HU184114B - Process for preparing phenyl-alkanecarboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing phenyl-alkanecarboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184114B
HU184114B HU79FU371A HUFU000371A HU184114B HU 184114 B HU184114 B HU 184114B HU 79FU371 A HU79FU371 A HU 79FU371A HU FU000371 A HUFU000371 A HU FU000371A HU 184114 B HU184114 B HU 184114B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
phenyl
compound
amino
Prior art date
Application number
HU79FU371A
Other languages
English (en)
Inventor
Ikuo Ueda
Yoshihiko Kitaura
Nobukiyo Konishi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU184114B publication Critical patent/HU184114B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító hatású új fenil-alkánkarbonsavak, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.
A találmány szerinti fenil-alkánkarbonsavak I általános képletűek, ahol
R hidroxi-, kisszénatomszámú alkoxi-, kisszénatomszámú alkil-amino-, hidroxi-piperidino- vagy hidroxietil-piperazino-csoport,
R1 halogénatommal vagy kisszénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 hidrogén- vagy halogénatomot jelent,
R3 amino-, kisszénatomszámú alkil-amino-, alkanoil-amino- vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoport, és
R4 CnH2n általános képletű csoportot jelent, ahol n 1—7 közötti egész szám.
A fenti I általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű, azoktól azonban eltérő vegyületeket ismertet a B 427 946. számú közzétett amerikai szabadalmi bejelentés, valamint az 1 142 760. és 1 401 147. számú nagybritanniai szabadalmi leírás.
A leírásban a „kisszcnatomszámú megjelölést legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoportokkal kapcsolatban használjuk.
A fent meghatározott csoportokat illetően az alábbiakban részletesebb magyarázatot adunk, és az előnyben részesített csoportokat példákkal illusztráljuk.
A „kisszénatomszámú alkilcsoport egyenes vagy elágazó csoport lehet, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport és hasonlók, melyek közül előnyben részesítjük az 1-4 szénatomszámú, és még inkább az 1—2 szénatomszámú alkilcsoportokat.
„Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm és jódatomot értünk.
A (kisszénatomszámú)-alkil-amino-csoport egyaránt lehet mono0dsszénatomszámú)alkil-amino-csoport és di(kisszénatomszámú)alkil-amino-csoport, melyek kisszénatomszámú alkilrészét a fentiekben meghatároztuk.
Kisszénatomszámú alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izopropionil-, izobutiril-, pentán oil-, hexánoilcsoport; kisszénatomszámú alkánszulfonilcsoport például a mezil, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonilcsoport és hasonló csoportok, ahol az alkánrész előnyösen 1-4 szénatomszámú, még előnyösebben 1-2 szénatomszámú.
Az R4 szubsztituens jelentésének megfelelő CnH2n általános képletű csoport kisszénatomszámú alkilén- és kisszénatomszámú alkilidéncsoport lehet, mint metilén-, etilén-, etilidén-, propilidén-, butilidén-, ízopropilidén-, propilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametiléncsoport vagy hasonlók, előnyösen kisszénatomszámú alkilidén- és legelőnyösebben metiléncsoport.
Abban az esetben, ha R jelentése N,N-di(kisszénatomszámú)alkil-amino-csoport, a kisszénatomszámú 1-3 szénatomos alkilrészek egymással összeköthetők, közvetlenül, vagy nitrogénatom közbeiktatásával, mely utóbbi esetben N-heterociklusos csoportok képződnek, mint pirrolidinil-, piperidino-, piperazinil-, 4-metil-piperazinil-, 4-hidroxi-etil-piperazinil-csoport és hasonlók.
Az I általános képletű vegyület „gyógyszerészetileg elfogadható sói szokványos sók; közéjük tartoznak a szervetlen bázisokkal vagy savakkal képezett sók, például fémsók, mint alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és mások), alkáliföldfémsók (például kalciumsók, magnéziumsók és mások), ammóniumsók, szervetlen savval képezett savaddíciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, karbonát, hidrogén-karbonát és hasonlók), szerves bázissal vagy savval képezett sók, például aminsók /mint trimetil-amin-só, trietil-amin-só, piridinsó, prokainsó, pikolinsó, diciklohexil-amin-só, N,N -dibenziletilén-diamin-só, N-metil-glukamin-só, dietanol-amin-só, trietanol-amin-só, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán-só, fenetil-benzil-amin-só és mások/, karbonsav vagy szulfonsav sói (például acetát, maleát, laktát, tartarát, mezilát, benzolszulfonát, tozilát és mások), bázikus vagy savas aminosavak sói (például argininsó, aszparaginsav sója, glutaminsav sója, lizinsó, szerinsó) és hasonlók.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket és a preparálásukra szolgáló közbenső termékeket az alábbi, A, B, C, D, E és F eljárások reakcióvázlatai szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatok általános képleteiben
R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentebb megadott,
R2 halogénatomot,
R3 kisszénatomszámú alkanoil-amino-vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoportot,
R? kisszénatomszámú alkil-amino-csoportot,
R13 kisszénatomszámú alkilcsoportot, és
R14 és R15 hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, melyeket hidroxilcsoport(ok) szubsztituálhatnak, és az R14 és R15 jelentésének megfelelő kisszénatomszámú alkilcsoportok egymással össze lehetnek kötve, közvetlenül vagy nitrogénatom közbeiktatásával, mely utóbbi esetben N-tartalmú heterociklusos csoportok képződnek.
A reakcióvázlatokban ismertetett eljárásokat az alábbiakban részletes magyarázatokkal látjuk el.
A) eljárás
Az Ib általános képletű vegyületet, a karboxilcsoport átalakítása útján kapott származékát vagy ezek sóját úgy állítjuk elő, hogy az la általános képletű vegyületet, a karboxilcsoport átalakítása útján kapott származékát vagy ezek sóját redukálószerrel reagáltatjuk.
Redukálószerként szokványos, a nitrocsoport aminocsoporttá való átalakításához használatos vegyületeket alkalmazunk. Előnyös redukálószerek a fémek (például vas, ón és mások), vagy fémsók (például vas-klorid, kobalt-klorid és hasonlók).
A redukciót általában melegítés közben, oldószerben, mint vízben, proton-leadásra hajlamos oldószerben, mint alkoholban (például metanol, etanol), vagy ezek elegyében hajtjuk végre. Ha redukálószerként fémet használunk, a reakciót előnyösen bázis, mint ammóniumsó (például ammónium-klorid) jelenlétében végezzük el.
-2184 114
B) eljárás
Az If általános képletű vegyületet az Ic’ általános képletű vegyület vagy sója hidrolízisével állítjuk elő.
E reakciót előnyösen erős bázist, mint marólúgot (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók) használva hajtjuk végre, oldószerben, mint vízben, szokványos szerves oldószerben (például dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol és mások), vagy ezek keverékében, melegítés közben.
C) eljárás
Az lg általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakítása útján kapott származékát és ezek sóját úgy állítjuk elő, hogy az lb általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakításával kapott származékát vagy ezek sóját acilezőszerrel reagáltatjuk.
Acilezőszerként kisszénatomszámú alkánkarbonsavat, kisszénatomszámú alkánszulfonsavat és ezek reakcióképes származékait használjuk. Szokványos, reakcióképes savszármazékok például a savhalogenidek, savanhidridek, savazidok, aktivált észterek, aktivált amidok és mások. Ha acilezőszerként a szabad savat használjuk, a reakció előnyösen szokványos kondenzálószer, mint N,N -diciklohexil-karbodiimid, alkoxi-acetilén, trialkil-foszfit, foszforil-(tri)klorid és hasonlók jelenlétében folyik le.
A reakciót általában oldószer, mint metilén-kloridban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, vagy más, a reakciót nem hátráltató oldószerben végezzük el, hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten, előnyösen szokványos szervetlen vagy szerves bázis, mint alkálifém-hidrogén-karbonát, tri(kisszénatomszámú)alkil-amin, piridin, N-(kisszénatomszámú)alkil-morfolin vagy mások jelenlétében.
Dj eljárás
Az li általános képletű szabad karbonsavat és sóját úgy állítjuk elő, hogy egy li’ általános képletű észtert vagy ennek sóját hidrolizáljuk.
E hidrolízist szokványos módon hajtjuk végre, előnyösen erős bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és mások) jelenlétében, oldószerben, mint vízben, szerves oldószerben (például metanol, etanol, etilénglikol vagy a reakciót nem hátráltató más szokványos oldószer) vagy ezek keverékében, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben.
Ej eljárás
Az Ij általános képletű vegyületet és sóját úgy állítjuk elő, hogy egy Ij’általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakításával létrehozott reakcióképes származékát vagy ezek sóját VII általános képletű aminnal reagáltatjuk.
E reakciót lényegében azonos módon hajtjuk végre a fenti C) eljárással.
F) eljárás
Az Ik általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának reagáltatásával létrehozott származékát és ezek sóját úgy állítjuk elő, hogy egy lb általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakításával nyert származékát vagy ezek sóját alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Alkilezőszerként szokványos N-alkilezőszert használunk, mint alkil-halogenidet (például metil-jodid, etil-jodid és mások), dialkil-szulfátot (például dimetil-szulfát, dietil-szulfát és mások) vagy hasonlókat. E reakciót általában szokványos oldószerben, mint dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy hasonlóban hajtjuk végre, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen bázis, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében.
A fenti eljárásokkal előállított összes vegyület szokványos módon izolálható a reakciókeverékből és tisztítható. Ha szabad aminocsoportot és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó terméket kapunk, úgy az tetszőlegesen sóvá alakítható át valamely szokványos sóképző eljárás segítségével.
Az alábbi farmakológiai próbák adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyület gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító hatást mutat embernél és állatnál és így gyulladáscsökkentő, fájdalomés lázcsillapító szerként alkalmazható.
