KR20180099549A - 피부 주입용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 입경이 서로 상이한 2 이상의 가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 포함하는 피부 주입용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피부 주입용 조성물은 피부 주입을 위한 점도, 압출력 및 점탄성 조건을 만족하며, 압출력 편차가 적어 조성물의 피부 주입시 사용자가 피로도를 느끼지 않는다. 또한, 점탄성 및 조직 수복능이 우수하고 지속기간이 길게 유지되며, 초기 부풀어오름 정도가 낮아 회복속도가 빠르고, 체내 안전성 및 안정성이 우수한 효과가 있다.

Description

피부 주입용 조성물{Composition for skin injection}
본 발명은 피부 주입용 조성물에 관한 것이다.
히알루론산은 투명하고 점성이 있는 젤 타입의 제품으로 생체분해성이 있고 친수성이 높은 물질로, 1분자 당 214개의 물 분자를 끌어당기는 특성이 있어 피부의 수분을 유지하고 피부의 볼륨과 탄력성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 따라서 히알루론산을 성분으로 하는 필러가 얼굴의 탱탱한 복원, 옅은 윤곽 개선, 얼굴 주름 완화 및 전반적인 안면 윤곽술에 이용되는 추세이다.
그러나 천연의 히알루론산 구조는 반감기가 1 내지 2일에 불과하기 때문에, 필러에 사용되는 히알루론산은 피부에서 장기간 동안 유지시키기 위해 교차결합(cross-linking) 상태로 만들어진다. 이러한 교차결합은 분해효소에 의한 히알루론산의 파괴를 방지하고, 점성을 높여 볼륨감을 형성할 수 있게 한다(송이섭 외, 대한피부과학회지 2014;52(2):100~105).
현재 판매되고 있는 히알루론산 필러는 단상성(monophasic) 또는 이상성(biphasic)의 형태를 가지고 있다. 단상성 필러는 전체가 균질한 겔로 이루어져있어 점성이 높고 주입이 부드러우며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다. 이상성 필러는 겔을 체에 걸러 입자 형태로 만든 것이기 때문에 탄성이 높아, 모양 유지와 볼륨 증대의 장점이 있다.
한편, 이상적인 생체 내 특성과 수술 유용성을 나타내는 필러의 개발에 대한 연구가 지속되고 있다. 그러나 생체 내에서 안정성이 우수한 히알루론산 필러는 강직도가 크고 점성이 높아 미세한 게이지 바늘을 통한 주사가 어려울 수 있다. 또한, 미세한 게이지의 바늘을 통하여 주입이 용이한 히알루론산 필러는 생체 내에서 안정성이 낮은 문제가 발생할 수 있다. 이에 점성과 탄성이 모두 우수한 히알루론산 필러가 요구되고 있다.
본 발명은 입경이 서로 상이한 2 이상의 가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 포함하는 피부 주입용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서는 제1가교 히알루론산 입자, 상기 제1가교 히알루론산 입자와 입경이 상이한 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 포함하며,
상기 제1가교 히알루론산 입자 및 제2가교 히알루론산 입자의 중량비는 1 : 2.5 이상 내지 5.5 이하이고,
상기 제1가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산의 중량비는 1 : 0.1 이상 내지 1.2 이하인 피부 주입용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피부 주입용 조성물은 피부 주입을 위한 점도, 압출력 및 점탄성 조건을 만족하며, 압출력 편차가 적어 조성물의 피부 주입시 사용자가 피로도를 느끼지 않는다.
또한, 점탄성 및 조직 수복능이 우수하고 지속기간이 길게 유지되며, 초기 부풀어오름 정도가 낮아 회복속도가 빠르고, 체내 안전성 및 안정성이 우수한 효과가 있다.
도 1 내지 5는 각각 제조예 1-6 내지 1-7 및 제조예 11 내지 1-13의 히알루론산 조성물의 압출력 편차 그래프를 나타낸다.
본 발명은 제1가교 히알루론산 입자, 상기 제1가교 히알루론산과 입경이 상이한 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 포함하는 피부 주입용 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 피부 주입용 조성물은 필러 조성물로 표현할 수 있다.
본 발명에서 수치는 이상, 이하 또는 초과, 미만으로 한정하였으나, 별도의 기재가 없으면 이상 또는 이하를 나타낸다.
본 발명의 피부 주입용 조성물에서 제1가교 히알루론산 입자 및 제2가교 히알루론산 입자의 중량비는 1 : 2.5 이상 내지 5.5 이하일 수 있으며, 구체적으로, 1 : 2.5 이상 내지 3.5 이하일 수 있다.
또한, 제1가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산의 중량비는 1 : 0.1 이상 내지 1.2 이하일 수 있으며, 구체적으로, 1 : 0.1 이상 내지 0.5 미만일 수 있다.
