CN108778354A

CN108778354A - 用于骨-软组织固定应用的纳米工程化的生物可吸收聚合物复合材料

Info

Publication number: CN108778354A
Application number: CN201780004794.0A
Authority: CN
Inventors: A·苏里亚旺希; K·柯汉娜; J·贝尔拉里; R·斯里瓦斯塔瓦
Original assignee: NDIAN INST OF TECHNOLOGY BOMBAY; Indian Council of Medical Research
Current assignee: NDIAN INST OF TECHNOLOGY BOMBAY; Indian Council of Medical Research; Indian Institute of Technology Bombay
Priority date: 2016-04-13
Filing date: 2017-04-13
Publication date: 2018-11-09
Also published as: WO2017179069A2; WO2017179069A3; US20200046882A1; WO2017179069A4

Abstract

用于骨软组织固定的新型生物可吸收聚合物复合材料，包含：i)蚕丝丝素蛋白→5至30％ii)生物可吸收聚合物基质→40至90％iii)氧化镁或其他陶瓷填料→5至30％。

Description

用于骨-软组织固定应用的纳米工程化的生物可吸收聚合物复合材料

技术领域：

本发明涉及用于骨-软组织固定的基于生物可吸收聚合物-复合材料的矫形固定装置或更具体地纳米复合生物材料，其被用于适应各种骨和软组织损伤的固定。

发明背景和现有技术：

最近的一项研究表明，仅在美国的医院和医师办公室每年估计有1千零二十万次骨折就诊。其中，约60％的患者采用各种骨固定装置得骨缝合手术进行固定(疾病控制和预防中心)。当我们研究诸如肩袖修复、小关节固定、半月板修复、十字韧带固定等等的软组织固定手术时，仅在美国，估计每一种的总数约为2,00,000-3,00,000每年。因此，对矫形设备的需求日益增加，例如，估计每年有超过1亿个螺钉用于骨骼或软组织固定。

最初引入金属装置(由不锈钢、钛合金、钴铬合金制成)用于骨折的内部和外部固定。这些通常是以板、螺钉、杆、销、线、髓内钉等的形式。这些装置的主要问题是翻修手术和应力遮挡。随后，聚合物装置(由PLLA、PLGA等组成)进入市场，通过可吸收而避免需要修复手术。但是，这样的设备也受制于某些缺点，即：机械性质不足、生物活性差、降解时间更长以及产物释放酸性降解造成炎症反应。为了克服所述缺点，开发了包含聚合物和生物活性填料的生物复合装置，生物活性填充剂是HA、β-TCP等，改善了机械强度、中和酸性副产物并增强其生物活性和降解速率。用于制造矫形装置的广泛使用的生物复合材料组合物是PLLA、PLGA、PLDLA与HA、β-TCP等的组合。

本领域中提到了涉及这种矫形生物可吸收复合材料的一些专利。

表1列出了这些专利的清单。

表1

一些非专利文献报道清单也在下面引用(表2)。表2

通过彻底的专利和非专利文献调查，观察到由PLLA、PLGA和PDLLA制备的市售产品具有以下缺点：

1.释放引起炎症(免疫)反应的酸性降解副产物，

2.生物活性差，

3.机械性质不匹配，即，杨氏模量不匹配软组织的歇斯底里行为的平台，所述软组织是韧带、肌腱等，导致组织松动，限制了其在韧带和肌腱撕裂修复中的应用，

4.熔点高，导致加工困难。

此外，所引用的现有技术都没有与用于固定的植入物的理想性质相匹配，所述理想特性为骨和软组织固定提供了实质的功效并且还对植入物部位处的所有细菌感染提供了全面抗性。

因此，根据由CDC(疾病控制和预防中心)在2010年发布的国家卫生统计报告，骨折与老年人口之间存在直接相关性，由于人口增长(即全球老龄化人口)的推动，在世界矫形市场上存在制备改进的固定装置的长期需要。金属、陶瓷、聚合物、复合材料等已经开发作为用于矫形装置的材料，但是很少具有与固定用植入物相匹配的理想性质，因此仍然需要和改进目前的材料。