1. kísérleti módszer
Csoportonként 10 db 5 hetes és körülbelül 350 g súlyú hím Hartiey-patkányt használunk. A vizsgálat előtt 24 órával az állatok hátát szőrtelenítjük. A szőrtelenített bőrre ragasztószalagot teszünk, melyen előzetesen 3 db 9 mm átmérőjű lyukat vágtunk. Az állatokat ezután ultraibolyalámpából (500 W, Engelhard Hanovia Inc.) jövő UV-fénynek tesszük ki a lámpától 13 cm távolságban 80 másodpercre. 2 óra múlva a következő beosztás alapján értékeljük a bőrpir mértékét:
1,0: bőrpir éles széllel
0,5: bőrpir elmosódott széllel
0,0: alig látható bőrpir
A szereket akkor tekintjük hatásosnak, ha a 3 pont összege kevesebb 1,5-nél.
A vizsgálandó vegyület minden dózisát 20 ml 0,5%-os vizes metil-celloszolv-oldatban szuszpendálva orálisan alkalmazzuk. A vizsgálandó minta felét a besugárzás előtt 1 órával, másik felét közvetlenül a besugárzás után adagoljuk. A kísérleti eredményeket az alábbi 1. táblázat mutatja.
1. táblázat
A vizsgált vegyület elő- A patkányok száma, melyekre állítási példájának száma a vegyület hatásosnak bizonyult mg/kg 10 mg/kg
2-(2) példa 9 10
5-(2) példa 8 10
10-(2) példa_5_10
-3184 114
2. kísérleti módszer
Előkezelés Kezelés
Körülbelül 180 g súlyú Sprague-Dawley patkányok gyomrát éjszakán át tartó éhezés után eltávolítjuk. A gyomorfenék egy szeletét 0,6 g kezdeti húzófeszültség mellett 5
Tyrode-oldatot tartalmazó szervtenyésztő tápfolyadékba függesztünk fel.
Görcsokozó anyagként arachidonsavat (1,0.10-5 g/ml) használunk. 15 perccel az arachidonsav hozzáadása előtt a vizsgálandó vegyület különböző dózisait adjuk az egyes 10 tápfolyadékokhoz. Az arachidonsav okozta összehúzódás értékét megméijükés felvesszük a dózis/hatás görbét. Mindenvizsgált vegyület EDSO értékét a dózis/hatás görbe alapján interpolációval állapítjuk meg. A kapott értékeket a következő 2. táblázat mutatja: 15
2. táblázat
A vizsgált vegyület előállítási példájának száma EDSO (g per ml)
2-(2) példa 1,6.10-6
4-(2) példa 1,7.10-6
5-(2) példa 1,3.10-6
7-(2) példa 1,16.10-6
10-(2) példa 2,5.10-6
19 példa 2,4.10-6
3. kísérleti módszer 30
24-32 g súlyú, ddy-törzsből származó hím patkányokat használunk. Minden dózis-csoport 10 állatból áll. Vonaglási szindrómát idézünk elő 0,6%-os ecetsav 20 ml/ kg mennyiségű intraperitoneális injekciójával. Az ecetsav 35 beadása után minden állat vonaglási tüneteit 3-13 percig figyeljük. A vizsgálandó vegyületet orálisan adjuk be az ecetsav befecskendezése előtt 60 perccel. A kezelt állatok 10 perc alatt észlelt vonaglásainak gyakoriságát összehasonlítjuk a kontroll állatokéval. Az utóbbiakat csak vivő- 40 anyaggal kezeljük.
Az 5-(2) példában előállított vizsgálandó vegyületeket 0,5 %-os metil-cellulózban szuszpendáljuk.
Az EDJ0 értékeket a Litchfield-Wilcoxon próba szerint határozzuk meg számítógépes program segítségével, 45
A vizsgált vegyület - orálisan adva - dózisfüggő gátlást fejt ki az ecetsawal előidézett vonaglási szindrómára,
A vizsgált vegyület EDJ0 értéke 19,6 mg/kg.
4. kísérleti módszer
SD-törzsből származó, 6 hetes, 164-235 g súlyú hím patkányokat 10-10 állatból álló 4 csoportra (A, B, A’ és B’ csoport) osztunk és az alábbiak szerint kezelünk: 55
Előkezelés Kezelés
A csoport sóoldat
B csoport 5% sörélesztő
0,5% metil-cellulóz 0,5% MC 60
A* csoport B’ csoport só oldat 5% sörélesztő vizsgálandó anyag vizsgálandó anyag
A vizsgálandó vegyületet vagy a 0,5%-os metil-cellulózt orálisan adjuk a patkányoknak, 4 órával a sörélesztő vagy a sóoldat szubkután injekciója után. A végbélhőmérsékletet termisztor-szondával határozzuk meg, melyet 4,5—5 ;m-re vezetünk be a végbélbe a vizsgálandó vegyület befecskendezése előtt 4 órával és a befecskendezést követő 1 és 2 óra múlva.
A vizsgált vegyületnek a sörélesztővel indukált hipertermiára gyakorolt hatását a vizsgált vegyület befecskendezése után 1 és 2 óra múlva határozzuk meg valamennyi csoport átlagos végbél-hőmérséklete alapján, a következő képlet szerint:
Lázcsillapító hatás (%) =
B’ csoport végbél- A’ csoport végbélhőmérséklete hőmérséklete = -xioo
B csoport végbél- _ A csoport végbélhőmérséklete hőmérséklete
Az összes kísérletet 22,0—22,5°C környezeti hőmérsékleten végezzük el.
A vizsgált anyagot, az 5-(/2) példában előállított vegyületet 0,5%-os metil-cellulózban oldjuk 10 mg/kg és 100’ mg/kg dózisnál, szintén 0,5%-os metil-cellulózban szuszpendáljuk 320 mg/kg dózisnál, és a sörélesztőt konyhasóoldatban szuszpendáljuk.
Statisztika: az EDSO értéket a Litchfield-Wilcoxon eljárással számítjuk ki számítógépes program segítségével. A kontroll és a kezelt csoportoKközötti különbség statisztikus elemzését a Student-féle „t -próbával hajtjuk végre számítógépes program alkalmazásával.
A konyhasóoldattal kezelt patkányoknál a vizsgálandó vegyület 10 mg/kg dózisban emeli, de 320 mg/kg dózisban csökkenti a végbélben mért hőmérsékletet az injekció után 1 óra múlva, bár mindkét változás kísfokú, de szignifikáns. Az injekció után 2 óra múlva a vizsgálandó anyag 100 mg/ kg és 320 mg/kg dózisokban szignifikánsan csökkenti a végbélhőmérsékletet.
A sörélesztővel kezelt patkányoknál a vizsgált anyag az injekció után 1 és 2 óra múlva minden dózisszinten lázcsillapító hatást gyakorol a sörélesztővel indukált hipertermiára. Az injekció után 1 és 2 óra múlva meghatározott EDJ0 érték 37,8 mg/kg, illetve 12,8 mg/kg.
Amint azt a fenti kísérleti eredmények mutatják, a találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító gyógyszerként használhatók.
A hatóanyagot szokásosan 10—500 ing dózisban, napi 1—4 alkalommal adagoljuk készítmények, mint tabletta, granulum, por, kapszula, szirup, injekció, végbélkúp és hasonlók alakjában. A fenti dózis azonban emelhető vagy csökkenthető, függően a beteg korától, súlyától vagy állapotától, vagy az alkalmazás módjától. A fenti készítmények szokásos módon, szokványos hordozó- és adalék5
-4184 114 anyagok alkalmazásával állíthatók elő.
A következő példákat a találmány részletesebb ismertetése céljából közöljük.
1. preparálás
2-[2-Nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-ecetsav és etil-észtere előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 2-fluor-fenol (5,8 g), vízmentes kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (1 g) keverékét 5 óráig 130°C-on keveijük. A reakciókeverékhez tömény sósavoldatot és vizet adunk, és a keveréket benzollal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és 15 magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva olajos 2-[2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-ecetsavat kapunk.
IR (nujol): 20
1710, 1530, 1370, 1290 cm'1
NMR (DMSO-d6:
cT(ppm) 3,87 (2H, s),
6^0-7,80 (7H,m).
A fenti termékhez etanolt és kevés tömény kénsavoldatot adunk, és a keveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Az oldószert a reakciókeverékből ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. A keveréket dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot 5%-os vizes nátrium-hidroxid- 30 oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva olajos etil-2-[2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil}acetátot (6,5 g) kapunk; forráspont 175—185°C/0,7 Hgmm. 35
IR (film):
1740, 1280 cm'1
NMR(CC14):
cT(ppm) 1,23 (3H, t,J=8Hz), 40
3,61 (2H,s),
4,08 (2H, q, J=8Hz),
6,55-7,55 (7H, m).
2. preparálás
2-[2-Nitro-3-(4-klór-fenoxi)-fenil}ecetsav és etil-észtere előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 4-klór-fenol (7,8 g), vízmentes kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (3 g) keverékét a fenti preparálásban leírtak szerint kezelve 2-[2-ηίίΓθ-3-(4-ΜόΓ-ίβηοχϊ)-ίβηϊ1}εοβΐ83ν3ί (6,9 g) kapunk; olvadáspontja 167—170°C. 55
A termék (6,9 g), etanol (50 ml) és tömény kénsavoldat (1 ml) keverékét visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett 60 6 szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos etil-2-[2-nitro-3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot (7,0 g) kapunk.
IR (film):
1740, 1265 cm'1.
3. preparálás
Etil-2-[2-nitro-3-(3-klór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 3-klór-fenol (7,8 g), vízmentes kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (3 g) keverékét a fenti preparálásokban leírt módon kezelve olajos etil-2-[2-nitro-3-(3-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot (4.6 g) kapunk.
