PL187296B1 - Arylo-podstawione aminy cykliczne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Arylo-podstawione aminy cykliczne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL187296B1
PL187296B1 PL97330207A PL33020797A PL187296B1 PL 187296 B1 PL187296 B1 PL 187296B1 PL 97330207 A PL97330207 A PL 97330207A PL 33020797 A PL33020797 A PL 33020797A PL 187296 B1 PL187296 B1 PL 187296B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
dipropylamino
procedure
compound
methyl
Prior art date
Application number
PL97330207A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330207A1 (en
Inventor
Susanne R. Haadsma-Svensson
Kerry A. Cleek
Chiu-Hong Lin
Jeffrey A. Leiby
William H. Darlington
Arthur G. Romero
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL330207A1 publication Critical patent/PL330207A1/xx
Publication of PL187296B1 publication Critical patent/PL187296B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 A rylo-podstaw iona am ina cykliczna o w zorze ogólnym I w którym gdy n oznacza 1 i Y oznacza H, w ów czas X je s t w pozycji 6 lub 7, a X o znacza - (C H 2)- N H C (O )NHR5, - (C H2)N H SO2R3, lub - (C H 2)N H C (O )R3, lub gdy n oznacza 0 i) X i Y sa w pozycji orto w stosunku do siebie i razem oznaczaja a) -C (O )N (R I0)C(O) - , b) -C (O )N (R4) (CH2)xN R 1 0 C (O ) gdzie x oznacza 0, c) -(C H 2)N (R 1 0 )C (O) lub d ) -(C H 2)N(R 8)CH 2 -, lub ii) Y oznacza O R 9, a X oznacza -C(O )NR4R5, R 1 i R 2 niezaleznie oznaczaja H, lub C 1 -6 alkil, R 3 oznacza C 1-8alkil, 1-m etylo-1H -im idazolil, 3,5-dim etyloizoksazolil, lub fenyl podstaw iony g ru p a cyjanow a, atom em chlo- ru, -C (O )NH2, -C (O )CH3, lub grupa nitrow a, 15 Z astosow anie arylo-podstaw ionej am iny cyklicznej o w zorze ogólnym I okreslonym w zastrz 1 , do w ytw arzania leku do leczenia chorób osrodkow ego ukladu nerw ow ego zw iazanych z aktyw noscia receptora dopam in y D3, korzystnie schizofrenii, stanów pobudzenia m aniakalnego, depresji, schorzen geriatrycznych, uzaleznienia od leków i nalogów , choroby Parkinsona, zaburzen snu, opóznionej dyskinezy, zaburzen lekow ych, dem encji PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są arylopodstawione cykliczne aminy oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego takich jak schizofrenia, choroba Parkinson'a, opóźniona dyskineza, zaburzenia obsesyjno-kompusywne, depresja i stany niepokoju, które korzystnie wiążą się z receptorem dopaminy D3. Receptor dopaminy D3 został ostatnio sklonowany przez SokolofFa i współpr. (Nature 347, 146 (1990)). Istniała hipoteza, że ten podtyp receptora jest ważny z powodu swojego działania antypsychotycznego. Co ciekawe, receptor ten występuje w stosunkowo dużej ilości w regionach mózgu związanych z funkcjami emocjonalnymi i poznawczymi.
Związki o tym profilu mogą być użyteczne w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, np. schizofrenii, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, chorób geriatrycznych, nałogów i uzależnienia od leków, choroby Parkinsona, stanów związanych z niepokojem, zaburzeń snu, zaburzenia rytmu dobowego i demencji.
Publikacja zgłoszenia patentowego nr WO90/07490 opisuje 2-aminotetraliny i 2-aminodany z aromatycznym podstawieniem zawierającym grupy OCH 3 lub OH w połączeniu z grupą Br.
Publikacja PCT nr W095/04713 opisuje 2-aminoindany, które wiążą się z receptorem dopaminy D3.
Zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/US96/00020 opisuje 2-aminoindany z podstawieniem sulfonoamidowym w pierścieniu benzenowym i użyteczne w leczeniu schizofrenii.
Patent USA nr 4,968,679 ujawnia 2-aminotetraliny z podstawieniem w pozycji 8-, które są agonistami lub antagonistami serotoniny.
P J Murry, Novel 6-substituted 2-Aminotetralins, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 403 opisuje związki wykazujące selektywność względem receptora dopaminy D3, które mają pierścień benzenowy podstawiony grupami 5-metoksy i 6-aryloetylowymi oraz inne podstawione 6-CH2 SO 2 (4-metoksyfenyl lub 4-I-fenyl).
J. Med. Chem. 1987, 30, 494; i Eur. J. Med. Chem. Chim Ther. 1984, 19, 451, ujawnia aminy cykliczne, podobne do tych o ogólnym wzorze III, jeśli „n” oznacza 2, a „X” oznacza NH2.
W jednym aspekcie przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I
w którym gdy n oznacza 1 i Y oznacza H, wówczas X jest w pozycji 6 lub 7, a X oznacza -(CH2)NHC(O)NHR5, -(CH 2)NHSO2R 3, lub -(CH2)NHC(O)Rj; lub gdy n oznacza 0
i) X i Y są w pozycji orto w stosunku do siebie i razem oznaczają:
a) -C(O)N(R10)C(O)-,
b) -C(O)N(R4)(CH2)xNR10C(O)-, gdzie X oznacza 0,
c) -(CH2)N(Rw)C(O)-, lub
d) -(CH2)N(R8)CH2-; lub ii) Y oznacza OR9, a X oznacza -C(O)NR4R5; R1 i R2 niezależnie oznaczą H, lub Cn^alkil;
R3 oznacza C1.8alkil, 1-metylo-1H-imidazolil, 3,5-dimetyloizoksazolil, lub fenyl podstawiony grupą cyjanową, atomem chloru, -C(O)NH2, -C(O)CH3, lub grupą nitrową;
R4 oznacza H lub 2-fluoroetyl, lub R4 oznacza 3,5-dimetyloizoksazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 2-benzoiloaminometylo-tiofenyl, 2,3-dichlorotiofenyl, lub fenyl podstawiony atomem chloru, lub grupą cyjanową, gdy R8 oznacza -SO2R4;
R5 oznacza H, metyl, etyl, 2-fluoroetyl, benzyl, lub fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chloru, lub -C(O)CH3;
R8 oznacza H lub -SO2R4;
187 296
R.9 oznacza H, etyl, 2-fluoroetyl, n-propyl, 3-fluoro-n-propyl, lub benzyl; i
Rio oznacza H, metyl, etyl, n-propyl, 3-fenylo-n-propyl, pirydynylometyl, tiofenylometyl, 2-(1H-imidazolilo)etyl, 1H-1,2,3-benzotriazolilometyl, 2-metylo-1,3-tiazolil, 1,2,4-oksadiazolilometyl, 2-fenyloetyl, fenyl, lub benzyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony grupą trifluorometoksylową, atomem fluoru, chloru, grupą cyjanową, -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, oraz najwyżej dwiema grupami metoksylowymi i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie n oznacza 1.
Korzystnie R1 i R2 oba oznaczają propyl.
Korzystnie Y oznacza wodór.
Korzystnie X oznacza (CH2) NHSO2R.3.
Korzystnie R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony CN, CL, NO2.
Korzystnie X i Y razem oznaczają -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)-, przy czym x oznacza 0,
R4 oznacza wodór i R10 oznacza wodór.
Korzystnie X i Y razem oznaczają -CH2NR10C(O)-, gdzie R10 oznacza wodór lub CH2fenyl (ewentualnie podstawiony F, Cl, OCH3, OCF3, CF 3, lub CN).
Korzystnym związkiem jest 2-(dipropyloamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-1H-indeno-5karboksyamid.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku są związki o wzorze II
w którym n oznacza 1 A i D oznaczają CH,
C oznacza N,
B oznacza C-X,
X oznacza -CH2NHSO2R3, -CH2NHC(O)R3, -CH2NHC(O) NH-R5;
Y oznacza H;
R1 i R2 niezależnie oznaczająH, lub C-galkU;
R3 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru, grupą, cyjanową, lub metylową;
R5 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru, lub grupą cyjanową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie n oznacza 1.
Korzystnie R1 i R2 niezależnie oznaczają wodór lub C1-6alkil.
Korzystnie R1 i R2 oba oznaczają propyl.
W jeszcze innym aspekcie przedmiotem wynalazku są związki o wzorze III
w którym n oznacza 1
E oznacza S;
F oznaczaN;
i X oznacza -CH2NHC(O)NH-R5;
187 296
Ri i R2 niezależnie oznaczająH, lub C^alkU; i
R5 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorach I, II i III określonych wyżej, do wytwarzania leku db leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego związanych z aktywnością receptora dopaminy D3, korzystnie schizofrenii, stanów pobudzenia maniakalnego, depresji, schorzeń geriatrycznych, uzależnień od leków i nałogów, choroby Parkinsona, zaburzeń snu, opóźnionej dyskinezy, zaburzeń lękowych, demencji.
Związki mogą być podawane w ilości od około 0,25 mg do około 100 mg/osobę.
Typowo, związek o wzorach I, II lub III podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole o wzorach I, II lub III, mogą mieć postać czystego enancjomeru albo mieszaniny racemicznej.
„Alkil” oznacza rodnik zawierający do ośmiu lub sześciu atomów węgla tj. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl i ich postacie izomeryczne.
„Fluorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
„Aryl” obejmuje fenyl, pirydyl, imidazolil, tiofenyl, oksazolil, oksadiazol, benzotriazol, benzooksadiazol, tiazol, i izoksazolil. Aryl może być podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, chloru, bromu, grupą aminową, CN, karboksyamidową, acetoamidową, metylową, nitrową, sulfonylową, sulfonoamidową, trifluorometylową, trifluorometoksylową O-alkoksylową, trifluorometanosulfonianową(triflate), lub acetylową.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole kwasów zarówno nieorganicznych jak i organicznych. Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole następujących kwasów: metanosulfonowego, chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, nitrowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego lub maleinowego.
Związki o wzorach I, II lub III są aktywne przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym. Związki o wzorach I, II lub III mogą być podawane doustnie w stałych postaciach użytkowych takich jak tabletki lub kapsułki, lub mogą być podawane w ciekłych postaciach użytkowych takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny, jak jest to znane specjalistom w tej dziedzinie. Korzystnie związki o wzorach I, II lub III są podawane w stałych postaciach użytkowych tabletkach.
Typowo, związki o wzorach I, II lub III mogą być podawane w ilości około 0,5 mg do około 250 mg/osobę, raz do trzech razy dziennie. Korzystnie, około 5 do około 50 mg/dzień w podzielonych dawkach. Dokładna dawka i częstotliwość podawania zależy od konkretnego związku o wzorach I, II lub III, który się stosuje, konkretnych stanów poddawanych leczeniu, stopnia ciężkości leczonego stanu, wieku, wagi, ogólnych warunków fizycznych poszczególnego pacjenta, innych leków przyjmowanych przez pacjenta, jak jest to znane specjalistom w tej dziedzinie i może być dokładnie określona przez pomiar poziomu lub stężenie związku aktywnego we krwi pacjenta i/lub odpowiedzi pacjenta na poszczególne stany poddawane leczeniu.
Tak więc, omawiane związki, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub buforem, mogą być poddawane w terapeutycznie lub farmakologicznie skutecznej ilości dla złagodzenia choroby ośrodkowego układu nerwowego w związku z diagnozowanym stanem fizjologicznym. Związki mogą być poddawane ludziom lub innym kręgowcom podskórnie, domięśniowo, miejscowo, przezskómie (plastry naskórne), podpoliczkowo lub doustnie.
Kompozycje do podawania ludziom i innym kręgowcom mogą mieć postać użytkową, taką jak tabletki, kapsułki, pigułki, proszki, granulki, sterylne roztwory pozajelitowe lub zawiesiny, doustne roztwory lub zawiesiny, emulsje olej w wodzie i woda w oleju zawierające odpowiednie ilości związku, czopki, a także w zawiesinach fluidowych lub roztworach.
Do podawania doustnego, można przygotowywać albo stałe albo płynne postaci użytkowe. Do przygotowywania stałych kompozycji takich jak tabletki, związek może być mieszany z typowymi składnikami takimi jak talk, stearynian magnezu, fosforan diwapnia, krzemian glinu i magnezu, siarczan wapnia, skrobia, laktoza, guma arabska, metyloceluloza,
187 296 i funkcjonalnie podobne rozcieńczalniki farmaceutyczne i substancje nośnikowe. Kapsułki można wytwarzać poprzez zmieszanie związku z obojętnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem i wypełnienie mieszaniną twardych kapsułek żelatynowych o odpowiednim rozmiarze. Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarza się poprzez maszynowe zakapsułkowanie zawiesiny związku w akceptowalnym oleju roślinnym, lekkim ciekłym petrolatum lub innym obojętnym oleju.
Można wytwarzać płynne postaci użytkowe do podawania doustnego takie jak syropy, eliksiry, i zawiesiny. Postacie mogą być rozpuszczane w nośniku wodnym razem z cukrem, środkami smakowo-zapachowymi i środkami konserwującymi w celu wytworzenia syropu. Zawiesiny można wytwarzać w wodnym nośniku w celu zawieszenia środka takiego jak guma arabska, guma tragakanta, metyloceluloza i tym podobne.
Płynne postaci użytkowe do podawania pozajelitowego można wytwarzać wykorzystując związek i sterylny nośnik. Przygotowywując roztwory, związek można rozpuszczać w wodzie do wstrzyknięcia i sterylizowanym wypełniaczu przed wypełnieniem odpowiedniej fiolki lub ampułki i uszczelnieniem. Środki pomocnicze takie jak miejscowe środki znieczulające, środki konserwujące i buforujące można rozpuszczać w nośniku. Kompozycję można zamrażać po wypełnieniu nią fiolki i wodę usuwać pod próżnią. Liofilizowany proszek można następnie zamknąć w fiolce i ponownie odtwarzać postać płynną przed użyciem.
Dane dotyczące wiązania dla przykładów:
W eksperymentach dotyczących rywalizacji wiązania kompetycyjnego stosowano jedenaście roztworów testowanych związków o wzorze I konkurujących z [3H]-5-(dipropyloamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)chinolin-2(1H)-onem (R-enancjomer) („86170”) (62 Ci/mmol, 2nM) i [3H]-spiperonem („SPI”) (107 Ci/mmol, 0.5 nM) o miejsca wiązania D2 i D3, odpowiednio. (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202. 289 (1991)). W każdym doświadczeniu, stosowano klonowane receptory szczura wyrażone w komórkach CHO-K1. (Chio, C.L., Nature, 343, 266 (1990); i Huff, R.M., Mol. Pharmacol. 45, 51-60 (1993)). Wyniki przedstawiono w tabeli I.
Tabela I
Przykład nr Receptor Ligand Ki (nM)
2 D2-DOP-KLON 86170 1436
D3-DOP-KLON SPI 32
3 D2-DOP-KLON 86170 206
D3-DOP-KLON SPI 12
4 D2-DOP-KLON 86170 772
D3-DOP-KLON SPI 109
5 D2-DOP-KLON 86170 786
D3-DOP-KLON SPI *
6 D2-DOP-KLON 86170 1684
D3-DOP-KLON SPI 1453
8 D2-DOP-KLON 86170 177
D3-DOP-KLON SPI 87
9 D2-DOP-KLON 86170 *
D3-DOP-KLON SPI *
10 D2-DOP-KLON 86170 324
D3-DOP-KLON SPI 18
11 D2-DOP-KLON 86170 >2235
D3-DOP-KLON SPI 195
* wskazuje związek, który był nieaktywny
187 296
Legenda dla przykładów: wzór I, w którym n oznacza 1, R1 i R2 oznaczają n-propyl,
Y oznacza H i X jest podstawiony w pozycji 7, jak podano:
Przykład nr X Przykład nr X
2 CH2NHSO2-4-CN-fenyl 3 CH2NHSO2-4-Cl-fenyl
4 CH2NHSO2-4-NO2-fenyl 5 CH2NHSO2-3-CN-fenyl
6 CH2NHSO2-4-metylo-imidazol 8 CH2NHC(O)-4-Cl-fenyl
9 CH2N HC(O)-4-CN-fenyl 10 NHSO2-4-Cl-fenyl
11 NHSO2-4-CN-fenyl
Jak podano w tabeli I, w eksperymentach dotyczących rywalizacji wiązania posłużono się jedenastoma roztworami testowanych związków o wzorze II konkurujące z [3h]-5(dioouoylojmino-35,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,l3ij-chmolie-2(1H--oeem (R-bnaecjombo- („86170”) (62 Ci/mmol, 2nM) i pH^-OH-DPAT („7-OH-DPAT”) (107 Ci/mmol, 0.5 nM) o miejsca wiązania D2 i D3, odpowiednio. (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289. W każdym z eksperymentów stosowano klonowane receptory szczura wyrażone w komórkach CHO-K1. (Chio, C.L., Nature, 343, 266 (1990); i Huff, R.M., Mol. Pharmacol., 45, 51-60 (1993). Wartości Ki obliczono przy zastosowaniu równania Chen-PrushofFa. Wyniki przedstawiono w tabeli II dla związków wytworzoch według schematu 5.
Tabela II
Związek nr Receptor Ligand Ki (nM)
52 D2-DOP-KLON 86170 357
D3-DOP-KLON 7-OH-DPAT 6
53 D2-DOP-KLON 86170 184
D3-DOP-KLON 7-OH-DPAT 3
Syntezy chemiczne:
Schemat 1 i Schemat 2: (analogi wzoru I)
Wytworzueo bezwodnik N3karbometoksyluwy z kwasu D-asparaginowego (1, Schemat 1) na drodze reakcji przebiegającej pomiędzy chlorkiem glinu za pośrednictwem reakcji FriedelCrafts'a z brumobeenbnbm, aby uzyskać keton 2. Keton ten poddawany redukcji grupy ketonowej trietylusilaebm katalizowanej tetrachlorkiem tytanu, dając 3. Uzyskany kwas karboksylowy przekształcano do chlorku kwasowego, który następnie podlegał cyklizacji FriedelCrafts'a katalizowanej chlorkiem glinu, uzyskując tetralon 4. Keton ten redukowano trietylosilanem, katalizując tetrachlorkiem tytanu, z uzyskaniem tetraliny 5. Grupę karbaminianową poddawano zmydleniu wodorotlenkiem, uzyskując 73bromo-2-aminotbtralinę 6, którą następnie alkilowano, uzyskując 7. Po traktowaniu tego bromku arylowego t-butylolitem, działano trimetylosililo3izucyjaeianem (Tetrahed. Lett. 1975, 981), po czym następowała wodna hydroliza, uzyskano karboksyamid 8. Ten karboksyamid w THF z boranem poddawano ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia co spowodowało redukcję do pierwszorzędnwej aminy 9. Te aminę (9) traktowano różnymi chlorkami sulfonylowymi (Procedura 9) uzyskując sulfonoamidy 10 - 15.
