CN114404674A - 一种生物相容性良好的可降解界面螺钉及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种生物相容性良好的可降解界面螺钉及其制备方法，按照质量百分比计，包括如下组分：55％～70％的可溶性丝素蛋白，0～40％的生物陶瓷或者0～40％的生物玻璃，5％～15％的丝素蛋白溶液，生物陶瓷和生物玻璃的质量百分比不同时为0。所述可降解界面螺钉具有合适的弹性模量和机械强度，具有优良的生物相容性和可降解性，并且其组成成分中含有一定比率的生物陶瓷或者生物玻璃材料，促进新骨生成速度快，能够有效加快ACL重建后良好愈合，与人体组织具有良好兼容性，对人体无毒害作用，不需要二次手术取出。

Description

一种生物相容性良好的可降解界面螺钉及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，尤其是涉及一种生物相容性良好的可降解界面螺钉及其制备方法，用于临床前交叉韧带重建。
背景技术
前交叉韧带(Anterior Cruciate Ligament，简称ACL)撕裂是最为常见的运动型损伤，临床专家一致认为手术重建是恢复膝关节功能的最有效方式。据估计，在美国，每年大约有20万例前交叉韧带损伤的病人，其中有10万至15万例病人接受了重建手术，我国每年的前交叉韧带重建术的数量也达到了约3万例。目前临床上普遍采用钛合金、聚醚醚酮、聚乳酸或镁合金界面螺钉对替代肌腱移植物进行固定，虽然大部分患者可基本恢复其膝关节功能，但每年有15％以上重建后愈合不理想。大量研究显示这可能与现有界面螺钉材质有关。钛合金和聚醚醚酮不可降解，优势在于强度高、韧性好，缺点是缺乏生物活性、弹性模量过高(110～120GPa)，容易引发应力遮挡，容易导致ACL重建后愈合不良问题。聚乳酸可降解，但是机械强度低(抗拉强度约15MPa)，降解过程释放酸性低聚物，容易造成无菌炎症，影响骨愈合。镁合金也可降解，降解产物呈碱性，但是降解偏快，常因为局部碱性过强而造成溶骨现象，对机体损害严重，严重制约了镁合金材料在医用植入物应用方面的发展。
在以上医用材料的种种缺点的背景下，寻找生物相容性更好的可降解内植入物材料，是生物材料领域发展的新方向。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种生物相容性良好的可降解界面螺钉及其制备方法，所述可降解界面螺钉具有合适的弹性模量和机械强度，具有优良的生物相容性和可降解性，并且其组成成分中含有一定比例的生物陶瓷或者生物玻璃材料，促进新骨生成速度快，能够有效加快ACL重建后良好愈合，与人体组织具有良好兼容性，对人体无毒害作用，不需要二次手术取出。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种生物相容性良好的可降解界面螺钉，按照质量百分比计，包括如下组分：55％～70％的可溶性丝素蛋白，0～40％的生物陶瓷或者0～40％的生物玻璃，5％～15％的丝素蛋白溶液，生物陶瓷和生物玻璃的质量百分比不同时为0。
优选的，生物陶瓷为羟基磷灰石、磷酸三钙和硫酸钙中的一种或者多种的混合物。
优选的，生物玻璃为氧化钙、氧化硅、氧化磷、氧化钠、氧化镁、二磷酸氢钙和二氧化钛的熔混物。
优选的，生物陶瓷和生物玻璃的粒径为10～50微米。
优选的，采用无丝打印技术制备。
所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉的制备方法，包括：
步骤一、将各原料混合，得到混合料；
步骤二、将混合料搅拌均匀，得到膏体；
步骤三、将膏体进行无丝打印，得到界面螺钉中间品；
步骤四、将界面螺钉中间品冻干，得到界面螺钉粗坯；