IR (film):
1745, 1270 cm'1
NMR (CC14):
cT(ppm) 1,23 (3H, t, J=7Hz),
3,62 (2H, s),
4,10 (2H, q, J=7Hz),
6,68-7,50 (7H, m).
4. preparálás
2-[2-Nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav és etil-észtere előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (15 g), 2-klór-fenol (11,7 g), vízmentes kálium-karbonát (12,8 g) és réz-oxid (1,5 g) keverékét a fenti preparálásokban leírt módon kezelve 2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (4,6 g) kapunk; olvadáspontja 162—164°C.
IR (film:
1740, 1270 cm'1
NMR (CC14):
cT(ppm) 1,31 (3H, t, J=7Hz),
3,65 (2H, s),
4,10 (2H, q, J=7Hz),
6.60-7,75 (7H, m).
5. preparálás
Etil-2-[2-nitro-3-(3,4-diklór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 3,4-diklór-fenol (7,4 g), vízmentes kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (1 g) keverékét a fentiek szerint kezelve olajos, címben megnevezett vegyületet (6,6 g) kapunk.
IR (film):
1740, 1270 cm'1
NMR (CC14):
cT(ppin) 1,23 (3H, t, J=7Hz),
-5184 114
3,70 (2Η, s),
4,09 (2H, q, J=7Hz), 6,82—7,50 (6H, m).
6. preparálás
Etil-2-[2-nitro-3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil}acetát előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 3,5-diklór-fenol (7,4 g), vízmentes kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (1 g) keverékét a fentiek szerint kezelve olajos, címben megnevezett vegyületet (7,6 g) kapunk.
IR (film):
1745, 1270 cm'1
NMR (CC14):
<T(ppm) 1,20 (3H, t, J=7Hz),
3,65 (2H, s),
4,12 (2H, q, J=7Hz),
6,55-7,50 (6H, m).
7. preparálás
2-[2-ΝίΐΓθ-3-(2,3-όίΕ10Γ-ί6ηοχϊ)-ίεηί1}βεβί53ν és etil-észtere előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 2,3-diklór-fenol (7,4 g), vízmentes kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (1 g) keverékét a fentiek szerint kezelve 2-[2-nitro-3-(2,3diklór-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (4,1 g) kapunk; olvadáspontja 178-183°C.
A kapott termék, etanol és kevés tömény kénsav keverékét a fentiek szerint kezelve olajos etil-2-[2-nitro-3-(2,3diklór-fenoxi)-fenil]-acetátot (4,3 g) kapunk.
IR (nujol):
1745, 1270 cm'1
NMR (CC14):
cf(ppm) l,27(3H,t,J=7Hz),
3,70 (2H, s),
4,15 (2H, q, J=7Hz),
6,67-7,50 (6H, m).
8. preparálás
2-[2-Nitro-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil}ecetsav és etil-észtere előállítása
Etil-2-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 2,4-diklór-fenol (7,4 g), vízmentes kálium-karbonát (8,6 g) és réz-oxid (1 g) keverékét a fentiekhez hasonló módon kezelve 2-[2-nitro-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil]-ecetsavat kapunk (2,4 g).
A kapott termék, etanol és kevés koncentrált kénsav keverékét a fentiekhez hasonlóan kezelve etil-2-[2-nitro-3(2,4-ΰίΕ10Γ-ί6ηοχί)-ίεηϊ1}30βίέίο1 (3,95 g) kapunk.
IR(film):
1740, 1270 cm'1
NMR (CC14):
cT(ppm) 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, s),
4,15 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,52 (6H, m).
9. preparálás
Etil-2-[2-nitro-3-(o-toli]-oxi)-fenlI]-acetát előállítása o-Krezol (4,9 g), etiI-2-(2-nitro-3-kIór-fenil)-acetát (10 g), kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (1 g) keverékét a fentiek szerint kezelve a címben megnevezett vegyületet (3,4 g) állítjuk elő; forráspont 173—176°C per 0,2-0,4 Hgmm.
IR (film):
1741, 1530 cm'1
NMR(CC14-D2O):
cT(ppm) 1,30 (3H, t, J=7Hz),
2,25 (3H, s),
3,63 (2H, s),
4,17 (2H, q, J=7Hz),.
6,57—7,57 (7H, m).
70. preparálás
Etil-2-[2-nitro-3-(3,4dimetil-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Et,il-(2-nitro-3-klór-fenil)-acetát (10 g), 3,4-dimetil-fenol (5,5 g), vízmentes kálium-karbonát (8,5 g) és réz-oxid (1 g) keverékét a fentiek szerint kezelve a címben feltüntetett vegyületet (3,65 g) állítjuk elő; forráspont 190-196°C/0,8 Hgmm.
IR (film):
1745, 1270 cm'1
NMR (CC14):
<f(ppm) i,25(3H,t,J=7Hz),
2,22 (6H, s),
3,60 (2H, s),
4,13 (2H, q, J=7Hz),
6,65-7,40 (6H, m).
11. preparálás (1) 2-Oxo-3-metil-3-(metil-tio)-7-(2-k]ór-fenoxi)-indolin előállítása
Klórgázt (2,7 g), etil-2-(metil-tio)-propionátot (5,6 g), 2-(2-klór-fenoxi)-anilint (16,5 g), trietil-amint (3,8 g) és metilén-kloridot (60 ml) reagáltatva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő 144—145°C-on olvadó fehér porszerű kristályok alakjában (6 g).
-6184 114
IR (nujol);
3180, 3080, 1720 cm'1 NMR (DMSO-d6):
Cf(ppm) 1,55 (3 H,s),
1,91 (3H,s), 5
6,67-7,64 (7H, m) (2) 2-Oxo-3-metil-7-(2-klór-fenoxi)-indolin előállítása
A fenti termék (8 g), Raney-nikkel (W-2 típus) (15 ml) 10 és dioxán (100 ml) keverékét reagáltatva a címben megnevezett, 138—139°C olvadáspontú vegyületet (6,5 g) állítjuk elő.
IR (nujol): 15
3200, 1710 cm'1
NMR (DMSO-dfi):
cT(ppm) 1,36 (3H, d, J=8Hz),
3,51 (1H, q, J=8Hz),
6,55-7,70 (7H, m). 20
12. preparálás (1) 2-Oxo-3-(metil-tio)-7-(2,6-diklór-fenoxi)-indolin elő- 25 állítása
Klórgázt (0,74 g>, etil-(metil-tio)-acetátot (1,4 g), 2-(2,6diklór-fenoxi)-anilint (5,3 g), trietil-amint (1,65 g) ésmetilén-kloridot (40 ml) reagáltatva a címben megnevezett ve- 30 gyülethez jutunk; olvadáspont > 230°C.
IR (nujol):
3150, 3080, 1720 cm'1
NMR(DMS0-d6); 35 d(ppm) 2,00 (3H, s),
4,64 (1H, s),
6,27-7,70 (6H, m).
(2) 2-Oxo-7-(2,6-diklór-fenoxi)-indolin előállítása 40
A fenti termék (4,8 g), Raney-nikkel (W-2 típus) (15 ml) és vízmentes etanol (60 ml) keverékét visszafolyatás és keverés közben 1 óráig forraljuk. Utána a reakciókeveréket a 15-(2) preparálásban leírt módon kezelve a címben 45 szereplő vegyületet (3,45 g) állítjuk elő; olvadáspont 230°C.
IR (nujol):
3150, 3080, 1720 cm'1 50
NMR (DMSO-d6):
cT(ppm) 3,60 (2H,s),
6,20-7,72 (6H, m).
13. preparálás (1) 2-Oxo-3-(metil-tio)-5-(4-klór-fenoxi)-indolin előállítása
Klórgázt (2,6 g), etil-(metil-tio)-acetátot (4,92 g), 60
4-(4-klór-fenoxi)-anilint (16 g), trietil-amint (5,9 g) és metilén-kloridot (170 ml) reagáltatva poralakú, kristályos, címben megnevezett vegyületet (5,85 g) kapunk; olvadáspont 166—169°C.
IR (nujol):
3180,1710 cm'1
NMR (DMSO-d6):
cT(ppm) 1,98 (3H, s),
4,55 (1H, s),
6,77-7,62 (7H, m),
10,58 (1H, széles s).
(2) 2-Oxo-5-(4-klór-fenoxi)-indolin előállítása
A fenti termék (5,8 g), Raney-nikkel (W-2 típus) (14 ml) és dioxán (100 ml) keverékét reagáltatva poralakú, kristályos, címben megnevezett vegyületet (4,3 g) kapunk; olvadáspont 130—132°C.
IR (nujol):
3170,1710, 1480,1230 cm'1 NMR (DMSO-d6):
cf(ppm) 3,48 (2H, s),
6,70-7,58 (7H, m),
10,35 (1H, széles s).
14. preparálás (1) 2-Oxo-3-(metil-tio)-5-(2-klór-fenoxi)-indolin előállítása
Klórgázt (2,6 g), etil-(metil-tio)-acetátot (4,92 g), 4-(2-klór-fenoxi)-anilint (16 g), trietil-amint (5,9 g) és metilén-kloridot (120 ml) reagáltatva poralakú, kristályos, címben megnevezett vegyületet (5,1 g) állítunk elő; olvadáspont 120-123°C.
IR (nujol):
3200, 1730 cm'1
NMR(CDC13):
Cf(ppm) 2,00 (3H, s),
4,26 (iH, s),
6,83-7,63 (7H, m),
9,68 (1H, széles s).
2-Oxo-5-(2-klór-fenoxi)-indolin előállítása
A fenti termék (5 g), Raney-nikkel (W-2 típus) (12 ml) és dioxán (100 ml) keverékét reagáltatva 139-140°C-on olvadó, címben megnevezett vegyületet (3,07 g) állítunk elő.