Sulfueuamid 11 przekształcano dalej do 16 (Schemat 2) przez hydrolizę nitrylu nadtlenkiem wodoru, uzyskując karboksyamid 16 (Tetrahed Lett. 1989, 949).
Aminę pierwszorzędową 9 przekształcano także do karbuksyamidów 17 i 18 stosując odpowiedni chlorek kwasu karboksylowego (Schemat 2).
Bromek arylu 7 traktowano t-butylolitem, a następnie difbnylufusforyloanydkibm, a później wodorkiem bis(2-metoksybtoksy-glinowo-sodowym (Schemat 2), uzyskując aminę 19
187 296 (Tetrahed. Lett. 1984, 429). Aminę tę traktowano chlorkami sulfonylu, uzyskując sulfonoamidy 20 i 21.
Schemat 3 :(Analogi wzoru I)
Aminotetralinę 22 (J. Org. Chem. 1995, 4324) zabezpieczano grupą BOC i następnie poddawano wymianie metal-fluorowiec przy użyciu t-butylolitu, po czym szybkiemu chłodzeniu DMF uzyskując aldehyd. Aldehyd ten redukowano borowodorkiem sodu, uzyskując alkohol benzylowy. Ten z kolei traktowano chlorkiem tionylu, uzyskując chlorek benzylowy, który z kolei przekształcano do azydku benzylowego przy użyciu azydku sodu. Katalityczne Pd/C uwodornienie azydku prowadziło do aminy benzylowej 24. Tę aminę kondensowano przy pomocy różnych sulfonylochlorków arylowych, uzyskując sulfonoamidy. Te z kolei traktowano kwasem trifluorooctowym tak aby usunąć grupy ochronne-BOC (procedura 16), uzyskując związki sulfonoamidowe 25 - 26. Z kolei związki te alkilowano przy użyciu bromopropanu (procedura 17), uzyskując trzeciorzędowe amino-sulfonoamidy oznaczone liczbą 27.
Aminę 24 poddawano także kondensacji przy użyciu chlorków kwasu arylokarboksylowego otrzymując amidy, które następnie poddawano odblokowaniu kwasem trifluorooctowym, uzyskując amidy 28 - 29. Amidy te (28 - 29) ogrzewano z bromopropanem (procedura 17), wytwarzając analogi amin trzeciorzędowych, oznaczone liczbą 30.
Aminę 24 poddawano również kondensacji, stosując izocyjaniany arylowe, z uzyskaniem moczników. Te z kolei poddawano odblokowaniu stosując kwas trifluorooctowy, uzyskując moczniki 31 - 33.
Schemat 4: (analogi wzoru I)
Kwas diynowy 34 (J. Chem. Soc, Perkw Trans. /, 1215-1224 (1986)) poddawano reakcji podstawienia Curtius'a z azydkiem difenylofosforylu, zatrzymując półprodukt izocyjanianowy t-butanolem dla otrzymania produktu zabezpieczonego BOC. Grupa BOC była usuwana za pomocą kwasu trifluorooctowego tak, aby uzyskać aminę pierwszorzędową, którą następnie traktowano bezwodnikiem trifluorooctowym dla otrzymania 35. Ten diyn (35) traktowano katalizatorem Wilkwson'sa i 1,4-diacetoksy-2-butynem uzyskując 36 (Tetrahed. Lett, 34, 2326 (1993)). Octany i grupa trifluoroacetylowa były usuwane za pomocą zasady i produkt alkilowano n-bromopropanem, uzyskując 37. Ten diol traktowano alliloaminą, uzyskując 5członowy pierścień aminowy; po czym grupę allilową usuwano za pomocą katalizatora palladowego, uzyskując 38. Aminę 38 kondensowano przy użyciu różnych chlorków arylosulfonylowych (procedura 9), uzyskując sulfonoamidy 39 - 46.
Schemat 5 : (Analogi wzoru II)
Pirydon 47 (J. Chem. Soc. Perkw Trans. 1990, 195) poddawano hydrolizie (Schemat 5) wodnym kwasem nadchlorowym w 95°C, aby uzyskać keton 48. Keton ten poddawano redukującemu aminowaniu n-propyloaminą, stosując 0,345 MPa gaz uwodorniający i kwas octowy oraz tlenek platyny w etanolu. Otrzymano z dobrą wydajnością propylo-podstawioną aminę (49). Traktując diwęglanem di-/-butylu w THF uzyskano związek zabezpieczony BOC (50). Ten z kolei kondensowano chlorkiem 4-chlorobenzenosulfonylu w obecności DMAP i trietyloaminy uzyskując sulfonyloksy podstawioną pirydynę 51. Odbezpieczenie grupy BOC kwasem trifluorooctowym w 25°C dało aminę 52 po doprowadzeniu reakcji do końca, która z kolei może być przekształcona do analogu dipropyloaminy (53) przez podgrzewanie z nbromopropanem w acetonitrylu w obecności węglanu potasu.
Schemat 6 : (Analogi wzoru II)
Diynę 54, której wytwarzanie zostało już opisane, traktowano N-benzyloksy-2aminoacetonitylem przy udziale katalizatora kobaltowego (J Chem. Soc, Chem. Comm, 133134 (1982)), uzyskując heterocykl 55. Usuwano grupę BOC za pomocą kwasu trifluorooctowego i aminę alkilowano n-bromopropanem, uzyskując 56. Usuwano grupę CBZ na drodze katalicznego uwodornienia na palladzie, uzyskując aminę 57.
Aminę tę traktowano chlorkami arylosulfonylowymi (procedura 9), uzyskując sulfonoamidy oznaczone 58-59.
187 296
Aminę 57 także traktowano chlorkami aaylokzaboknylowymi (procedura 11), uzyskując amidy oznaczone 60.
Aminę 57 także traktowano aayloizonyjaoiaoami (procedura 33), uzyskując moczniki oznaczone 61-62.
Schemat 7: (Analogi wzoru III)
Keton 63 (Helv. Chim. Acta 1994 1256) poddawano redukującemu aminowaniu czczooborowodorkiem sodu w obecności kwasu octowego i propanalu uzyskując 64. Aminę tę zabezpieczano grupą BOC i związek traktowano n-butylolitem w niskiej temperaturze, po czym szybko chłodzono dimetyloformamidem uzyskując aldehyd 65. Aldehyd ten poddawano kondensacji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy, uzyskując 66. Oksym 66 redukowano stopem Deyarda^a (stop 50% miedzi, 45% glinu, 5% cynku), uzyskując aminę 67. Aminę tę traktowano 4-chlorofenyloizonyjaoiznem, uzyskując mocznik 68.
Schemat 8: (Analogi wzoru I)
Hydroksy,trifluorometanosulfoeiae (triflate) 69 (Patent 4714) alkilowano różnymi halogenkami alkilowymi, stosując wodorek sodu w DMF, uzyskując półprodukty 70-73 (procedura 38). Te półprodukty trifluorometaeosulfooizeowz (triflate) przekształcano poprzez karboodlowaoie, stosując octan palladu i 1,3-bin(difznylofosfopropan) w atmosferze tlenku węgla (procedura 39), uzyskując metylowy ester półproduktów 74-77. Te metylowe estry półproduktów przekształcano albo do pierwnzoaeędowdch produktów Saaboksyamidowdnh 78-81, stosując formamid i metanolan (procedura 40), albo do produktów alkilokarboknyamidowych 82-84, stosując odpowiednio podstawione formamidy i metano^n (procedura 41). Następnie przekształcano pierwnzorzędowd karboksyamid 81, stosując wodorek sodu i halogenek alkilowy (procedura 42) do produktu alkilokaraoksyamidowego 85.
Hydroksyentza 86 (patent 4714) przekształcano do kzaboksyamidu 87, stosując metanolan sodu i formamid (procedura 43), po czym następowało alkilowanie przy użyciu węglanu potasu i halogenków alkilowych (procedura 44) uzyskując 88-90.
Schemat 9: (Analogi wzoru I)
Dimetyloester 91 (patent 4714) poddawano hydrolizie do kwasu dikarboksylowego 92, stosując wodny roztwór NaOH/MeOH (procedura 45). Następnie ten dikwas kondeenowzno i poddawano cykUzace! z octanem amonowym i HCl w kwasie octowym, otrzymując 93 (procedura 46) lub alternatywnie koodennowzno przy użyciu różnych amin w kwasie octowym, uzyskując 95-124 (procedura 49). Produkty 93, 95-124 redukowano do odpowiadających im pochodnych laktamowych 94, 125-133 przy użyciu cyoku/kwanu octowego (procedura 47). Półprodukty 93 i 94 poddawano również alkilowaniu różnymi podstawionymi halogenkami otrzymując 95-124 i 125-133 (procedura 48 i 50).
Schemat 10: (Analogi wzoru I)
Kwas dikarboksdlowd 92 koedeenowano z różnymi hydrazynami w kwasie octowym, uzyskując 134-135 (procedura 51).
Następujące procedury 1-9 ze Schematu 1 są użyteczne w wytwarzaniu związków z przykładów 1-6 z tego wynalazku (z wyjątkiem przykładu 5, który był nieaktywny w teście dopaminowym).
