카르보디이미드를 가교되지 않은 히알루론산과 개시된 비율로 반응시켜 가교된 HA를 제조한다. 하기 실시예에서 사용된 가교되지 않은 HA의 분자량은 약 5 x 105 돌턴 내지 약 2 x 106 돌턴이며, 더 높거나 낮은 분자량의 HA가 또한 사용될 수 있다. 사용된 히알루론산은 수탉의 볏 또는 세균원으로부터 수득되었다. 달리 언급되지 않은 모든 화합물은 시그마 사(Sigma, St. Louis, MO)로부터 수득하였다.
MES 완충액 (pH 범위 5.2-7.1)의 제조
각각의 MES 완충액에 대하여, 2-[N-모르폴리노]에탄설폰산 (MES 수화물)(14.6 g)을 980 mL의 멸균수에 용해시켰다. 세 개의 용액 각각에 대하여, 0.1N NaOH를 첨가하여 pH를 요망되는 값(5.5, 6.0 또는 6.5)로 조정하였다. 멸균수를 첨가하여 부피가 1L가 되게 하였다.
인산염 완충액 1-5
각각의 개별적인 인산염 완충액에 대하여, 1L의 멸균수를 이용하여 표 1에 명시된 양의 나트륨 포스페이트 도데카히드레이트 (Na3PO4·12H2O), 리도카인 히드로클로라이드 (리도카인·HCl), 인산수소나트륨 (Na2HPO4) 및 인산이수소나트륨 일 수화물 (NaH2PO4·H20)을 용해시켰다.
표 1: 인산염 완충액 1-5의 세목
실시예 1-9의 절차:
하기 실시예 각각에서, 시약은 표 2에 명시된 양으로 사용하였다. 가교되지 않은 HA를 특정 pH에서 133.4 mL의 MES 완충액에 용해시키고 15 mg/mL의 p-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드) (PBCDI)의 아세톤 용액과 조합시켜 기술된 몰 당량 비(MER%) 및 PHCDI:HA 간의 몰%를 초래하였다. 반응 혼합물을 완전히 혼합하고 (유리 막대 또는 탑위 기계적 교반기를 이용하여 예컨대 ~1분 동안 혼합시켜 투명한 반응 혼합물로부터 백색 페이스트를 수득함) 혼합물을 약 72시간 동안 실온에 방치하였다. 염화나트륨 (6.5 g, 염화나트륨의 5 중량% 혼합물을 제조하기 위한 것임)을 생성된 겔에 혼합시키고, 1시간 동안 방치하였다. 가교된 HA 겔을 약 1.2 L의 강하게 교반되는 에탄올에 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 수집하고, 감압하에 건조시켜 가교된 히알루론산을 수득하였다.
표 2: 실시예 1-9에서 가교된 HA를 합성하기 위한 세목
실시예 10: 가교도는 가교제의 몰 비가 증가함에 따라 증가된다.
p-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드)를 이용한 히알루론산의 가교는 페닐렌 UV 발색단을 가교된 생성물에 혼입시킨다. 가교된 생성물의 UV 흡광도를 측정함에 의해, UV 발색단의 양 및 비스카르보디이미드-유래된 링커를 혼입시킨 가교도를 정량할 수 있다.
0.1 mg/mL 용액을 제조하기 위해, 실시예 5, 8 및 9의 가교된 생성물 각각의 칭량된 양 (1-10 mg)을 충분한 양의 5% 황산 용액에서 70 내지 75℃로 4시간 동안 밀봉된 컨테이너에서 가열시킴에 의해 따로 용해시켰다. 각 용액을 5% 황산으로 희석시켜 각 생성물의 0.1 mg/mL 용액을 제조하였다. 249 nm에서 측정된 상기 용액들의 UV 흡광도 (UV Max)를 비스카르보디이미드:HA 몰 당량 비 (%)의 함수로서 도 1에 도시한다. 따라서, 비스카르보디이미드-유래된 링커를 혼입시킨 가교도 (UV Max에 의해 증명됨) 및 비스카르보디이미드:HA 몰 단량비 (%) 간에 상관관계가 확인될 수 있다.
실시예 11: 가교도는 pH에 의해 조절될 수 있다.