IR (nujol):
3150, 1710, 1480, 1200 cm'1 NMR (DMSO-d6):
cT(ppm) 3,50 (2H, s),
6,78-7,70 (7H, m),
9,43 (1H, széles s).
(2)
-7184 114
75. preparálás
2-Oxo-5-klór-7-(2-fluor-fenoxi)-indolin előállítása
Εΐί1-2-[2-3ΐηίηο-3-(2-ί1ποΓ-ί6ηοχί)-ίβηί^306ΐέίοΙ (8,5 g) dioxánban (100 ml) oldunk, az oldathoz N-klór-szukcinimidet (4,3 g) adunk és a keveréket 1 óráig 80°C-on keverjük. A reakciókeverékhez tömény sósavoldatot (0,1 ml) adunk és a keveréket 10 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. A keverékből csökkentett nyomáson dioxánt desztillálunk le. A maradékhoz vizet adunk és a keveréket kétszer etil-acetáttal (200 ml) extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter/n-hexán (1:10) elegyével mossuk és etanolból átkristályosítva 2-oxo-5-klór-7-(2-fluor-fenoxi)-indolin kristályokat (4,2 g) kapunk; olvadáspont 204-207°C.
IR (nujol).
3180, 3050, 1700 cm'1 NMR (DMSO-d6):
cT(ppm) 3,60 (2H, s),
6,70-7,50 (6H, m).
16. preparálás
2-Oxo-5-klór-7-(2-klór-fenoxi)-indolin előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]acetátot (1,50 g), N-klór-szukcinimidet (700 mg) és dioxánt (30 ml) a 15. preparálásban leírtak szerint kezelve a címben megnevezett vegyület kristályait kapjuk; olvadáspont 196-198°C.
IR (nujol):
3150, 1700, 1220, 1205 cm'1 NMR (DMSO-d6):
cf(ppm) 3,60 (2H, s),
6,67-7,73 (6H, m).
7. preparálás
1- [2- 2-Nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil -acetil]-4-hidroxi-piperidin előállítása
2- [2-Nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-ecetsav (5 g), foszfor-pentaklorid (3,9 g) és vízmentes benzol (30 ml) szuszpenzióját környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük és bepároljuk. A kapott savkloridot acetonban (10 ml) oldjuk és az oldatot 5 perc alatt, cseppenként, -2°C és 0°C közötti hőmérsékleten aceton (20 ml) és víz (50 ml) elegyében oldott 4-hidroxi-piperidinhez (2,6 g) és nátriumhidrogén-karbonáthoz (5 g) adjuk, 1 óráig környezeti hőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, akivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajos, címben megnevezett vegyületet (2,7 g) kapunk.
IR (film):
3400,1640, 1530,1370, 1280 cm'1 NMR(CDClj):
cJ“(ppm) 1,08-2,08 (4H, m), 2,78—4,19 (5H, m), 3,80 (2H,s),
6,64—7,50 (7H, m).
18. preparálás
1- [2- 2-Nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil -acetü]-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin előállítása
2- [2-Nitro-3-(2-íluor-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (3,6 g), foszfor-pentakloridot (2,8 g) és 2-(l-piperazinil)-etanolt (1,8 g) a 17. preparálásban leírt módon, kezelve a címben megnevezett olajos vegyületet (3,8 g) állítjuk elő.
IR (film):
3425,1640,1530,1370,1280 cm'1 NMR(CDC13):
cT(ppm) 2,43-2,65 (6H, m),
3,45-3,78 (8H,m),
6,73-7,50 (7H, m).
79. preparálás
N,N-dietil-2-[2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-acetamid előállítása
2-[2-Nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (4 g), foszfor-pentakloridot (3,1 g) és dietil-amint (3 g) a 17. preparálásban leírtak szerint kezelve a címben megnevezett olajos vegyületet (5,2 g) állítjuk elő.
ÍR (film):
1650, 1530, 1370, 1280 cm'1 NMR (CC14):
CT (ppm) 1,00-1,28 (6H, m),
3,37 (4H, q, J=7Hz),
3,70 (2H, s),
6,70-7,47 (7H, m).
7. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Vaspor (6 g), ammónium-klorid (0,6 g), etanol (40 ml), víz (20 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-acetát (6,5 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett, olajos vegyületet (5,7 g) állítjuk elő.
IR (film):
3450, 3400, 1730, 1260 cm'1 NMR(DMS0-d6):
CT(ppm) 1,18 (3H, t, J=7Hz),
-8184 114
3,67 (2Η, s),
4,13 (2H, q, J=7Hz),
4,85 (2H, s),
6,50-7,60 (7H, m).
(2) 2-[2-Amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil}acetát (5,7 g), nátrium-hidroxid (1,6 g), víz (25 ml) és dioxán (25 ml) keverékét visszafolyatás és keverés közben 16 óráig forraljuk. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a keveréket dietil-é terrel mossuk. A vizes réteghez dietil-étert adunk és a keverék pH-ját 5%-os kénsavoldattal 3-4-re állítjuk be. A dietil-éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (7 g) kapunk. E nyersterméket etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítva tiszta vegyülethez jutunk (3,6 g); olvadáspont 122—123°C.
IR (nujol):
3400, 3340, 2530, 1710 cm'1
A kapott vegyületet nátrium-hidrogén-karbonát (1,16 g) vízzel (50 ml) készült oldatában oldjuk és szüljük. A szűrletet liofilizálva nátrium-2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenilj-acetátot (3,9 g) kapunk; olvadáspont 123-133°C.
IR (nujol):
3450, 3350, 1570 cm'1 NMR (DMSO-dJ:
cT(ppm) 3,34 (2H, s),
5,30 (2H, széles s),
6,40-7,45 (7H, m).
2. példa (1\.. Etil-2-[2-amino-3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Vaspor (5,8 g), ammónium-klorid (0,6 g), etanol (60 ml), víz (30 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(4-klór-fenoxi)-fenil} -acetát (7,0 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett olajos vegyületet (5,9 g) állítjuk elő.
IR (film):
3450,3400,1730, 1230 cm'1 NMR (DMSO-dJ:
cf(ppm) l,27(3H,t,J=7Hz),
3,57 (2H, s),
4,17 (2H, q, J=7Hz),
4,30 (2H, széles s),
6,37-7,37 (7H, m).
(2) Nátrium-2-[2-amino-3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása 10
Etil-2-[2-amino-3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-acetát (5,9 g), nátrium-hidroxid (1,2 g) és víz (50 ml) keverékét reagáltatjuk. A kapott maradékot etil-acetáttal elporítva a címben feltüntetett vegyületet állítjuk elő fehér por alakjában (1,3 g); olvadáspont 222—225°C.
IR (nujol):
3420, 3350, 1570 cm’1 NMR (DMSO-dJ:
cJTppm) 3,30 (2H,s),
5,35 (2H, széles s),
6,33-7,45 (7H, m).
3. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(3-klór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Vaspor (3,8 g), ammónium-klorid (0,4 g), etanol (40 ml), víz (20 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(3-klór-fenoxi)-fenil]acetát (4,6 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett olaj os vegyületet (4,0 g) állítjuk elő.
IR (film):
3450,3400,1730,1230 cm’1 (2) Nátrium-2-[2-amino-3-(3-klór-fenoxi)-fenil}
-acetát előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(3-klór-fenoxi)-fenil]-acetát (4 g), nátrium-hidroxid (1,05 g) és víz (30 ml) keverékét keverés és visszafolyatás közben 17 óráig forraljuk. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldathoz etil-acetátot adunk és a keverék pH-ját 5%-os H2SO4-oldattal 4-5-re állítjuk be. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, az oldatot etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal kristályosítva fehér, kristályos címben megnevezett vegyületet kapunk (1,3 g); olvadáspont 119— 124°C.
IR (nujol):
3450,3350, 1580 cm'1 NMR (DMSO-d6):
cf(ppm) 3,39 (2H,s),
5,27 (2H, széles s),
6,44-7,40 (7H,m).
4. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Vaspor (4,2 g), ammónium-klorid (0,42 g), etanol
-9184 114 (60 ml), víz (30 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenilj-acetát (5 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett, olajos vegyületet (4,3 g) állítjuk elő.
IR(film): 3450, 3400, 1730 cm'1 (2) 2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetát (4,3 g), nátrium-hidroxid (1,1 g) és víz (50 ml) keverékét keverés és visszafolyatás közben 5 óráig forraljuk. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni és dietiléterrel mossuk. A vizes oldathoz dietil-étert adunk és a keverék pH-ját 5%-os kénsavoldattal 4-re állítjuk be. A dietiléteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot (3,4 g) benzol/n-hexán eleggyel kristályosítva 2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil}ecetsavat (1,9 g) kapunk; olvadáspont 86—90°C.
IR (nujol):
3400, 3330,2500, 1710 cm’1
A kapott vegyületet víz (50 ml) és nátrium-hidrogénkarbonát (575 mg) oldatában oldjuk és szűrjük. A szűrletet liofilizálva nátrium-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenilj-acetátot kapunk (1,9 g).
IR (nujol):
3350,3200, 1570 cm'1 NMR (DMSO-dJ:
<$(ppm) 3,38 (2H, s),
5,10 (2H, széles s),
6,53-7,70 (7H, m).
5. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(3,4-diklór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Vaspor (6,2 g), ammónium-klorid (0,62 g), etanol (80 ml), víz (40 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(3,4-diklór-fenoxi)-fenilj-acetát (8 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett olajos vegyületet (7,2 g) állítjuk elő.
IR (film):
3450, 3400, 1730 cm'1 (2) 2-[2-Amino-3-(3,4-diklór-fenoxi)-fenil]-ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(3,4-diklór-fenoxi)-fenil]-acetát (7,2 g), nátrium-hidroxid (1,7 g) és víz (50 ml) keverékét a 4-(2) példában leírtak szerint kezeljük. A kapott maradékot benzollal elporítjuk és a csapadékot leszűrve és szárítva 125— 127°C olvadáspontú 2-[2-amino-3-(3,4-diklór-fenoxi)-fenilj-ecetsavat (4,2 g) kapunk.