Procedura 1: Kwas (R)-4-Bromo-a-[(metoksykarbonylo)amino]-Y-oksobenzenobutanowy. 2
Mieszaninę bromobzneenu (373 g) i bezwodnika (R)-2-karbometoksyzminobuanztyowego (1) (90,51 g) w dichlorometanie (260 ml) schłodzono w lodzie i dodawano chlorek glinu (174,34 g) przez 1 minutę (reakcja egzotermiczna). Ciemnoczerwoną mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę wylewano na pokruszony lód, i dodawano powoli stężony kwas chlorowodorowy, ciągle mieszając. Dodawano eter dietylowy i mieszaninę mieszano aż wszystkie czerwono-brązowe substancje zniknęły. Warstwy oddzielano, i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe przemywano wodą i ekstrahowano wodnym roztworem
187 296 węglanu sodu. Połączone ekstrakty przemywano eterem dietylowym, schładzano lodem, i zakwaszano stęż. kwasem chlorowodorowym. Kws ekstrahowano 3 razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSOą). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania związku tytułowego jako pianki, 149,6 g. [α]ο = -41° (25°C, CH3OH, c = 1,0352).
Procedura 2: Kwas (R)-4-Bromo-a-[(metoksykarbonylo)amino]benzenobutanowy. 3
Roztwór kwasu (R)-4-bromo-a-[(metoksykarbonylo)amino]-y-oksobenzenobutanowego (2) (74,35 g) w dichlorometanie i trietylosilanie (182 ml) schłodzono do 0°C i dodawano kroplami tetrachlorek tytanu (99,0 ml) przez 15 minut ciągle mieszając. Po 5,5 godzinach, dodawano trietylosilan (72 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin i w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną na łaźni parowej przez 3 godziny. Mieszaninę schładzano i wylewano na lód. Mieszaninę ekstrahowano dwa razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe przemywano wodą i ekstrahowano 3 razy 250 ml porcjami 10% roztworu węglanu sodu. Połączone ekstrakty przemywano eterem dietylowym, schładzano lodem, i zakwaszano stężonym kwasem chlorowodorowym. Osad filtrowano, przemywano wodą i suszono pod próżnią do uzyskania białej substancji stałej. Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci białych kryształów (52,7 g, 74%, temp. top. 136-137°C). [a]D = -12° (25°C, CH3OH, c = 0,8709).
Procedura 3: (R)-(7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1-okso-2-naftaIenylo)karbaininian metylu. 4
Zawiesinę kwasu (R)-4-bromo-a-[(metoksykarbonyl)amino]benzenobutanowego (3) (97,0 g) w dichlorometanie schłodzono lodem, i dodawano dimetyloformamid (1,2 ml) i chlorek oksalilu (28,1 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 5 minut i w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór schłodzono do -25°C, i dodawano porcjami chlorek glinu (86,4 g) przez 12 minut. Mieszaninę mieszano w -20°C przez 40 minut i wylewano na mieszaninę lodu, 10% kwasu chlorowodorowego (300 ml) i chloroformu (100 ml) przy ciągłym mieszaniu. Mieszaninę ekstrahowano dwa razy przy użyciu eteru dietylowego, i ekstrakty przemywano wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór suszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania lekko żółtej substancji (91,76 g). Po krystalizacji z metanolu otrzymano bezbarwne kryształy, które filtrowano, przemywano heksanem i suszono pod próżnią (69,9 g, 76%, temp. top. 116-117°C). Filtrat odparowywano i pozostałość rekrystalizowano z metanolu uzyskując więcej związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej (6,81 g, temp. top. 111-112°C). [a]o = +43° (25°C, CH3OH, c = 0,8143).
Procedura 4: (R)-(7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-2- naftalenylo)karbaminian metylu. 5
W 2-1, 3-szyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, 125 ml dodatkowy lejek i wlot N2 umieszczono roztwór (R)-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahydiO-1-okso-2-naitalenylo)karbaminianu metylu (4) (68,74 g) w dichlorometanie. Dodawano trietylosilan (147 ml) i mieszaninę schładzano lodem. Dodawano tetrachlorek tytanu (76,2 ml) poprzez dodatkowy lejek przez 10 minut i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodawano trietylosilan (18,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 dodatkowe godziny. Mieszaninę wylewano na lód, oddzielano warstwy i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemywano dwukrotnie 5% kwasem chlorowodorowym, jednokrotnie wodą i jednokrotnie 5% roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór suszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując olej, który częściowo skrystalizował (122,9 g). Mieszaninę rozcieńczano heksanem, schładzano lodem i filtrowano uzyskując białą substancję stałą (60,88 g). Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów (52,69 g, 0,185 mol, 80,3%, temp. top. 99-100,5°C). Otrzymano drugi rzut (5,29 g). Analizy chiralne HPLC: (Chiralcel OD kolumna, Daicel Chem. Ind., LTD; 10% izopropanol w heksanie; 1 ml/min szybkość przepływu; X = 215; kolumna 25 cm x 4,6 mm średnica wewnętrzna) wykazują 3,26 min (1,5%), 8,57 min (1,7%), 10,66 min (96,9%), 13,97 min (1,6%). Racemat wykazuje 3,27 min (1,2%), 8,66 min (0,3%), 10,75 min (48,9%), 14,30 min (49,4%), 25,79 min (0,2%). [a]o = +74° (25°C, CH 3OH, c = 0,8884).
187 296
Procedura 5: (R)-7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenoamino (Z)-2-butenodionian (1:1). 6 (R)-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafialenyl)karbaminian metylu (5) (51,62 g), wodorotlenek potasu (61,2 g), woda (150 ml) i etanol (350 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dwa dni. Etanol usuwano pod próżnią, i pozostałość rozdzielano pomiędzy wodę i 2:1 eter dietylowy/tetrahydrofuran. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie tym samym rozpuszczalnikiem, i połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując olej (37,9 g). Próbkę tego związku (15,28 g) łączono z kwasem maleinowym (7,85 g) i mieszaninę krystalizowano z metanolu/eteru dietylowego, uzyskując związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów (19,24 g, temp. top. 184-184,5°C). [a]D = +40° (25°C, CH 3OH, c = 0,7756). Uzyskano drugi rzut (2,05 g).
Procedura 6:(R)-7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-N,N-^ipropyl-2-naftalenoamino 4-metylobenzenosulfonian. 7
Mieszaninę (R)-2-jmino-3-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (6) (22,62 g), 1-bromopropanu (36,4 ml) i węglanu potasu (41,5 g) w acetonitrylu mieszano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Dodawano 1-bromopropan (20 ml) i kontynuowano podrzewanie w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie eterem dietylowym i połączone ekstrakty eterowe przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując olej (29,18 g). Po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii (230-400 mesh żel krzemionkowy, octan etylu/heksan) otrzymano olej (26,4 g, 85%). Próbkę (0,997 g) połączono z hydratem kwasu p-toluenosulfonowego (0,62 g), i krystalizowano z metanolu/eteru dietylowego uzyskując związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów (1,39 g, temp. top. 182183,5°C). [a]D = +48° (25°C, CH 3OH, c = 0,9834).
Procedura 7: (R)-7-(Dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenokarboksyamid. 8
Roztwór (R)-2-(dipropyloamino)-7-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (7) (13,02 g) w suchym tetrahydrofuranie schłodzono do -78°C. t-Butylolit (1,7 M w pentanie, 50,6 ml) dodawano strzykawką przez ponad 6 minut i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 8 minut. Dodawano trimetylosililoizocyjanian (13,4 ml, 85% czystego, 84,1 mmol) w jednej dawce i mieszaninę mieszano w -78°C przez 10 minut i w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną szybko schładzano 10% kwasem chlorowodorowym i po mieszaniu 30 minut, alkalizowano 15% wodorotlenkiem sodu. Wolną zasadę ekstrahowano eterem dietylowym i 1:1 tetrahydrofuran/eter dietylowy. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, uzyskując olej (15,25 g). Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano bezbarwne kryształy (6,30 g), temp. top. 132-132°C. [a]D = +67° (25°C, CH3OH, c = 0,8139).
Procedura 8: (R)-7-(Dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenometanoamina. 9
Roztwór (R)-7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafalenokarboksyamidu (8) (8,68 g) w suchym tetrahydrofuranie mieszano w temperaturze pokojowej i powoli dodawano kompleks boran-dimetylosulfid (10,0 M, 11,1 ml). Gdy ustała wstępna reakcja, mieszaninę podrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 dni. Mieszaninę schłodzono lodem i wkraplano wodę. Gdy wydzielanie się gazu ustało, dodawano 10% kwas chlorowodorowy (75 ml) i mieszaninę podgrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono lodem i alkalizowano stałym wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym i następnie 2:1 eterem dietylowym/tetrahydrofuranem. Połączone ekstrakty przemywano solanka.. i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, uzyskując związek tytułowy jako żółty olej (8,15g), który używano bez dalszego oczyszczania.
Przykład 1: Procedura 9: (R)-N-[[7-(Dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2naftaienylo]metylo]metanosulfonamid 10
Roztwór surowej (R)-7-(dipropylojmmo)-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafitalenometanoaminy (9) (0,521 g) i trietyloaminy (0,30 ml) w tetrahydrofuranie schłodzono do 0°C. Chlorek metanosulfonylu (0,16 ml) dodawano kroplami ciągle mieszając. Mieszaninę mieszano w tempera187 296 turze pokojowej przez 1,5 godziny i reakcję zakończono 10% roztworem węglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym i połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSOą). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując olej (0,63 g). Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii (octan etylu/heksan) otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,47 g), [ α]ο = +58° (25°C, CH3OH, c = 0,5221).
Pr z y k ł a d 2: (R)-4-Cyjano-N-[[7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylo] metylo] benzenosulfonamid. 11
Stosując procedurę 9, roztwór surowej (R)-7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenometanoaminy (9) traktowano chlorkiem 4-cyjanofenylosulfonylu. Po oczyszczaniu na drodze chromatografii otrzymano próbkę, którą krystalizowano z octanu etylu/heksanu, uzyskując 11 w postaci bezbarwnych kryształów (temp. top. 94-95,5°C). [α]π = +46° (25°C, CH3OH, c - 0,7967).