상기 범위에서 피부 주입용 조성물이 요구하는 점도, 압출력 및 점탄성 등의 물성을 만족할 수 있다.
히알루론산은 β-D-N-아세틸글루코사민(N-Acetylglucosamine)과 β-D-글루쿠론산(Glucuronic Acid)이 교대로 결합된 직쇄상의 고분자로, 본 발명에서는 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 상기 히알루론산의 분자량은 100,000 내지 5,000,000 Da, 또는 1,000,000 내지 1,500,000 Da일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 히알루론산의 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함될 수 있다. 본 발명에서, 히알루론산은 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 단독으로, 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 상기 히알루론산 또는 이의 염은 미생물로부터 분리되거나, 합성, 또는 구입한 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일 예로 상기 히알루론산은 스트렙토코커스(Streptococcus) 속미생물(Streptocossus equi, Streptococcus zooepidemicus)에서 분리, 정제된 것일수 있다.
본 발명에서 가교 히알루론산 입자는 가교 히알루론산 수화 입자와 동일한 의미로 사용될 수 있다. 예를들어, 히알루론산이 하이드록실기를 통하여 공유결합 가교반응을 이룬 것을 의미할 수 있다. 히알루론산의 함수율 또는 가교율은 당업계에서 사용되는 일반적인 방법으로 조절될 수 있으며, 예를 들어, 10 내지 20 mol%, 또는 10 내지 15 mol%일 수 있다.
상기 히알루론산 입자는 결합제에 의하여 가교된 것일 수 있다. 상기 결합제는 이에 제한되지 않으나, 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether:EGDGE), 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether:BDDE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), DVS(divinyl sulfone),BCDI(biscarbodiimidie), 또는 그의 조합일 수 있다.
본 발명의 피부 주입용 조성물(이하, 히알루론산 조성물이라 할 수 있다.)은 입경이 서로 상이한 2 이상의 가교 히알루론산 입자를 포함한다.
본 발명에서 제1가교 히알루론산 입자는 제2가교 히알루론산 입자에 비교하여 탄성이 낮고 응집성이 높다. 예를 들어, 제1가교 히알루론산 입자는 0.01Hz 내지 1Hz (진동수, frequency)에서 300 Pa 미만의 G' 값을 나타내고, 0.3 이상의 tanδ 값을 가지는 것일 수 있다.
상기 tanδ 값은 G"/ G' 값(damping factor)으로, 물질이 고체, 액체 중 어느 쪽에 가까운지를 나타내는 수치이다. 이때, G'는 저장탄성계수를 나타내고, G"는 손실탄성계수를 나타낸다. 주파수 0.01 내지 1 Hz의 범위에서 tanδ의 값이 1에 가까울수록 용액 상태(탄성이 낮음)이며, 0에 가까울수록 탄성이 높은 탄성체로 정의할 수 있다. 또한 tanδ 값이 낮고 탄성치의 비율(percentage elasticity, 100 x G'/(G'+G"))이 높을수록 필러의 지속 기간이 길 것으로 예상된다고 보고되고 있다.
상기 제1가교 히알루론산 입자의 평균 입경은 10 내지 250 ㎛일 수 있으며, 구체적으로, 20 내지 200 ㎛, 50 내지 150 ㎛, 80 내지 130 ㎛, 20 내지 100 ㎛, 100 내지 200 ㎛, 200 내지 250 ㎛, 50 내지 100 ㎛ 또는 150 내지 200 ㎛일 수 있다.
본 발명에서 평균 입경은 D50(50% Diameter of Particle)으로서 백분위수로 표현된 입도분포곡선에 입자의 부피가 50%에 존재하는 시점에서 측정된 입자 크기를 의미한다. 이러한 평균 입경은 입도분석기(Malvern, MS3000)를 사용하여 측정하며, 이때 분산용매로 물을 사용한다. 즉, 평균 입경은 수화된 가교 히알루론산 입자의 입경을 나타낸다.
본 발명에서, 제2가교 히알루론산 입자는 상기 입자의 크기에 따라 물성이 조절된다. 상기 제2가교 히알루론산 입자는 제1가교 히알루론산과 비교하여 점성이 낮으며 탄성은 우수하다. 예를 들어 제2가교 히알루론산 입자는 0.01Hz 내지 1Hz에서 300 Pa 이상의 G' 값을 나타내고, 0.3 미만의 tanδ 값을 가지는 것일 수 있다.
상기 제2가교 히알루론산의 평균 입경은 1500 내지 3000 ㎛일 수 있으며, 구체적으로, 1800 내지 2800 ㎛, 2000 내지 2700 ㎛, 2300 내지 2500 ㎛, 1500 내지 2000 ㎛, 2000 내지 2500 ㎛, 2500 내지 3000 ㎛, 1700 내지 2200 ㎛, 2200 내지 3000 ㎛, 1500 내지 2500 ㎛ 또는 2000 내지 3000 ㎛일 수 있다.