IR (nujol):
3410, 3340, 2550, 1720, 1250 cm'1.
A kapott vegyületet melegítés közben nátrium-hidrogén-karbonát (1,08 g) vizes oldatában oldjuk és leszűqük. A szűrletet liofilizálva 200—205°C-on olvadó nátrium-2-[2-amino-3-)3,4-diklór-fenoxi)-fenilJ-acetátot (4,1 g) kapunk.
IR (nujol):
3350, 1570 cm'1
NMR (DMSO-dJ:
cf(ppm) 3,25 (2H,s),
5,35 (2H, széles s),
6,35-7,61 (6H,m).
6. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenilj-acetát előállítása
Vaspor (7 g), ammónium-klorid (0,7 g), etanol (80 ml), víz (40 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil]-acetát (7,6 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett olajos vegyületet állítjuk elő (6,9 g).
IR (film):
3450,3400,1730 cm'1 (2) 2-[2-Amino-3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil]-ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil]-acetát (6,9 g), nátrium-hidroxid (1,6 g) és víz (50 ml) keverékét a 4-(2) példában leírt módon kezeljük. A kapott maradékot (6,2 g) etil-acetát/n-hexán eleggyel kristályosítva fehér, kristályos 2-[2-amino-3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenilj-ecetsavat (4,5 g) kapunk; olvadáspont 113-115°C.
IR (nujol):
3450, 3360,1720 cm'1 NMR (DMS0-d6):
cT(ppm): 3,53 (2H, s),
6,41-7,27 (6H,m).
A kapott vegyületet (3,1 g) nátrium-hidrogén-karbonát (840 mg) vízzel (60 ml) készült oldatában oldjuk és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetáttal kristályosítva 184-191°C-on olvadó nátrium-2-[2-amino-3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil]-acetátot kapunk.
IR (nujol):
3450, 3380,3300, 1590, 1580, 1570 cm'1 NMR (DMSO-d6):
d(ppm) 3,33 (2H, s),
5,47 (2H, széles s),
6,43-7,30 (6H, m).
-10184114
7. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(2,3-diklór-fenoxi)-fenilJ-acetát előállítása
Vaspor (4 g), ammónium-klorid (0,4 g), etanol (50 ml), víz (25 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(2,3-diklór-fenoxi)-fenil]-acetát (4,3 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett olajos vegyületet (3,7 g) állítjuk elő.
ÍR (film):
3500, 3400, 1730 cm'1 (2) 2-[2-Amino-3-(2,3-diklór-fenoxi)-fenil}ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(2,3-diklór-fenoxi)-fenil]-acetát (3,7 g), nátrium-hidroxid (880 mg) és víz (50 ml) keverékét a 4-(2) példában leírt módon kezeljük. A maradékot benzollal elporítjuk és a csapadékot szűréssel összegyűjtve és szárítva 2-[2-3τηίηο-3-(2,3-ΰΜ0Γ-Γ6ηοχί)-ίβηί1}βοβΐ83ν3ί (2,65 g) kapunk.
IR (nujol):
3400, 3320, 2500, 1700 cm'1.
A kapott vegyületet nátrium-hidrogén-karbonát (715 mg) vízzel (60 ml) készült oldatában oldjuk és leszűrjük. A szűrletet liofilizálva nátrium-2-[2-amino-3-(2,3-diklórfenoxi)-fenil]-acetátot (2,2 g) állítunk elő.
IR (nujol):
3400, 1570 cm'1
NMR(DMSO-d6):
cT(ppm) 3,32 (2H,s),
5,47 (2H, széles s),
6,42-7,47 (6H, m).
8. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil}acetát előállítása
Vaspor (3,6 g), ammónium-klorid (0,36 g), etanol (50 ml), víz (25 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fenilj-acetát (3,9 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett olajos termékhez (3,5 g) jutunk.
IR (film):
3450, 3400, 1730 cm'1 (2) 2-[2- amino-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil]ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil]-acetít (3,1 g), nátrium-hidroxid (730 mg) és víz (40 ml) keverékét a 4-(2) példában leírt módon kezeljük. A kapott maradékot benzollal elporítjuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 123-124°C-on olvadó 2-[2-amino-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fe12 nilj-ecetsavat (2,1 g) kapunk.
IR (nujol):
3400, 3320, 2530,1700 cm'1.
A kapott vegyületet nátrium-hidrogén-karbonát (565 mg) vízzel (50 ml) készült oldatában oldjuk és szűrjük. A szűrletet liofilizálva nátrium-2-[2-amino-3-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil}acetátot (2,2 g) állítunk elő.
IR (nujol):
3350, 3200, 1570 cm'1 NMR (DMSO-d6):
<T(ppm) 3,40 (2H,s),
4,75 (2H, széles s),
6,37-7,74 (6H, m).
9. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(o-tolil-oxi)-fenil]-acetát előállítása
Vaspor (2,1 g), ammónium-klorid (0,21 g), etanol (40 ml), víz (20 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(o-tolil-oxi)-fenill· -acetát (3,4 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett olajos vegyületet (3,1 g) állítjuk elő.
IR(fílm):
3470, 3400,1730 cm'1 NMR (CC14-D2O):
cT(ppm) 1,27 (3H,t, J=7Hz),
2,27 (3H, s),
3,53 (2H, s),
4,12 (2H, q, J=7Hz),
6,43-7,27 (7H, m).
(2) 2-[2-Amino-3-(o-tolil-oxiEfenil]-ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(o-tolil-oxi)-fenil]-acetát (3,1 g), nátrium-hidroxid (0,9 g), víz (20 ml) és dioxán (20 ml) keverékét az l-(2) példában leírt módon kezelve kristályos 2-[2-amino-3-(o-tolil-oxi)-fenil]-ecetsavat (2,0 g) kapunk. A kapott vegyületet nátrium-hidrogén-karbonát (343 mg) vízzel (50 ml) készült oldatában oldjuk melegítés közben, és az oldatot leszűrjük. A szűrletet liofilizálva nátrium-2-[2-amino-3-(o-tolil-oxi)-fenil]-acetátot (1,1 g) kapunk; olvadáspont >150°C.
IR (nujol):
3600,3340,3180,1570 cm'1 NMR (DMSO-d6):
cf(ppm) 2,27 (3H, s),
3,23 (2H, s),
5,50 (2H, széles s),
6,40-7,40 (7H, m).
-11184 114
70. p élda (1) Etil-2-[2-amino-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
Vaspor (3 g), ammónium-klorid (0,3 g), etanol (40 ml), víz (20 ml) és etil-2-[2-nitro-3-(3,4-dimetíl-fenoxi)-fenil]· -acetát (3,6 g) keverékét reagáltatva a címben megnevezett oljg os terméket (3,2 g) állítjuk elő.
IR (film):
3450, 3400, 1730 cm’1.
(2) 2-[2- amino-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-fenil]-ecetsav és nátriumsója előállítása
Etil-2-[2-amino-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-fenil]-acetát (3,2 g), nátrium-hidroxid (0,9 g) és víz (50 ml) keverékét a 4-(2) példában leírtak szerint kezeljük. A kapott maradékot benzol/n-hexán eleggyel kristályosítva 2-[2-amino-3-(3,4-dí· metil-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (2,1 g) kapunk; olvadáspont 90—92°C.
IR (nujol):
3550,3400, 3340, 1710 cm'1
A kapott vegyületet nátrium-hidrogén-karbonát (650 mg) vízzel (50 ml) készült oldatában oldjuk és leszűrjük. A szürletet liofilizálva nátrium-2-[2-amino-3-(3,4-dimetil-fenoxi)-fenil}-acetátot (2,2 g) kapunk.
IR (nujol):
3350, 3200, 1570 cm'1 NMR(DMS0-d6):
<f(ppm) 2,15 (6H, s),
3,33 (2H, s),
5,10 (2H, széles s),
6,32-7,09 (6H, m).
77. példa l-[2- 2-Amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil -acetil]-4-hidraxi-piperidin-hidroklorid előállítása
Vaspor (2,7 g), ammónium-klorid (0,3 g), etanol (20 ml), víz (10 ml) és etanolban (5 ml) oldott l-[2- 2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil -acetil]-4-hidroxi-piperidin (2,7 g) keverékét az 1-(1) példában leírt módon kezelve olajos l-[2- 2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil acetil]-4-bidroxi-piperidint (2,5 g) kapunk. E vegyületet sósavtartalmú etanolban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanol/etil-acetát eleggyel kristályosítva a címben megnevezett vegyület fehér tűit (2 g) állítjuk elő; olvadáspont 160-161°C.
IR (nujol):
3425, 2600, 1645, 1620,1275 cm'1 NMR (DMSO-d6):
(ppm) 6,27-7,65 (7H, m), 7,75 (4H, s).
72. példa l-[2- 2-Amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil -acetil]-4-(2-hidroxi-etil)-priperazin előállítása
Vaspor (3,7 g), ammónium-klorid (0,4 g), etanol (20 ml), víz (10 ml) és etanolban (5 ml) oldott I-[2- 2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil -acetil}4-(2-hidroxi-etiI)-piperazin (3,7 g) keverékét az 1-(1) példában leírt módon kezelve (extraháló oldószer etil-acetát) olajos anyagot kapunk (1,9 g). Az anyagot metanolban oldjuk és vizet adunk hozzá. A keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. Lehűlés után a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A címben feltüntetett, 86-92°C-on olvadó vegyület fehér tűit (1,6 g) állítjuk elő.
IR(KBr):
3500, 3400,1625, 1270 cm'1. NMR(DMSO-d6):
cT(ppm) 2,17—2,77 (6H, m),
3,35-3,85 (8H,m), 4,87 (2H, széles s), 6,40-7,57 (7H, m).