Przykład 3: (R)-4-Chloro-N-[[7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylo] metylo] benzenosulfonamid 12
Stosując procedurę 9, (R)-7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenometanoaminę (9) traktowano chlorkiem 4-chlorobenzenosulfonylu. Po oczyszczaniu na drodze chromatografii otrzymano substancję stałą, którą krystalizowano z heksanu uzyskując związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów (temp. top. 72°C). [α]ο = +47° (25°C, CH3OH, c = 0,6095).
Przykład 4: (R)-4-Nitro-N-[[7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2naftalenylo]metylo]benzenosulfonamid. 13
Stosując procedurę 9, (R)-7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenometanoaminę 9 i trimetyloaminę w suchym tetrahydrofuranie schłodzono do 0°C i dodawano 4chlorek nitrobenzenosulfonylu. Po ekstrakcji i oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii (octan etylu/heksan) otrzymano substancję stałą, którą krystalizowano z heksanu zawierającego małą ilość octanu etylu, uzyskując 13 w postaci żółtych kryształów (temp. top.105°C). [a]D = +49° (25°C, CH3OH, c = 0,9425).
Przykład 5: (R)-3-Cyjano-N-[[7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylo]metyło]benzenosulfonamid.14 (Nieaktywny w teście dopaminowym)
Stosując procedurę 9, (R)-7-(dipropyloamino)-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftalenometanoaminę 9 i trimetyloaminę w suchym tetrahydrofuranie schłodzono do 0°C i dodawano chlorek 3-cyjanobenzenosulfonylu. Po ekstrakcji i oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii (octan etylu/heksan) otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, [a]D = +41° (25°C, CH3OH, c = 1,0394).
Przykład 6: (R)-N-[|7-(Dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylo]metylo]-1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonamid. 15
Stosując procedurę 9, (R)-7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafalenometanoaminę 9 i trimetyloaminę w suchym tetrahydrofuranie schłodzono do 15°C, i dodawano 1-chlorek metyloimidazolo-4-sulfonylu. Po ekstrakcji i oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii (tetrahydrofuran/octan etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, [a]D = +46° (25°C, CH3OH, c = 0,7458).
Przykład 7: Procedura 10. (R)-Karboksyamido-N-[[7-(dipropyloamino)5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylo]metylo]benzenosulfonamid. 16 (R)-4-Cyjano-N-[[7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafalenylo]metylo]benzenosulfonamid (11) traktowano nadtlenkiem wodoru i wodorotlenkiem sodu w wodnym THf. Po zakończeniu hydrolizy roztwór ekstrahowano eterem/wodą. Warstwę eterową suszono nad siarczanem sodu i usuwano rozpuszczalnik. Pozostałość poddawano chromatografii octanem etylu/heksanem uzyskując 16 w postaci ciała stałego.
187 296
Przykład 8: Procedura 11. (R)-4-Chloro-N-[[7-(dipropyloamino) -5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylo] metylo] benzamid. 17 (R)-7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenometanoaminę 9 (0,521 g) i dimetyloaminę (0,30 ml) w tetrahydrofuranie (6 ml) schładzano do 0°C i dodawano chlorek 4chlorobenzoilu (0,254 ml). Mieszaninę pozostawiano do ogrzania w temperaturze pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% roztwór węglanu sodu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie 1:1 tetrahydrofuranem/eterem dietylowym i połączone fazy organiczne przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania substancji stałej, którą krystalizowano z octanu etylu, uzyskując związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów (0,52 g, temp. top. 209,5°C). [α]ο = +42° (25°C, CHCla, c = 0,9118).
Pr z y k ł a d 9: (R)-4-Cyjano-N-[[7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetTahydro-2-naftalenylo]metylo] benzamid. 18 (Przykład porównawczy w stosunku do wynalazku)
Stosując procedurę 11, (R)-2-(dipropyloamino)-7-amino-1,2,3,4- tetrahydronaftalen 9 trimetyloaminę w tetrahydrofuranie schładzano do 0°C i dodawano 4-chlorek cyjanobenzoilu. Po ekstrakcji, itd., substancję stałą krystalizowano z octanu etylu, uzyskując związek tytułowy w postaci białawych kryształów (temp. top.183°C). [α]ο = +50° (25°C, CH3OH, c = 0,9773).
Procedura 12. (R)-2-(Dipropyloamino)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen. 19 (R)-2-(DipropyloamIno)-7-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen 7 (5,91 g) rozpuszczano w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) w atmosferze azotu i schładzano do -78°C. Dodawano tbutylolit (1,7 M w pentanie, 23,0 ml) przez 5 minut i mieszaninę mieszano w -78°C przez dodatkowe 10 minut. Roztwór ten dodawano strzykawką do roztworu azydku difenylofosforylu (5,24 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) przez 10 minut. Mieszaninę mieszano w -78°C przez godziny i ogrzewano do -20°C przez 45 minut. Mieszaninę ponownie schłodzono do -78°C, i dodawano wodorek sodowo-bis(2-metoksyetoksy)glinowy (3,4 M w toluenie, 22,4 ml) przez 5 minut. Po mieszaniu w -78°C przez dodatkowe 10 minut, mieszaninę ogrzewano do 0°C i mieszano przez 45 minut, a w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Reakcję zakończono ostrożnie dodając wodę i nasycony chlorek sodu. Aminę ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym, i połączone ekstrakty suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując olej (6,3 g). Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii otrzymano 19 lekko bursztynowy olej (2,56 g).
Przykład 10: Procedura 13. (R)-4-Chloro-N-[7-(dipropyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenylo]benzenosulfonamid 20
Do roztworu (R)-2-(dipropyloamino)-7-amino-1,2,3, 4-tetrahydronaftalenu 19 (0,370 g) i trimetyloaminy (0,30 ml) w suchym tetrahydrofuranie (4 ml) dodawano chlorek p-chlorobenzenosulfonylu (0,32 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Reakcję zakończono dodając 10% roztwór węglanu sodu (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym, i połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując olej (0,63 g). Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii (octan etylu w heksanie) otrzymano 20 w postaci oleju o zabarwieniu bursztynowym, [α]ο = +52° (25°C, CH3OH, c = 1,0535).
Przykład 11: (R)-4-Cyjano-N-[7-(dipτopyloamino)-5,6,7,8-tetτahydro-2-naftalenylo]benzenosulfonamid. 21
Stosując procedurę 13, do roztworu surowego (R)-2-(dIpropyloamIno)-7-amIno-1,2,3,4tetrahydronaftalenu 19 i trimetyloaminy w suchym tetrahydrofuranie dodawano chlorek pcyjanobenzenosulfonylu. Po ekstrakcji, itd. i po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii (octan etylu w heksanie) otrzymano związek 21 w postaci oleju o zabarwieniu bursztynowym, który mógłby być krystalizowany jako jego sól fumaranowa z metanolu/eteru (temp. top. 123°C rozkład), [α]0 = 448° (25°C, CH3OH, c = 1,0113).
187 296
Procedura 14: (R)-(6-bromo-1,23M-tetrahydro-N-propylo-2-naftalenoamino)karbaminian tert-Butylu. 23
Chlorek propionylu (18,5 ml) dodawano do (R)-2-amino-7-bromo-1,2,3,4-tetrahyDronaftalenu (22) (J. Org. Chem. 1995, 4324) (43 g), trietyloaminy (31 ml) i dichlorometanu. Po 2 godzinach objętość zatężneo pod próżnią; dodawano THF i zatężano pod próżnią ponownie. Dodawano wodę, schładzano w łaźni lodowej i filtrowano substancję stałą, przemywanie wodą i suszenie pod próżnią dostarczyło 51 g substancji stałej, temp. top. 169-171°C. Kompleks borano-dimetylosulfidowy (27 ml, 10 M) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z tym amidem (51 g) w THF przez 24 godziny. Dodawano wodę, następnie 2 N kwas chlorowodorowy. Następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę, po czym alkalizowano 15% wodnym wodorotlenkiem sodu i poddawano ekstrakcji eterem /-butylowometylowym. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką i suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując 48 g ciemnego oleju. Aminę i drwęglan ditert-butylu (44 g) łączono w THF. Po 60 minutach dodawano wodę (150 ml) i katalityczną ilość 4-dimetylozmmopirydyey. Po 15 godzinach nastąpił rozdział warstw pomiędzy wodę i eter t-butylowo-metylowy. Warstwę eterową przemyto 2 N kwasem chlorowodorowym, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i suszono przy użyciu siarczanu sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią i krystalizawano z heksanu, uzyskując 59 g związku 23 w postaci substancji stałej, temp. top. 67-69°C.
