CN103933049A - 包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，主要活性成分包括长效β2受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗、糖皮质激素类药物糠酸氟替卡松和长效抗胆碱能药物阿地溴铵，或糠酸氟替卡松和阿地溴铵的生理上可接受的盐，组成复方制剂。三氟甲磺酸维兰特罗具有24h持续扩张血管的作用；糠酸氟替卡松为一种快速起效的强效糖皮质激素，药物持续时间强于其他糖皮质激素；阿地溴铵为长效胆碱能受体拮抗剂，与β2受体激动剂联用，起增效及减少不良反应的作用。三者联用，制备成可吸入复方制剂，因其24小时起效，可日服一次，本发明增强疗效，很好解决了慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者共同存在的依从性问题，应用前景可观。
Description
技术领域
本发明是有关一种包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂及其制备方法，即包含长效β2受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗、长效抗胆碱能药物阿地溴铵和糖皮质激素糠酸氟替卡松的复方制剂，用以有效治疗哮喘及慢性阻滞性肺病等呼吸系统疾病。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease,COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，COPD患病人数多，病死率高，影响民众健康并给社会带来沉重的经济负担。目前COPD已居全球致死原因的第4位，预计到2020年，COPD可能成为世界第3位致死病因。COPD主要表现为不完全可逆的气流受限，病情通常会逐步加重，并与肺组织对有害微粒或有害气体的异常炎症反应有关。由于吸入频次高及装置复杂，治疗依从性成为COPD 和哮喘患者共同存在的医疗难题。因而，能快速起效，且支气管扩张作用可持续24 h 的新一代长效β2受体激动剂(long-acting beta2-agonist,LABA)有望提高治疗的依从性。
三氟甲磺酸维兰特罗（Vilanterol trifenatate）是一个新型经口吸入的长效选择性β2受体激动剂。与沙美特罗相比，起效更快、作用时间更持久。此外，三氟甲磺酸维兰特罗对β2受体的亲合力较对β1受体和β3受体高1000倍，具有高度选择性。临床研究表明，三氟甲磺酸维兰特罗的支气管扩张作用可持续24小时，连续日服一次治疗4周，可明显改善COPD患者的肺功能，且耐受性、安全性均良好，LABA 类效应（血糖水平升高、高血压、血钾水平降低、颤抖和心悸）的不良反应发生率低。
Theravance公司和葛兰素史克公司合作研发的糠酸氟替卡松-三氟甲磺酸维兰特罗上海医药2013年第34卷第15期(8月上)17·专家论坛·复方干粉吸入剂(fluticasone furoate-vilanterol trifenatate/Relovair)也已完成Ⅱ期临床研究。
糠酸氟替卡松(Fluticasone furoate)，化学式：C27H29F3O6S 结构式如下：
糠酸氟替卡松为新型合成氟化糖皮质激素，于2007年4月获美国FDA批准用于治疗季节性和常年性变应性鼻炎，作为一种快速起效的强效糖皮质激素，已成为变应性鼻炎的经典治疗药物。与丙酸氟替卡松相比，糠酸氟替卡松受体亲和力更高；从糖皮质激素受体到细胞核的转运更快，核内滞留时间更长；选择性超过其他糖皮质激素；细胞外流作用降低且细胞内结合增多，药效持续时间延长。与其他糖皮质激素相比，糠酸氟替卡松在应答蛋白酶或机械性细胞损伤过程中保持上皮完整性并降低上皮通透性的作用最强。
阿地溴铵（Aclidinium bromide）是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2 受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有药物治疗哮喘及COPD的不足，提供一种包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂。
本发明的技术方案如下：一种包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其主要活性成分包括长效β2受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗、糖皮质激素类药物糠酸氟替卡松和长效抗胆碱能药物阿地溴铵，或糠酸氟替卡松和阿地溴铵的生理上可接受的盐，组成复方制剂。属日服1次的新型复方药物制剂。
三氟甲磺酸维兰特罗和糠酸氟替卡松以及阿地溴铵合用，具有协同的抗炎和平喘作用，而且可以增强疗效。与单用一种药物相比，可更有效地减少COPD患者的急性加重次数、提高患者肺功能并有效改善其健康状况。一日1次使用，可提高患者治疗的依从性，有助于改善临床COPD的总体疾病控制水平，其临床疗效和安全性良好，尤其适合于中、重度持续哮喘患者以及COPD患者的长期治疗，具有广泛的应用前景。
所述的复方制剂的剂型为：吸入制剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
在上述方案基础上，所述的颗粒剂、片剂及胶囊剂除包含药物以外，还包含其他赋形剂，该赋形剂为填充剂、崩解剂、粘合剂/润湿剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、缓释骨架材料中的一种或几种组合。
在上述方案的基础上，所述的颗粒剂、片剂及胶囊剂的规格为三氟甲磺酸维兰特罗50μg /糠酸氟替卡松800μg /阿地溴铵400μg，所述的颗粒剂、片剂或胶囊剂的制备方法均按照传统的颗粒剂、片剂或胶囊剂的制备方法。
在上述方案的基础上，所述的吸入剂为粉雾剂或气雾剂，三氟甲磺酸维兰特罗的日吸入剂量为25～200μg，糠酸氟替卡松的日吸入剂量为100～900μg，阿地溴铵的日吸入剂量为100～400μg。
进一步的，所述的吸入剂中，优选三氟甲磺酸维兰特罗的日吸入剂量为50～100μg，糠酸氟替卡松的日吸入剂量为800μg，阿地溴铵的日吸入剂量为400μg。
在上述方案的基础上，本发明提供一种包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂的粉雾剂，所述的粉雾剂粒径为1～7μm，依下述步骤制备：将微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗、糠酸氟替卡松及阿地溴铵按处方量混合均匀后的药物，与药理学上可接受的乳糖、甘露醇或甘氨酸等，粒径20～80μm（如20、30、40、50、60、70、80μm，以下粒径为优选）作为载体混合均匀后灌装入特定干粉吸入器中或者分装入胶囊，药物与载体的重量比为1：10～1：100，优选重量比为1:50～1:80，采用特定干粉吸入器进行给药即得。
本发明提供一种包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂的气雾剂，所述的气雾剂的制备方法为：将氯化钠、微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗、糠酸氟替卡松加入重量百分数为0.0001%～0.5%的吐温-80水溶液中，搅拌使分散均匀，加入阿地溴铵及矫味剂，搅拌，加蒸馏水充分混合均匀，调节pH至3～5，压入法灌装至容器内，与抛射剂混合。
其中，吐温-80可用其他表面活性剂代替，如：司盘80、司盘60或磷脂等，加入量为表面活性剂重量百分数为0.0001%~0.5%，优选0.002%~0.2%；蒸馏水加至一定量，再调节pH至3～5，灌装至容器，压入法灌入一定比例的抛射剂即得。
所述的抛射剂为三氯一氟甲烷（F11）、二氯二氟甲烷（F12）、二氯四氟乙烷（F114）、二氟甲烷、三氯四氟乙烷中的一种或几种，抛射剂重量百分数为30%～99.9%，优选60%～99.9%。
在上述方案基础上，所述的填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、糖粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖-糊精混合物、蔗糖-转化糖混合物、糊精、麦芽糖糊精、环糊精β、硫酸钙二水合物、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙、微粉纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种组合物；
所述的崩解剂可以是羟丙基淀粉、羟丙基淀粉球粒、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸钙铵羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种组合物；
所述的粘合剂/润湿剂是胶化淀粉、饴糖、阿拉伯胶、海藻酸及其盐类、白芨胶、胶体硅酸铝镁、瓜耳树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙醇、淀粉浆中的一种或多种组合物；
所述的润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、精制氢化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、己二酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基富马酸钠、二氧化硅等中的一种或多种组合物；
所述的矫味剂可以是阿斯巴甜、枸橼酸、磷脂、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合物；
缓释骨架材料可以是海藻酸钠、卡波姆、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类中的一种或多种组合物。
其它赋形剂还可以是络合剂、掩味剂、抗氧剂等。
本发明的复方制剂适用于持续哮喘患者以及COPD患者的长期治疗，其意义在于：三氟甲磺酸维兰特罗和糠酸氟替卡松以及阿地溴铵三者合用，具有协同的抗炎和平喘作用；与使用单一药物及现有两种药物联用的复方制剂相比，能更有效地减少COPD患者的急性加重次数、提高患者肺功能；减少不良反应；24h持续起效，一日1次使用，提高患者依从性，应用前景良好。
具体实施方案
本发明的具体制备方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵颗粒剂/片剂/胶囊剂处方：
制备步骤：将主药与乳糖、交联羧甲基纤维素钠以等量递加法混合均匀，以3%PVP k30为粘合剂制备软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒即得颗粒剂。整粒后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片得片剂或填充胶囊得胶囊剂。
实施例2
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵口崩片处方：
制备步骤：将主药与辅料以等量递加法混合均匀，过100目筛，直接压片。
实施例3
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵缓释片处方：
制备步骤：将主药与微晶纤维素、羟丙甲纤维素按等量递加法混合均匀，以0.5%羟丙基纤维素为粘合剂制备软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片得缓释片。
实施例4
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵粉雾剂处方：
制备步骤：将微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗、糠酸氟替卡松及阿地溴铵按处方量混合均匀后，再与乳糖混合均匀，质检合格后灌装入特定干粉吸入器中或者分装入胶囊，采用特定干粉吸入器进行给药即可。
实施例5
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵粉雾剂
处方：
制备步骤：将微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗、糠酸氟替卡松及阿地溴铵按处方量混合均匀后，再与甘氨酸混合均匀后灌装入特定干粉吸入器中或者分装入胶囊，采用特定干粉吸入器进行给药即可。
实施例6
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵粉雾剂处方：
制备步骤：将微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗、糠酸氟替卡松及阿地溴铵按处方量混合均匀后，再与乳糖混合均匀后灌装入特定干粉吸入器中或者分装入胶囊，采用特定干粉吸入器进行给药即可。