13. példa
N,N-Dietil-2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-acetamid-hidroklorid előállítása
Vaspor (5 g), ammónium-klorid (0,5 g), etanol (40 ml), víz (20 ml) és etanolban (5 ml) oldott N,N-dietil-2-[2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil}acetamid (5,1 g) keverékét reagáltatva (extraháló oldószer: etil-acetát) olajos N,N-dietil-2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-acetamidot (4,6 g) kapunk. Az anyagot sósavas metanolban oldjuk, bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal elporítjuk. A terméket (4,15 g) etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva a címben feltüntetett vegyület fehér tűit (2,95 g) állítjuk elő; az olvadáspont 159-160°C.
IR (nujol):
2700,2550, 1630, 1610,1270 cm'1.
NMR (DMSO-dJ:
cT(ppm) 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,13 (3H, t, J=7Hz), 3,32 (2H, q, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=7Hz), 4,08 (2H, s), 6,58-7,63 (6H, m), 7,29 (3H, s).
14. példa
Nátrium-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil ]-propionát előállítása
2-Oxo-3-metil-7-(2-klór-fenoxi)-indolin (4 g), nátriumhidroxid (2,4 g), dioxán (25 ml) és víz (25 ml) keverékét 5 napig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket átszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet 13
-12184 114 adunk és a keveréket dietil-éterrel mossuk. A vizes oldathoz etil-acetátot adunk és pH-ját 5%-os kénsavoldattal 4-5-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Olajos 2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-propionsavat (2,4 g) kapunk, melyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldunk és szűrünk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot vízben oldjuk. Liofilizálás után a címben megnevezett, halványbama poralakú vegyületet (1,6 g) állítjuk elő.
IR (nujol):
3350, 3200, 1570 cm'1 NMR (DMSO-d6):
σ (ppm) 1,53 (3H, d, J=7Hz),
3,55 (1H, q, J=7Hz),
5,50 (2H, széles s),
6,50-7,73 (7H, m).
75. példa
Nátrium-2-[2-amin o-3-(2,6-diklór-fenoxi)-fenilj-acetát előállítása
2-Oxo-7-(2,6-diklór-fenoxi)-indolin (3,4 g), nátriumhidroxid (1,86 g) és a víz (50 ml) keverékét keverés és viszszafolyatás közben 120 óráig forraljuk. Az oldhatatlan anyagot (2,5 g) leszűrjük és a szűrletet lehűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és kevés vízzel és dietil-éterrel mosva a címben megnevezett vegyületet (1,35 g) állítjuk elő.
A fenti, oldhatatlan anyaghoz (2,5 g) nátrium-hidroxidot (2 g) és 50%os vizes dioxánt (50 ml) adunk, a keveréket 70 óráig keveqük és szűrjük. Lehűlés után a csapadékot összegyűjtjük és egymás után vízzel és dietil-éterrel mosva ugyancsak a címben feltüntetett vegyülethez (1,3 g) jutunk. A teljes kitermelés 2,65 g; olvadáspont > 230°C.
IR (nujol):
3400, 3300, 1590 cm'1.
NMR(DMS0-d6):
(ppm) 3,28 (2H, s),
5,90-7,70 (6H, m).
76. példa
Nátrium-2-[2-3ΐηΐηο-5-(4-1ϋ0Γ-ίεηοχΐ)-ί6ηί1}306ίάί előállítása
2-Oxo-5(4-klór-fenoxi)-indolm (4,2 g), nátrium-hidroxid (2,6 g), dioxán (20 ml) és víz (40 ml) keverékét viszszafolyatás és keverés közben 5 napig forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben (50 ml) oldjuk és szüljük. A szűrletet dietil-éterrel mossuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban (200 ml) oldjuk melegítés közben és szüljük. A szűrletet lehűtjük, a kivált kris14 tályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, majd etanol-etil-acetát elegyből átkristályosítva a címben megnevezett, 206-209°C-on olvadó vegyületet állítjuk elő.
IR (nujol):
3400,3330,1580,1565, 1240 cm'1 NMR(DMS0-d6):
cT(ppm) 3,20 (2H, s),
5,10 (2H, széles s),
6,50-7,60 (7H, m).
7. példa
Nátrium-2-[2-amino-5-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetát előállítása
2-Oxo-5-(2-klór-fenoxi)-indolin (3,2 g), nátrium-hidroxid (2 g), dioxán (20 ml) és víz (40 ml) keverékét viszszafolyatás és keverés közben 5 napig forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot melegítés közben etilacetátban oldjuk és szüljük. A szűrletet jeges fürdőben lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, majd metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva a címben megnevezett, 105-115°C-on olvadó vegyületet (3,2 g) állítjuk elő.
IR (nujol):
3250,1560, 1250 cm'1 NMR (DMSO-dJ:
cT(ppm) 3,22 (2H, s),
5,43 (2H, széles s),
6,50-7,70 (7H, m).
18. példa
2-[2-Amino-3-(2-klór-fenoxi)-5-klór-fenil]-ecetsav és nátriumsója előállítása
2-Oxo-5-klór-7-(2-klór-fenoxi)-indolin (2,0 g), nátrium-hidroxid (0,50 g), dioxán (20 ml) és víz (30 ml) keverékét 23 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és szüljük. A szűrletet dietil-éterrel mossuk, a vizes réteghez dietil-étert adunk és pH-ját In kénsavoldattal 5-re állítjuk be. A dietil-éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva kristályos 2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-5-klór-fenil}ecetsavat (0,725 g) kapunk.
IR (nujol):
3500,3380, 3300, 2550, 1700, 1240,
1220 cm’1.
A kapott vegyület In vizes nátrium-hidroxidoldatban (2,4 ml) oldjuk, az oldatot lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtve nátrium-2-[2-amino-3-(2-ldór-fenoxi)-13184 114
-5-kIór-fenil]-acetátot (0,70 g) kapunk; olvadáspont 278280°C.
IR (nujol):
3600, 3200 (széles) 1220 cm'1 5
NMR (DMSO-d6):
cT(ppm) 3,30 (2H, s),
5,50 (2H, széles s),
6.50- 7,67 (6H, m).
19. példa
2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-5-klór-fenil}-ecetsav és nátriumsója előállítása 15
2-Oxo-5-klór-7-(2-fluor-fenoxi)-indolin (4,0 g), nátrium-hidroxid (1,2 g), dioxán (25 ml) és víz (25 ml) keverékét visszafolyatás és keverés közben 15 óráig forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a ma- 20 iadékot vízben (200 ml) oldjuk, kétszer dietil-éterrel (200 és 100 ml) mossuk és szűrjük. A szűrlethez dietil-éter (200 ml) és etil-acetát (200 ml) keverékét adjuk és a pH-t 5%-os kénsavoldattal 4-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (200 ml) 25 mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket etanolból (30 ml) átkristályosítva 2-[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-5-klór-fenilj-ecetsavat (2,7 g) kapunk; olvadáspont 154-156°C.
A kapott vegyületet In vizes nátrium-hidroxidoldatban 30 (9,13 ml) oldva és liofilizálva nátrium-2:[2-amino-3-(2-fluor-fenoxi)-5-klór-fenil]-acetátot (3,15 g) állítunk elő; olvadáspont > 250°C.
IR (nujol): 35
3670 (rövid), 3300, 1580 cm'1
NMR(DMSO-d6):
d~(ppm) 3,40 (2H, s),
6.50- 7,50 (6H, m).
20. példa (1) Etil-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil}acetát(ll,8 g), metil-jodid (11,9 g) és kálium-karbonát (10,7 g) keve- 45 lékét vízmentes dimetil-formamidban (100 ml) szobahőmérsékleten 17 óráig keverjük. A reakciókeveréket vízbe (400 ml) öntjük és dietil-éterrel (2x150 ml) extraháljuk.
A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 50 (12,7 g) szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol/n-hexán (1:1) elegyet használunk. Olajos etil-2-[2-dimetil-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot (7,4 g) kapunk.
IR (folyékony film):
1730, 1570, 1255, 1160 cm'1
NMR(CC14):
cT(ppm) 1,28 (3H, t, J=7Hz),
2,75 (6H, s), 60
3,64 (2H, s),
4,10 (2H, q, J=7Hz),
6,50-7,48 (7H, m).
(2) Etil-2-[2-dimetil-amino-3-(2-klór-fenoxl)-fenil]-acetátot (7,4 g) metanolban (50 ml) oldunk, az oldathoz metanolban (50 ml) oldott kálium-hidroxidot (6,2 g) adunk és visszafolyatás és keverés közben 1 óráig forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldat pH-ját tömény sósavoldattal 7,0re állítjuk be és kétszer dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (6,8 g) 5%-os sósavoldattal kristályosítva 2-[2-dimetil-amino-3-(2-klőr-fenoxi)-fenil]-ecetsav-hidrokloridot (5,5 g) kapunk; olvadáspont 181—183°C.
IR (NaQ, nujol):
3400, 3370 (rövid), 2700,1720,1480,
1275, 1195 cm'1
NMR (DMS0-d6):
cTíppm) 3,13 (6H,s),
4,03 (2H, s),
6,57—7,90 (7H, m).
Elemzés C,.H..N0,Cl H, O-ra: 10 17 3 2 2
c H N Cl H2°
Számított 53,35 5,31 3,88 19,68 5,00
Talált 53,45 5,26 3,91 19,45 5,04
21. példa
Etil-[2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-acetátot metanolban (50 ml) oldunk és az oldathoz keverés és jeges hűtés közben metanolban (50 ml) oldott kálium-hidroxidot (20 g) adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeverékhez vizet (700 ml) adunk és a vizes oldat pH-ját tömény sósavoldattal 2,0-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Etil-acetát/n-hexán (1:1) elegyből átkristályosítva 2-[2-nitro-3-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (31,9 g) kapunk; olvadáspont 144-146°C.