Procedura 15: (R)-(6-aminometylo-1,2,3,4-tetrahydro-N-propylo-2-naftalenoamino)karbamanian tert-butylu. 24 tert-Butylolit (1.7 M w pentanie) (64 ml) dodawano do (R)-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydroN-paopylo-2-ozftalznozmieo) karbaminianu tert-butylu (23) (20 g) w suchym THF (125 ml) w -78°C. Po 10 minutach dodawano suchy HN-dimetyloformamid (8 ml) i usuwano łaźnię lodową. Po 90 minutach, roztwór rozdzielał się pomiędzy wodę i ete'r. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką oraz suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując 17 g substancji stałej, temp. top. 88-91°'C. Do tego aldehydu (14 g) w metanolu dodawano porcjami borowodorek sodu (1,7 g) w kąpieli lodowej. Po 2 godzinach dodawano wodę i zatężano roztwór pod próżnią. Pozostałość rozdzielała się pomiędzy wodę i eter. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką oraz suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując 14 g alkoholu benzylowego w postaci substancji stałej, temp. top. 113-114°C. [α]ο = +53° (25°C, CH3OH, c = 0,96). Chlorek tionylu (3,3 ml) dodawano porcjami do tego alkoholu benzylowego (13,6 g) w THF w 0°C, a następnie usuwano łaźnię lodową. Po godzinie, dodawano wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano eterem. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką oraz suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/heksanu uzyskując 9,6 g chlorku benzylowego w postaci substancji stałej, temp. top. 90-93°C. [α]ο = +50° (25°C, CH3OH, c = 0,94). Azydek sodu (8,7 g) i chlorek benzylowy (9,0 g) podgrzewano w 45°C w DMF przez 18 godzin i następnie rozdzielano pomiędzy eter/THF i wodę. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką oraz suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując 9,2 g azydku w postaci stałej, temp. top. 73,5-75,0°C [α]ο = +50° (25°C, CH3 OH, c = 1,00). Azydek (9,1 g) i pallad na węglu (0,5 g) wytrząsano w THF pod ciśnieniem 0,315 MPa wodoru przez 3 godziny''. Mieszaninę filtrowano przez ziemię okrzemkową i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, uzyskując 7,9 g 24 w postaci stałej. Analityczną próbkę krystalizowano z heksanu, temp. top. 88-89°C. [α] d = +53° (25°C, CH 3OH, c = 1,00) .
Przykład 12: Procedura 16; (R)-4-Chloro-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyloamino)-2-naftalenylo]metylo]benzenosulfonamid. 25 (R)-(6-zmmometylo-1,2,3,4-tetrzhydro-N-propdlo-2-naftalenoammo)kzrbzmieine tert-butylu (24) (0,50 g), trimetyloaminę (0,44 ml), chlorek 4-chlorobeozeoonulfoeylu (0,36 g) i THF mieszano przez 3 godziny. Mieszanina rozdzielała się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter/THF. Warstwę eterową przemywano solanką i suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym
187 296 (dichlorometan/octan etylu/heksan), uzyskując 0,77 g substancji stałej, temp. top.117-121°C. [a]D = +32° (25°C, CH3OH, c = 0,78). W celu usunięcia grupy zabezpieczającej BOC, tę stałą substancję mieszano z kwasem trifluorooctowym (5 ml) przez 90 minut i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią. Mieszanina rozdzielała się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter/THF. Warstwę eterową przemywano solanką i suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano i uzyskano 0,53 g substancji krystalicznej 25, temp. top. 145-147°C.
Przykład 13: (R)-4-[3,5-dimetylo-N-[ [5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyloamino)-2naftalenylo]metylo]]izoksazolosulfonamid 26
Stosując procedurę 16, (R)-(6-aminometylo-1.2,3,4-tetrahydro-N-propylo-2-naftalenoamino)karbaminian tert-butylu (24) traktowano chlorkiem 3,5-dimetyloizoksazolosulfonylu, uzyskując substancję stałą 26 w postaci jej soli kwasu trifluorooctowego po odblokowaniu grupy BOC.
Przykład 14: Procedura 17. (R)-4-Chloro-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropyloamino)-2-naftalenylo] metylo] benzenosulfonamid 27
Triacetoksyborowodorek sodu (0,20 g) dodawano do (R)-4-chloro-N-[[5,6,7,8tetrahydro-6-(propyloamino)-2-naftalenylo]metylo]benzenosulfonamidu (25) (0,29 g), propionoaldehydu (0,07 ml), lodowatego kwasu octowego (0,05 ml), i dichlorometanu. Po 3,5 godzinach, mieszanina rozdzieliła się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter/THF. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką oraz osuszano nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, uzyskując 0,31 g 27 w postaci stałej, temp. top. 101-103°C. [α]ο = +42° (25°C, CH3OH, c = 0,93).
Przykład 15: Procedura 18. (R)-4-Chloro-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyloamino)-2-naftalenylo]metylo]benzamid 28 (R)-(6-aminometylo-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalenoamino)karbaminian tert-butylu (24) (0,50 g), trimetyloaminę (0,44 ml), chlorek 4-chlorobenzoilu (0,21 ml) i THF mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter/THF. Warstwę eterową przemywano solanką i suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu/heksan), uzyskując 0,56 g substancji stałej, temp. top. 154-155°C. [a]D = +38° (25°C, CH3OH, c = 0,86). W celu usunięcia grupy zabezpieczającej BOC, tę stałą substancję mieszano z kwasem trifluorooctowym (5 ml) przez 60 minut i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią. Pozostałość rozdzielała się pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter/THF. Warstwę eterową przemywano wodą i następnie suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując 0,34 g 28 w postaci stałej, temp. top. 147148°C. [α]ο = +49° (25°C, CH3OH, c = 0,87).
Przykład 16: (R)-2-Acetylo-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropyloamino)-2-naftalenylo]metylo]benzamid. 29
Stosując procedurę 18, (R)-(6-aminometylo-1,2,3,4-tetrahydro-N-propylo-2-naftalenoamino)karbaminian tert-butylu (24) (0,3 g) można traktować odpowiednią ilością chlorku 2acetylobenzoilu, uzyskując białą substancję stałą, temp. top. 99°C. [α]ο = +35° (25°C, CH3OH, c = 0,95). Następnie mieszano z kwasem trifluorooctowym (5 ml) przez 90 minut i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią. Rozcieranie z suchym eterem dietylowym dało 0,28 g substancji krystalicznej 29 w postaci jej soli z kwasem trifluorooctowym, temp. top. 153156°C. [a]D = +45° (25°C, CH3OH, c = 0,86).
Przykład 17: (R)-4-Chloro-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropyloamino)-2-naftalenylo] metylo] benzamid. 30
Stosując procedurę 17, (R)-4-chloro-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyloamino)-2-naftalenylo]metylo]benzamid (28) przekształcano do 30 w postaci stałej, temp. top. 141-142°C. [a]D = +43° (25°C, CH 3OH, c = 0,90).
187 296
Przykład 18: Procedura 19. (R)-N-(4-Acetylofenylo)-N'-[[5,6,7,8-tetrahydro-6(propyloamino)-2-naftalenylo]metyIo] mocznik. 31 (R)-(6-aminometylo-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalenoamino)karbaminian tert-butylu (24) (0,30 g), izocyjanian 4-acetylofenylu (0,16 g) i THF mieszano przez przez 6 godzin. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodny roztwór wodorowęglanu sodu i eter/THF. Warstwę eterową przemywano solanką i suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu/heksan) uzyskując 0,35 g substancji stałej, temp. top. 77-88°C. [a]o = +34° (25°C, CH3OH, c = 0,83). Następnie mieszano z kwasem trifluorooctowym (5 ml) przez 90 minut, a rozpuszczalnik usuwano pod próżnią. W wyniku rozcierania na proszek z suchym eterem dietylowym uzyskano 0,30 g substancji stałej 31 w postaci jej soli z kwasem trifluorooctowym, temp. top. 200° C (rozkład).
Przykład 19: (R) -N- (4-Chlorofenylo)-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyloamino)-2-naftalenylo]metylo]mocznik. 32
Stosując procedurę 19, (R)-(6-aminometylo-1,2,3,4-tetrahydro-N-propylo-2-naftalenoamino)karbaminian tert-butylu (24) (0,70 g) traktowano izocyjanianem 4-chlorofenylu (0,36g), następnie kwasem trifluorooctowym, uzyskując 0,59 g substancji stałej 32 w postaci jej soli z kwasem trifluorooctowym, temp. top. 192°C (rozkład).
Przykład 20: (R)-N-(4-Nitrofenylo)-N'-[[5,6,7,8-tetra-hydro-6-(propyloamino)2-naftalenylo]metylo] mocznik. 33
Stosując procedurę 19, (R)-(6-aminometylo-1,2,3,4-tetrahydro-N-propylo-2-naftalenoamino)karbaminian tert-butylu (24) (0,30 g) traktowano izocyjanianem 4-nitrofenylu (0,17g), następnie kwasem trifluorooctowym, po czym następowała alkalizacja i ekstrakcja z uzyskaniem 33 w postaci substancji stałej.
Procedura 20: 4-(trifluoroacetyloamino)heptano-1,6-diyn. 35
Trietylaminę (19,5 g, 0,193 mol) dodawano do roztworu kwasu 2-(propyn-2-ylo)-4pentynowego (34, 25,0 g, 0,184 mol; J. Chem.. Soc, Perkw Trans. I, 1215-1224 (1986)) w toluenie (200 ml) jednocześnie chłodząc. Azydek difenylofosforylu (50,3 g, 0,184 mol) dodawano i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i ogrzewano na łaźni parowej aż ustało wydzielanie gazu. Dodano suchy t-butanol (150 ml) i mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, mieszaninę rozcieńczano wodą i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano dwukrotnie 10% roztworem węglanu sodu i jednokrotnie solanką. Roztwór suszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania substancji stałej. Przez oczyszczanie na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy wymywaniu octanem etylu/heksanem uzyskano białą substancję stałą, którą krystalizowano z heksanu uzyskując 4-(t-butyloksy-karbonyloamino)heptano-1,6-diynu w postaci bezbarwnych kryształów (temp. top. 64-67°C).
4-(t-Butyloksykarbonyloamino)heptano-1,6-diyn (30,0 g, 0,145 mol) schładzano w lodzie i dodawano kwas trifluorooctowy (80 ml). Nastąpiło gwałtowne wydzielanie się gazu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i nadmiar kwasu trifluorooctowego usuwano pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i wodę, oraz warstwę wodną ekstrahowano 10% kwasem chlorowodorowym. Połączone wodne ekstrakty chłodzono lodem i alkalizowano stałym wodorotlenkiem sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Wolną zasadę ekstrahowano trzy razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania 4-amino-heptano-1,6-diynu w postaci jasno różowego oleju.
Roztwór 4-aminoheptano-1,6-diynu (14,63 g, 0,137 mol) i trimetyloaminę (20,8 g, 0,206 mol) w suchym tetrahydrofuranie (ΐ0θ ml) schłodzono lodem i dodawano bezwodnik tri-fluorooctowy (37,5 g, 0,178 mol) przy ciągłym mieszaniu przez ponad 30 minut. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiano do odstania w -15°C przez noc. Mieszaninę mieszano w łaźni lodowej i dodawano kroplami wodę (100 ml). Warstwy
187 296 rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemywano 10 % kwasem chlorowodorowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2x) i solanką. Roztwór suszono (MgSOĄ i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania substancji stałej. Po krystalizacji z heksanu/octanu etylu otrzymano 35 w postaci lekko żółtych kryształów (temp. top. 55-57°C.
Procedura 21: N-[5,6-Bis(acetyloksv)metylo]-2,3-dihydro-17/-inden-2-ylo]-2,2,2-trifluoroacetamid. 36
Według procedury Magnusa et al. (Tetrahed. Lett, 34, 23-26 (1993)), roztwór dioctanu 2-butyn-1,4-diolu (34,03 g, 0,200 mol; Syn.. Comm., 9, 789-797 (1979)) i chlorku tris(trifeeylufus-ieo)rudu (2,78 g, 3,00 mmol) w odganuwaeym argonem absolutnym etanolu (100 ml) podgrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i roztwór (tri-luoruacetylamieo)hbptaeo3l,6-diynu (35, 20, 32 g, 0,100 mol) w odgazowanym argonem absolutnym etanolu (70 ml) dodawano poprzez pompkę strzykawkową przez 2,5 godziny. Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w 75-80°C przez 8 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez 10 gt^id^^n i rozpuszczalnik usuwano pod próżnia. uzyskując ciemny olej. Przez oczyszczanie na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując wymywanie octanem etylu/heksanem uzyskano substancję stałą o lekkim zabarwieniu bursztynowym. Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu uzyskano 36 w postaci brązowawych kryształów (temp. top. 98100°).
Procedura 22: 2-(dipropyloamino)-5,6-bis(hydroksylometylo)indan. 37
Wodorotlenek potasu (10,10 g, 0,180 mol) w wodzie (35 ml) dodawano do roztworu N[5,6-όis(acetyloksy)metylo]2,3-dihydro-1H-mden32-ylo]-2,2,2-trif.uoruacetamidu (36), 20,1 g, 53,8 mol) w metanolu (200 ml) i podgrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując półstałą substancję. Dodawano 1-bromuprooae (27,1 g, 0,220 mol), węglan potasu (22,32 g, 0,162 mol) i acetonitryl (100 ml), i mieszaninę mieszano na łaźni parowej przez 17 godzin. 1-Brumopruoae (6,8 g, 0,055 mol) dodawano ooeoweib, i ogrzewanie koetynuuwaeu 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczano octanem etylu i przemywano wodą oraz solanką, a roztwór suszonom (MgSOĄ. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania brązowego oleju. Przez oczyszczanie na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy wymywaniu tetrahydrofuranu/octanu etylu uzyskano substancję stałą. W wyniku krystalizacji z octanu etylu/heksanu uzyskano 37 w postaci białych kryształów (temp. top. 111 -113°C).
Procedura 23: ^,2,5,6,7-Heksahydro-N,N-dipropylo-eyklopenta[f]izoindolo-6-amina. 38
Chlorek tionylu (20 ml) dodawano do 2-(diorooylo-amieo)35.63bis(hydroksyk)metylo)indaeu (37, 5,55 g, 20,0 mmol) przy ciągłym mieszaniu i mieszaninę poddawano ogrzewaniu na łaźni parowej przez 1,75 gudziny. Nadmiar chlorku tionylu usuwano pod próżnią. Pozostałość runousnczaeu w chloroformie i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią. Proces ten powtarzano uzyskując stałą substancję stałą o zabarwieniu bursztynowym. W wyniku krystalizacji z metanolu/eteru dietylowego uzyskano chlorowodorek 2-(dioruoyloamino)-5,63 bis(chlurometylo)iedaeu w postaci bezbarwnych kryształów (temp. top. 208-210°C).
Do 2-(dioropyloamieo)-5,6-bis(chlorometylo)indanu (3,41 g, 10,9 mmol) dodawano alliloaminę (9,3 g, 0,16 mol) przy ciągłym mieszaniu. Nastąpiła reakcja egzotermiczna, którą kontrolowano stosując łaźnię z zimną wodą w zimnej wodzie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie poddawano ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną na łaźni parowej przez 4 godziny. Nadmiar alliloaminy usuwano pod próżnią i pozostałość rozcieńczano 10 % roztworem węglanu sodu i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSOą). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania oleju o zabarwieniu bursztynowym. Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy wymywaniu tetrahydru-uranem/octaeem etylu otrzymano 2-(propen-2-ylo)-1,2,3,5,6,7-heksahydro-C,C-dlorooylocyklooenta[f|lzomdolo-6aminę w postaci oleju o zabarwieniu bursztynowym.
187 296
Mieszaninę 2-(propen-2-ylo)-1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f]izoindolo-6-aminy (7,9 g, 26,5 mmol), kwasu N,N' -dimetylobarbiturowego (12,41 g, 79,5 mmol), octanu palladu (0,297 g, 1,32 mmol), i trifenylofosfiny (0,695 g, 2,65 mmol) w dichlorometanie (75 ml) odgazowywano argonem i ogrzewano do 40°C przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią, pozostałość rozcieńczano 10 % roztworem węglanu sodu i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano 10% węglanem sodu i ekstrahowano dwukrotnie 10% roztworem kwasu chlorowodorowego. Utworzono emulsję, którą klarowano przez rozcieńczenie wodą i filtrowanie przez ziemię okrzemkową. Połączone ekstrakty przemywano eterem dietylowym i alkalizowano stałym wodorotlenkiem sodu. Wolną zasadę ekstrahowano trzy razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (Na2SO.t). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania 38, brązowej substancji stałej, która mogłaby być krystalizowana z hydratu kwasu p-toluenosulfonowego z utworzeniem szaro-brązowej soli (temp. top. 190-193°C).
Przykład 21: 2-[(4-Chlorofenylo)sulfonylo]-1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[fJizoindolo-6-amina. 39
Stosując procedurę 9, surową 1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f]izoindolo-6-aminę (38, 0,42 g, 1,6 mmol) traktowano chlorkiem 4-chlorobenzenosulfonylu (0,343g, 1,63 mmol). Przez oczyszczanie na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu i następną krystalizację z metanolu otrzymano 39 w postaci białych kryształów (temp. top. 152-153°CC.
Przykład 22: 2-[(2-Chlorofenylo)sulfonylo]-1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropyłocyklopenta[f]izoindolo-6-amina. 40
Stosując procedurę 9, surową 1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklope-nta[f]izoindolo-6-aminę (38, 0,40 g, 1,5 mmol) traktowano chlorkiem 2-chlorobenzeno-sulfonylu (0,36 g, 1,7 mmol). Przez oczyszczanie na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu octanu etylu/heksanu i krystalizację z metanolu otrzymano 40 w postaci brązowawych kryształów (temp. top. 89-91 °C).
Przykład 23: 2-[(3-Chlorofenylo)sulfonylo]-1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[fJizoindolo-6-amina. 41
Stosując procedurę 9, surową 1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f]izoindolo-6-aminę (38, 0,60 g, 2,3 mmol) traktowano chlorkiem 3-chlorobenzenosulfonylu (0,54 g,
2.6 mmol). Przez oczyszczanie na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu w heksanie i krystalizację z metanolu otrzymano 41 w postaci brązowawych kryształów (temp. top. 113-114°CC .
Przykład 24: 2-[(3-Cyjanofenyło)sulfonylo]-1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,Ndipropylocyklopenta[f]izoindolo-6-amina. 42
Stosując procedurę 9, surową 1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f]izoindolo-6-aminę (38, 0,40 g, 1,5 mmol) traktowano chlorkiem 3-cyjanobenzenosulfonylu (0,35 g,
1.7 mmol. Przez oczyszczanie na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu octanu etylu w heksanie i krystalizację z metanolu otrzymano 42 w postaci brązowawych kryształów (temp. top. 134-1 .
Przykład 25: 2-[3,5-Dimetylizoksazolilo-4-sulfonyl]-1,2,3,5,6,7-heksahydroN,N-dipropylocykłopenta[f]izoindol-6-aminę. 43
Stosując procedurę 9, 1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f|izoindol-6-aminę (38) traktowano chlorkiem 3, 5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonylu. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 43 w postaci szarych kryształów (temp. top. 113-114°C) .
Przykład 26: 2-[(Benzofurazano)-4-sulfonylo]-1„2,3,5,6,7-heksahydrO-N,N-dipropylocyklopenta[f|izoindolo-6-amina. 44
Stosując procedurę 9, 1,2,°,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f]izomdolo-6aminę (38) traktowano chlorkiem benzofurazano-4-sulfonylu. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 44 szaro-brązowe kryształy (temp. top. 115-118°C).