0.1 mg/mL 용액을 제조하기 위해, 실시예 5, 6 및 7의 가교된 생성물 각각의 칭량된 양 (1-10 mg)을 충분한 양의 5% 황산 용액에서 70 내지 75℃로 4시간 동안 밀봉된 컨테이너에서 가열시킴에 의해 따로 용해시킨 다음 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 상기 용액을 각각 5% 황산으로 희석시켜 각 생성물의 0.1 mg/mL 용액을 제조하였다. 249 nm에서 측정된 상기 용액들의 UV 흡광도를 도 2에 도시한다.
비스카르보디이미드-유래된 링커를 혼입시킨 가교도는 pH 6.0 (실시예 6의 조성물)에서 보다 pH 5.5 (실시예 5의 조성물)에서 보다 높았고, 상기 가교도 둘 모두는 pH 6.5 (실시예 7의 조성물)에서 보다 높다.
실시예 12: 탈수화된 가교된 HA로부터 겔의 제조.
실시예 5의 건조 가교된 HA 침전물의 일부를 저온 밀에서 분쇄하였다. 분말을 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에 현탁시키고 현탁액을 4 내지 10시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심분리하고 DMSO를 제거하였다. 수불용성의 가교된 HA를 에탄올에 재현탁하고, 수 시간 동안 교반하고, 에탄올을 제거하였다 (요망된다면, 에탄올 세척을 반복할 수 있다). 에탄올을 제거한 후, 고형물을 수집하고 감압하게 건조시켰다. 가교된 HA의 건조된 분말을 인산염 완충액 4에 현탁시켜 슬러리 또는 페이스트의 형태로 30 mg/mL 현탁액을 제조하였다. NaCl을 첨가함에 의해 현탁액의 삼투 몰농도를 280 내지 340 mOsm (밀리오스몰)로 조정하고 주사기에 담았다. 주사기를 120℃에서 약 138 kPa (킬로파스칼) (20-lb/in2)의 압력으로 25분 동안 오토 클레이빙하고 냉각된 물로 살균시킨 후 냉각하였다.
실시예 13: 수화된 HA 겔의 저장 계수 G'의 특징 묘사.
실시예 12의 겔의 유동학적 거동(저장 계수 G'를 포함)을 레오미터 AR-1000 (TA Instruments, New Castle, DE)로 평가하였다. 측정 조건은 온도 = 37℃, 측정 기하학 = 평면 기하학, 200 ㎛(마이크로미터)의 갭, 및 1 Hz의 주파수를 포함한다. 상기 조건하에, 실시예 12에서 제조된 겔의 저장 계수 G'는 1076 Pa (파스칼)인 것으로 측정되었다.
실시예 14: 수화된 HA 겔의 압출력의 특징 묘사.
겔을 압출하는데 요구되는 힘은 겔을 1 mL의 유리 주사기[0.635 cm의 내경을 지니고 30-게이지(내경 ~150 ㎛, 단면적 0.0177 mm2) 바늘이 구비됨]에 부하시킴에 의해 특징이 기술될 수 있다. 바늘을 통해 4 mL/h의 속도로 겔을 밀어내는데 필요한 힘을 힘 감지 시스템 (Load Cell SLB-50, Transducer Techniques, Temecula, CA)이 장착된 주사기 펌프상에 주사기를 정위시킴에 의해 측정하였다. 약 25℃ 및 4 mL/h의 압출 속도에서, 측정된 압출력은 10.7 N (뉴턴) (2.4 파운드)이었다.
실시예 15: 효소 가수분해에 대한 수화된 HA 겔의 안정성의 특징 묘사.
효소 가수분해에 대한 가교된 히알루론산의 내구성을, 겔을 소정량의 히알루로니다아제 효소와 조합시키고, 시간의 함수로서 저장 계수를 기록함에 의해 시험관내 시험에 의해 측정할 수 있다.
바이알에 취해진 실시예 12의 겔 (0.75 g)에, 소 고환으로부터의 히알루로니 다아제 효소의 용액 (염수에서 1.9 mM 인산염 완충액 중 0.15 mg/mL 히알루로니다아제 용액 15 ㎕, ~2.5 유닛)을 첨가하고, 둘 모두를 1분 동안 완전히 혼합하였다. 혼합물을 주사기에 충전하고 1500 rpm에서 1분 동안 원심분리하여 공기 방울을 제거하였다. 0.35 g의 상기 혼합물을 레오미터 플레이트에 부하시켰다. 데이터 축적을 효소를 첨가시킨 지 15분 후에 시작하였다. 겔의 저장 계수 G'를 16시간 동안 10분 간격으로 온도 = 37℃, 평평한 플레이트 측정 기하학, 200 ㎛의 갭 및 1 Hz의 주파수에서 기록하였다.