본 발명에 따른 피부 주입용 조성물은 비가교 히알루론산을 포함한다. 상기 비가교 히알루론산은 솔루션의 제형으로서 피부 주입용 조성물에 유동성을 부여할 수 있다.
본 발명에서 수화된 제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산은 전체 조성물 100 중량부 대비 1 내지 10 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 피부 주입용 조성물은 전술한 성분 외에 표피성장인자(EGF)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 EGF는 피부에 주입되어 콜라겐, 섬유아세포 및 엘라스틴의 생성을 증가시켜 예를 들어 조직 수복의 효과를 증대시킬 수 있다.
상기 표피성장인자(EGF)는 전체 조성물 100 중량부 대비 0.0001 내지 0.002 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 피부 주입용 조성물은 마취제 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 마취제는 조성물의 주입시 경험하게 되는 통증을 완화시킬 수 있다.
이러한 마취제 성분은 이에 제한되지는 않으나, 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine, 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트 (isobutyl p-aminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 또는 그의 조합일 수 있다.
상기 마취제 성분은 주입용 조성물 100 중량부 대비 0.1 내지 1 중량부로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 피부 주입용 조성물은 하기의 이화학적 특징을 가질 수 있다.
(a) 외관에 기포가 없고 무색, 투명하고;
(b) pH가 7 ± 1이며;
(c) 점도가 65,000 내지 95,000 cP이고;
(d) 삼투압이 평균 0.325 Osmol/kg ± 10 %이며,
(e) 압출력이 70 N 이하이고,
(f) 탄성치는 81 내지 92이고,
(g) 위상각(Phase angle)은 5 내지 15이다.
점도(Viscosity)란 유체의 흐름에 대한 저항을 의미하는 점성의 크기를 나타내는 양이다. 점도가 클수록 수술 용이성이 크며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다. 예를 들어 단상성 히알루론산 필러는 점도가 크므로, 주입이 부드러우며, 섬세한 모양을 만들기에 유용하다. 본 발명에서 점도는 Brookfield사의 DV3T를 사용하여 후술할 실험예의 조건에 따라 측정할 수 있다.
본 발명에서 피부 주입용 조성물의 점도는 65,000 내지 95,000 cP, 70,000 내지 90,000 cP, 또는 73,000 내지 82,000 cP일 수 있다.
압출력은 환자에게 편안한 주사 속도에서의 압출력을 의미한다. "환자에게 편안한"은 피부에 주사시 환자에게 상해나 과도한 통증을 야기하지 않는 주사 속도를 정의하는 데 사용된다. 본 발명에서 사용되는 "편안함"은 환자의 편안함뿐만 아니라 의사 또는 의료전문가가 조성물을 주사하는 데 있어서의 편안함 또는 능력을 포함한다. 본 발명에서 압출력은 TestOne사의 T0-101-161를 사용하여 후술할 실험예의 조건에 따라 측정할 수 있다. 일반적으로, 낮은 압출력을 가지는 것이 조성물의 주입시 압통이 없으며 컨트롤이 용이하다.
본 발명에서 피부 주입용 조성물의 압출력은 70 N 이하 또는 65 N 이하일 수 있다.
점탄성(viscoelasticity)은 물체에 힘을 가했을 때 액체로서의 성질과 고체로서의 성질이 동시에 나타나는 현상을 의미한다. 본 발명에서 점탄성은 레오미터를 사용하여 후술할 실험예의 조건에 따라 측정할 수 있는데, 구체적으로, 레오미터를 사용하여 조성물이 가해지는 힘에 대하여 저항하는 힘과 소실되는 힘을 측정하여 손실탄성계수, 저장탄성계수 및 위상각을 나타낼 수 있다.
저장탄성계수(elastic modulus, G')란 탄성체가 탄성한계 내에서 가지는 응력과 변형의 비를 의미한다. 상기 저장탄성계수가 클수록 조성물이 단단하고 변형에 대하여 저항하는 능력이 높아진다.
본 발명에서 피부 주입용 조성물의 저장탄성계수는 800 내지 1200 또는 850 내지 1000 일 수 있다.
손실탄성계수(viscous modulus, G'')란 상실된 에너지의 척도로서 물질의 점성성분을 의미한다.
본 발명에서 피부 주입용 조성물의 손실탄성계수는 100 내지 200 또는 100 내지 130 일 수 있다.
또한, 탄성치는 손실탄성계수 및 손실탄성계수 값을 통해 하기 식으로 계산할 수 있다. 상기 탄성치가 높을수록 조직수복력이 우수하며, 필러 지속기간이 길어진다.
탄성치 = (100 x G'/(G'+G"))
본 발명에서 피부 주입용 조성물의 탄성치는 81 내지 92 또는 85 내지 90일 수 있다.