实施例7
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵气雾剂
将氯化钠（9g）、微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗（0.5g）、糠酸氟替卡松（8g）加入吐温-80水溶液中，搅拌使分散均匀，加入阿地溴铵（4g）及矫味剂，搅拌，蒸馏水加至1000ml，充分混合均匀，调节pH至3~5，灌装至容器，压入法灌入99%的抛射剂F12即得。
实施例8
三氟甲磺酸维兰特罗/糠酸氟替卡松阿地溴铵气雾剂
将氯化钠（9g）、微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗（1g）、糠酸氟替卡松（8g）加入吐温-80水溶液800ml中，搅拌使分散均匀，加入阿地溴铵（2g）及矫味剂，搅拌，蒸馏水加至1000ml，充分混合均匀，调节pH至3~5，灌装至容器，压入法灌入99%的抛射剂F11即得。
Claims (10)
1.一种包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其主要活性成分包括长效β2受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗、糖皮质激素类药物糠酸氟替卡松和长效抗胆碱能药物阿地溴铵，或糠酸氟替卡松和阿地溴铵的生理上可接受的盐，组成复方制剂。
2.根据权利要求1所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的复方制剂的剂型为：吸入制剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
3.根据权利要求2所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的颗粒剂、片剂及胶囊剂中还包含其他赋形剂，该赋形剂为填充剂、崩解剂、粘合剂/润湿剂、润滑剂、矫味剂、缓释骨架材料中的一种或几种组合。
4.根据权利要求3所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的颗粒剂、片剂及胶囊剂的规格为三氟甲磺酸维兰特罗50μg /糠酸氟替卡松800μg /阿地溴铵400μg。
5.根据权利要求2所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的吸入剂为粉雾剂或气雾剂，三氟甲磺酸维兰特罗的日吸入剂量为25～200μg，糠酸氟替卡松的日吸入剂量为100～900μg，阿地溴铵的日吸入剂量为100～400μg。
6.根据权利要求5所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的吸入剂中，三氟甲磺酸维兰特罗的日吸入剂量为50～100μg，糠酸氟替卡松的日吸入剂量为800μg，阿地溴铵的日吸入剂量为400μg。
7.根据权利要求5或6所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的粉雾剂粒径为1～7μm，依下述步骤制备：将微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗、糠酸氟替卡松及阿地溴铵按处方量混合均匀后的药物，与药理学上可接受的乳糖、甘露醇或甘氨酸，粒径20～50μm作为载体混合均匀后灌装入特定干粉吸入器中或者分装入胶囊，药物与载体的重量比为1：10～1：100，采用特定干粉吸入器进行给药即得。
8.根据权利要求5或6所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的气雾剂的制备方法为：将氯化钠、微粉化的三氟甲磺酸维兰特罗、糠酸氟替卡松加入重量百分数为0.0001%～0.5%的吐温-80水溶液中分散均匀，加入阿地溴铵及矫味剂，搅拌，加蒸馏水充分混合均匀，调节pH至3～5，压入法灌装至容器内，与抛射剂混合。
9.根据权利要求8所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的抛射剂为三氯一氟甲烷（F11）、二氯二氟甲烷（F12）、二氯四氟乙烷（F114）、二氟甲烷、三氯四氟乙烷中的一种或几种，抛射剂重量百分数为30%~99.9%。
10.根据权利要求3所述的包含三氟甲磺酸维兰特罗药物制剂，其特征在于，所述的填充剂是乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、糖粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖-糊精混合物、蔗糖-转化糖混合物、糊精、麦芽糖糊精、环糊精β、硫酸钙二水合物、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙、微粉纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种组合物；所述的崩解剂是羟丙基淀粉、羟丙基淀粉球粒、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸钙铵羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种组合物；所述的粘合剂/润湿剂是胶化淀粉、饴糖、阿拉伯胶、海藻酸及其盐类、白芨胶、胶体硅酸铝镁、瓜耳树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙醇、淀粉浆中的一种或多种组合物；所述的润滑剂是硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、精制氢化植物油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、己二酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、十八烷基富马酸钠、二氧化硅等中的一种或多种组合物；所述的矫味剂是阿斯巴甜、枸橼酸、磷脂、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合物；缓释骨架材料是海藻酸钠、卡波姆、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类中的一种或多种组合物。
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