저장 계수의 감소 속도 ΔG'/Δt, 예컨대 시간에 대한 G'의 기울기를, ΔG' 값을 시간 간격으로 나눔에 의해 산출할 수 있다. 이 속도는 효소 가수분해에 대한 생성물의 민감성을 나타낼 수 있다. 두 조성물의 안정성을 비교함에 있어서, 보다 높은 안정성을 지니는 조성물이 덜 안정한 조성물 보다 양호한 G'을 유지한다. 본 실시예에서, 겔에 대한 G' 감소의 평균 속도는 약 -5 Pa/시간이었다. 따라서, 본 실시예의 조성물은 시험 조건하에 안정한 것으로 고려될 수 있다. 당업자는 상기 조건하에 안정한 조성물이 또한 우수한 생체내 안정성을 지닐 것임을 이해할 수 있다.
실시예 16: 겔의 유동학적 특성에 대한 입경의 효과.
실시예 5로부터의 건조 침전된 가교된 HA를 저온 밀에서 분쇄하고 실시예 12에 기술된 대로 DMSO 및 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 제거한 후, 고형물을 수집하고 감압하에 건조시켰다. 가교된 HA의 건조된 분말을 서로의 상부에 정위된 5개의 체: 25 ㎛, 75 ㎛, 125 ㎛, 180 ㎛ 및 250 ㎛에 따른 평균 직경에 의해 분획 화하였다. 5개의 평균 직경 입자 분획물을 수집하였다: 0-25 ㎛, 25-75 ㎛, 75-125 ㎛, 125-180 ㎛ 및 180-250㎛. 각 분획을 인산염 완충액 5에 현탁시켜 32 mg/mL의 현탁액을 제조하였다. 현탁액의 삼투 몰농도를 280 내지 340 mOsm (밀리오스몰)로 조정하고 각 현탁액을 주사기에 담았다. 주사기를 120℃에서 약 138 kPa (킬로파스칼) (20-lb/in2)의 압력으로 약 45분 동안 오토클레이빙하고 후속하여 냉각된 물로 냉각하였다.
도 3은 실시예 12에 기술된 조건하에 측정된 각 겔에 대한 저장 계수(G')를 도시한다. 도 3으로부터 볼 수 있듯이, 상기 점탄성 겔의 유동학적 특성은 입자 평균 직경 분포 및 겔의 조성에 의존적이었다.
도 4는 실시예 12에 기술된 절차에 따라 30 게이지 바늘을 통해 상기 겔을 압출시키는데 요구되는 힘을 도시한다. 도 4에서 확인할 수 있듯이, 상기 점탄성 겔의 압출력은 입자 평균 직경 분포 및 겔의 조성에 의존적이었다.
실시예 17: 특유의 유동학적 특성을 달성하기 위한 입경 분획들의 조합
실시예 5로부터의 건조 침전된 가교된 HA를 분쇄하고 실시예 12에 기술된 대로 세척하였다. 이후 가교된 HA의 건조된 분말의 일부를 250 ㎛ 체를 통해 체질하였다. 평균 직경이 250 ㎛ 미만인 모든 입자가 수집되었고, 이를 인산염 완충액 4에 현탁시켜 32 mg/mL 현탁액을 제조하였다.
입자 평균 직경이 250-125 ㎛이고 125 ㎛ 미만인 두 부분을 수집하였다. 상기 분획을 1:1 중량비로 조합하고 인산염 완충액 4에 현탁시켜 32 mg/mL 현탁액을 제조하였다. 각 현탁액의 삼투 몰농도를 280 내지 340 mOsm (밀리오스몰)로 조정하고 주사기에 담았다. 주사기를 120℃에서 약 138 kPa (킬로파스칼) (20-lb/in2)의 압력으로 약 45분 동안 오토클레이빙하고 후속하여 냉각된 물로 냉각하였다.
실시예 12에 기술된 측정 조건을 이용하여 상기 겔의 저장 계수(G')를 측정하였다. 입자 평균 직경 250 ㎛ 미만으로부터 제조된 겔 샘플의 초기 G'는 600 Pa이었고; 입자 평균 직경 250-125 ㎛ 및 125-0 ㎛를 1:1 비로 하여 제조된 겔 샘플의 초기 G'는 450 Pa이었다.