本发明满足了上述长期需求。

发明目的：

本发明的主要目的是提供新型生物可吸收聚合物复合材料，其用于制造矫形装置以适应软组织损伤、小骨折和儿科中的骨折的固定。

本发明的另一目的是提供用于骨-软组织固定的新型生物可吸收聚合物-复合材料，其允许骨组织增殖并支持血管生成。

本发明的又一目的是提供用于骨-软组织固定的新型生物可吸收聚合物-复合材料，其提供更好的生物相容性和骨传导性。

本发明的进一步目的是提供用于骨-软组织固定的新型生物可吸收聚合物-复合材料，其是生物相容的和可吸收的。

本发明的另一个目的是提供用于骨-软组织固定的新型生物可吸收聚合物-复合材料，其是经济的并因此对于大众化人群可得。

附图说明：

图1显示了通过微复合(micro-compounding)和注射成型而制备的测试生物材料组合物的示意图。

图2显示了测试样品的拉伸强度数据的比较分析。

图3显示了PCL和蚕丝-PCL(5、10、20、30、40％填料)复合材料的拉伸模量数据。

图4显示了％溶血率测定法的示意图。

图5显示了在测试生物材料复合材料与人血液孵育4小时后的％溶血率样品。A-盐水(阴性)，B-5％蚕丝-PCL，C-10％蚕丝-PCL，D-20％蚕丝-PCL，E-30％蚕丝-PCL，F-40％蚕丝-PCL，G-0.1％Triton-X(阳性)。

图6显示了A)阴性对照和40％蚕丝-PCL以及B)阳性(Triton-X处理)的显微图像。

图7显示了测试生物材料组合物(蚕丝-PCL复合材料)与阴性和阳性对照相比的％溶血率。

图8显示了APTT和PT测定法的方法学的示意图；(A)贫血小板血浆(PPP)的制备，(B)和(C)使用PPP的APTT和PT测定法中的顺序步骤。

图9显示了与阴性对照(生理盐水)相比，测试生物材料组合物(蚕丝-PCL复合材料)的凝血酶原时间。

图10显示了血小板计数(PC)测定法的方法学的示意图；(A)富含血小板血浆(PPP)的制备，(B)使用PRP的PC测定法中的连续步骤。

图11显示了与人血液孵育后，与阴性对照(生理盐水)和阳性对照(0.1％Triton-X)相比，不同测试生物材料组合物(蚕丝-PCL复合材料)对血小板计数的影响。

图12显示了血液相容性数据：对于测试样品(MgO-蚕丝-PCL复合材料)的(A)％溶血和(B)血小板计数值。

图13显示了血液相容性数据：对于测试样品的(A)aPTT和(B)PT值；M1-5％蚕丝-10％MgO-PCL，M2-5％蚕丝-20％MgO-PCL，M3-10％蚕丝-10％MgO-PCL，M4-10％蚕丝-20％MgO-PCL，M5-20％蚕丝-10％MgO-PCL，M6-20％蚕丝-20％MgO-PCL，M7-阴性对照＝盐水，M8-阳性对照＝用于aPTT的肝素。

图14显示了蚕丝-PCL复合材料的模制狗骨形的拉伸测试样本(ASTM D-638V型)。

图15显示了MgO-蚕丝-PCL复合材料的模制狗骨形的拉伸测试样本(ASTM D-638V型)。

发明详述：

本发明公开了用于骨头软组织固定的新型生物可吸收的生物相容的聚合物复合材料，其可用于制备不同的矫形装置，最终适应软组织损伤、小骨骨折、儿科中的骨折等的固定。

聚合物复合材料优选地由纳米颗粒形式的生物可吸收聚合物例如聚ε-己内酯(PCL)、天然纤维蚕丝丝素蛋白和骨传导组分如氧化镁(MgO)的共混物组成。

其中，已经添加天然纤维蚕丝丝素蛋白和MgO作为填料。然而，机械、热和降解性质可以通过使用从家蚕(Bombyx mori)提取的天然纤维蚕丝丝素蛋白来定制。

该组合物中使用的成分是FDA批准的。

详细的组成以及重量百分比如下：

i)氧化镁(MgO)或其他陶瓷填料→5至30％，

ii)蚕丝丝素蛋白或其他天然纤维→5至30％，

iii)聚合物基质，如聚己内酯和其他生物可吸收聚合物→40至90％。

图1用框图说明了这个组成。

因此，寻找对含有或不含有MgO纳米颗粒组合物(5％至30％)(或其它陶瓷填料如HA、β-TCP、SiO₂、CaO、CaCO₃等，聚己内酯中质量足以达到100％(或其他生物可吸收聚合物，即PLLA、PLGA等)的脱胶的蚕丝组合物(5％至30％)的保护。