IR (NaCl, nujol):
1710, 1590,1530, 1500,1460, 1280 cm’1 NMR (DMSO-dJ:
cT(ppm) 3,80 (2H, s),
6,85—7,80 (7H,m).
22. példa (1) Mezil-klorid (0,95 g) piridinnel (3 ml) készült oldatát piridinben (10 ml) oldott etil-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetáthoz (2,3 g) adjuk és a keveréket 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket vízbe (100 ml) öntjük és dietil-éterrel (2x80 ml) extraháljuk. A kivonatot 5%-os sósavoldattal (2x50 ml) és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ola15
-14184 114 jós maradékot (2,5 g) etanollal kristályosítjuk és a képződött szilárd anyagot etanolból átkristályosítva etil-2-[2-mezil-amino-3-(2-klór-fenoxi)-feml]-acetátot (0,7 g) állítunk élő; olvadáspont 145-149°C.
IR (NaCl, nujol):
3300, 1730, 1580, 1470, 1340,
1210 cm'1
NMR (DMSO-dÉ):
cT(ppm) 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1θ
3.13 (3H, s),
3,92 (2H, s),
4.13 (2H, q, J=7Hz),
6,53-7,80 (7H, m),
9,20 (1H, s). 15 (2) Etil-2-[2-mezil-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot (0,8 g) melegítés közben In nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk. A reakciókeverékhez vizet (20 ml) adunk és a ke- 20 veréket dietil-éterrel mossuk. A vizes oldat pH-ját tömény sósavoldattal 2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtve, vízzel mosva és benzolból átkristályosítva 2-[2-mezil-amino-3-(l-klór-fenoxi)-fenil]-ecetsavat (0,58 g) kapunk; olvadáspont 159-163°C. 25
IR (NaCl, nujol):
3300, 1730,1580, 1480, 1470, 1330, 1250 cm'1.
NMR(DMSO-d6):
(ppm) 3,10 (3H, s),
3,83 (2H,s),
6,50-7,77 (7H, m).
Elemi analízis C,, H NOC SCl-re:
14 5
C Η N S Cl
Számított 50,64 3,97 Talált 50,94 3,93
3,94 9,01 3,84 9,07
9,97
10,15
23. példa (1) Etil-2-[2-acetamido-3-fenoxi-fenil)-acetát előállítása
Acetil-klorid (1,38 g) metilén-kloriddal (10 ml) készült oldatát 10 perc alatt, 5°C-on, keverés közben etil-2-(2amino-3-fenoxi-fenil)-acetát (4,3 g), piridin (1,9 g) és vízmentes metilén-klorid (50 ml) keverékéhez adjuk és a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 10%-os 5θ sósavoldatot adunk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol/n-hexán eleggyel kristályosítva a címben megnevezett vegyületet (3,65 g) kapjuk; olvadáspont 106-107°C. $5
IR (nujol):
3200, 1730, 1660 cm'1
NMR (DMS0-d6): 60 cRppm) 1,15 (3H, t, J=8Hz),
1,82 (3H, s),
3,59 (2H, s),
4,03 (2H, q, J=8Hz), 6,80-7,40 (8H, m),
9,28 (1H, s).
(2) 2-(2-Acetamido-3-fenoxi-fenil)-ecetsav előállítása
Etil-2-(2-acetamido-3-fenoxi-fenil)-acetát (3,65 g), kálium-hidroxid (1,3 g) és metanol (50 ml) keverékét környezeti hőmérsékleten 4 óráig és 40°C-on 1 óráig keverjük. A reakciókeverékből a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, pH-ját 5%-os kénsavoldattal 1,0re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol/n-hexán elegyből átkristályosítva a címben megnevezett vegyület fehér tűit állítjuk elő (3,1 g); olvadáspont 155-156°C.
24. példa (1) Etil-2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil}-acetát, nátrium-hidroxid és víz keverékét az 5-(2) példában leírt módon kezelve nátrium- 2-[2-ηΗιο-3-(24ς10Γ-ίεηοχίΚβηΐ1ΐ30β tátot kapunk.
(2) A fenti nátrium-2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]acetátot Raney-nikkel jelenlétében katalitikusán redukálva nátrium- 2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)- fenil ]-acetátot állítunk elő, mely IR és NMR spektruma alapján azonos az 4-(2) példában kapott termékkel.
25. példa (1) Vaspor, ammónium-klorid, etanol, víz és etil-2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetát keverékét a 28-(1) preparálásban leírt módon kezelve 2-oxo-7-(2-klór-fenoxi)-indolint kapunk.
(2) A fenti 2-oxo-7-(2-klór-fenoxi)-indolint nátrium-hidroxiddal kezeljük a 19. példában leírtak szerint ésígynátrium-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot kapunk, amely IR és NMR spektruma alapján azonos a 4-(2) példa termékével.
26. példa (1) 2-(2-Klór-fenoxi)-anilin, klórgáz, etil-2-(metil-tio)-acetát, trietil-amin és metilén-klorid keverékét reagáltatva 2-oxo-3-metil-tio-7-(2-klór-fenoxi)-indolint kapunk.
(2) A kapott 2-oxo-3-metil-tio-7-i(2-klór-fenoxi)-indolin és Raney-nikkel keverékét dioxánban reagáltatva 2-oxo-7-(2-klór-fenoxi)-indolint állítunk elő.
(3) A fenti 2-oxo-7-(2-klór-fenoxi)-indolint nátrium-hid-15184 114 roxiddal kezeljük a 19. példában leírt módon. A kapott nátrium-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetát IR és NMR spektruma alapján azonos a 4-(2) példában kapott termékkel.
27. példa (1) 2-Nitro-3-klór-benzoesav (45,2 g), o-klór-fenol (57,6 g), nátrium-hidroxid (17,9 g) és rézpor (4,5 g) keverékét 160—180°C-on 55 percig élénken keveqük. A fonó reakciókeveréket vízbe öntjük és keverés után szüljük. A szűrlet pH-ját sósavoldattal 1,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk (300 ml + 200 ml). A kivonathoz vizet (300 ml) adunk, a keveréket pH 8-ra állítjuk be és vízzel extraháljuk. A vizes kivonat pH-ját sósavoldattal 1,0-re állítjuk be és újra etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz (74,3 g) etanolt (500 ml) és 30%-os etanolos sósavoldatot (20 ml) adunk, és a keveréket visszafolyatás és keverés közben 8 óráig forraljuk. Bepárlás után a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz (50 g) metilén-kloridot adunk és a keveréket szűrjük. A szűrletet szilikagéloszlopon (500 g) kromatografáljuk és metilén-klorid/n-hexán (1:3) eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropil-alkohol/hexánnal mosva és vákuumban megszárítva etil-2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzoátot (16,3 g) kapunk.
(2) Etil-2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzoátot In káliumhidroxid-oldat (60 ml) és etanol (60 ml) elegyében szuszpendálunk és 1,7 óráig keverünk. A reakciókeverékből az etanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes oldatot dietiléterrel mossuk és 0°C-on megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. 185 — l87°C-on olvadó 2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzoesavat (11,3 g) kapunk.
(3) Nátrium-bór-hidridet (4,4 g) és bór-trifluorid-dietilétert (23,7 ml) adunk vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldott 2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzoesavhoz (11,3 g) és a keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. A reakciókeverékhez etü-acetátot (200 ml) és vizet (200 ml) adunk és a keveréket szüljük. A szűrletből az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát- és konyhasóoldattal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az olajos maradékot (15,1 g) szilikagéloszlopon (150 g) kromatografálva és metilén-kloriddal eluálva 2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzil-alkoholt (10,5 g) kapunk.
(4) Foszfor-tribromidot (1,72 ml) metilén-kloridban (15 ml) oldunk és az oldatot cseppenként, -10°C-on metilén-kloridban (80 ml) oldott 2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzil-alkoholhoz (9,6 g) adjuk, és a keveréket 0°C-on 1 óráig keveqük. A reakciókeverékhez vizet (50 ml) adunk, a me32 tilén-kloridos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát- és konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon (110 g) kromatografáljuk és n-hexán/benzol (2:1) elegygyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot benzol/n-hexán elegyből átkristályosítva 2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzil-bromidot (2,7 g) kapunk; olvadáspont 68—70°C.
IR (nujol):
1610, 1580,1530, 1450 cm'1 NMR (DMSO-dJ:
ŐRppm) 4,73 (2H,s),
6,8-7,1 (1H, m),
7,1-7,8 (6H, m).
(5) 2-Nitro-3-(2-klór-fenoxi)-benzil-bromidot (100 g) és etanolt (3 ml) adunk kálium-cianid (24,3 mg) vízzel (1 ml) készült oldatához és a keveréket 1,5 óráig 55—60°C-on keveqük. A reakciókeverékhez vizet (5 ml) adunk és a keveréket etil-acetáttal (2x7 ml) extraháljuk. A kivonatot sóoldattal (3 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. Olajos 2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil}acetonitrilt (82,1 mg) állítunk elő.
(6) A fenti 2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetonitrilt vízmentes hidrogén-kloridot tartalmazó abszolút etanolban oldjuk. Az oldatot 2°C-on 16 óráig állni hagyjuk. A reakciókeverékhez vizet (5 ml) és etil-acetátot (10 ml) adunk. Az oldatot 5 percig 50°C-on melegítjük. A szerves és a vizes fázist szétválasztjuk, az etil-acetátos réteget vízzel (5 ml), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (4 ml) és vízzel (4 ml) mossuk. A vizes mosóoldatokat etil-acetárral extraháljuk. Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva olajos etil-2-[2-nitro-3-(2 klor-fenoxi)-fenil]-acetátot kapunk.
