ES2205227T3 - Aminas ciclicas aril-sustituidas como ligandos selectivos de dopamina d3'. - Google Patents
Aminas ciclicas aril-sustituidas como ligandos selectivos de dopamina d3'.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS Y A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, ADECUADOS PARA TRATAR ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, ASOCIADOS CON LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR D3 DE DOPAMINA. DICHOS COMPUESTOS PRESENTAN LA FORMULA ESTRUCTURAL (I), DONDE X E Y ESTAN EN POSICIONES 5, 6 O 7, DONDE I) N ES 1 Y X ES (CH 2 ) M CONR 4 R 5 , (CH SUB,2 ) M SO 2 R 3 , (CH 2 ) M SO 2 NR S UB,4 R 5 , (CH 2 ) M NR 4 CONHR 5 , (CH SUB,2 ) M NHSO 2 R 3 , (CH 2 ) M NHCOR 3 O C(O)R 4 (DONDE M ES 0 O 1, A CONDICION DE QUE CUANDO M SEA 0, Y NO SEA HIDROGENO O HALOGENO); E Y ES R 4 , (CH SUB,2 ) P CONR 4 R 5 , (CH 2 ) P CN, (CH SUB ,2 ) P SO 2 NR 4 R 5 , OR 6 , (CH 2 ) SUB,P SO 2 R 3 , (CH 2 ) P NHSO 2 R 3 , HALOGENO O (CH 2 ) P NHCOR 3 (DONDE P ES 0 O 1); II) N ES 0 O 1, Y X E Y ESTAN EN POSICIONES ORTO RELATIVAMENTE ENTRE SI Y SON CONJUNTAMENTE: A) - C(O)NR 10 C(O) -, B) C(O)NR 4 (CH 2 ) X NR 10 C(O) - (DONDE X ES 0 O 1), C) - CH 2 NR 10 C(O) -, D) - (CH 2 ) 2 NR 10 C(O) -, E) - CH 2 C(O)NR 10 -, F) - N(R 3 ) - C(O) - N(R 3 ) , G) - N(R 3 ) - C(O) - O -, H) N = C(R 7 ) - N(R 3 ) -, O J) - CH 2 N(R 8 )CH 2 -; O III) N ES 0 E Y ES OR 9 , Y X ES (CH 2 ) SUB,M CONR 4 R 5 , (CH 2 ) M SO 2 NR 4 R 5 , (CH 2 ) M NR 4 CONHR 5 , (CH 2 ) M SO 2 R 3 , (CH 2 ) M NHSO 2 R 3 O (CH 2 ) M NHCOR 3 , C(O)R 4 (DONDE M ES 0 O 1). SE INCLUYE ASIMISMO UN COMPUESTO DE FORMULA ESTRUCTURAL (II) O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DONDE UNO DE A, B, C O D ES NITROGENO Y LAS RESTANTES POSICIONES SON CH; N ES 1 O 2; X E Y ESTAN: I) SUSTITUIDAS EN POSICIONES A, B, C O D, DONDE X ES (CH 2 ) M CONR 4 R 5 , (CH 2 ) SUB,M CN, (CH 2 ) M SO 2 NR 4 R 5 , OSO SU B,2 R 3 , (CH 2 ) M NR 4 CONHR 5 , (CH SUB,2 ) M SO 2 R 3 , (CH 2 ) M NHSO 2 R S UB,3 O (CH 2 ) M NHCOR 3 , C(O)R 4 (DONDE M ES 1 O 1, CON LA CONDICION DE QUE CUENDO M SEA 0, Y NO SEA HIDROGENO O HALOGENO); E Y ES R 4 , (CH 2 ) P CONR SU B,4 R 5 , (CH 2 ) P CN, (CH 2 ) P SO 2NR 4 R 5 , OR 6 , OSO 2 R 3 , (CH 2 ) P SO 2 R 3 , (CH 2 ) P NHSO 2 R 3, HALOGENO O(CH 2 ) P NHCOR 3 (DONDE P ES 0 O 1 ); O II) CONJUNTAMENTE EN POSICIONES ORTO ENTRE SI Y SON: - C(O)NR 4 C(O) -, - CH 2 NR 4 C(O) -, - CH 2 C(O) NR 4 - O - CH 2 N(R 4 )CH 2 -. SE INCLUYE ASIMISMO UN COMPUESTO ESTRUCTURAL DE FORMULA (III) O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DONDE E O F ES N Y EL OTRO ES S; N ES 1 O 2. LOS GRUPOS R 1-10 DE LAS FORMULAS ESTRUCTURALES (I), (II) Y (III) SON TAL Y COMO SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION.