机械性质、降解速率和生物活性/生物矿化的可调节对于不同的骨-软组织固定应用是期望的，这可以通过改变填料浓度(MgO纳米颗粒和蚕丝纤维)来实现，即与高负荷承受应用即小儿或小骨折固定等相比，对于像软组织固定那样的低负荷承受应用，期望较低的机械强度。这可以通过改变填料浓度来实现。

在这种组合物中，PCL已经被用作主要的聚合物基质，与常规使用的PLLA、PLGA相比具有一些优点。

i)人组织即松质骨、韧带、肌腱等的机械性质(杨氏模量)的范围为0.02-2.31GPa，大部分聚合物即PLLA、PLGA等的范围为2-3GPa，这在所需范围的上限，而PLC为0.2-0.5GPa，这可以调节以匹配所需的机械性质，通过使用陶瓷颗粒、天然纤维等的填料加强，或聚合物共混物中聚合物的比例(PCL：PLLA/PLGA)可以变化以实现期望的机械性质谱。

ii)较低的熔点使其加工更容易，

iii)它是无毒的、生物相容的聚合物，

iv)它产生非炎性降解产物如水和二氧化碳，

v)环境友好的，

vi)良好的热塑性和模具能力，

vii)与多种聚合物具有良好的相容性。

由于高结晶度，PCL降低了限制其应用的降解，然而，其降解速率可以通过添加亲水性填料而调整，这又导致聚合物复合材料经受通过大块和表面侵蚀的降解(而不是，仅限于在纯聚合物情况下的表面侵蚀)，因此增强了降解速率。其机械性质、降解动力学、生物活性等可根据填料浓度进行调整。

氧化镁纳米颗粒已被渗入FDA批准的生物相容性聚合物(如PLLA)，以配制复合生物材料，为各种生物医学应用提供纯聚合物的机械和生物性质的改善。

以下给出一些代表性实例的MgO纳米颗粒作为陶瓷填料：

1)表面改性的氧化镁(g-MgO)纳米颗粒(1、2、3、4、5％w/w)负荷的PLLA复合材料具有改善的体外机械和生物学性质，

2)MgO-聚苯乙烯复合材料(5、10、15％MgO w/w)以改善复合材料的机械(拉伸强度和模量)性质。

3)PLLA中10％和20％MgO w/w，含有和不含10％HA w/w以改善复合材料的体外生物学性能(成骨细胞粘附和增殖，生物降解)。

此外，从家蚕提取的天然蚕丝丝素蛋白也改善了PCL的机械性质。

根据图2，聚合物复合材料的特征还在于实质上增强的拉伸性质(强度和模量)，因此迄今为止已经进行了一些精细的测试。

为了研究不同纤维-聚合物复合材料的机械性质，根据ASTM标准制备狗骨形的拉伸测试样本(D638TypeV)。从应力-应变数据中提取机械性质(拉伸强度，拉伸模量)并进行比较以理解增加的填料添加对蚕丝-PCL复合材料的力学行为的影响。

图2示例说明了试验样品(N＝3)的拉伸强度数据的比较分析。

从图2和图3可以看出，(A)PCL和蚕丝-PCL(5、10、20、30和40％填料)复合材料的拉伸强度数据，P<0.05*，P<0.01**，P<0.001***，PCL对比蚕丝-PCL复合材料和P<0.05#，5％蚕丝-PCL对比10％蚕丝-PCL；(B)PCL和蚕丝-PCL复合材料的拉伸模量数据，P<0.05*，P<0.01**，P<0.001***，PCL对比蚕丝-PCL复合材料和P<0.05#，P<0.01##，P<0.001###，蚕丝-PCL复合材料对比5％蚕丝-PCL复合材料(SP＝蚕丝-PCL，前缀数字＝填料浓度)。

因此，从图2和图3可以得出结论，通过相对于纯聚合物添加填料纤维，拉伸性质得到显著改善。使用40％填料，拉伸强度增加约2倍，而模量增加10倍，这是所有测试的样品中最高的。拉伸性质的增加可归因于通过脱胶，由于丝胶，去除天然蚕丝表面上的亲水性，从而使蚕丝纤维疏水(蚕丝蛋白)，这有助于填料和疏水性聚合物基质之间更好的界面结合，从而改善机械性质。

除了改善PCL的机械性质并利用其独特的抗细菌性质来对抗造成植入物相关感染的微生物之外，MgO纳米颗粒作为潜在的生物活性填料以赋予生物活性被开发。

尽管在本发明中MgO被认为是优选的生物陶瓷材料，但也可以使用其他陶瓷材料，例如HA，二氧化硅，碳酸钙，氧化钙，三硅酸钙，三硅酸钙镁，含钙化合物如磷酸单、二、八、三钙及其混合物。本发明的组合物还可以含有包含金属氧化物如氧化钙、二氧化硅、氧化钠等及其混合物的生物活性玻璃。

因此，本生物复合材料是生物活性纳米填料即MgO、HA等和蚕丝丝素蛋白在生物可吸收的FDA批准的聚合物基质即PCL、PLLA等或其混合物中的共混物。

由于植入物的生物相容性、骨传导性和机械稳定性，生物复合材料已被广泛用于矫形应用。然而，这种生物复合材料的植入导致由于骨吸收增加的骨基质损害，因为其可能不平衡骨重塑，随后是炎症反应，这进而引起植入物松动作为颗粒碎片的生物学后果。

为了克服这个缺点，已经使用双膦酸盐(BP)类似物作为在植入物上的涂层或者掺入聚合物基质中，通过与破骨细胞直接反应来抑制植入物附近的骨溶解，根据本发明的。还可以掺入抗生素以治疗在植入物部位的骨髓炎和炎症。

MgO填料还可以赋予生物复合材料以抗细菌和抗骨吸收活性，以消除对骨植入物的抗生素和双膦酸盐涂层的需要。

个别成分的制备如下：

材料和方法

制造中使用的材料

1.脱胶的丝：i)丝茧家蚕是从与Research Extension Centre,Central SilkBoard C/o:District Sericulture Development Office,Yashatara Bunglow,NearJanade Saw Mill,Dwarka Circle,Nasik(Maharashtra)-422001相关的养蚕农民获得的，(更多信息可在Regional Office,Central Silk Board,No.16,Second Floor,MittalChambers,Nariman Point,孟买-400021找到)，ii)购自Sigma Aldrich的碳酸钠和iii)超纯水。

2.聚-ε-己内酯(分子量80,000)购自Sigma Aldrich(德国)。

3.使用i)氯化镁盐(SD chemicals，孟买)，ii)NaOH(SD chemicals，孟买)合成氧化镁纳米颗粒。

用于制备蚕茧脱胶的方法和程序

遵循由Kaplan等人给出的以下方案以从蚕丝丝素蛋白去除丝胶：

i.通过处理家蚕丝蚕茧制备脱胶的蚕丝纤维。在5升烧杯中装入2升超纯水并用铝箔覆盖，然后加热至沸腾。

ii.将测量量为0.02M的碳酸钠加入沸水中并充分搅拌以完全溶解。

iii.将茧加入沸腾的碳酸钠溶液中并搅拌30分钟。

iv.煮沸后，用刮勺取出蚕丝丝素蛋白，并通过在超纯冷水中冲洗进行冷却，从蚕丝中挤出多余的水。

v.然后将蚕丝丝素蛋白在搅拌板上搅拌而在1升水中冲洗20分钟。

vi.步骤4和5重复两次，总共三次冲洗。

vii.第三次洗涤后，取出蚕丝纤维，充分挤压，然后铺在一片干净的铝箔上。

viii.使蚕丝丝素蛋白在通风橱中过夜干燥。

ix.将干燥的脱胶的蚕丝丝素蛋白切割成长度为约5-10mm以用作填料。

氧化镁纳米颗粒的制备：

采用简单的氢氧化物沉淀法进行氧化镁纳米颗粒的合成。

i.将氯化镁盐(SD chemicals，孟买)溶液(1mol/L)加入NaOH的碱溶液(SDchemicals，孟买)(2mol/L)。

ii.在水浴/热板上剧烈搅拌3小时，反应混合物温度保持在80℃。

iii.在沉淀，使母液中形成的白色氢氧化镁在室温下老化1天。

iv.老化后，将悬浮液在15℃以10,000rpm离心10分钟，

v.将上清液倒出并加入新鲜的MiliQ水以洗涤3次，然后用乙醇洗涤。

vi.然后将沉淀物在60℃的烘箱中干燥4小时。

vii.然后将干燥的样品进行水热处理，即加热到250℃保持1小时，370℃保持2小时和450℃保持3小时，以去除水分子并从Mg(OH)₂中获得MgO纳米颗粒。

用微复合和注射成型PCL-丝复合材料制造复合材料

选择微复合(双螺杆挤出)作为复合材料制造的方法，因为它：(i)确定混合过程中填料的均匀分布和分散，并因此生物活性的更均匀成核位点；和(ii)提供消除溶剂的环境友好的制备方法，从而使炎性体内应答最小化。

将所有脱胶的蚕丝纤维切割成5-10mm的长度以避免与微型混合器螺杆卷绕，并在50℃下预干燥24小时以去除痕量水分。蚕丝纤维/PCL复合材料样品通过使用Xplore DSM5cm³双螺杆微型挤压机来制成。

将不同填料浓度10％、20％、30％和40％的蚕丝纤维用于与PCL进行熔融混合。在微复合机器内部的所有混合区域保持160℃的均匀温度。微复合器的操作条件分别设定螺杆速度、混合温度和混合时间为150rpm、160℃和15分钟。将预先称重量的蚕丝纤维和PCL供料至双螺杆挤压机中。在混合结束时，将挤出物收集在适合注射成型(Xplore DSM5cm³)的活塞筒中。注射成型通过加工参数进行，即料筒温度、模具温度和压力分别设定为160℃、30℃和3bars。根据ASTM D638V型(图1)以狗骨形来制备拉伸测试样本。

图14显示了模制的狗骨形的拉伸测试样本(ASTM D-638V型)。A)PCL，B)10％蚕丝-PCL，C)20％蚕丝-PCL，D)30％蚕丝-PCL和E)40％Silk-PCL。

MgO-Silk-PCL复合材料

在混合之前，将蚕丝纤维切割成5mm纤维，在熔融混合之前将MgO纳米颗粒粉末进行预干燥以去除痕迹水分。

浓度为10％、20％和30％的MgO填料与浓度为5％、10％、20％和30％的蚕丝纤维混合(图1)，在PCL聚合物基质中质量足以达到100％w/w。因此，制备了总共12套MgO-蚕丝-PCL复合材料，以及一套单独的PCL进行比较分析(图15)，使用微复合机和注射成型机以获得拉伸样本。然后对这些标本进行各种分析，以评估它们在矫形生物材料应用中的潜力。

图14示例显示了蚕丝-PCL复合材料的模制狗骨形的拉伸测试样本(ASTM D-638V型)；(A)PCL，(B)5％Silk-PCL，(C)10％Silk-PCL，(D)20％Silk-PCL，(E)30％Silk-PCL，(F)40％Silk-PCL。

图15示例显示了用于MgO-蚕丝-PCL复合材料的模制狗骨形的拉伸测试样本的不同组成(ASTM D-638V型)。

1)5％蚕丝-PCL：

A)5％蚕丝-10％MgO-PCL，

B)5％蚕丝-20％MgO-PCL，

C)5％蚕丝30％Mgo-PCL，

2)10％蚕丝-PCL：

D)10％蚕丝-10％MgO-PCL，

E)10％蚕丝-20％MgO-PCL，

F)10％蚕丝30％MgO-PCL，

3)20％蚕丝-PCL：

G)20％蚕丝-10％MgO-PCL，

H)20％蚕丝-20％MgO-PCL，

I)20％蚕丝-30％MgO-PCL，

4)30％蚕丝-PCL：

J)30％蚕丝-10％MgO-PCL，

K)30％蚕丝-20％MgO-PCL，

L)30％蚕丝30％MgO-PCL

一些临床测试结果显示本发明中使用的生物可吸收聚合物复合材料的增强效力。

新型生物可吸收组合物的各种测试结果如下：

尽管兔模型的临床前测试正在进行中，以证明已开发的矫形生物材料的生物安全性，但本发明人可以根据事先获得研究所伦理委员会和研究所生物安全委员会的许可，成功地对具有人血的所述生物材料组合物进行血液相容性测试。评估三个参数以检查生物复合材料是否对人血细胞无害并且不会对其凝血过程产生不利影响。

A)％溶血率：为了评估测试生物材料在人血存在下孵育时的红细胞溶解的量。

图4示例显示了用于％溶血率测定法的方法学的示意图。

图5示例显示了将测试生物材料复合材料与人血孵育4小时后的％溶血率样品。

A＝生理盐水(阴性对照)，B＝PCL，C＝5％蚕丝-PCL，D＝10％蚕丝-PCL，E＝20％蚕丝-PCL，F＝30％蚕丝-PCL，G＝40％蚕丝-PCL和H＝0.1％Triton-X(阳性对照)。上清液的红色表明溶血(阳性对照)；用(B)试验样品(40％Silk-PCL)、(C)阴性对照和(D)阳性对照孵育的血液中红细胞的代表性光学显微镜图像，比例尺＝50μm。

A)阴性对照和40％蚕丝-PCL，B)阳性(Triton-X处理)的显微图像已由图6显示。

图7示例显示了测试生物材料组合物(蚕丝-PCL复合材料)与阴性和阳性对照相比的％溶血率。

B)活化的部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)：

血浆APTT和PT测试通常用于评估测试生物材料对血液凝血性质的影响。

图8示例显示了APTT和PT测定法的方法学的示意图；(A)贫血小板血浆(PPP)的制备，(B)和(C)使用PPP的APTT和PT测定法中的顺序步骤。

在图9中显示了测试生物材料组合物(蚕丝-PCL复合材料)与阴性对照(生理盐水)相比的凝血酶原时间。

从图9可以看出，(A)动态血液凝固时间(s)：与NC＝阴性对照(生理盐水)相比，用测试生物材料样品(PCL和SP＝蚕丝-PCL复合材料和前缀数字＝填充物浓度)处理的血液样品的凝血酶原时间(PT)和活化的部分凝血活酶时间(APTT)；

C)血小板计数(PC)：研究生物材料对血小板计数的影响。如果生物材料表面促进血小板活化，则可能导致血小板粘附/聚集(最终血栓形成)，因此血小板计数减少。

图10示例显示了血小板计数(PC)测定法的方法学的化学；(A)富含血小板血浆(PPP)的制备，(B)使用PRP的PC测定法中的连续步骤。

根据图11，已经示例显示了在与人血孵育后，与阴性对照(生理盐水)和阳性对照(0.1％Triton-X)相比，不同测试生物材料组合物(蚕丝-PCL复合材料)对血小板计数的影响。

MgO-蚕丝-PCL复合生物材料的血液相容性研究数据：

测试样品的血液相容性通过测试参数(例如％溶血率、血小板计数、活化的部分凝血活酶时间和凝血酶原时间)在人血中进行评估。

图12示例显示了血液相容性数据：对于测试样品MgO-蚕丝-PCL复合材料的(A)％溶血和(B)血小板计数值。

从图13看出，血液相容性数据：对于测试样品的(A)aPTT和(B)PT值；M1-5％蚕丝-10％MgO-PCL，M2-5％蚕丝-20％MgO-PCL，M3-10％蚕丝-10％MgO-PCL，M4-10％蚕丝-20％MgO-PCL，M5-20％蚕丝-10％MgO-PCL，M6-20％蚕丝-205MgO-PCL，M7-阴性对照＝盐水，M8-阳性对照＝用于aPTT的肝素。

结果与讨论：

由于凝血酶原时间(9-15秒)和活化的部分凝血活酶时间(25-35秒)均在正常范围内，所有测试组合物均未显示出对血液凝固性质的有害影响，也不有害地影响血细胞，所有测试复合材料的％溶血率低于0.5％(<1％：非溶血，1-3％：轻度，3-5：中度，以及>5％严重溶血)，并且血小板计数也在正常范围内，即1.5-3.5×105个细胞/μL人血(图10和11)。

因此，通过使用人血液研究血液相容性的各种参数的所有观察表明，所研究的生物材料组合物是血液相容的，即不干扰正常血细胞活力、计数、凝血过程等，并且适合于涉及与人血液接触的生物医学用途。

本发明的非限制性优点如下：

(1)用于更广泛的临床应用的可调节的机械、生物学特性(根据填料负荷)；

a)由于蚕丝纤维和MgO增强，与骨骼或软组织相匹配的强度：无应力屏蔽，

b)更高的生物矿化和生物相容性，

c)可调整的生物降解以匹配骨或软组织愈合速率，

(2)由于MgO纳米颗粒的抗细菌性质的局部感染抗性，

(3)抗再吸收能力Mg²⁺离子有助于正确的骨重建，

(4)由于碱性Mg²⁺离子对PCL酸性降解副产物的中和作用，没有局部炎症反应(如PLLA植入物)，

(5)由于使用廉价的/容易获得的/可合成的原材料和完善的制备工艺而获得经济的生物材料复合材料。

本发明的组合物可以用于涵盖任何类型的组织修饰(硬组织如骨和/或软组织如肌腱、韧带等)的广泛方法，包括组织修复、重建、重塑，也包括在影响孔口例如嘴和鼻子的方法中(例如，本文所述的组合物可以用于牙科手术)。

本发明不限于人类患者；它可以很好地用于开发用于兽医应用的生物可吸收矫形装置，以解决动物中的不同骨异常，所述动物是宠物(例如狗和猫)、农场动物(例如山羊、绵羊、牛、猪、马)、实验动物(啮齿动物如大鼠和小鼠以及非啮齿动物如兔)和野生动物。

Claims

1.用于骨软组织固定的新型生物可吸收聚合物复合材料，其包含：

i)蚕丝丝素蛋白→5至30％

ii)生物可吸收聚合物基质→40至90％

iii)氧化镁或其他陶瓷填料→5至30％。

2.权利要求1的新型生物可吸收聚合物复合材料，其中从家蚕提取蚕丝丝素蛋白并使用Na2CO3热浴法进行脱胶。

3.权利要求1的新型生物可吸收聚合物复合材料，其至少包含选自聚己内酯(PCL)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯)(PLDLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA-TMC)、聚二氧杂环己酮(PDO)等的生物可吸收聚合物。

4.权利要求1的新型生物可吸收聚合物复合材料，其中所述填料选自氧化镁(MgO)，羟基磷灰石(HA)，β-磷酸三钙(β-TCP)，二氧化硅(SiO₂)，氧化钙(CaO)，碳酸钙(CaCO₃)，三硅酸钙，三硅酸钙镁，含钙化合物如磷酸单、二、八、三钙，优选地是MgO。

5.权利要求1的组合物，任选地包含含有金属氧化物如氧化钙、二氧化硅、氧化钠及其混合物的生物活性玻璃。

6.制备权利要求1的聚合物复合材料的方法，包括以下步骤：

蚕丝-PCL复合材料的生产和MgO-蚕丝-PCL复合材料的形成；

其中所述蚕丝-PCL复合材料的所述生产包括以下步骤：

-在预干燥以去除痕量水分之后，将脱胶的蚕丝纤维切割成5-10mm的长度；

-如本文描述的以不同的浓度将蚕丝纤维与PCL混合；

-将所述蚕丝纤维和PCL供料到双螺杆挤压机中进行进一步的混合并且收集到活塞筒中，所述活塞筒适合注射成型机；并且

-所述MgO-蚕丝-PCL复合材料的所述生产包括以下步骤：

-将蚕丝纤维切割成小块；

-将切割的蚕丝纤维、MgO纳米颗粒粉末与预干燥的PCL聚合物粒料混合；

-将不同浓度的MgO填料与不同浓度的蚕丝纤维混合，以获得新型生物可吸收聚合物复合材料。

7.权利要求6的方法，其中所述蚕丝纤维的浓度为5％、10％、20％和30％。

8.权利要求6的方法，其中蚕丝纤维和MgO填料与PCL的混合以分别是100-200rpm的速度，10-20分钟的持续时间和140-180℃的温度进行。