(7) A fenti etil-2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot a 4(1) és a 4-(2) példában leírtak szerint kezelve nátrium-2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot állítunk elő.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol
    R hidroxi-, kisszénatomszámú alkoxi-, kisszénatomszámú alkil-amino-, hidroxi-piperidino- vagy hidroxietil-piperazino-csoport,
    R1 halogénatommal vagy kisszénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R2 hidrogén- vagy haiogénatomot jelent,
    R3 amino-, kisszénatomszámú alkil-amino-, alkanoil-amino- vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonii-ammo-csoport, és
    R4 CnH2náltalános képletű csoportot jelent, ahol η 1 —7 közötti egész szám -, valamint e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    -16184 114
    a) az IB általános képletű vegyületek - ahol R, R1, R2 és R4 jelentése a fenti — és sóinak előállítására valamely la általános képletű vegyületet - ahol
    R, R1, R2 és R4 jelentése a fenti vagy sóját redukálószerrel reagáltatjuk; vagy
    b) az IC’ általános képletű vegyületeket - ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti — vagy ennek sójának előállítására valamely If általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott vagy ennek sóját hidrolizáljuk; vagy
    c) az lg általános képletű vegyületek - ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti, R13 kisszénatomszámú alkilcsoport és R3 kisszénatomszámú alkanoil-amino- vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonul-amino-csoportot jelent —, vagy sójának előállítására valamely lb általános képletű vegyületet — ahol
    R1, R2 és R4 jelentése a fenti —, vagy sóját valamely kisszénatomszámú alkánkarbonsav vagy kisszénatomszámú alkánszulfonsav acilező származékával reagáltatjuk; vagy
    d) az Ii általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — vagy sójának előállítására valamely Ii’ általános képletű észtervegyületet - ahol
    R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és
    R13 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent —, vagy sóját hidrolizáljuk; vagy
    e) az Ij általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és
    R14 és R1S hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, melyet hidroxilcsoport(ok) szubsztituálhatnak, és az R14 és R15 jelentésének megfelelő kisszénatomszámú, 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közvetlenül, vagy nitrogénatom közbeiktatásával adott esetben egymással összekötve R tárgyi kör szerinti jelentésének megfelelő N-tartalmú heterociklusos csoportot képezhetnek — vagy sóinak előállítására valamely Ij’ általános képletű vegyületet - ahol
    R1, R2 , R3 és R4 jelentése a fenti —, vagy sóját egy VII általános képletű aminvegyülettel — ahol R14 és R15 a fent megadott — reagáltatjuk; vagy :
    f) az Ik általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R4 és R13 jelentése a fenti és
    Rb kisszénatomszámú alkil-amino-csoportot jelent -, vagy sóinak előállítására valamely lb általános képletű vegyületet - ahol
    R1, R2, R4 és R13 jelentése a fenti —, vagy sóját kisszénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkilezőszerrel reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), d) és e) eljárás fogana18 tosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 hidrogénatomot,
    R3 aminocsoportot jelent, és
    R, R1 és R4 az 1. igénypontban megadott —, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási anyagokat használunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1 halogénatommal szubsztítuált fenilcsoportot jelent, R2 és R3 a 2. igénypontban, és
    R és R4 az 1. igénypontban megadott -, azzaljellemezve, hogy olyan la általános képletű kiindulási anyagokat használunk, ahol R4 az 1. igénypontban, R2 a 2. igénypontban és R1 a fent megadott.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-[2-amino-3-(2-klór-fenoxi)-fenil}ecetsav és alkálifémsója előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként etil-2-[2-nitro-3-(2-klór-fenoxi)-fenil]-acetátot vagy 2-(2-klór-fenoxi)-anilínt használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont a), d) vagy f) eljárásának foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előáltására, ahol R2 halogénatomot és R3 aminocsoportot jelent, és R1, R4 az 1. igénypontban megadott, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  6. 6. Az 5, igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 halogénatommal szubsztítuált fenilcsoportot jelent, R2 és R3 az 5. igénypontban és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási anyagokat használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont d), e) vagy f) eljárásának foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidrogénatomot, R3 kisszénatomszámú alkil-amino-csoportot jelent, és R1 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 halogénatommal szubsztítuált fenilcsoportot jelent, R2 és R3 a 7. igénypontban és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási anyagokat használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont g), i) vágyj) eljárásának foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidrogénatomot és R3 kisszénatomszámú alkanoil-amino- vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoportot jelent, és R1 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kündulási anyagokat használunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatositási
    -17184 114 módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, R2 a 8. igénypontban, R3 a 9. igénypontban és R4 az 1, igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított I általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott — gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és segédanyagokkal keverve szokásos dózisformává dolgozunk fel.
HU79FU371A 1978-08-08 1979-08-08 Process for preparing phenyl-alkanecarboxylic acid derivatives HU184114B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7832609 1978-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184114B true HU184114B (en) 1984-07-30

Family

ID=10498927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79FU371A HU184114B (en) 1978-08-08 1979-08-08 Process for preparing phenyl-alkanecarboxylic acid derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4472433A (hu)
EP (1) EP0008226B1 (hu)
JP (1) JPS5551041A (hu)
AR (2) AR228019A1 (hu)
AT (1) ATE5188T1 (hu)
AU (1) AU526877B2 (hu)
CA (1) CA1127160A (hu)
DE (1) DE2966364D1 (hu)
DK (1) DK331679A (hu)
ES (3) ES483252A1 (hu)
GR (1) GR68102B (hu)
HU (1) HU184114B (hu)
IE (1) IE48676B1 (hu)
PH (1) PH22340A (hu)
SU (2) SU1199197A3 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4333951A (en) * 1977-11-15 1982-06-08 A. H. Robins Company, Inc. 2-Amino-6-biphenylacetic acids
US4477556A (en) * 1982-08-18 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Acidic o-nitroaromatics as photoinhibitors of polymerization in positive working films
JPS61206716A (ja) * 1985-03-12 1986-09-13 Sato Hisao 搬送ロ−ル
US4911754A (en) * 1987-07-16 1990-03-27 American Cyanamid Company Herbicidally active aryloxy saturated 5-membered benzo fused hetero-cyclic compounds
ES2058024B1 (es) * 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
JPH08511011A (ja) * 1993-06-07 1996-11-19 ゼネカ・リミテッド アニリン誘導体
TWI249519B (en) 2000-08-29 2006-02-21 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
EP1773767B1 (en) 2004-07-07 2016-03-09 Biocon Limited Synthesis of azo bonded immunoregulatory compounds
US10980807B2 (en) * 2016-02-09 2021-04-20 Inventisbio Llc Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1072998B (de) * 1960-01-14 Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius &. Brüning, Frankfurt/M Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenyläthern
FR1657M (fr) * 1961-01-14 1963-02-15 Merck Ag E 5-aleoxy-oxindoles
FR1516142A (fr) * 1967-01-24 1968-03-08 Rhone Poulenc Sa Nouveau procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine
US3981905A (en) * 1970-03-16 1976-09-21 Boots Pure Drug Company Limited 2-(Substituted phenyl) propionic acids
JPS512358Y2 (hu) * 1971-05-08 1976-01-23
BE795159A (fr) * 1972-02-08 1973-08-08 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux acides butendiques, sels et derives de ces acides et procedes pour les preparer
CH569013A5 (hu) * 1972-07-21 1975-11-14 Hoffmann La Roche
US4006161A (en) * 1973-12-26 1977-02-01 Eli Lilly And Company Thio-substituted 2-oxo-indolines
JPS511441A (ja) * 1974-06-19 1976-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Fuenokishifuenirusakusanjudotaino seizoho
JPS511442A (ja) * 1974-06-19 1976-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Fuenokishifuenirusakusanruino seizoho
JPS5487136A (en) * 1977-12-23 1979-07-11 Fujitsu Ltd Coupler between channels

Also Published As

Publication number Publication date
GR68102B (hu) 1981-10-30
IE48676B1 (en) 1985-04-17
SU1053743A3 (ru) 1983-11-07
CA1127160A (en) 1982-07-06
EP0008226B1 (en) 1983-11-02
ES8106482A1 (es) 1981-07-01
DE2966364D1 (en) 1983-12-08
ES483252A1 (es) 1980-09-01
PH22340A (en) 1988-08-12
SU1199197A3 (ru) 1985-12-15
ES492955A0 (es) 1981-07-01
IE791490L (en) 1980-02-08
EP0008226A3 (en) 1980-03-05
DK331679A (da) 1980-02-09
JPS5551041A (en) 1980-04-14
AR226446A1 (es) 1982-07-15
ES492954A0 (es) 1981-06-16
AU4946179A (en) 1981-02-05
EP0008226A2 (en) 1980-02-20
US4472433A (en) 1984-09-18
JPS6256861B2 (hu) 1987-11-27
AR228019A1 (es) 1983-01-14
AU526877B2 (en) 1983-02-03
ATE5188T1 (de) 1983-11-15
ES8105690A1 (es) 1981-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4284629A (en) Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
TW513418B (en) Thiazole derivatives, their production and use
EP1654213A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
FI85371C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara aminofenolderivat.
HU184114B (en) Process for preparing phenyl-alkanecarboxylic acid derivatives
WO1992002487A1 (fr) Nouveau compose de diamine et agent de protection contre les lesions cerebrales contenant un tel compose
EA006069B1 (ru) Тиенодибензоазуленовые соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли
CA1092111A (en) Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
US5594144A (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
FI85015B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat.
USRE34918E (en) Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents
US3551419A (en) Amino acid amides and process for their production
EP0089065B1 (en) Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
US3865828A (en) Pyridine derivatives having antidepressant activity
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4603130A (en) 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
EP0168003B1 (en) Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same
US4393210A (en) 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
US4767767A (en) 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives