ES2373137A1 - Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. - Google Patents
Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico que comprende una fracción de volumen del 10 al 99% de brushita (DCPD, CaHPO42H2O) dopada con silicio, una fracción de silicato cálcico hidratado (C-S-H) y otra fracción de hidroxiapatita. Así mismo la invención se refiere a un método para elaborar dicho cemento y al uso de matrices que lo incluyen en la elaboración de agentes terapéuticos para cirugía maxilofacial y oral, aplicaciones ortopédicas y/o liberación controlada de medicamentos, así como en ingeniería tisular y ósea como soporte para el crecimiento de células. Este nuevo material es osteoconductor, reabsorbible por el organismo y tiene propiedades mecánicas adecuadas para su uso en aplicaciones biomédicas.
Description
Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico para aplicaciones
biomédicas.
La presente invención se refiere a la
preparación de un cemento de fosfato cálcico que incluye en su
composición como primer componente un fosfato cálcico básico dopado
con silicio, como segundo componente un fosfato cálcico ácido o
ácido fosfórico, y como tercer componente agua o solución acuosa. Al
mezclar los tres componentes, se produce una masa dura que está
compuesta de una fase de fosfato cálcico, principalmente brushita
(CaHPO_{4}.2H_{2}O), otra de silicato cálcico hidratado
(C-S-H) y, en algunos casos, puede
contener hidroxiapatita. La brushita dopada con silicio constituye
entre el 10 y el 99% del volumen de la masa dura. Los cementos según
la invención se pueden emplear en ingeniería ósea como soporte para
crecer células, como sustituto óseo en cirugía maxilofacial y en
aplicaciones ortopédicas, y también como vehículo para la liberación
controlada de medicamentos (antibióticos, antiinflamatorios y
anticancerígenos) y sustancias biológicas (factores de crecimiento y
hormonas). Este nuevo material es osteoconductor, reabsorbible por
el organismo y tiene propiedades mecánicas adecuadas para su uso
clínico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los fosfatos cálcicos forman una alternativa
eficiente al hueso autólogo (el injerto óseo ideal) ya que se
caracterizan por ser biocompatibles, osteoconductores y
reabsorbibles. Miembros importantes de la familia de los fosfatos
cálcicos son los cementos hidráulicos de fosfatos cálcicos cuyo uso
se está incrementando lo cual provoca el interés científico e
industrial de inventar nuevos cementos con el objetivo de mejorar
sus propiedades químico-físicas y biológicas. Estos
cementos se preparan mezclando dos fases: una fase sólida en forma
de polvo y otra fase líquida que suele ser agua o una solución
acuosa. Cuando se mezclan ambas fases se forma una pasta moldeable a
la que se da la forma del defecto a rellenar, asegurando su
adaptación íntima al defecto óseo.
El interés de introducir iones de silicio (Si)
en los fosfatos cálcicos se basa en su presencia en cantidades traza
en la hidroxiapatita ósea y en su importancia para los procesos
metabólicos asociados al desarrollo de hueso y de los tejidos
conjuntivos [Carlise E. Silicon as a trace nutrient. Sci
Total Environ 1988; 73:95-106]. Distintos estudios
sobre el suplemento dietético de Si han mostrado su eficacia en
aumentar la densidad mineral ósea, estimular la síntesis del
cartílago, inhibir el proceso fisiológico de reabsorción ósea y su
importancia para la salud vascular [Pietak AM, Reid JW, Stott MJ,
Sayer M. Silicon substitution in the calcium phosphate
bioceramics. Biomaterials 2007; 28:4023-4032;
Jugdaohsingh R, Tucker K, Qiau N, Cupples L, Kiel D, Powell J.
Dietary silicon intake is positively associated with bone mineral
density in men and premenopausal women of the Framingham Offspring
cohort. J Bone Miner Res 2004; 19:297-307;
Calomme M, Vanden-Berghe D. Supplementation of
calves with stabilized orthosilicic acid. Effect on the Si, Ca, Mg
and P concentrations in serum and the collagen conventration in skin
and cartilage. Biol Trace Elem Res 1997;
56:153-165; Hott M. Short term effects of organic
silicon on trabecular bone in mature ovariectomized rats. Cal
Tiss Inter 1993; 53:174-179; Schwarz K, Ricci BA,
Punsar S, Karvonen MJ. Inverse relation of silicon in drinking
water andatherosclerosis in Finland, Lancet 1977;
1:538-539].
La sustitución iónica del fósforo por silicio se
ha estudiado en HA, fosfato tricálcico-\alpha
(\alpha-TCP) y cementos basados en HA. Mediante el
análisis de la estructura de la HA sustituida por silicio
(Si-HA) y el \alpha-TCP sustituido
por silicio (Si-\alpha-TCP) se ha
comprobado que el modelo más sencillo que explica la incorporación
del silicio en sus estructuras consiste en la sustitución del grupo
PO_{4}^{3-} por el grupo SiO_{4}^{4-} [Pietak AM, Reid JW,
Stott MJ, Sayer M. Silicon substitution in the calcium phosphate
bioceramics. Biomaterials 2007; 28:4023-4032].
Esta sustitución genera un déficit de carga eléctrica de manera que
son necesarios mecanismos de compensación para recuperar la
neutralidad y evitar un elevado coste energético. Se han propuesto
fórmulas químicas de Si-HA
[Ca_{5}(PO_{4})_{3-x}(SiO_{4})_{x}OH_{1-x}]
y de Si-\alpha-TCP
[Ca_{3}(P_{1-x}Si_{x}O_{4-x/2})_{2}]
considerando vacantes de OH^{-1} y de O^{2-} como los
mecanismos de compensación [Pietak AM, Reid JW, Stott MJ, Sayer M.
Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics.
Biomaterials 2007; 28:4023-4032].
Existe evidencia científica suficiente para
asegurar el buen comportamiento biológico de las cerámicas de
fosfato cálcico sustituidas por silicio. La mejora en la
bioactividad de estos materiales se atribuye a varios factores que
actúan sinérgicamente. Por un lado, la sustitución iónica por
silicio facilita la precipitación de HA biológica in vivo que
favorece la adsorción de proteínas, y la adhesión y proliferación de
los osteoblastos [Sayer M, Stratilatov A, Reid J, Calderin L, Stott
M, Yin X, et al. Structure and composition of silicon stabilized
tricalcium phosphate. Biomaterials 2002;
24:369-382; Vandiver J, Dean D, Patel N, Botelho C,
Best S, Santos J, et al. Silicon addition to hydroxyapatite
increases nanoscale electrostatic, van der Waals and adhesive
interactions. J Biomed Res 2005:78A:352-363].
Por otro lado, el ión de silicio liberado en la matriz extracelular
o presente en la superficie del implante podría influir directamente
en los osteoblastos, osteoclastos y la síntesis del colágeno
[Keeting P, Oursler M, Wiegand K, Bonde S, Spelsberg T, Riggs B.
Zeolite A increases proliferation, differentiation and
TGF-beta production in normal adult human
osteoblast-like cells in vitro. J Biomed Mater
Res 1992; 7:1281-1289; Xynos I, Edger A, Buttery D,
Hench L, Polak J. Gene-expression profiling of
human osteoblasts following treatment with the ionic producís of
Bioglass 45S5 dissolution. J Biomed Mater Res 2001;
55:151-157.]. Además, se ha demostrado que la
implantación in vivo de Si-HA ha incrementado
el crecimiento óseo un 14,5% más que la HA no sustituida. Se ha
observado también la formación de fibrillas de colágeno en la
superficie de Si-HA 6 semanas después de su
implantación, en comparación con las 12 semanas necesarias para
observar el mismo efecto cuando se utiliza HA no sustituida [Patel
N, Best S, Bonfield W, Gibson I, Hing K, Damien E, et al. A
comparative study on the in vivo behavior of hydroxyapatite and
silicon substituted hydroxyapatite granules. J Mater Sci Mater
Med 2002; 13:1199-1206]. En otro estudio, los
mejores resultados en la formación, crecimiento y remodelación ósea
se han obtenido mediante la elaboración de un andamio poroso
fabricado de HA con un contenido de Si del 0,8% (peso/peso) [Hing
KA, Revell PA, Smith N, Buckland T. Effect of silicon level on
rate, quality and progression of bone healing within silicate-
substitutedporous hydroxyapatite scaffolds. Biomaterials 2006;
27:5014-5026].
Hasta ahora, no existe ningún estudio sobre el
uso de sustitución iónica por silicio para mejorar el funcionamiento
biológico de los cementos osteotransductivos de brushita. De hecho,
un trabajo publicado en 2009 demuestra que la modificación del
sistema de cementos de fosfato tricálcico-\beta
(\beta-TCP)/fosfato monocálcico monohidratado
(MCPM) con silicato tricálcico (Ca_{3}SiO_{5}) produce un cambio
drástico en el producto de fraguado: mientras que los cementos no
modificados fraguan en brushita, los cementos modificados con
silicato tricálcico fraguan en HA [Huan Z, Chang J. Novel
bioactive composite bone cements based on the
\beta-tricalcium
phosphate-monocalcium phosphate monohydrate
composite cement system. Acta Biomater
2009:5:1253-1264]. Recientemente se ha demostrado
que la modificación de cementos de brushita con gel de sílice mejora
su cohesión, acelera su reacción de fraguado y aumenta la presencia
de \beta-TCP en la matriz del cemento, explicando
así la presencia de más injerto residual después de 8 semanas de su
implantación in vivo [Alkhraisat MH, Rueda C, Jerez LB,
Tamimi FM, Torres J, Gbureck U, López-Cabarcos E.
Effect of silica gel on the cohesion, properties and biological
performance of brushite cement. Acta Biomater 2010; 6:
257-265]. Sin embargo el uso del gel de sílice no
introduce los iones de silicio en la brushita y, además, el producto
final de la reacción de fraguado, tras la adición de gel de sílice,
está compuesto de brushita y \beta-TCP
residual.
\vskip1.000000\baselineskip
No existe una evidencia científica que apoye la
mejora en la reabsorción in vivo del Si-HA.
Sin embargo, la sustitución iónica por silicio en otros fosfatos
cálcicos más reabsorbibles sería más interesante ya que su completa
transducción a hueso maduro evita las complicaciones que puedan
surgir debido a las bajas propiedades mecánicas de estos fosfatos
cálcicos. Esta invención se refiere a un cemento nuevo basado en
brushita dopada con silicio, y un método nuevo para su producción,
para mejorar la bioactividad de los cementos de brushita, su
eficacia en la regeneración ósea, su función como soporte para el
crecimiento celular con especial interés en las células que forman
parte del proceso de formación y mantenimiento del tejido óseo, y
como vehículo para la liberación de medicamentos y sustancias
biológicamente activas.
En la presente invención, el uso de una cerámica
de fosfato cálcico dopada con silicio ha sido eficaz en introducir
los iones de silicio en los cristales de brushita. El aumento en
contenido de silicio en Si-TCP ha inducido también
la formación de C-S-H y, en algunos
casos, la precipitación de HA. Este nuevo cemento permite controlar
la morfología cristalina, la porosidad y el área de superficie
específica del cemento, lo que supone una herramienta para controlar
la carga de principios fisiológica o biológicamente activos en el
cemento y el perfil de su liberación (desde un perfil exponencial a
un perfil lineal). Además, se ha observado que en el cemento
inventado la proliferación de osteoblastos es 3 veces mayor y la
actividad celular es 2 veces mayor que en un cemento de brushita no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Antes de entrar en detalles sobre la invención
tiene que entenderse que la invención no está limitada a las
especificaciones particulares de la invención descrita más adelante,
ya que se pueden hacer variaciones de las especificaciones
particulares y estar todavía dentro del ámbito de las
reivindicaciones.
Los términos técnicos y científicos utilizados
aquí tienen el mismo significado que comúnmente entendería un sujeto
con conocimiento en el campo al que pertenece esta invención.
También debe entenderse que la terminología empleada es con el
propósito de describir los detalles específicos, y no pretende ser
limitante.
Se debe tener en cuenta que el uso en esta
descripción y en las reivindicaciones de los artículos el/la, un/a/o
incluye la referencia al plural a no ser que en el contexto se
indique explícitamente lo contrario.
Todas las publicaciones mencionadas aquí son
incorporadas como referencias para el propósito de describir y
revelar componentes que están descritos en dichas publicaciones que
pueden ser usados en conexión con la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un método para obtener un cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico que comprende los
siguientes pasos:
- a)
- Sintetizar una cerámica compuesta de fosfato tricálcio beta (Ca_{3}(PO_{4})_{2}) dopado con silicio y silicocarnotita (Ca_{5}(H_{2}PO_{4})_{2}SiO_{4}) a partir de una mezcla de brushita (CaHPO_{4}.2H_{2}O), carbonato cálcico (CaCO_{3}) y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación Si/(Si+P), antes de la calcinación, entre 1 y 99% y una relación Ca/(Si+P) de 1,45-1,5 (porcentaje atómico), aplicando una temperatura entre 700ºC y 1250ºC durante un tiempo superior a 3 horas;
- b)
- Mezclar la cerámica obtenida mediante el paso a) con fosfato monocálcico (Ca(H_{2}PO_{4})_{2}), fosfato monocálcico monohidratado (Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O) o ácido fosfórico (H_{3}PO_{4});
- c)
- Mezclar el resultado del paso b) con una fase acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente del cemento según la
presente invención comprende una cerámica de fosfato tricálcico beta
(\beta-TCP) dopada con iones de silicio y
silicocarnotita (Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4}).
La síntesis de la cerámica se lleva a cabo mediante la calcinación
de una mezcla de brushita (CaHPO_{4}.2H_{2}O; DCPD) y carbonato
cálcico (CaCO_{3}) en ratio molar de 2: 1 a una temperatura 700ºC
< T < 1250ºC y durante un tiempo superior a 3 horas. Para
introducir el silicio en el \beta-TCP se sustituye
el CaHPO_{4}.2H_{2}O preferiblemente por óxido amorfo de silicio
(SiO_{2}) aunque podría ser otra la fuente de iones de silicio
tales como compuestos orgánicos de silicio. El ratio atómico
(Si/P+Si) en la mezcla de reactantes antes de la calcinación es
preferiblemente entre 5-80% pero puede ser entre
1-99% (Tabla 1). El ratio atómico de (Ca/Si+P) se
mantiene entre 1,45 y 1,5 y, dado que esta relación molar es igual a
la del fosfato tricálcico \beta
(\beta-TCP),
a partir de este momento vamos a utilizar las iniciales Si-TCP para referirnos a las cerámicas dopadas con silicio.
a partir de este momento vamos a utilizar las iniciales Si-TCP para referirnos a las cerámicas dopadas con silicio.
En la Figura 1 se muestran los diagramas de
difracción de rayos X de la cerámica compuesta principalmente de
\beta-TCP dopado con silicio y de silicocarnotita
(Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4} o fosfato de
silicato cálcico), fabricada con fracciones de (Si/Si+P) que varían
entre 10 y 80% (porcentaje atómico). Posteriormente, se procede a
moler, en mortero a mano, el material dopado con silicio y a pasar
el polvo por una malla con poros de tamaño 200 \mum.
El segundo componente del cemento es una de las
siguientes sustancias: partículas de fosfato monocálcico
Ca(H_{2}PO_{4})_{2} (MCP); partículas de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O (MCPM); o ácido fosfórico H_{3}PO_{4}. Se prefiere el uso de MCP o MCPM; el ácido fosfórico se puede usar de forma sólida o en disolución.
Ca(H_{2}PO_{4})_{2} (MCP); partículas de fosfato monocálcico monohidratado Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O (MCPM); o ácido fosfórico H_{3}PO_{4}. Se prefiere el uso de MCP o MCPM; el ácido fosfórico se puede usar de forma sólida o en disolución.
El tercer componente del cemento, según la
presente invención, es agua que puede tener ácido fosfórico a
distintas concentraciones. También se pueden utilizar soluciones
acuosas de ácidos, como los ácidos carboxílicos.
La fase sólida se obtiene mezclando el primer
componente con el segundo con la ayuda de un mortero o un molinillo
hasta obtener una mezcla homogénea. Posteriormente se añade el
tercer componente, es decir, la fase líquida.
La reacción de fraguado del cemento comienza al
mezclar la fase sólida y la fase líquida en una relación de
polvo-líquido (RPL) comprendida entre 0,5 g/ml y
7,14 g/ml, preferiblemente entre 1,5 g/ml y 4 g/ml, produciéndose
una masa sólida que está compuesta principalmente de brushita
(CaHPO_{4}.2H_{2}O) dopada con silicio a bajas concentraciones
de silicio en Si-TCP. El aumento en el contenido de
silicio en Si-TCP resulta en la aparición en el
patrón de difracción de rayos X de un halo centrado en la región
angular (2\theta) entre 29,6º-30º lo que indica la formación de
una fase de silicato cálcico
(Ca_{x}(SiO_{4})_{x}). Esta fase es silicato
cálcico hidratado (C-S-H). Este
aumento también induce la precipitación de HA en la matriz del
cemento. Después del fraguado, el cemento tiene una proporción Ca:P
molar que varía entre 1,00 y 1,67. En la Figura 2 se muestra el
diagrama de difracción de rayos X del cemento preparado en distintas
concentraciones de silicio.
En esta invención, la presencia de iones de
silicio acelera la reacción de fraguado del cemento de fosfato
cálcico lo que podría relacionarse con la formación de
C-S-H que serviría como núcleo para
la precipitación de DCPD y/o HA. Los cementos preparados con
10%Si-TCP tienen un tiempo de fraguado final (FST)
de 4 minutos mientras los cementos preparados con
Si-TCP de mayor contenido de Si tienen el FST
alrededor de 2 minutos (Tabla 3). Por esta razón, la relación
polvo/líquido se ha bajado para permitir la obtención de un tiempo
de trabajo suficiente antes del fraguado del cemento.
El primer componente del cemento de la invención
puede tener un controlador de la velocidad de reacción de fraguado
elegido entre pirofosfato sódico, pirofosfato potásico, acetato
sódico, acetato potásico, citrato sódico, citrato potásico,
fosfocitrato sódico, fosfocitrato potásico, sulfato sódico o sulfato
potásico, sulfato cálcico hemihidratado CaSO_{4}.0.5H_{2}O
(CSH), pirofosfato sódico Na_{4}P_{2}O_{7}.10H_{2}O (NaPPH),
disodio dihidrógeno pirofosfato Na_{2}H_{2}P_{2}O_{7}
(NaHPP), pirofosfato cálcico Ca_{4}P_{2}O_{7} (CaPP), sulfato
de magnesio, bisfosfonato sódico, y bisfosfonato potásico.
El análisis de la morfología cristalina del
cemento nuevo con microscopía electrónica de barrido (SEM) muestra
que la introducción de los iones de silicio induce un cambio hacia
una morfología cristalina más redonda comparada con la morfología
prismática del cemento no modificado (ver Figura 3). Además, esta
sustitución iónica por silicio ha reducido el tamaño de los
cristales hasta un diámetro de ca. 160 nm. En la Figura 3 se
puede observar la matriz del cemento cálcico preparado
20%Si-TCP (A) y 80%Si-TCP (B).
Por otro lado, el análisis elemental usando
espectroscopia de rayos X por dispersión de energía (EDX) del
cemento preparado con 20%Si-TCP ha verificado la
presencia de iones de silicio en \beta-TCP y
brushita.
Aunque la porosidad de los cementos de la
invención es de alrededor del 40%, la distribución del tamaño de los
poros muestra que los iones de silicio han desplazado el diámetro de
poro desde la escala micrométrica a la nanométrica. El diámetro
medio de poro en los nuevos cementos varía desde ca 1,73
\mum, para el cemento preparado con 20%Si-TCP,
hasta ca. 40 nm, para los cementos preparados con
60%Si-TCP y 80%Si-TCP (Tabla 3). La
distribución del diámetro de los poros para el cemento preparado con
20%Si-TCP tiene el pico principal alrededor de 0,42
\mum. Los cementos preparados con 40% y 60%Si-TCP
tienen el pico principal de la distribución a 0,15 \mum mientras
que en el cemento preparado con 80%Si-TCP se
encuentra a 0,82 \mum. En la Figura 4 se puede apreciar el efecto
de los iones de silicio en la distribución de diámetro de los poros
de los cementos producidos en esta invención.
Uno de los componentes del cemento puede tener
como aditivo un porógeno que puede ser un compuesto de carbonato
como carbonato cálcico, bicarbonato cálcico, carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio o sustancias solubles en agua como manitol,
cloruro sódico, o polímeros.
Además, los iones de silicio tienen un efecto
pronunciado sobre el área de la superficie específica (SSA) de los
cementos de la invención. Los cementos preparados con
\beta-TCP, 10%, y 20%Si-TCP tienen
una SSA de 3,39 \pm 0,01 m^{2}/g, 3,14 \pm 0,04 m^{2}/g y
4,92 \pm 0,02 m^{2}/g, respectivamente, mientras la preparación
de los cementos con 40%, 60% y 80%Si-TCP ha
resultado en un aumento significativo en la SSA obteniéndose valores
de 15,8 \pm 0,1 m^{2}/g, 39,3 \pm 0,1 m^{2}/g y 28,7 \pm
0,1 m^{2}/g, respectivamente.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente
invención se refiere a un cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico que comprende una fracción
de volumen entre el 10% y el 99% de brushita (DCPD,
CaHPO_{4}2H_{2}O) dopada con silicio, una fracción de silicato
cálcico hidratado (C-S-H) y/o una
fracción de hidroxiapatita. Dicho cemento, al fraguar, tiene un área
de superficie específica entre 3,10 y 39,4 m^{2}/g y un diámetro
medio de poro entre 0,04 y 1,73 \mum.
Uno de los dos componentes del cemento (la fase
sólida o la fase líquida) puede tener un polímero biodegradable para
controlar la consistencia de la pasta de cemento obtenida al mezclar
los dos componentes y su cohesión en líquidos fisiológicos. Los
polímeros biodegradables son elegidos entre el grupo de: ácido
hialurónico, sales de hialuronato, condroitín sulfato, dextrano, gel
de sílice, alginato, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de
quitina, preferiblemente el quitosán, goma xanthan, agarosa;
polietilenglicol (PEG), polihidroxietilenometacrilato (HEMA),
proteínas sintéticas o naturales, colágenos o cualquier combinación
entre ellos.
Uno de los componentes del cemento (la fase
sólida o la fase líquida) puede tener agentes bioactivos, es decir,
sustancias farmacológica o fisiológicamente activas, preferiblemente
seleccionadas del grupo de: antibióticos, antiinflamatorios,
medicamentos anticancerígenos, analgésicos, factores de crecimiento,
hormonas o cualquier combinación de dichos agentes. Los antibióticos
pueden ser aminoglicósidos, preferiblemente gentamicina o sales de
gentamicina, y/o glucopéptidos, preferentemente vancomicina. Los
antibióticos pueden ser también derivados de la tetraciclina. La
Figura 5 muestra que el nuevo cemento es más eficaz en la adsorción
de medicamento (se ha utilizado vancomicina como sustancia
farmacológica modelo) que el cemento sin dopar. Además, el material
de la invención proporciona una herramienta para cambiar el perfil
de liberación del medicamento desde una cinética de primer orden a
una cinética de orden cero, permite controlar la velocidad de
liberación del medicamento y, también, el periodo de la liberación
completa del medicamento. La figura 6 muestra el cambio en el perfil
de la liberación de vancomicina en función del contenido de silicio
del cemento.
Estos cementos se puede utilizar en ingeniería
tisular y en ingeniería ósea como soporte para el crecimiento de
células, especialmente osteoblastos, células madre y células
mesenquimales. En la presente invención, al cultivar osteoblastos de
origen humano a una concentración de 50.000 células/ml sobre el
cemento de brushita dopado con silicio y durante tiempos de 3, 5, 7
y 10 días, se demostró que el nuevo cemento es citocompatible y se
puede utilizar como soporte para el crecimiento de dichas células.
Este nuevo cemento ha aumentado en 3 veces la proliferación de las
células y en 2 veces la actividad de los osteoblastos en comparación
con un cemento de brushita no modificado. En la Figura 7 se muestra
la actividad y proliferación de las células MG 63 (ATCC no.
CRL-1427, Rockville, MD, USA) en cementos de fosfato
cálcico preparados con Si-TCP con un contenido de Si
de 0%, 20%, 40% y 80%.
Los cementos según la invención se pueden
emplear en la elaboración de matrices para cirugía maxilofacial y
oral (reconstrucción del proceso alveolar, relleno para el surco
dental), aplicaciones ortopédicas (tratamiento de fracturas óseas,
aumentación ósea) y/o liberación controlada de medicamentos
(antibióticos, antiinflamatorios y anticancerígenos). Este nuevo
material es osteoconductor, reabsorbible por el organismo y tiene
propiedades mecánicas adecuadas para su uso clínico. El cemento de
la invención se puede utilizar en forma de pasta, bloque o
granulado. En la Figura 8 se muestra la utilización de un granulado
de cemento preparado con 80%Si-TCP en regeneración
ósea en calota de conejo. La esterilización del cemento se realiza
mediante procesos térmicos (calor seco, autoclave), químicos (gas,
alcohol) o radiación gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Diagramas de difracción de rayos X del
primer componente del cemento compuesto principalmente de fosfato
tricálcico beta (\beta-TCP) dopado con silicio
(*), y silicocarnotita
(Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4}; +). El primer
componente se ha fabricado con fracciones de (Si/Si+P) que varían
entre 0 y 80% (porcentaje atómico).
Figura 2. Diagrama de difracción de rayos X del
cemento preparado en distintas concentraciones de silicio. Están
señalados los picos característicos de brushita (*),
\beta-TCP (º), hidroxiapatita (+), silicocarnotita
(\bullet), y monetita (\times).
Figura 3. Imágenes obtenidas con microscopía
electrónica de barrido de la matriz del cemento cálcico preparado
con 20%Si-TCP (A) y 80%Si-TCP
(B).
Figura 4. A: Distribución del diámetro de los
poros para los cementos preparados con Si-TCP a
distintas concentraciones de silicio (20%, 40%, 60%, 80%). B:
Ampliación de la Figura 4A en el rango de diámetro de poro entre 0 y
2,5 \mum.
Figura 5. Adsorción de vancomicina al cemento de
brushita no dopado con silicio
(CPC-\beta-TCP), al cemento
preparado con 40%Si-TCP y al cemento preparado con
80%Si-TCP, en función de la concentración inicial
del antibiótico en la solución de incubación.
Figura 6. Cambio en el perfil de la desorción de
vancomicina de la superficie de los cementos de brushita preparados
con \beta-TCP, 40%Si-TCP y
80%Si-TCP. A: muestras incubadas en 5 mg/ml de
vancomicina, y B: muestras incubadas en 10 mg/ml de vancomicina.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Figura 7. Proliferación (A) y actividad celular
(B) de las células MG 63 en cementos preparados con
Si-TCP con un contenido de Si de 0%, 20%, 40% y
80%.
Figura 8. Defectos críticos en el hueso parietal
de la calvaría de un conejo con un diámetro de 10 mm rellenados con
granulado de cemento preparado con 80%Si-TCP.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser
limitativos de su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 14 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) en una relación
Si/Si+P de 10% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje
atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
El primero y segundo componentes se mezclan en
un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase
sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y
constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una
relación polvo/líquido de 2,5 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtiene una pasta
uniforme. La pasta del cemento se puede utilizar durante
3-5 minutos a temperatura ambiente. Este tiempo se
hace más corto a temperaturas más altas, por ejemplo a una
temperatura de 37ºC el tiempo de fraguado es menor de 2 minutos y se
alarga a temperaturas más bajas, por ejemplo a 15ºC el tiempo de
fraguado es mayor de 7 minutos.
Una vez fraguado, el análisis de la
microestructura de este cemento mediante difracción de rayos X
revela que está compuesto principalmente (entre
70-90%) de fosfato dicálcico dihidratado (brushita;
CaHPO_{4}.2H_{2}O). Los picos de difracción de la brushita están
desplazados hacia ángulos más bajos indicando la incorporación de
silicio en su estructura (ver Figura 2). Además, este cemento tiene
un tamaño promedio de poro de 1,725 \mum y una porosidad del 41%
(Tabla 3). El área de superficie específica de este cemento es de
3,14 \pm 0,04 m^{2}/g.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 14 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 40% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje
atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
Se mezclan los dos componentes en un molinillo o
a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y
constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una
relación polvo/líquido de 2 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme.
Una vez fraguado, el análisis de la
microestructura de este cemento mediante difracción de rayos X
revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente (más
del 50%) de fosfato dicálcico dihidratado (brushita;
CaHPO_{4}.2H_{2}O) dopado con silicio y, además, contiene una fracción de C-S-H y otra de hidroxiapatita. Este cemento tiene un tamaño promedio de poro de 0,048 \mum y una porosidad del 43% (Tabla 3). El área de superficie específica de este cemento es de 5,8 \pm0,1 m^{2}/g.
CaHPO_{4}.2H_{2}O) dopado con silicio y, además, contiene una fracción de C-S-H y otra de hidroxiapatita. Este cemento tiene un tamaño promedio de poro de 0,048 \mum y una porosidad del 43% (Tabla 3). El área de superficie específica de este cemento es de 5,8 \pm0,1 m^{2}/g.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 60% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje
atómico).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
Se mezclan los dos componentes en un molinillo o
a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y
constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una
relación polvo/líquido de 2 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme.
Una vez fraguado, el análisis de la
microestructura de este cemento, mediante difracción de rayos X,
revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de
fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO_{4}.2H_{2}O)
dopado con silicio, con una fracción de
C-S-H y otra de hidroxiapatita. Este
cemento tiene un tamaño promedio de poro de 0,041 \mum y una
porosidad del 39% (Tabla 3). El área de superficie específica de
este cemento es de 39,3 \pm 0,02 m^{2}/g.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje atómico).
Se ha añadido como retardante de la reacción de fraguado 0,036 g de
pirofosfato sódico.
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
Se mezclan los dos componentes en un molinillo o
a mano en mortero durante 60 s.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y
constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una
relación polvo/líquido de 1,5 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme.
La pasta del cemento se puede utilizar durante
3-5 minutos a temperatura ambiente mientras que el
cemento no modificado con pirofosfato sódico fragua en menos de 2
minutos. La esterilización del cemento se lleva a cabo con óxido de
etileno.
Una vez fraguado, el análisis de la
microestructura de este cemento, mediante difracción de rayos X,
revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de
C-S-H, fosfato dicálcico dihidratado
(brushita; CaHPO_{4}.2H_{2}O) dopado con silicio, y también
hidroxiapatita.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 40% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje
atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
Se mezclan los dos componentes con 0,06 g
carbonato cálcico (CaCO_{3}), como porógeno, en un molinillo o a
mano en mortero, durante 60 s, y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y
constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en
relación polvo líquido de 2 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme. El cemento fraguado tiene una porosidad de 45\pm 5% con
tamaño promedio de poro de 0,525 \mum. Este tamaño de poro es muy
diferente del que presentan los cementos no modificados con el
porógeno (0,037 \mum) y que quedan reflejados en la Tabla 3.
Una vez fraguado, el análisis de la
microestructura de este cemento mediante difracción de rayos X
revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de
fosfato dicálcico dihidratado (brushita; CaHPO_{4}.2H_{2}O)
dopado con silicio y, además, contiene una fracción de
C-S-H y otra de hidroxiapatita.
Una vez obtenido el cemento, se esteriliza
usando autoclave. El análisis de la microestructura del cemento
esterilizado en autoclave mediante difracción de rayos X revela que
toda la brushita se ha transformado a monetita. Debido al
calentamiento, en el autoclave se produce la transformación de fase
de brushita a monetita.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje
atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
Se mezclan los dos componentes a mano en mortero
durante 60 s o en un molinillo y forman la fase sólida.
El tercer componente está formado por 1M ácido
cítrico.
Se mezclan las fases sólida y líquida en
relación polvo líquido de 1,5 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme. Al fraguar, se incuba el cemento en una solución de
vancomicina de 5 mg/ml y se mide la cantidad del antibiótico
adsorbido y también se estudia la liberación del mismo en tampón
fosfato.
Los resultados indican que el cemento adsorbió 4
mg del antibiótico por cada gramo de cemento (Figura 5) y la
liberación del antibiótico adsorbido siguió una cinética de orden
cero a una velocidad constante de 0,14%/hora y durante 6 días, un
30% del antibiótico adsorbido fue liberado (Figura 6). La cantidad
adsorbida y el porcentaje liberado se pueden aumentar incrementando
la concentración de la vancomicina (Figuras 5 y 6). La incubación
del cemento en solución de vancomicina con una concentración de 20
mg/ml ha aumentado la cantidad adsorbida del antibiótico a 33 mg por
cada gramo de cemento, aproximadamente. El uso de una solución de
vancomicina como la fase líquida es otro método para cargar el
cemento con el antibiótico.
Una vez fraguado, el análisis de la
microestructura de este cemento, mediante difracción de rayos X,
revela que la matriz del cemento está compuesta principalmente de
C-S-H, fosfato dicálcico dihidratado
(brushita; CaHPO_{4}.2H_{2}O) dopado con silicio, y también
hidroxiapatita.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje
atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
El primero y segundo componentes se mezclan en
un molinillo o a mano en mortero durante 60 s y forman la fase
sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y
constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una
relación polvo/líquido de 1,5 g.ml^{-1}, con una espátula, en una
placa de vidrio durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme. Según los análisis de difracción de rayos X el cemento
tiene una fracción de brushita dopada con silicio cercana al 20%. El
área de superficie específica de este cemento es de 28,7 \pm 0,1
m^{2}/g.
Los cementos fraguados se siembran con una línea
celular de osteoblastos humanos y se observa su proliferación
durante 3, 5, 7, y 10 días.
Los resultados indican que la proliferación de
los osteoblastos fue tres veces mayor que la proliferación en
cemento de brushita no dopada con silicio y también la actividad
celular fue incrementada al doble para el cemento dopado con silicio
(Figura 7).
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,2 g de cerámica
compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1100ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 80% y una relación Ca/Si+P de 1,5 (porcentaje
atómico).
El segundo componente consta de 0,9 g de fosfato
monocálcico monohidratado
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O.
Los dos componentes se mezclan en un molinillo o
a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido cítrico 1M y
constituye la fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una
relación polvo/líquido de 1,5 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme que se puede utilizar para rellenar un defecto óseo o
rellenar un molde para producir un bloque que, a posteriori,
se utiliza en el tratamiento de defectos óseos.
Otra posibilidad es que el cemento fraguado se
triture y tamice para producir un granulado de un tamaño de
partícula entre 0,2 mm y 1 mm. Este granulado se utiliza como
sustituto óseo. En un modelo de experimentación animal (conejo), se
practicó una incisión de 4 cm de longitud encima de la sutura
sagital de la calota de un conejo, previamente afeitada y
desinfectada con Betadine. A continuación se levantó el periostio
del hueso parietal y se fresaron dos defectos óseos utilizando una
trefina de 10 mm de diámetro, conectada a un instrumento rotatorio
(contrángulo) quirúrgico con irrigación de suero fisiológico. Los
defectos fueron rellenados con 0,5 gramos del granulado del cemento
seleccionando el tamaño de partícula entre 0,5-0,8
mm. Se recolocó y suturó el periostio con sutura reabsorbible y la
piel se suturó con sutura de seda. Al cabo de 8 semanas, se observó
la formación de nuevo tejido óseo rellenando el defecto (Figura
8).
\vskip1.000000\baselineskip
El primer componente consta de 1,55 g de
cerámica compuesta de fosfato tricálcico beta dopado con silicio y
silicocarnotita. La cerámica fue preparada a una temperatura de
1000ºC durante 12 horas, a partir de una mezcla de brushita,
carbonato cálcico y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación
Si/Si+P de 10% y una relación Ca/Si+P de 1,45 (porcentaje
atómico).
El segundo componente consta de 1,26 g de
fosfato monocálcico (Ca(H_{2}PO_{4})_{2}).
Los dos componentes se mezclan en un molinillo o
a mano en mortero durante 60 s y forman la fase sólida.
El tercer componente es ácido glicólico 1M
modificado con 0,5% (peso/peso) de ácido hialurónico y constituye la
fase líquida.
Se mezclan las fases sólida y líquida en una
relación polvo/líquido de 1,5 g.ml^{-1} con una espátula, en una
placa de vidrio, durante 30 s hasta que se obtenga una pasta
uniforme. Con este procedimiento se ha observado que la viscosidad
de la pasta del cemento se ha aumentado y que la pérdida de masa
sólida se redujo en un 50% en comparación con el cemento no
modificado con ácido hialurónico. La adición del ácido hialurónico
no ha inducido cambios en la composición del cemento.
Claims (25)
1. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico que comprende una fracción
de volumen entre el 10% y el 99% de brushita (DCPD,
CaHPO_{4}2H_{2}O) dopada con silicio, una fracción de silicato
cálcico hidratado (C-S-H) y/o una
fracción de hidroxiapatita, teniendo dicho cemento, al fraguar, un
área de superficie específica entre 3,10 y 39,4 m^{2}/g y un
diámetro medio de poro entre 0,04 y 1,73 \mum.
2. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 1
que se presenta en forma de granulado.
3. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 2
en que el granulado tiene un tamaño de partícula de entre 0,2 y 1
mm.
4. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 1
que se presenta en forma de pasta o de bloque.
5. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que incorpora al menos un agente
bioactivo.
6. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 5
en que el agente bioactivo se selecciona entre antibióticos,
antiinflamatorios, medicamentos anticancerígenos, analgésicos,
factores de crecimiento, hormonas o cualquier combinación de dichos
agentes.
7. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que incorpora un polímero biodegradable
seleccionado entre: ácido hialurónico, sales de hialuronato,
condroitín sulfato, dextrano, gel de sílice, alginato,
hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de quitina, preferiblemente el
quitosán, goma xanthan, agarosa; polietilenglicol (PEG),
polihidroxietilenometacrilato (HEMA), proteínas sintéticas o
naturales, colágenos o cualquier combinación entre ellos.
8. Cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según la reivindicación 7
en que el polímero biodegradable seleccionado es el ácido
hialurónico.
9. Método para obtener un cemento de fosfato
cálcico-silicato cálcico según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8 que comprende los siguientes
pasos:
- a)
- Sintetizar una cerámica compuesta de fosfato tricálcio beta (Ca_{3}(PO_{4})_{2}) dopado con silicio y silicocarnotita (Ca_{5}(H_{2}PO_{4})_{2}SiO_{4}) a partir de una mezcla de brushita (CaHPO_{4}.2H_{2}O), carbonato cálcico (CaCO_{3}) y dióxido de silicio (SiO_{2}) con una relación Si/(Si+P), antes de la calcinación, entre 1 y 99% y una relación Ca/(Si+P) de 1,45-1,5 (porcentaje atómico), aplicando una temperatura entre 700ºC y 1250ºC durante un tiempo superior a 3 horas;
- b)
- Mezclar la cerámica obtenida mediante el paso a) con fosfato monocálcico (Ca(H_{2}PO_{4})_{2}), fosfato monocálcico monohidratado (Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.H_{2}O) o ácido fosfórico (H_{3}PO_{4});
- c)
- Mezclar el resultado del paso b) con una fase acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Método según la reivindicación 9 en el que
la fase acuosa se presenta en una proporción respecto a la fase
sólida de entre 0,5 g/ml y 7,14 g/ml.
11. Método según la reivindicación 10 en el que
la fase acuosa se presenta en una proporción respecto a la fase
sólida de entre 1,5 y 4 g/ml.
12. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 9-11 que incluye la incorporación
de un aditivo porógeno en el paso b).
13. Método según la reivindicación 12 en que el
agente porógeno se selecciona del grupo formado por compuestos de
carbonato, como carbonato cálcico, bicarbonato cálcico, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio; sustancias solubles en agua como
manitol, cloruro sódico; y polímeros.
14. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 9-13 en el que se incluye la
incorporación de un agente bioactivo.
15. Método según la reivindicación 14 en que el
agente bioactivo se incorpora bien en la fase acuosa o bien por
adsorción posteriormente al paso c).
\newpage
16. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 14-15 en el que el agente bioactivo
se selecciona entre antibióticos, antiinflamatorios, medicamentos
anticancerígenos, analgésicos, factores de crecimiento, hormonas o
cualquier combinación de dichos agentes.
17. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 9-16 en el que se incluye la
incorporación en el paso c) de un polímero biodegradable
seleccionado entre: ácido hialurónico, sales de hialuronato,
condroitín sulfato, dextrano, gel de sílice, alginato,
hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de quitina, preferiblemente el
quitosán, goma xanthan, agarosa; polietilenglicol (PEG),
polihidroxietilenometacrilato (HEMA), proteínas sintéticas o
naturales, colágenos o cualquier combinación entre ellos.
18. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 9-17 en el que se incluye la
incorporación en el paso a) de un aditivo para controlar la
velocidad de reacción del fraguado seleccionado del grupo formado
por: pirofosfato sódico, pirofosfato potásico, acetato sódico,
acetato potásico, citrato sódico, citrato potásico, fosfocitrato
sódico, fosfocitrato potásico, sulfato sódico o sulfato potásico,
sulfato cálcico hemihidratado CaSO_{4}.0.5H_{2}O (CSH),
pirofosfato sódico Na_{4}P_{2}O_{7}.10H_{2}O (NaPPH),
disodio dihidrógeno pirofosfato Na_{2}H_{2}P_{2}O_{7}
(NaHPP), pirofosfato cálcico Ca_{4}P_{2}O_{7} (CaPP), sulfato
de magnesio, bisfosfonato sódico, y bisfosfonato potásico.
19. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 9-18 que incluye la formación de
bloques o granulados del cemento.
20. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 9-19 que incluye la esterilización
del cemento mediante procesos térmicos (calor seco, autoclave),
químicos (gas, alcohol) o radiación gamma.
21. Matriz de cemento que comprende el cemento
de fosfato cálcico-silicato cálcico definido por
cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o producido
por cualquiera de los métodos según cualquiera de las
reivindicaciones 9-20.
22. Uso de las matrices según la reivindicación
21 en la preparación de un agente terapéutico para regeneración ósea
maxilofacial u oral (reconstrucción del proceso alveolar, relleno
para el surco dental) y/o aplicaciones ortopédicas (tratamiento de
fracturas óseas, aumentación ósea).
23. Uso de las matrices según la reivindicación
21 en la preparación de un soporte para el crecimiento de células
para ingeniería tisular y ósea.
24. Uso según la reivindicación 23 en el que las
células se seleccionan entre el grupo formado por: osteoblastos,
células madres y células mesenquimales
25. Uso de las matrices según la reivindicación
21 en la preparación de un agente terapéutico para la liberación
controlada de medicamentos (antibióticos, antiinflamatorios y
anticancerígenos).
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201000915A ES2373137B2 (es) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas. |
| PCT/ES2011/000228 WO2012007612A1 (es) | 2010-07-16 | 2011-07-15 | Cemento de fosfato cálcico-silicato cálcico para aplicaciones biomédicas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| HAMDAN ALKHRAISAT, MOHAMMAD et al.; Effect of silica gel on the cohesion, properties and biological performance of brushite cement; Acta Biomaterialia, 6 (2010) 257-265; disponible en línea 10.06.2009. * |
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Legal Events
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