Description
Aminas cíclicas aril-sustituidas
como ligandos selectivos de dopamina D3.
El objeto de la invención está dirigido a aminas
cíclicas aril-sustituidas que, de forma preferente,
se unen al receptor D3 de la dopamina y que se pueden utilizar para
el tratamiento de enfermedades del SNC.
El receptor D3 de la dopamina se fue clonado
recientemente por Sokoloff y colaboradores (Nature, 347,
146(1990)). Se planteó la hipótesis de que este subtipo de
receptor es de importancia para la acción de fármacos
antipsicóticos. De forma interesante, este receptor muestra una
abundancia relativamente elevada en regiones del cerebro asociadas
con las funciones emocionales y cognitivas.
Los compuestos que se unen al receptor D3 de la
dopamina pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del
SNC, por ejemplo esquizofrenia, manía, depresión, trastornos
geriátricos, abuso y adicción a drogas, enfermedad de Parkinson,
trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del ritmo
circadiano, y demencia.
El documento
WO-A-90/07490 describe
2-aminotetralinas y 2-aminoindanos
con sustitución aromática con un OCH_{3} u OH, junto con un grupo
Br.
El documento
WO-A-95/04713 describe
2-aminoindanos que se unen al receptor D3 de la
dopamina.
El documento
US-A-4968679 describe
2-aminotetralinas que tienen una sustitución en la
posición 8 que son agonistas/antagonistas de la serotonina.
Murry, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1996, 403,
describe compuestos que tienen selectividad del receptor D3 de la
dopamina, que tienen un anillo benceno sustituido con
5-metoxilo y 6-ariletilo y otros
con
6-CH_{2}SO_{2}(4-metoxifenilo
o 4-I-fenilo).
Los nuevos compuestos de la presente invención
tienen la fórmula
o sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la que X es
(CH_{2})_{m}CONR_{4}R_{5},
(CH_{2})_{m}SO_{2}R_{3},
(CH_{2})_{m}SO_{2}NR_{4}R_{5},
(CH_{2})_{m}NR_{4}CONHR_{5},
(CH_{2})_{m}NHSO_{2}R_{3},
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }NHCOR_{3} o C(O)R_{4} (donde m es 0 ó 1);
R_{1} y R_{2} son, independientemente, H,
alquilo C_{1}-C_{8} o alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o arilo;
R_{4} y R_{5} son, independientemente, H,
alquilo C_{1}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o arilo; y
R_{9} es alquilo
C_{2}-C_{8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos), alquil
C_{1}-C_{6}-arilo
C_{1}-C_{6}, o arilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden
utilizar para la elaboración de un medicamento para tratar
trastornos del sistema nervioso central. En particular, se pueden
administrar a un paciente que sufre esquizofrenia, manía, depresión,
trastornos geriátricos, abuso y adicción a drogas, enfermedad de
Parkinson, trastornos del sueño, trastornos del ritmo circadiano,
trastornos de ansiedad, o demencia. Los compuestos se pueden
administrar en una cantidad de 0,25 a 100 mg/persona. El compuesto
se administra típicamente en forma de una composición farmacéutica
que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
"Alquilo" es de uno a ocho, o seis, átomos
de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
heptilo, octilo y sus formas isoméricas.
"Halógeno" es un átomo de flúor, cloro,
bromo, o yodo.
"Arilo" incluye fenilo, piridinilo,
imidazolilo, tiofenilo, oxazolilo, oxadiazol, benzotriazol,
benzooxadiazol, tiazol e isoxazolilo. El arilo puede estar
sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, amino, CN,
carboxamido, acetamido, metilo, nitro, sulfonilo, sulfonamido,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, O-alcoxilo,
triflato, o acetilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de ácido tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales
farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los
siguientes ácidos: metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico,
fumárico o maleico.
Los compuestos de la fórmula I son activos
oralmente o parenteralmente. Oralmente, los compuestos de fórmula I,
se pueden dar en formas de dosificación sólidas tales como
comprimidos o cápsulas, o se pueden dar en forma de dosificación
líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones como es
conocido por los expertos en la materia. Se prefiere que los
compuestos de fórmula I, se den en forma de dosificación sólida y
que sea un comprimido.
Típicamente, los compuestos de fórmula I, se
pueden dar en la cantidad de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 250 mg/persona, de una a tres veces al día.
Preferiblemente, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día en
dosis divididas.