실시예 18: 저장 계수 대 가교도
실시예 5 및 6 각각으로부터의 건조 침전된 가교된 HA의 일부를 분쇄하고 실시예 12에 기술된 대로 세척하였다. 각 부분을 250 ㎛ 체를 통해 체질하였다. 평균 직경이 약 250 ㎛ 미만인 입자를 수집하고 인산염 완충액 4에 현탁시켜 32 mg/mL 현탁액을 제조하였다.
각 현탁액의 삼투 몰농도를 280 내지 340 mOsm (밀리오스몰)로 조정하고 주사기에 담았다. 주사기를 120℃에서 약 138 kPa (킬로파스칼) (20-lb/in2)의 압력으로 약 20분 동안 오토클레이빙하고 후속하여 냉각된 물로 냉각하였다.
실시예 12에 기술된 측정 조건을 이용하여 상기 겔의 저장 계수(G')를 측정하였다. 실시예 5의 조성물로부터 제조된 겔 샘플의 초기 G'는 700 Pa이었고; 실시예 6의 가교된 조성물로부터 제조된 겔 샘플의 초기 G'는 450 Pa이었다. UV 가교 측정에 따른 보다 높은 가교도를 지니는 조성물, 실시예 5의 조성물이 높은 저 장 계수를 보임을 확인할 수 있다.
실시예 19: 본 발명에 대한 ΔG'/Δt가 경쟁 생성물 보다 높다.
실시예 5에 따라 수득되고 실시예 12에 따라 가공된 가교된 HA를 초기 G'가 450 Pa인 겔로 제조하였다. 히알루로니다아제를 이용한 분해에 대한, 상기 생성물 및 경쟁적인 조직 증대 제품인 레스틸란(RESTYLANE
), 페르란(PERLANE
)(둘 모두 Q-Med, Uppsala, Sweden) 및 히라포름(HYLAFORM
)(Genzyme, Cambridge, MA)의 내성을 평가하였다. 히알루로니다아제 용액 (염수에서 1.9 mM 인산염 완충액 중 0.15 mg/mL 히알루로니다아제 용액 15 ㎕, ~2.5 유닛)을 첨가하고 0.75 g의 각 생성물과 완전히 혼합하였다. 각 혼합물을 주사기에 담고 1500 rpm에서 1분 동안 원심분리하여 공기 방울을 제거하였다. 이후 0.35 g의 각 혼합물을 레오미터 플레이트에 부하시켰다. 데이터 축적을 효소를 첨가시킨 지 15분 후에 시작하였다. 겔의 저장 계수 G'을 16시간 동안 10분 간격으로 온도 = 37℃, 평평한 플레이트 측정 기하학, 200 ㎛의 갭 및 1 Hz의 주파수에서 기록하였다.
도 5는 시간에 대한 각 생성물의 G'를 도시한다. 보여지는 대로, 효소 가수분해에 대한 생성물의 민감성을 나타내는 감소 속도가 본 발명의 경우에 세 개의 경쟁적인 조성물에 비해 훨씬 낮다.
실시예 20: 히알루로니다아제에 대한 조성물의 ΔG'/Δt는 G'와 무관하다.
도 6은 약 200 내지 약 1200 Pa의 초기 저장 계수 값을 지니는 가교된 HA 조성물의 16시간에 걸친 ΔG'/Δt를 도시한다. 조성물을 제조하여 전술한 실시예에 따라 측정을 수행하였다. 확인할 수 있는 바와 같이, 가교된 HA 조성물의 붕해는 본질적으로 16시간에 걸쳐 초기 저장 계수 G'와 무관하다.
실시예 21: 겔의 유동학적 특성에 대한 리도카인의 상승 효과.
리도카인은 리도카인 없이 완충액으로 제조된 동일한 조성물에 비해 상승 효과를 지니고 겔의 초기 저장 계수 G'을 증가시킬 수 있다. 실시예 5의 가교된 HA를 세 개의 분리된 인산염 완충액 1(리도카인 없음), 2(0.2% 리도카인) 및 3(0.3% 리도카인)을 이용하여 실시예 12에서와 같이 가공하였다. 32 mg/mL의 농도로 겔을 제조하여 실시예 12에 기술된 방법에 따라 저장 계수 G' 및 각각의 붕해 프로파일 ΔG'/Δt을 측정하였다. 도 7은 시험 시간에 대하여 리도카인을 함유하는 조성물이 현저하게 높은 계수 G'를 지님을 도시한다. 따라서, 리도카인을 함유하는 가교된 HA는 우수한 생체안정성을 지닐 수 있고, 몇몇 경우에 G'를 증가시키는 상승 효과를 지닐 수 있다.