또한, 위상각(Phase angle)은 조성물이 액체에 가까운지 고체에 가까운지를 나타내는 척도이다. 상기 위상각의 값이 작을수록 고체의 성질을 가지며, 클수록 액체의 성질을 갖는다. 위상각이 높으면 외부에서 힘이 가해지거나 표정에 의한 변형이 발생했을 때, 원상태로의 회복이 늦어지고, 원래의 형태를 유지 못하며, 위상각이 작을수록 외부 변형요소로부터 즉각 반응하여 G"값이 작아지므로 유체의 성질보다 더욱 탄성체에 가깝게 되어 주변으로 흐르지 않고, 원래의 형태를 지속적으로 유지할 수 있다. 따라서, 탄성치와 위상각 값을 적절히 유지하는 것은 피부 주입용 조성물에서 매우 중요하다.
본 발명에서 피부 주입용 조성물의 위상각은 5 내지 13 또는 5 내지 10일 수 있다.
본 발명에 따른 피부 주입용 조성물은 당업계의 일반적인 방법을 통해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 피부 주입용 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 조직 수복 방법을 제공한다.
상기 포유류는 인간일 수 있다.
조직 수복이란 조성물의 주입에 의하여 일시적 또는 반영구적으로 신체의 피부의 주름을 개선 또는 수복하거나, 윤곽 개선, 조직의 부피감을 형성, 또는 흉터 치유 등 조직을 재생하는 것을 의미할 수 있다. 상기 피부 및 조직은 안면, 가슴, 엉덩이, 성기 및 다른 신체 부위를 나타낸다.
특히, 본 발명의 피부 주입용 조성물은 WSRS 기준에 따른 사용자의 주름 정도에 따라 선택적으로 사용할 수 있다. 상기 WSRS은 Wrinkle Severity Rating Scale의 약자로 사람의 주름 정도를 5단계(Grade 1 내지 5)로 나누어 구분한다. 상기 Grade 1 내지 5는 각각 absent(없음), mild(얕은), moderate(중간), severe(깊은) 및 extreme (아주깊은)를 나타낸다. WSRS 및 각 등급에 대한 대한 구체적인 내용은 Am J Clin Dermatol 2004; 5 (1): 49-52 1175-0561에 기재되어 있으며, 본 발명은 상기 문헌에 제시된 방법을 사용하여 WSRS를 평가할 수 있다.
한편, 식품의약품안전처에서도 2017년 12월에 발행한 성형용 필러 허가·심사 가이드라인 -히알루론산 원재료를 중심으로-을 통해 주름의 정도를 WSRS에 따라 얕은(mild), 중간(moderate), 깊은(severe) 및 아주 깊은(extreme) 주름으로 구분하고 있으며, 성형용 필러의 사용목적에 주름정도를 기재할 것을 제안하고 있다.
본 발명에 따른 조성물은 WSRS에서 Grade 4의 깊은(severe) 주름 또는 Grade 5의 아주 깊은(Extreme) 주름에 사용할 수 있다.
또한, 상기 피부 주입용 조성물은 시린지에 충진되어 피부 층에 주입될 수 있다.
피부층은 표피(epidermis), 진피(dermis), 피하(hypodermis)로 구분된다. 본 발명의 피부 주입용 조성물은 깊은 진피층(deep dermal) 또는 진피하(subdermal)에 주입될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예
참고예 . 물성 측정
(1) 점도 측정
대한약전 일반시험법 중 점도 측정법에 따라 점도를 측정하였다.
구체적으로, 시료 조성물 500 ul를 점도 측정기(DV3T, Brookfield)의 샘플컵에 로딩하고, CP-52 샘플컵에 장착한 뒤, 스핀들의 회전속도를 2 rpm으로 설정하여 점도를 측정하였다.
(2) 압출력 측정
만능재료시험기(T0-101-161, TestOne)를 이용하여 압축시험을 진행하였다.
구체적으로, 시료 조성물을 주사기에 충진하고, 상기 주사기에 27G 1/2인치 주사침을 장착한 뒤, 지그에 세팅하였다. 그 뒤, 속도 50 mm/min, 변위 25 mm를 설정한 후 압축시험을 진행하였다.
(3) 점탄성 측정
레오미터(rheometer)를 사용하여 유동학적 특성을 측정하였다.
구체적으로, 평행판 사이에 시료를 두고 평행판을 진동 회전시키면서 가해지는 힘에 대하여, 저항하는 힘과 소실되는 힘을 측정하여 시료의 저장탄성계수(G'), 손실탄성계수(G''), Phase angle(위상각)을 측정하였다.
레오미터의 분석조건은 하기와 같다.
Frequency: 1 Hz
Temperature: 25℃
Strain: 5 %
Measuring geometry: 20 mm plate
Measuring gap: 0.5 mm
Measuring mode: Oscillation mode
또한, 측정된 G' 및 G'' 값을 참조하여, 하기 식으로 탄성치를 계산하였다.
탄성치 = (100 x G'/(G'+G"))
제조예 . 피부 주입용 조성물 제조
(1) 제1가교 히알루론산 입자 제조
히알루론산 나트륨(sodium hyaluronic acid) 10 g, 정제수 81 g, 1M NaOH(1M 수산화 나트륨) 9 g을 진공상태에서 400 rpm으로 알갱이가 없이 투명한 상태의 젤이될 때까지 교반하였다. 그 후 가교제(BDDE, 부탄디올 디글리시딜 에테르) 0.5 g 를 추가하여 교반하였다. 교반이 완료된 후, 용기를 밀봉하여 80 rpm, 50℃의 조건으로 1시간 동안 가교 반응시켰다. 이후 27℃의 조건에서 16시간 동안 방치하여 겔을 제조하였다.
이후 잔류시약의 제거를 위하여, 상기 수득한 겔을 0.9X 농도의 PBS(Phosphate BufferedSaline) 용액 30L에 넣은 후 3 시간마다 새 용액으로 갈아 주었다(3회/1일, 5일간). 이후 이를 mortar grinder(RS 200, Retsch)에 40분 동안 통과시켜 제1가교 히알루론산 입자를 제조하였다.
상기 제조된 제1가교 히알루론산 입자는 약 200 ㎛의 평균입경을 가졌다.
(2) 제2가교 히알루론산 입자 제조
히알루론산 나트륨(sodium hyaluronic acid) 20 g, 정제수 117 g, 1M NaOH(1M 수산화 나트륨) 13 g을 진공상태에서 400 rpm으로 알갱이가 없이 투명한 상태의 젤이 될 때까지 교반하였다. 그 후 가교제(BDDE, 부탄디올 디글리시딜 에테르) 1 g를 추가하여 교반하였다. 교반이 완료된 후, 용기를 밀봉하여 80 rpm, 50℃의 조건으로 1시간 동안 가교 반응시켰다. 이후 27℃의 조건에서 16시간 동안 방치하여 겔을 제조하였다.
이후 잔류시약의 제거를 위하여, 상기 수득한 겔을 0.9X 농도의 PBS(Phosphate BufferedSaline) 용액 30L에 넣은 후 3시간마다 새 용액으로 갈아주었다(3회/1일, 5일간). 이후 이를 1000 ㎛의 Standard test sieve에 통과시켜 제2가교 히알루론산 입자를 제조하였다.
상기 제조된 제2가교 히알루론산 입자는 약 2000 ㎛의 평균입경을 가졌다.
(3) 비가교 히알루론산 제조
히알루론산 나트륨(sodium hyaluronic acid) 2g을 정제수 100 g에 첨가하고, 교반하여 2% 비가교 히알루론산을 제조하였다.
(4) 히알루론산 조성물 제조
상기 (1)에서 제조한 제1가교 히알루론산 입자, (2) 에서 제조한 제2가교 히알루론산 입자, 및 비가교 히알루론산을 설정된 함량(g) 및 함량비로 혼합하여 히알루론산 조성물을 제조하였다.
실시예 1. 제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산 중 한 가지 혹은 두 가지 성분만을 포함하는 히알루론산 조성물에 대한 물성 평가
(1) 히알루론산 조성물 제조_비교제조예 2-1 내지 2-16
제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 모두 포함하는 조성물의 비교예로서, 제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산의 함량(g) 및 함량비를 하기 표 1과 같이하여 히알루론산 조성물을 제조하고, 그외 조건은 제조예와 같이 하였다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산
함량 함량비 함량 함량비 함량 함량비
비교제조예 2-1 10 1 0 0 0 0
비교제조예 2-2 10 1 10 1 0 0
비교제조예 2-3 10 1 20 2 0 0
비교제조예 2-4 10 1 30 3 0 0
비교제조예 2-5 10 1 40 4 0 0
비교제조예 2-6 10 1 50 5 0 0
비교제조예 2-7 0 0 10 1 0 0
비교제조예 2-8 0 0 10 1 2 0.2
비교제조예 2-9 0 0 10 1 4 0.4
비교제조예 2-10 0 0 10 1 6 0.6