La dosificación exacta y la frecuencia de
administración dependen del compuesto en particular de fórmula I
utilizado, del estado concreto que se va a tratar, la gravedad de
estado que se está tratando, la edad, peso, estado físico general
del paciente en particular, otra medicación que el individuo pueda
tomar como bien conocen los expertos en la técnica y se pueden
determinar con más precisión midiendo el nivel sanguíneo, o
concentración, del compuesto activo en la sangre del paciente y/o la
respuesta del paciente al estado concreto que se está tratando.
Por eso, los compuestos objeto, junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o solución tampón,
se pueden administrar en una cantidad terapéutica o farmacológica
eficaz para aliviar los trastornos del sistema nervioso central con
respecto al estado fisiológico diagnosticado. Los compuestos se
pueden administrar, al hombre u otros vertebrados por vía
intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, así como mediante
parches en la piel, bucalmente u oralmente.
Las composiciones de la presente invención se
pueden presentar para su administración a seres humanos u otros
vertebrados en formas monodosis, tales como comprimidos, cápsulas,
píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, soluciones o suspensiones orales, emulsiones de aceite en
agua o de agua en aceite que contienen cantidades adecuadas del
compuesto, supositorios y en suspensiones o soluciones fluidas.
Para la administración oral, se pueden preparar
en formas monodosis o sólidas o líquidas. Para preparar las
composiciones sólidas tales como comprimidos, el compuesto se puede
mezclar con ingredientes convencionales tales como talco, estearato
de magnesio, fosfato de dicalcio, silicato de magnesio y aluminio,
sulfato de calcio, almidón, lactosa, goma arábiga, metilcelulosa, y
materiales diluyentes o vehículos farmacéuticos funcionalmente
similares. Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un
diluyente farmacéuticamente inerte y cargando la mezcla en una
cápsula de gelatina dura de tamaño apropiado. Se preparan cápsulas
de gelatina blanda mediante encapsulación a máquina de una
suspensión del compuesto con un aceite vegetal aceptable, vaselina
líquida ligera u otro aceite inerte.
Se pueden preparar formas monodosis líquidas para
la administración oral tales como jarabes, elixires, y suspensiones.
Las formas se pueden disolver en un vehículo acuoso junto con
azúcar, agentes que dan sabores aromáticos, y conservantes para
formar un jarabe. Se pueden preparar suspensiones con un vehículo
acuoso con la ayuda de un agente formador de suspensiones tal como
acacia, tragacanto, metilcelulosa y similares.
Para la administración parenteral, se pueden
preparar formas monodosis líquidas utilizando el compuesto y un
vehículo estéril. Al preparar soluciones, el compuesto se puede
disolver en agua, para inyecciones y filtrar el esterilizado antes
de introducirla en un vial o ampolla adecuada y sellarla. En el
vehículo se pueden disolver adyuvantes tales como anestésico local,
conservante, y agentes tamponadores. La composición se puede
congelar después de introducirla en un vial, y el agua se puede
separar a vacío. El polvo liofilizado se puede encerrar
herméticamente en el vial e hidratarlo antes de su uso.
El hidroxitriflato 69 se alquiló con varios
haluros de alquilo utilizando hidruro de sodio en DMF dando los
productos intermedios 70-73- Estos productos
intermedios del triflato se convirtieron, mediante carbonilación
utilizando acetato de paladio y
1,3-bis(difenilfosfinopropano) en atmósfera
de monóxido de carbono, para producir los productos intermedios de
éster de metilo 74-77. Estos productos intermedios
de éster de metilo se convirtieron o en los productos de carboxamida
primaria 78-81, utilizando formamida y metóxido de
sodio, o se convirtieron en los productos de alquilcarboxamida
82-84, utilizando formamidas sustituidas apropiadas
y metóxido de sodio. La carboxamida primaria 81 se elaboró además
utilizando hidruro de sodio y un haluro de alquilo para la
alquilcarboxamida producto 85.
El hidroxiéster 86 se convirtió en la carboxamida
87 utilizando metóxido de sodio y formamida seguido de alquilación
utilizando carbonato de potasio y haluros de alquilo dando
88-90.
Preparación
1
Se lavó hidruro de sodio (0,96 g, 24 milimoles)
con hexano bajo nitrógeno y se puso en suspensión en DMF (10 ml). Se
añadió, gota agota, trifluorometanosulfonato de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-inden-5-ilo
(69, 7,6 g, 20 milimoles) en DMF (30 ml), a 0-5ºC,
durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se
añadió bromuro de bencilo (5,13 g, 30 milimoles) en DMF (5 ml) y la
mezcla resultante se agitó 1 hora. La reacción se extinguió con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa
orgánica con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró dando el producto crudo. La purificación cromatográfica
produjo un producto puro 70 y un aceite que se convirtió en una sal
de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH/hexano dando un sólido blanco
(p.f. 162-163ºC)
Preparación
2
Siguiendo la preparación 1, se trató
trifluorometanosulfonato de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-inden-5-ilo
(69, 0,38 g, 1 milimol) con bromobutano (0,27 g, 2 milimoles). La
purificación cromatográfica produjo un producto puro 71 como un
aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en
EtOAc/hexano dando un sólido blanco (p.f.
148-149ºC).
Preparación
3
Siguiendo la preparación 1, se trató
trifluorometanosulfonato de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-inden-5-ilo
(69, 1,9 g, 5 milimoles) con bromuro de propilo (2,5 g, 20
milimoles). La purificación cromatográfica produjo un producto puro
72 como un aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó
en EtOAc/hexano dando un sólido blanco (p.f.
169-170ºC).
Preparación
4
Siguiendo la preparación 1, se trató
trifluorometanosulfonato de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-inden-5-ilo
(69, 1,9 g, 5 milimoles) con bromoetano (2,2 g, 20 milimoles). La
purificación cromatográfica produjo un producto puro 73 como un
aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en
EtOAc/hexano dando un sólido blanco (p.f.
181-182ºC).
Se calentó a 60-70ºC, con
introducción de CO, una mezcla de trifluorometanosulfonato de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-inden-5-ilo
(70 2,6 g, 5,6 milimoles), acetato de paladio (0,13 g, 0,56
milimoles),
1,3-bis(difenilfosfino-propano)
(0,3 g, 0,73 milimoles), trietilamina 0l,7 ml, 6,3 milimoles),
metanol (6 ml), y DMF (18 ml). Después de 24 horas, se extinguió la
reacción con NaHCO_{3} saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó
agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación cromatográfica produjo un producto puro 74 que se
convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un
sólido blanco (p.f. 181-182ºC).
Siguiendo el ejemplo 1, se convirtió
trifluorometanosulfonato de
6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo
(71, 2,2 g, 5 milimoles) en
6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo 75 y se cristalizó en EtOAc/hexano como sal de HCl (p.f.
140-141ºC).
Siguiendo el ejemplo 1, se convirtió
trifluorometanosulfonato de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-inden-5-ilo
(72, 2,96 g, 7 milimoles) en
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo 76 y se cristalizó en EtOAc/hexano como sal de HCl (p.f.
175-176ºC).
Se convirtió trifluorometanosulfonato de
2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo
(73, 2,3 g, 5,7 milimoles) en
2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo 77 y se cristalizó en EtOAc/hexa-
no como sal de HCl (p.f. 168-169ºC).
no como sal de HCl (p.f. 168-169ºC).
A una solución de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (74, 0,95 g, 2,5 milimoles) y formamida (1,1 g, 25
milimoles) en DMF (10 ml) a 100ºC se le añadió, gota a gota,
metóxido de sodio en metanol al 25% (2,5 milimoles, 0,57 ml). Se
agitó la mezcla durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se extinguió con agua (100 ml). El precipitado resultante
se agitó durante 0l,5 horas y el disolvente se separó por
filtración. El sólido se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un sólido
blanco que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en
EtOAc/MeOH dando el compuesto del título 78 como un sólido blanco
(p.f. 247-248ºC).
Siguiendo el ejemplo 5, se convirtió
6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (75, 1 g, 2,9 milimoles) en 79 y se cristalizó en
EtOAc/MeOH como una sal de HCl) (p.f.
215-216ºC).
Siguiendo el ejemplo 5, se convirtió
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (76, 1,1 g, 3,5 milimoles) en 80 y se cristalizó en
EtOAc/EtOH como una sal de HCl) (p.f.
238-239ºC).
Siguiendo el ejemplo 5, se convirtió
2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (77, 1,1 g, 3,5 milimoles) en 81 y se cristalizó en
EtOAc/MeOH como una sal de HCl) (p.f.
236-237ºC).
A una mezcla de
6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (75, 0,35 g, 1 milimol) y N-metilformamida
(0,59 g, 10 milimoles) en DMF (10 ml) a 100ºC y se añadió, gota a
gota, metóxido de sodio en metanol al 25% (0,22 ml, 1 milimol)
durante un periodo de 10 minutos. La mezcla resultante se enfrió a
temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 ml). El sólido
resultante se purificó mediante cromatografía dando un aceite que se
convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH
proporcionando el compuesto del título 82 como un sólido blanco
(p.f. 129-130ºC).