步骤五、将界面螺钉粗坯进行数控精密车削，得到界面螺钉成品。
优选的，步骤二包括：
a)将混合料进行均质，采用的均质机转速为1000～2200rad/min，均质时间为10～60s，得到搅拌均匀的膏体；
b)将搅拌均匀的膏体装入点胶针筒中；
c)对点胶针筒中的膏体进行脱泡，脱泡采用的转速为2500～3000rad/min，每次脱泡时间3～8min，脱泡2～4次，得到脱泡的膏体。
优选的，步骤四中，冻干参数为：冻干温度-35～-45℃，真空度5～20Pa，冻干时间24～48h。
优选的，步骤五中，车削参数为：主轴转速2000～3500rpm，进给速度为200～500mm/min，其它按预先编制好的数控程序执行车削，车削完成后用风枪吹净零件表面碎屑。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明的界面螺钉主要由丝素蛋白搭配一定量的生物陶瓷或生物玻璃混合物制备得到，植入人体内后丝素蛋白会逐渐酶解，降解产物为氨基酸和多肽，可完全被人体吸收，没有任何毒副作用。少量的生物陶瓷和生物玻璃能够促进新骨生成，当界面螺钉植入到韧带固定孔道中时，随着丝素蛋白开始降解，与它混合的生物陶瓷或生物玻璃随之释放，生物陶瓷材料中的磷酸钙等降解产物具有诱导骨再生和促进骨愈合的功效。成骨细胞在富含生物陶瓷的环境中生长速度更快，能有效促新骨生成，使韧带固定更紧密，之后随着界面螺钉的逐步降解，孔道逐渐填满新生的骨组织，达到永久性固定前交叉韧带的目的。
本发明界面螺钉采用无丝打印(Filament Free Printing,FFP)技术的工艺制备，相比较于熔融沉积制造FDM，不需要生产丝素蛋白线材，工序更短，不需要加热且丝素蛋白与生物陶瓷或生物玻璃的混合更均匀。
附图说明
图1为本发明所述界面螺钉示意图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明所述的界面螺钉，按照质量百分比计，包括如下组分：55％～70％的可溶性丝素蛋白，0～40％的生物陶瓷或者0～40％的生物玻璃，5％～15％的丝素蛋白溶液。生物陶瓷和生物玻璃的百分比不同时为0。
生物陶瓷为羟基磷灰石、磷酸三钙和硫酸钙中的一种或者多种的混合物。
生物玻璃为氧化钙、氧化硅、氧化磷、氧化钠、氧化镁、二磷酸氢钙和二氧化钛的熔混物。
所述的界面螺钉制备方法，包括：
步骤一、原料称量和混合
使用电子天平，按照界面螺钉生产工艺配方称取一定量的可溶性丝素蛋白、生物陶瓷或者生物玻璃粉末和5～15wt％的丝素蛋白溶液。丝素蛋白溶液是脱去丝胶后的蚕丝纤维经一系列的纯化工艺精制后所得的淡黄色澄清蛋白水溶液。
生物陶瓷或者生物玻璃的粒径为10～50微米，称量完成后，将三种物料一起置于料杯中，进行原料混合。
步骤二、搅拌
a)取出装有混合物料的料杯放置在浆料均质机中，设置均质机搅拌参数：1000～2200rad/min，运行时间10～60s。其中先运行1次使膏体初步混合，再运行2-3次，得到搅拌均匀的膏体。
b)在工作台上使用药匙将膏体装入点胶针筒中，并盖上胶塞和堵头。
c)将装有膏体的点胶针筒放入脱泡机中脱泡，设置参数：2500～3000rad/min，运行时间3～8min，进行脱泡，运行2～4次，得到脱泡的可打印膏体。膏体低温保存，当天使用。
步骤三、无丝挤出3D打印
将装有膏体的点胶针筒与生物陶瓷打印头连接，调节气压为0.4～0.6MPa，点击挤料，直至挤出连续膏体。打开计算机载入界面螺钉的G code文件，点击运行，开始打印。打印完成后，将打印的中间品放置于-20℃冰箱内暂存。
步骤四、冻干
取出暂存的界面螺钉中间品，放入冻干机冻干仓，冻干参数为冻干温度-35～-45℃，真空度5～20Pa，冻干时间24～48h。在冻干时，置于冻干仓内界面螺钉中间品的总体积应不大于2.4×105mm3。冻干结束后，打开充气阀，待冻干仓内外压差平衡，打开冻干机仓门取出冻干品，尽快进入下一道工序。
步骤五、车削
将上述步骤四冻干后的界面螺钉粗坯进行数控精密车削，车削参数为：主轴转速2000～3500rpm，进给速度为200～500mm/min，其它按预先编制好的数控程序执行车削。车削完成后用风枪吹净零件表面碎屑，得到界面螺钉成品；
步骤六、包装
对上述步骤五制备的界面螺钉成品进行无菌包装。
步骤七、灭菌
对上述步骤六包装好的界面螺钉成品进行环氧乙烷或辐照灭菌，得到医用可植入的界面螺钉产品，示意图如图1。
实施例一：
本发明可降解的界面螺钉采用天然丝素蛋白为主，添加少量的生物陶瓷材料或生物玻璃材料制备得到。其中制备方法，包括以下步骤：
步骤一、原料称量和混合
使用电子天平，称取55wt％的可溶性丝素蛋白、40wt％的β-磷酸三钙粉末和5wt％的丝素蛋白溶液。其中β-磷酸三钙的粒径为10微米，称量完成后，将三种物料一起置于料杯中，进行原料混合。
步骤二、搅拌
a)取出装有混合物料的料杯放置在浆料均质机中，设置均质机搅拌参数：1000rad/min，运行时间10s。先运行1次使膏体初步混合，再运行2次，得到搅拌均匀的膏体。
b)在工作台上使用药匙将膏体装入点胶针筒中，并盖上胶塞和堵头。
c)将装有膏体的点胶针筒放入脱泡机中脱泡，设置参数：2500rad/min，运行时间3min，进行脱泡，运行2次，得到脱泡的可打印膏体。膏体低温保存，当天使用。
步骤三、无丝挤出3D打印
将装有膏体的点胶针筒与生物陶瓷打印头连接，调节气压为0.4MPa，点击挤料，直至挤出连续膏体。打开计算机载入界面螺钉的G code文件，点击运行开始打印。打印完成后，将打印的中间品放置于-20℃冰箱内暂存。
步骤四、冻干
取出暂存的界面螺钉中间品，放入冻干机冻干仓，放置参数为冻干温度-35℃，真空度5Pa，冻干时间24h。在冻干时，置于冻干仓内界面螺钉中间品的总体积应不大于2.4×105mm3。冻干结束后，打开充气阀，待冻干仓内外压差平衡，打开冻干机仓门取出冻干品，尽快进入下一道工序。
步骤五、车削
将上述步骤四冻干后的界面螺钉粗坯进行数控精密车削，车削参数为：主轴转速2000rpm，进给速度为200mm/min，其它按预先编制好的数控程序执行车削。车削完成后用风枪吹净零件表面碎屑，得到界面螺钉成品；
步骤六、包装
对上述步骤五制备的界面螺钉成品进行无菌包装。
步骤七、灭菌
对上述步骤六包装好的界面螺钉成品进行环氧乙烷或辐照灭菌，得到医用可植入的界面螺钉产品。
本实施例一制得的丝素蛋白和β-磷酸三钙复合材料界面螺钉，弹性模量5GPa，与人体皮质骨弹性模量(15～20GPa)类似，抗拉强度约80MPa，力学性能同样能满足临床需求。采用Hank's模拟体液浸泡4周后，所述丝素蛋白β-磷酸三钙复合界面螺钉的体外降解速率约在1.3～1.5mm/年。植入人体内后，丝素蛋白会逐渐酶解，降解产物为氨基酸和多肽。β-磷酸三钙能在体内安全降解。由该实施例一制备的界面螺钉降解周期约为2.5年，降解速率也符合ACL重建后骨愈合的临床要求。可完全被人体吸收，没有任何毒副作用。
实施例二：
一种由丝素蛋白制备的界面螺钉的制备方法，其中包括以下步骤：
步骤一、原料称量和混合
使用电子天平，称取60wt％的可溶性丝素蛋白、30wt％的硫酸钙粉末和10wt％的丝素蛋白溶液。其中硫酸钙的粒径为30微米，称量完成后，将三种物料一起置于料杯中，进行原料混合。
步骤二、搅拌
a)取出装有混合物料的料杯放置在浆料均质机中，设置均质机搅拌参数：1500rad/min，运行时间30s。其中先运行1次使膏体初步混合，再运行3次，得到搅拌均匀的膏体。
b)在工作台上使用药匙将膏体装入点胶针筒中，并盖上胶塞和堵头。
c)将装有膏体的点胶针筒放入脱泡机中脱泡，设置参数：2800rad/min，运行时间5min，进行脱泡，运行3次，得到脱泡的可打印膏体。膏体低温保存，当天使用。
步骤三、无丝挤出3D打印
将装有膏体的点胶针筒与生物陶瓷打印头连接，调节气压为0.5MPa，点击挤料，直至挤出连续膏体。打开计算机载入界面螺钉的G code文件，点击运行开始打印。打印完成后，将打印的中间品放置于-20℃冰箱内暂存。
步骤四、冻干
取出暂存的界面螺钉中间品，放入冻干机冻干仓，放置参数为冻干温度-40℃，真空度15Pa，冻干时间36h。在冻干时，置于冻干仓内界面螺钉中间品的总体积应不大于2.4×105mm3。冻干结束后，打开充气阀，待冻干仓内外压差平衡，打开冻干机仓门取出冻干品，尽快进入下一道工序。
步骤五、车削
将上述步骤四冻干后的界面螺钉粗坯进行数控精密车削，车削参数为：主轴转速2800rpm，进给速度为300mm/min，其它按预先编制好的数控程序执行车削。车削完成后用风枪吹净零件表面碎屑，得到界面螺钉成品；
步骤六、包装
对上述步骤五制备的界面螺钉成品进行无菌包装。
步骤七、灭菌
对上述步骤六包装好的界面螺钉成品进行环氧乙烷或辐照灭菌，得到医用可植入的界面螺钉产品。
本实施例制得的丝素蛋白混合硫酸钙生物陶瓷界面螺钉，弹性模量15GPa，与人体松质骨弹性模量(5～10GPa)类似，抗拉强度约100MPa，力学性能优良。采用Hank's模拟体液浸泡4周后，本实施例界面螺钉的体外降解速率约在1～1.2mm/年。由该界面螺钉植入人体内后会逐渐酶解，降解产物为氨基酸和多肽，以及硫酸根与钙离子，均可完全被人体吸收，没有任何毒副作用。其完全降解周期约为3年，降解速率也符合ACL重建后骨愈合的临床要求。
实施例三：
一种由丝素蛋白和生物陶瓷材料混合制备的界面螺钉的制备方法，其中包括以下步骤：
步骤一、原料称量和混合
使用电子天平，称取70wt％的可溶性丝素蛋白、15wt％的生物玻璃粉末和15wt％的丝素蛋白溶液。其中生物玻璃的粒径为50微米，称量完成后，将三种物料一起置于料杯中，进行原料混合。
步骤二、搅拌
a)取出装有混合物料的料杯放置在浆料均质机中，设置均质机搅拌参数：2200rad/min，运行时间60s。其中先运行1次使膏体初步混合，再运行3次，得到搅拌均匀的膏体。
b)在工作台上使用药匙将膏体装入点胶针筒中，并盖上胶塞和堵头。
c)将装有膏体的点胶针筒放入脱泡机中脱泡，设置参数：3000rad/min，运行时间8min，进行脱泡，运行4次，得到脱泡的可打印膏体。膏体低温保存，当天使用。
步骤三、无丝挤出3D打印
将装有膏体的点胶针筒与生物陶瓷打印头连接，调节气压为0.6MPa，点击挤料，直至挤出连续膏体。打开计算机载入界面螺钉的G code文件，点击运行开始打印。打印完成后，将打印的中间品放置于-20℃冰箱内暂存。
步骤四、冻干
取出暂存的界面螺钉中间品，放入冻干机冻干仓，放置参数为冻干温度-45℃，真空度20Pa，冻干时间48h。在冻干时，置于冻干仓内界面螺钉中间品的总体积应不大于2.4×105mm3。冻干结束后，打开充气阀，待冻干仓内外压差平衡，打开冻干机仓门取出冻干品，尽快进入下一道工序。
步骤五、车削
将上述步骤四冻干后的界面螺钉粗坯进行数控精密车削，车削参数为：主轴转速3500rpm，进给速度为500mm/min，其它按预先编制好的数控程序执行车削。车削完成后用风枪吹净零件表面碎屑，得到界面螺钉成品；
步骤六、包装
对上述步骤五制备的界面螺钉成品进行无菌包装。
步骤七、灭菌
对上述步骤六包装好的界面螺钉成品进行环氧乙烷或辐照灭菌，得到医用可植入的界面螺钉产品。
本实施例制得的丝素蛋白和生物玻璃复合材料界面螺钉，弹性模量20GPa，与人体皮质骨弹性模量(15～20GPa)类似，抗拉强度约120MPa，力学性能同样能满足临床需求。采用Hank's模拟体液浸泡4周后，所述丝素蛋白生物玻璃复合界面螺钉的体外降解速率约在1.4～1.6mm/年。植入人体内后，丝素蛋白会逐渐酶解，降解产物为氨基酸和多肽。生物玻璃使组织和界面螺钉植入物之间形成键合作用。由该实施例三制备的界面螺钉降解周期约为2年，降解速率也符合ACL重建后骨愈合的临床要求。可完全被人体吸收，没有任何毒副作用。
生物玻璃能与骨组织形成键合作用，形成富硅层和碳酸羟基磷灰石层，并吸附存在于组织液中的纤维蛋白、骨诱导蛋白及各种生长因子等人体新骨生长的有关成分，同时促进成骨细胞的繁殖、分化和骨组织的矿化过程，最终形成新的骨组织，长满固定韧带的孔道。将丝素蛋白与生物陶瓷或者生物玻璃混合，制备出的界面螺钉能进一步提高ACL重建后孔道愈合效果。本发明的界面螺钉弹性模量(5～20GPa)更接近于人体骨组织，不会引起应力遮挡效应，且其力学强度适中，抗拉强度约80～120MPa，更接近于人骨抗拉强度，并且在人体组织中具有良好的兼容性，对人体无任何毒副作用，在体内完全降解时间约2～3年，是一种与人体亲和性好、具有良好的生物相容性、可降解性、孔道愈合快，无免疫排斥反应的界面螺钉，满足ACL重建的临床需要。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种生物相容性良好的可降解界面螺钉，其特征在于，按照质量百分比计，包括如下组分：55％～70％的可溶性丝素蛋白，0～40％的生物陶瓷或者0～40％的生物玻璃，5％～15％的丝素蛋白溶液，生物陶瓷和生物玻璃的质量百分比不同时为0。
2.根据权利要求1所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉，其特征在于，生物陶瓷为羟基磷灰石、磷酸三钙和硫酸钙中的一种或者多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉，其特征在于，生物玻璃为氧化钙、氧化硅、氧化磷、氧化钠、氧化镁、二磷酸氢钙和二氧化钛的熔混物。
4.根据权利要求1所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉，其特征在于，生物陶瓷和生物玻璃的粒径为10～50微米。
5.根据权利要求1所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉的制备方法，其特征在于，采用无丝打印技术制备。
6.根据权利要求5所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一、将各原料混合，得到混合料；
步骤二、将混合料搅拌均匀，得到膏体；
步骤三、将膏体进行无丝打印，得到界面螺钉中间品；
步骤四、将界面螺钉中间品冻干，得到界面螺钉粗坯；
步骤五、将界面螺钉粗坯进行数控精密车削，得到界面螺钉成品。
7.根据权利要求5所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉的制备方法，
其特征在于，步骤二包括：
a)将混合料进行均质，采用的均质机转速为1000～2200rad/min，均质时间为10～60s，得到搅拌均匀的膏体；
b)将搅拌均匀的膏体装入点胶针筒中；
c)对点胶针筒中的膏体进行脱泡，脱泡采用的转速为2500～3000rad/min，每次脱泡时间3～8min，脱泡2～4次，得到脱泡的膏体。
8.根据权利要求5所述的生物相容性良好的可降解界面螺钉的制备方法，其特征在于，步骤四中，冻干参数为：冻干温度-35～-45℃，真空度5～20Pa，冻干时间24～48h。
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