비교제조예 2-11 0 0 0 0 1 1
비교제조예 2-12 10 1 0 0 2 0.2
비교제조예 2-13 10 1 0 0 4 0.4
비교제조예 2-14 10 1 0 0 6 0.6
비교제조예 2-15 10 1 0 0 8 0.8
비교제조예 2-16 10 1 0 0 10 1.0
(2) 물성 측정
비교제조예 2-1 내지 2-16의 히알루론산 조성물의 점도, 압출력 및 점탄성 측정 결과를 하기 표 2 및 3에 나타내었다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산 점도
(cP)		 압출력
(N)
비교제조예 2-1 1 0 0 25896 31.12
비교제조예 2-2 1 1 0 75694 87.08
비교제조예 2-3 1 2 0 108977 123.72
비교제조예 2-4 1 3 0 111137 144.18
비교제조예 2-5 1 4 0 114169 154.45
비교제조예 2-6 1 5 0 125083 163.91
비교제조예 2-7 0 1 0 93950 136.71
비교제조예 2-8 0 1 0.2 측정불가 측정불가
비교제조예 2-9 0 1 0.4 측정불가 측정불가
비교제조예 2-10 0 1 0.6 측정불가 측정 불가
비교제조예 2-11 0 0 1 16041 11.66
비교제조예 2-12 1 0 0.2 측정불가 측정불가
비교제조예 2-13 1 0 0.4 측정불가 측정불가
비교제조예 2-14 1 0 0.6 측정불가 측정불가
비교제조예 2-15 1 0 0.8 측정불가 측정불가
비교제조예 2-16 1 0 1.0 측정불가 측정불가
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 제1가교 히알루론산 입자 또는 비가교 히알루론산을 하나만 포함하는 조성물은 너무 낮은 점도를 가지므로 필러 조성물로 적합하지 않으며, 제2가교 히알루론산 입자만을 포함하는 조성물을 압출력이 너무 높으므로 필러 조성물로 적합하지 않다.
또한, 제1 또는 제2 가교 히알루론산 입자를 포함하고 비가교 히알루론산을 포함하지 않을 경우 점도 및/또는 압출력이 높아 필러 조성물로서의 사용에 적합하지 않다. 특히, 비가교 히알루론산은 윤활 역할을 수행하므로, 상기 비가교 히알루론산을 사용하지 않은 비교제조예는 시술시 압출력 값의 변동폭이 크게되고, 피부 주입에 어려움이 있으며 압통을 느끼게될 우려가 있다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산 탄성치 G'
(Pa)		 G''
(Pa)		 Phase
angle
비교제조예 2-1 1 0 0 87.80 140.70 19.55 7.91
비교제조예 2-2 1 1 0 92.17 822.80 69.93 4.86
비교제조예 2-3 1 2 0 93.02 1082.00 81.24 4.29
비교제조예 2-4 1 3 0 92.88 1246.00 95.54 4.25
비교제조예 2-5 1 4 0 93.75 1264.00 84.24 3.81
비교제조예 2-6 1 5 0 92.82 1362.00 105.40 3.70
비교제조예 2-7 0 1 0 95.97 1433.00 60.16 2.40
비교제조예 2-8 0 1 0.2 84.63 1124.00 204.10 10.29
비교제조예 2-9 0 1 0.4 77.92 854.70 242.20 15.82
비교제조예 2-10 0 1 0.6 70.93 616.00 252.50 22.29
비교제조예 2-11 0 0 1 41.01 42.29 60.83 55.19
비교제조예 2-12 1 0 0.2 75.77 105.90 33.87 17.73
비교제조예 2-13 1 0 0.4 69.44 91.47 40.25 23.75
비교제조예 2-14 1 0 0.6 64.45 65.15 35.93 28.88
비교제조예 2-15 1 0 0.8 57.82 58.11 42.40 36.11
비교제조예 2-16 1 0 1.0 49.34 41.89 43.01 45.76
또한, 상기 표 3에 나타난 바와 같이, 제1 또는 제2 가교 히알루론산 입자를 포함하고 비가교 히알루론산을 포함하지 않을 경우 5 이하의 낮은 위상각을 가져 피부 주입용 조성물로 적합하지 않으며, 제1가교 히알루론산 및 비가교 히알루론산을 포함하는 경우 높은 위상각을 가져 피부 주입용 조성물로 적합하지 않다.
즉, 제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 모두 포함해야만 물성이 우수하여 피부 주입용으로 적합한 히알루론산 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 2. 제1가교 히알루론산 입자 및 제2가교 히알루론산 입자의 비율에 따른 히알루론산 조성물에 대한 물성 평가
(1) 히알루론산 조성물 제조_제조예 1-5 내지 1-10 및 비교제조예 1-1 내지 1-4
제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산의 함량(g) 및 함량비를 하기 표 4와 같이하여 히알루론산 조성물을 제조하였다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산
함량 함량비 함량 함량비 함량 함량비
비교제조예 1-1 10 1 10 1 2 0.2
비교제조예 1-2 10 1 10 1 4 0.4
비교제조예 1-3 10 1 20 2 2 0.2
비교제조예 1-4 10 1 20 2 4 0.4
제조예 1-5 10 1 30 3 2 0.2
제조예 1-6 10 1 30 3 4 0.4
제조예 1-7 10 1 40 4 2 0.2
제조예 1-8 10 1 40 4 4 0.4
제조예 1-9 10 1 50 5 2 0.2
제조예 1-10 10 1 50 5 4 0.4
(2) 물성 측정
비교제조예 1-1 내지 1-4 및 제조예 1-5 내지 1-10의 히알루론산 조성물의 점도, 압출력 및 점탄성 측정 결과를 하기 표 5 및 6에 나타내었다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산 점도
(cP)		 압출력
(N)
비교제조예 1-1 1 1 0.2 53380 37.71
비교제조예 1-2 1 1 0.4 53072 33.16
비교제조예 1-3 1 2 0.2 66996 44.79
비교제조예 1-4 1 2 0.4 67955 44.69
제조예 1-5 1 3 0.2 80203 60.04
제조예 1-6 1 3 0.4 73941 44.19
제조예 1-7 1 4 0.2 90400 66.13
제조예 1-8 1 4 0.4 83113 49.05
제조예 1-9 1 5 0.2 89287 67.17
제조예 1-10 1 5 0.4 85958 57.15
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 제2가교 히알루론산의 중량비가 제1가교 히알루론산 1 대비 1인 비교제조예 1-1 및 1-2의 경우, 점도는 65000 cP 미만으로 낮게 나타났다. 제조예의 경우 점도는 본 발명의 점도 범위인 65000 내지 95000 cP의 범위를 만족하였으며, 제조예 1-5 및 1-6이 73000 내지 82000 cP의 점도를 가져 필러 조성물에 가장 적합하였다.
한편, 제2가교 히알루론산의 중량비가 2인 비교제조예 1-3 및 1-4의 경우 점도는 65000 cP 이상으로 나타났으나, 하기 점탄성 데이터와 같이 낮은 탄성치를 가지므로 필러 조성물로의 사용에 부적합하다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산 탄성치 G' G'' Phase
angle
비교제조예 1-1 1 1 0.2 76.73 334.10 101.30 10.74
비교제조예 1-2 1 1 0.4 74.64 304.90 103.60 13.40
비교제조예 1-3 1 1 0.2 80.36 492.10 120.30 8.28
비교제조예 1-4 1 2 0.4 75.52 406.20 131.70 9.70
제조예 1-5 1 3 0.2 88.84 920.30 115.60 7.16
제조예 1-6 1 3 0.4 87.31 871.10 126.60 8.27
제조예 1-7 1 4 0.2 89.42 1101.00 130.30 6.75
제조예 1-8 1 4 0.4 86.36 964.50 152.40 8.98
제조예 1-9 1 5 0.2 89.53 994.90 116.30 6.67
제조예 1-10 1 5 0.4 87.61 904.40 127.90 8.05
또한, 상기 표 6에 나타난 바와 같이, 제2가교 히알루론산의 중량비가 제1가교 히알루론산 1 대비 1 내지 2인 비교제조예의 경우, 낮은 탄성치를 가지거나, 위상각이 높게 측정되었다.
즉, 제1가교 히알루론산 및 제2가교 히알루론산의 중량비가 1 : 2.5 이상 내지 5.5 이하일 경우 물성(점도, 압출력 및 점탄성)이 우수한 히알루론산 조성물을 제조할 수 있다.
실시예 3. 비가교 히알루론산의 함량에 따른 히알루론산 조성물에 대한 물성 평가
(1) 히알루론산 조성물 제조_제조예 1-6 내지 1-7 및 제조예 1-11 내지 1-13
제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산의 함량(g) 및 함량비를 하기 표 7과 같이하여 히알루론산 조성물을 제조하였다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산
함량 함량비 함량 함량비 함량 함량비
제조예 1-6 10 1 30 3 2 0.2
제조예 1-7 10 1 30 3 4 0.4
제조예 1-11 10 1 30 3 6 0.6
제조예 1-12 10 1 30 3 8 0.8
제조예 1-13 10 1 30 3 10 1.0
(2) 물성 측정
제조예 1-6 내지 1-7 및 1-11 내지 1-13의 히알루론산 조성물의 점도, 압출력 및 점탄성 측정 결과를 하기 표 8 및 9에 나타내었다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산 점도
(cP)		 압출력
(N)
제조예 1-6 1 3 0.2 80203 60.04
제조예 1-7 1 3 0.4 73941 44.19
제조예 1-11 1 3 0.6 68638 45.20
제조예 1-12 1 3 0.8 65651 37.97
제조예 1-13 1 3 1.0 68793 32.28
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 제조예의 히알루론산 조성물의 점도는 65000 내지 95000 cP로 본 발명의 점도 범위를 만족하는 것으로 나타났다. 특히, 비가교 히알루론산의 중량비가 0.2 및 0.4일 경우 점도는 73000 내지 82000 cP로 피부 주입용 필러로 매우 적합한 점도를 나타냈다.