Siguiendo el ejemplo 9, se trató
2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (77, 0,32 g, 1 milimol) con
N-metilformamida (0,58 ml, 10 milimoles). La
purificación cromatográfica produjo el producto puro 83 como un
aceite, que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en
EtOAc/MeOH dando un sólido blanco (p.f.
156-159ºC).
Siguiendo el ejemplo 9, se trató
2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (77, 0,32 g, 1 milimol) con
N-bencilformamida (1,35 ml, 10 milimoles). La
purificación cromatográfica produjo el producto puro 84 como un
aceite, que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc
dando un sólido blanco (p.f. 2196-221ºC).
Preparación
5
A una solución de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxilato
de metilo (86, 0,93 g, 2,9 milimoles) y formamida (1,2 ml, 29
milimoles) en DMF (20 ml) a 100ºC, se le añadió, gota a gota,
metóxido de sodio en etanol al 25% (1,3 ml, 5,8 milimoles). La
mezcla se agitó durante 4 horas. La reacción se extinguió con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se
lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró dando el producto crudo. La purificación cromatográfica
produjo el producto puro como un aceite que se convirtió en la sal
de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando el compuesto del título
87 como un sólido blanco (p.f. 266-267ºC).
Una mezcla de
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxamida
(87, 0,14 g, 0,5 milimoles), carbonato de potasio (0,2 g, 1,5
milimoles),
1-bromo-2-fluoroetano
(0,19 g, 1,5 milimoles) en DMF (10 mo) se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La mezcla se extinguió con agua, y se
extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
cromatográfica produjo un sólido amarillo pálido que se convirtió en
la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando el compuesto del
título 88 como un sólido blancuzco (p.f.
232-233ºC).
Siguiendo el ejemplo 12, se trató
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxamida
(87, 0,19 g, 0,7 milimoles) con
1-bromo-3-fluoropropano
(0,296 g, 2,1 milimoles). La purificación cromatográfica produjo el
producto puro 89 como un aceite que se convirtió en la sal de HCl y
se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un sólido blanco (p.f.
219-220ºC).
Siguiendo el ejemplo 12, se trató
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxamida
(87, 0,36 g, 1,15 milimoles) con bromoetano (0,38 g, 3,45
milimoles). La purificación cromatográfica produjo el producto puro
como un aceite 90 que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó
en EtOAc/MeOH dando un sólido blanco (p.f.
145-146ºC).
(Esquema pasa página
siguiente)
\newpage
Esquema
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula
o sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la que X es
(CH_{2})_{m}CONR_{4}R_{5},
(CH_{2})_{m}SO_{2}R_{3},
(CH_{2})_{m}SO_{2}NR_{4}R_{5},
(CH_{2})_{m}NR_{4}CONHR_{5},
(CH_{2})_{m}NHSO_{2}R_{3},
(CH_{2})_{m}NHCOR_{3} o C(O)R_{4} (donde m es 0 ó 1);
(CH_{2})_{m}NHCOR_{3} o C(O)R_{4} (donde m es 0 ó 1);
R_{1} y R_{2} son, independientemente, H,
alquilo C_{1}-C_{8} o alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R_{3} es alquilo
C_{1}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o arilo;
R_{4} y R_{5} son, independientemente, H,
alquilo C_{1}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o arilo; y
R_{9} es alquilo
C_{2}-C_{8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3
halógenos), alquil
C_{1}-C_{6}-arilo
C_{1}-C_{6}, o arilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} y R_{2} son, independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R_{1} y R_{2} son, cada uno, propilo.
4. El compuesto de cualquier reivindicación
precedente, en el que R_{9} es alquilo
C_{2}-C_{8}, opcionalmente sustituido con
1-3 halógenos.
5. El compuesto de cualquier reivindicación
precedente, en el que X es
(CH_{2})_{m}NHSO_{2}R_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
R_{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, Cl, NO_{2} o
metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 4, donde X
es (CH_{2})_{m}CONR_{4}R_{5}, donde R_{4} y R_{5}
son, independientemente, H, metilo o etilo.
8. El compuesto de cualquier reivindicación
precedente, en el que X está en la posición 5.
9. El compuesto de cualquier reivindicación
precedente, en el que R_{9} es etilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que es
2-(dipropilamino-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida.
11. El uso de un compuesto de cualquier
reivindicación precedente, para la elaboración de un medicamento
para tratar trastornos del sistema nervioso central.
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