실시예 22: 본 발명은 조직 증대에 효과적이다.
연구에 사용된 가교된 HA 생성물은 실시예 14에 기술된 절차에 따라 제조되었다. 기니아 피그 모델의 진피내 주입 연구에서, 가교된 HA 생성물 및 대조군 물질 (ZYDERM™ II, Collagen, Palo Alto, CA)을 진피내로 주사하였다. 각 주사 부위(샘플에 따라 시간 간격 당 6개)의 높이 및 직경을 2, 4, 8 및 12주에 측정하였다. 각 시간 간격에 조직학적 평가를 위해 견본을 체외배양하였다.
12마리의 기니아 피그를 본 연구에 포함시켰고 2, 4, 8, 12, 18 및 24주의 종료 사이에 각각 두 마리를 할당하였다.
투여하기 적어도 1시간 전에 각 동물의 오른쪽 및 왼쪽 옆구리의 털을 제거 하였다. 동물은 한 쪽에 3회씩, 6회의 진피내 주사를 수용하였다. 시험 물질 및 대조군 물질을 각 동물에게 임의로 분배하였다. 두 물질 모두 부위 당 0.2 cc의 용량으로 투여되었다. 각 부위를 무독성 마커로 표시하였고, 주사 부위들은 약 2cm 정도 이격되어 있다. 또한, 각 부위의 높이 및 직경을 각각의 간격에 측정하였다. 주입 직후의 측정치를 "0"으로 하였다. 높이 및 직경에 있어서의 증가는 부종을 나타낸다.
각 간격의 종료시에, 세 마리의 동물을 안락사시키고, 제모하고, 주사 부위를 측정하고, 그 부위를 제거하여 10% 중성 완충된 포르말린에 고정하였다. 절제된 조직을 묻고, 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신 (H & E)으로 염색하고, 적임의 병리학자가 검토하였다. 주사된 물질의 존재 및 임의의 조직 반응에 대해 견본을 검사하였다.
본 연구의 제 1주 동안, 홍반 점수는 최소였고(근소함) 시험 물질 및 Zyderm II 주사 부위 사이에 동등하게 분포되었다. 부종 점수는 일정하지 않았으며 두 물질 간에 동등하게 분포되었다. 2주 동안, 홍반 점수는 1주와 유사하였다. 부종 점수는 감소하여 거의 0으로 떨어졌다. 4주에 주사 부위의 측정치는 주사 직후 얻어진 측정치에 상당하였다.
CTA의 부피는 2주 내지 4주에 변화가 없었다. 8주의 관찰 시점에, 거의 모든 시험 물질 부위가 높이 및 직경 측정치를 유지하였다. 반대로, 거의 모든 대조군 부위는 측정될 수 없었다. 12주의 관찰 시점에, 시험 물질은 평평해져서 모든 부위에서 측면으로 확대되었다. 그러나, 시험 물질은 피부의 조직이 보다 조밀한 영역에서 덜 조밀한 영역의 정도로 펴지지는 않았다. 섬유아세포 및 지방 조직은 주사 부위에 근접한 조직과 거의 동일한 밀도로 시험 물질을 통해 정위되었다. 대조군 물질은 어떠한 주사 부위에서도 확인되지 않았다.
현미경 검사는 시험 물질에 대한 세포 반응을 나타내지 않으며 소수의 매크로파지만이 2주 내지 4주에 대조군 물질에 침윤된다. 8주 및 12주에, 어떠한 물질에 대해서도 세포 반응이 관찰되지 않았다.
2, 4, 8 및 12주에 시험 물질은 현미경에 의한 어떠한 조직 반응도 나타내지 않았으며, 이것은 상기 제조물의 생체적합성을 확인시켜 준다. 주입시, 시험 화합물은 진피의 기질 엘리먼트에 통합되는 것으로 보인다. 높이 및 직경의 측정치는 2 내지 4주 동안 변화가 없었다. 8주에 CTA가 진피 층에서 측면으로 확대되는 것처럼 보이나, 여전히 그 부피를 유지하였다. 반대로, 대조군 물질은 밑에 있는 진피를 압박하는 균질한 볼루스(bolus)의 물질로서 나타난다. 소수의 매크로파지 침윤이 대조군 물질에서 4주에 관찰되었으며, 8주에 대부분의 주사액이 주사 부위로부터 재흡수되었다.
대조군 물질과 비교하여 8주 및 12주에 보여진 시험 물질의 생체내 안정성은 이 생성물이 임상적 적용에서 장기간 지속성을 나타낼 수 있음을 시사한다. 상기 결과는 히알루로니다아제에 의한 붕해에 대한 생체내 내성을 보여주는 상기 시험관내 데이터를 뒷받침한다.
본 발명은 특히 바람직한 구체예를 참조로 하여 제시되고 기술되었으나, 당업자는 형태 및 세목의 다양한 변경이 청구항에 의해 포함된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 그 안에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (48)
- 가교된 수불용성의 수화된 히알루론산 (HA) 겔 입자를 포함하는 HA 조성물로서, HA가 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함하는 히알루론산 (HA) 조성물:HA'-U-R2-U-HA'상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고;각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이고;R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다.
- 제 1항에 있어서, 입자가 세포, 유전자, 단백질, 항체, 펩티드 및 약제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체활성제를 포함함을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 2항에 있어서, 생체활성제가 마취제를 포함함을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 3항에 있어서, 생체활성제가 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 코카인, 프로카인, 클로로카인 또는 테트라카인, 또는 이들의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 4항에 있어서, 생체활성제가 리도카인·HCl임을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 1항에 있어서, 입자가 약 20 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 수화된 입자 평균 직경 및 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 탈수화된 입자 평균 직경으로 구성된 군으로부터 선택된 입자 평균 직경 분포를 지님을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 6항에 있어서, 분포가 다중모드 분포임을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 6항에 있어서, 조성물 중 HA가 본질적으로 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자로 구성됨을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물이 1 Hz의 주파수에서 4 cm 평면 기하학을 이용하여 측정시 약 50 Pa 이상의 저장 계수 G', 및 전단 속도 1s-1에서 측정시 약 20,000 cPs 이상의 운동학적 점성으로부터 선택된, 37℃에서 측정된 하나 이상의 파라미터 를 지님을 특징으로 하는 HA 조성물.
- 제 9항에 있어서, 조성물을 37℃에서 히알루로니다아제와의 반응에 적합한 조건하에 약 0.3 중량%의 히알루로니다아제 효소와 조합시킬 때, 약 16시간의 반응 이후 측정된 조성물에 대한 저장 계수 G'의 값이 약 15분 미만으로 반응시켜 측정된 G'의 값의 약 5% 이상임을 특징으로 하는 HA 조성물.
- a) 조직 증대가 필요한 피검체의 부위에서 바늘을 피검체에게 삽입하는 단계 (여기서, 바늘은 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자를 포함하는 가교된 HA 조성물이 부하된 주사기에 결합되고, HA는 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함한다:HA'-U-R2-U-HA'상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고;각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이고;R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다), 및b) 주사기를 가압하여 적어도 HA 조성물의 일부를 피검체에게 전달하는 단계 를 포함하여, 조직 증대가 필요한 피검체에서 조직을 증대시키는 방법.
- 제 11항에 있어서, 피검체가 사람임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 입자가 세포, 유전자, 단백질, 항체, 펩티드 및 약제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체활성제를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 13항에 있어서, 생체활성제가 국소 마취제를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 생체활성제가 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 코카인, 프로카인, 클로로카인 또는 테트라카인, 또는 이들의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, 생체활성제가 리도카인·HCl임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 입자가 약 20 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 수화된 입자 평균 직경 및 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 탈수화된 입자 평균 직경으로 구성된 군으로부터 선택된 입자 평균 직경 분포를 지님을 특징으로 하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 분포가 다중모드 분포임을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항에 있어서, 조성물 중 HA가 본질적으로 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 조성물이 1 Hz의 주파수에서 4 cm 평면 기하학을 이용하여 측정시 약 50 Pa 이상의 저장 계수 G', 및 전단 속도 1s-1에서 측정시 약 20,000 cPs 이상의 운동학적 점성으로부터 선택된, 37℃에서 측정된 하나 이상의 파라미터를 지님을 특징으로 하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 조성물의 저장 계수 G'가 약 100 Pa 이상임을 특징으로 하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 조성물의 저장 계수 G'가 약 400 Pa 이상임을 특징으로 하는 방법.
- a) 수불용성의 탈수화된 가교된 히알루론산 (HA) 입자를 형성하는 단계;b) 수불용성의 탈수화된 입자를 평균 직경에 의해 분리하고 평균 직경에 의 해 입자의 서브세트를 선택하는 단계; 및c) 탈수화된 입자의 서브세트를 생리학적으로 적합한 수용액으로 수화시켜 HA 조성물을 형성하는 단계를 포함하여, 히알루론산 (HA) 조성물을 제조하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 평균 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 1000 ㎛인 탈수화된 입자의 일부를 수화시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 24항에 있어서,d) 수불용성의 탈수화된 입자를 평균 직경에 의해 적어도 세 개의 분획으로 분리하는 단계; 및e) 두 개 이상의 평균 직경 분획을 선택하고 하나 이상의 평균 직경 분획을 버리는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 탈수화된 입자가 생리학적으로 허용되는 용액의 존재하에 약 100℃ 이상의 온도, 약 120 kPa 이상의 압력, 및 약 15분 이상의 지속기간을 포함하는 조건하에 수화됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 생리학적으로 적합한 수용액이 생체활성제를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 27항에 있어서, 생체활성제가 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부피바카인, 코카인, 프로카인, 클로로카인 또는 테트라카인, 또는 이들의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 생체활성제가 리도카인·HCl임을 특징으로 하는 방법.
- 제 23항에 있어서,a) 가교된 HA의 전구체를 pH가 약 4 내지 약 8인 pH 완충액의 존재하에 비스카르보디이미드와 가교시키고 (여기서, 생성된 가교된 HA는 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함한다:HA'-U-R2-U-HA'상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고;각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이고;R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다),b) 가교된 HA를 탈수화시켜 탈수화된 가교된 HA를 생성함에 의해 탈수화된 가교된 HA를 제조하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 30항에 있어서, pH가 약 5.5임을 특징으로 하는 방법.
- a) 가교된 히알루론산 (HA)의 전구체를 pH가 약 4 내지 약 8인 pH 완충액의 존재하에 비스카르보디이미드와 가교시키는 단계 (여기서, 생성된 가교된 HA는 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함한다:HA'-U-R2-U-HA'상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고;각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이고;R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다), 및b) 가교된 HA를 탈수화시켜 탈수화된 가교된 HA를 생성하는 단계를 포함하여, 가교된 히알루론산 (HA) 조성물을 제조하는 방법.
- 제 32항에 있어서, 완충액이 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산; 2,2-비스(히드록시메틸)-2,2',2"-니트로트리에탄올; 숙시네이트/숙신산; KH2PO4; N-트리스(히드록시메틸-2-아미노에탄설폰산; 트리에탄올아민; 디에틸바르비투에이트; 트리스(히드록 시메틸)아미노에탄; N-트리스(히드록시)메틸글리신; 및 N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 완충제를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 32항에 있어서, 비스카르보디이미드가 1,6-헥사메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,8-옥타메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,10-데카메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), 1,12-도데카메틸렌 비스(에틸카르보디이미드), PEG-비스(프로필(에틸카르보디이미드)), 2,2'-디티오에틸 비스(에틸카르보디이미드), 1,1'-디티오-p-페닐렌 비스(에틸카르보디이미드); 파라-페닐렌-비스(에틸카르보디이미드), 및 1,1'-디티오-m-페닐렌 비스(에틸카르보디이미드)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분임을 특징으로 하는 방법.
- 제 32항에 있어서,c) 가교된 HA를 탈수화시켜 탈수화된 HA를 형성하는 단계;d) 탈수화된 HA를 분쇄하여 수불용성의 탈수화된 HA 입자를 형성하는 단계;e) 수불용성의 탈수화된 입자를 평균 직경에 의해 분리하고 평균 직경에 의해 입자의 서브세트를 선택하는 단계; 및f) 탈수화된 입자의 서브세트를 생리학적으로 적합한 수용액으로 수화시켜 HA 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 35항에 있어서, 탈수화된 입자가 생리학적으로 허용되는 용액의 존재하에 약 100℃ 이상의 온도, 약 120 kPa 이상의 압력, 및 약 15분 이상의 지속기간을 포함하는 조건하에 수화됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 36항에 있어서, pH가 약 5.5임을 특징으로 하는 방법.
- 가교된 히알루론산 (HA) 및 약 0.1 중량% 이상의 국소 마취제를 포함하는 안정화된 HA 조성물로서, 37℃ 및 1 Hz의 주파수에서 4 cm 평면 기하학을 이용하여 측정시, 안정화된 조성물의 저장 계수 G'의 값이 안정화되지 않은 조성물에 대해 측정된 G'의 값의 약 110% 이상인, 안정화된 히알루론산 (HA) 조성물.
- 제 38항에 있어서, 안정화된 조성물의 G'의 값이 안정화되지 않은 조성물의 G'의 값의 약 150% 이상임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 39항에 있어서, 국소 마취제가 리도카인·HCl임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 40항에 있어서, HA 조성물이 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자를 포함하고, 입자가 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함함을 특징으로 하는 조성물:HA'-U-R2-U-HA'상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고;각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이고;R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다.
- 수불용성의 탈수화된 가교된 히알루론산 (HA)을 생리학적으로 적합한 수용액으로 수화시켜 안정화된 HA 조성물을 형성하는 것을 포함하여, 가교된 HA를 안정화시키는 방법으로서, 생리학적으로 적합한 수용액이 약 0.1 중량% 이상의 국소 마취제를 포함하고, 37℃ 및 1 Hz의 주파수에서 4 cm 평면 기하학을 이용하여 측정시, 안정화된 조성물의 저장 계수 G'의 값이 안정화되지 않은 조성물에 대해 측정된 G'의 값의 약 110% 이상인, 가교된 히알루론산 (HA)을 안정화시키는 방법.
- 제 42항에 있어서, 탈수화된 가교된 HA가 생리학적으로 허용되는 용액의 존재하에 약 100℃ 이상의 온도, 약 120 kPa 이상의 압력, 및 약 15분 이상의 지속기간을 포함하는 조건하에 수화됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 43항에 있어서, 안정화된 조성물의 G'의 값이 안정화되지 않은 조성물의 G'의 값의 약 150% 이상임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 44항에 있어서, 국소 마취제가 리도카인·HCl임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 45항에 있어서, HA 조성물이 가교된 수불용성의 수화된 HA 겔 입자를 포함하고, 입자가 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함함을 특징으로 하는 조성물:HA'-U-R2-U-HA'상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고;각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이고;R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다.
- 가교된 수불용성의 수화된 히알루론산 (HA) 겔 입자를 포함하는 HA 조성물로서,a) 입자가 리도카인·HCl을 포함하고;b) 입자가 약 20 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 수화된 입자 평균 직경 및 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 탈수화된 입자 평균 직경으로 구성된 군으로부터 선택된 평균 직경을 지니며;c) 입자가 하기 구조식으로 표시되는 가교결합을 포함하고:HA'-U-R2-U-HA'(상기 식에서, 각각의 HA'는 동일하거나 상이한 가교된 HA' 분자이고;각각의 U는 독립적으로 치환되거나 비치환된 O-아실 이소우레아 또는 N-아실 우레아이고;R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로지방족알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이다);d) 조성물이 1 Hz의 주파수에서 4 cm 평면 기하학을 이용하여 측정시 약 50 Pa 이상의 저장 계수 G', 및 전단 속도 1s-1에서 측정시 약 20,000 cPs 이상의 운동학적 점성으로부터 선택된, 37℃에서 측정된 하나 이상의 파라미터를 지니며;e) 조성물이 효소적 붕해에 대해 충분히 안정하여, 조성물을 37℃에서 히알루로니다아제와의 반응에 적합한 조건하에 약 0.3 중량%의 히알루로니다아제 효소와 조합시킬 때, 약 16시간의 반응 이후 측정된 조성물에 대한 G'의 값이 약 15분 미만으로 반응시켜 측정된 G'의 값의 적어도 약 5%인, 히알루론산 (HA) 조성물.
- 제 47항에 있어서, 약 16시간의 반응 이후 측정된 조성물에 대한 G'의 값이 약 15분 미만으로 반응시켜 측정된 G'의 값의 적어도 약 50%임을 특징으로 하는 HA 조성물.
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