제1가교 히알루론산 입자 제2가교 히알루론산 입자 비가교 히알루론산 탄성치 G' G'' Phase
angle
제조예 1-6 1 3 0.2 88.84 920.30 115.60 7.16
제조예 1-7 1 3 0.4 87.31 871.10 126.60 8.27
제조예 1-11 1 3 0.6 83.96 677.70 129.50 10.82
제조예 1-12 1 3 0.8 82.80 695.20 144.40 11.73
제조예 1-13 1 3 1.0 81.74 587.60 131.30 12.59
또한, 표 9에 나타난 바와 같이, 제조예의 히알루론산 조성물의 탄성치는 81 내지 92이고, 위상각은 5 내지 13으로 본 발명의 범위를 만족하는 것으로 나타났다. 특히, 비가교 히알루론산의 중량비가 0.2 및 0.4일 경우 탄성치는 85 내지 90이고, 위상각은 5 내지 10으로 피부 주입용 필러로 매우 적합한 점탄성을 나타냈다.
즉, 제1가교 히알루론산 및 제2가교 히알루론산의 중량비가 1 : 2.5 이상 내지 3.5 이하이고, 제1가교 히알루론산 및 비가교 히알루론산의 중량비가 1 : 0.1 이상 내지 0.5 미만일 때, 피부 주입을 위한 용도로 적합하다.
실시예 4. 압출력 편차 실험
제조예 1-6 내지 1-7 및 제조예 11 내지 13에 대하여, 시간에 따른 압출력를 측정하였다.
상기 측정된 결과를 도 1 내지 5에 그래프로 나타내었다.
도 1 내지 5는 각각 제조예 1-6 내지 1-7 및 제조예 11 내지 13의 압출력 편차 그래프로, 제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 모두 포함할 경우 압출력은 약 10 N 정도로 큰 편차 없이 일정하게 필러 조성물을 주입할 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 비가교 히알루론산의 함량이 증가할수록 압출력의 편차 값이 작아지는 것을 확인할 수 있다.

Claims (15)

  1. 제1가교 히알루론산 입자, 상기 제1가교 히알루론산 입자와 입경이 상이한 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산을 포함하며,
    상기 제1가교 히알루론산 입자 및 제2가교 히알루론산 입자의 중량비는 1 : 2.5 이상 내지 5.5 이하이고,
    상기 제1가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산의 중량비는 1 : 0.1 이상 내지 1.2 이하인 피부 주입용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    제1가교 히알루론산 입자 및 제2가교 히알루론산 입자의 중량비는 1 : 2.5 이상 내지 3.5 이하이고,
    제1가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산의 중량비는 1 : 0.1 이상 내지 0.5 미만인 피부 주입용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    제1가교 히알루론산 입자의 평균 입경은 10 내지 250 ㎛인 피부 주입용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    제2가교 히알루론산 입자의 평균 입경은 1500 내지 3000 ㎛인 피부 주입용 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 또는 비가교 히알루론산의 분자량은 100만 내지 150만 Da인 피부 주입용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    제1가교 히알루론산 입자 또는 제2가교 히알루론산 입자의 가교도는 10 내지 20 mol%인 피부 주입용 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    제1가교 히알루론산 입자, 제2가교 히알루론산 입자 및 비가교 히알루론산은 전체 조성물 100 중량부 대비 1 내지 10 중량부로 포함되는 것인 피부 주입용 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    표피성장인자(EGF)를 추가로 포함하는 피부 주입용 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    표피성장인자(EGF)는 전체 조성물 100 중량부 대비 0.0001 내지 0.002 중량부로 포함되는 것인 피부 주입용 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    마취제 성분을 추가로 포함하는 피부 주입용 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    마취제 성분은 주입용 조성물 100 중량부 대비 0.1 내지 1 중량부로 포함되는 것인 피부 주입용 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    피부 주입용 조성물은 하기의 이화학적 특징을 가지는 것인 피부 주입용 조성물:
    (a) 외관에 기포가 없고 무색, 투명하고;
    (b) pH가 7 ± 1이며;
    (c) 점도가 65,000 내지 95,000 cP이고;
    (d) 삼투압이 평균 0.325 Osmol/kg ± 10 %이며,
    (e) 압출력이 70 N 이하이고,
    (f) 탄성치는 81 내지 92이고,
    (g) 위상각(Phase angle)은 5 내지 15이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    피부 주입용 조성물은 점도가 73,000 내지 82,000 cP인 피부 주입용 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    피부 주입용 조성물은 압출력이 65 N 이하인 피부 주입용 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    피부 주입용 조성물은 탄성치가 85 내지 90이고, 위상각이 5 내지 10인 피부 주입용 조성물.
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