187 296
Przykład 27: 2-{]2-(Benzoiloaminometylo)tiofeno]-5-sulfonylo}-1,2,3,5,6,7heksahydro-N,N-dipropylocyklo-penta[f]izoindolo-6-amina. 45
Stosując procedurę 9, l,2,3.5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f]izoindolo-6aminę (38) traktowano chlorkiem 2-(benzoiloaminometylo)tiofeno-5-sulfonylu. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 45 w postaci brązowawych kryształów (temp. top. 160-161, 186187°C).
Przykład 28: 2-[(2,3-Dichlorotiofeno)-5-sulfonylo]-1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,Ndipropylocyklopenta[f]izoindolo-6-amina. 46
Stosując procedurę 9, 1,2,3,5,6,7-heksahydro-N,N-dipropylocyklopenta[f]izoindolo-6aminę (38) traktowano chlorkiem 2,3-dichlorotiofeno-5-sulfonylu. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 46 w postaci brązowawych kryształów (temp. top. 150-151°C).
Procedura 30: [6,7-dihydro-3-[[benzyloksykarbonylo]aminometylo]-5//-cyklopenta[c]pirydyn-6-ylo]karbaminian t-butylu. 55
Roztwór chloromrówczanu benzoilu (17,1 g, 0,100 mol) w chloroformie (50 ml) wkraplano w temperaturze pokojowej przez okres 10 minut do mieszaniny chlorowodorku aminoacetonitrylu (13,89 g, 0,150 mol) i węglanu sodu (21,2 g, 0,200 mol) w wodzie (50 ml) i chloroformie (20 ml) w kolbie wyposażonej w mechaniczne mieszadło. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, rozcieńczano wodą i estrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania oleju. Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano N-benzyloksykarbonylo-2aminoacetonitryl w postaci bezbarwnych kryształów (temp. top. 61-62).
Stosując procedurę Vollhardta (J. Chem. Soc., Chem. Comm, 133-134 (1982)), roztwór N-benzyloksy-2-aminoacetomtrylu (1,91 g, 10,0 mmol) w p-ksylenie (50 ml) podgrzewano w atmosferze argonu w 145°C. Roztwór 4-(t-butyloksykarbonylamino) heptan-1,6-diynu (4,15 g, 20,0 mmol), N-benzyloksy-2-aminoacetonitrylu (3,81 g, 20,0 mmol), i dikarbonylocyklopentadienylokobaltu (0,50 ml, -2,8 mmol) w p-ksylenie (45 ml) w atmosferze argonu dodawano poprzez pompkę strzykawkową do ogrzewanego roztworu ksylenowego z szybkością 1,5 ml/godzinę. Po zakończeniu dodawania, rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania ciemnego oleju. Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy wymywaniu octanem etylu/heksanem otrzymano brązowawą substancję stałą, a po krystalizacji z octanu etylu/heksanu uzyskano 55 w postaci brązowawych kryształów (temp. top. 113-115°C).
Procedura 31: [ [6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta [c] pirydyno-3-ylo] metylo] karbaminian fenylometylu. 56
Kwas trifluorooctowy (25 ml) dodawano do [6,7-dihydro-3-[[benzyloksykarbonylo] aminometylo]-5H-cyklopenta[c]pirydyno-6-ylo]karbammianu /-butylu (55, 4,45 g, 11,2 mmol) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Nadmiar kwasu trifluorooctowego usuwano pod próżnią i pozostałość rozdzielano pomiędzy 1: 1 tetrahydrofuran/eter dietylowy i 5% roztwór wodorotlenku sodu. Roztwór wodny ekstrahowano dwukrotnie 1: 1 tetrahydrofuranem/eterem dietylowym, i połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (Na2§O4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania [[6-amino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydyno-3-ylo]metylokarbaminianu fenylometylu w postaci oleju o zabarwieniu bursztynowym.
Mieszaninę [[6-amino-6,7-dihydiO-5H-cyklopenta[c]pirydyno-3-ylo]metylo]karbamimanu fenylometylu (2,96 g, 10,4 mmol), 1-bromopropanu (5,2 g, 4,2 mmol) i węglanu potasu (3,60 g, 26,0 mmol) w acetonitrylu (30 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Mieszaninę rozcieńczano wodą i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania ciemnego oleju. Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu wymywania tetrahydrfuranem/octanem etylu otrzymano ciemny olej. Związek traktowano aktywowanym węglem
187 296 drzewnym w octanie etylu i filtrowano przez ziemię krzemionkową uzyskując 56 w postaci oleju o zabarwieniu bursztynowym.
Procedura 32: 3-Aminometylo-6-(dipτopyloammo)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]piτydyna. 57
Mieszaninę [|6-(dipiOpyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydyno-3-ylo|metylo]karbaminianu fenylometylu (56, 1,35 g, 3,54 mmol) i 10% palladu na węglu w absolutnym etanolu uwodorniano przez 3 godziny pod ciśnieniem 0,345 MPa wodoru. Mieszaninę filtrowano przez ziemię okrzemkową i filtrat odparowywano pod próżnią do uzyskania 57 w postaci żółtego oleju.
Przykład 29: 4-Chloro-N-[[6-(dipτopyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklope-nta[c]pirydyno-3-ylo]metylo]benzenosulfonamid. 58
Stosując procedurę 9, 3-(aminometylo)-6-(dipropyIoamino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[c]pirydynę (57, 0,29 g, 1,2 mmol) traktowano chlorkiem 4-chlorobenzenosulfonylu (0,25g, 1,2 mmol). Po ekstrakcji, itp. i oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu wymywania tetrahydrofuranem/octanem etylu otrzymano bezbarwną substancję stałą. Przez krystalizację z octanu etylu/heksanu otrzymano 58 w postaci bezbarwnych kryształów (temp. top. 125-126,5°C) .
Przykład 30: 2-cyjano-N-[[6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydyno-3-ylo]metylo]benzenosulfonamid. 59
Stosując procedurę 9, 3-(aminometyl)-6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydynę (57, 0,42 g, 1,7 mmol) traktowano chlorkiem 2-cyjanobenzenosulfonylu (0,35 g,
1,7 mmol). Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu wymywania tetrahydrofuranem w octanie etylu otrzymano olej. W wyniku krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 59 w postaci bezbarwnych kryształów (temp. top. 112-113°C).
Przykład 31: 4-chloro-N-[[6-(dipτopyloamino)-6,7-dihydrΌ-5H-cyklopenta[c]piτydyno-3-ylo]metylo]benzamid. 60
Stosując procedurę 11, 3-(aminometylo)-6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydynę (57, 0,43 g, 1,7 mmol) traktowano chlorkiem 4-chlorobenzoilu (0,32 g, 1,8 mmol). Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na celu krzemionkowym z zastosowaniem wymywania tetrahydrofuranem/octanem etylu otrzymano brązowawą substancję stałą, z której po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 60 w postaci szarych kryształów (temp. top. 101,5-1030CC.
Przykład 32: Procedura 33. N-(4-chlorofenylo)-N'-[[6-(dipτopyloamino)-6,7dihydro^H-cyklopenta [c] pirydyn-3-ylo] metylo] mocznik. 61
3-(Aminometylo)-6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydynę (57, 0,42 g,
1,7 mmol) dodawano do roztworu izocyjanianu 4-chlorofenylu (0,28 g, 1,8 mmol) w toluenie (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania oleju. Związek mieszano przez 10 minut z 5% roztworem kwasu chlorowodorowego, alkalizowano 10% roztworem węglanu sodu, i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywano solanką i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią do uzyskania oleju. Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu wymywania tetrahydrofuranem w octanie etylu otrzymano lekko bursztynową substancję stałą. Po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 61 w postaci szarych kryształów (temp. top. 120-121 °C).
Przykład 33: N-(4-Cyjanofenylo)-N'-[[6-(dipτopyloamino)-6,7-dihydτo-5Hcyklopcnta [c]pirydyno-3-ylo] metylo] mocznik. 62
Stosując procedurę 33, 3-(aminometylo)-6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pirydynę (57, 0,495 g, 2,00 mmol) traktowano izocyjanianem 4-cyjanofenylu (0,29 g, 2,0 mmol). Po oczyszczaniu na drodze szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy zastosowaniu wymywania tetrahydrofuranem/octanem etylu otrzymano lekko bursztynowy
187 296 olej, z którego po krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 62 w postaci brązowych kryształów (temp. top. 135,5-136,5°C).
Procedura 34. 6-Propyloamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiazol. 64
Do 4,5,6,7-tetrzhyDrobzozotizzol-6-onu (63) (Helv. Chim. Acta 1994 1256) (14,5 g), propyloammy (40 ml), lodowatego kwasu octowego (54 ml), metanolu (500 ml) i THF (200 ml) w łaźni lodowej Dodawano nyjznoaorowodorek sodu (25 g). Po 3,5 godzinach w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usuwano poD próżnią, a pozostałość rozdzielano pomiędzy wodny roztwór węglanu sodu i eter/THF. Warstwę eterową przemywano wodą i następnie 2N kwasem chlorowodorowym. Warstwę kwasową alkalizowano i następnie ekstrahowano eterem Dietylowym/THE Tę warstwę eterową przemywano wodą i solanką oraz suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano pod próżnią uzyskując 4,8 g związku 64 w postaci cieczy.
Procedura 35: (2-formylo-4,5,6,7-tetrahydro-N-propylo-6-benzotiazoIoamino)karbaminian tert-butylu. 65
6-Propyloamino-4,5,6,7-tztrzhddroaeeιzotizzol (64) (4,8 g) i Diwęglae di-tert-butylu (5,8 g) połączono w THF w 45°C. Po 4,5 godzinach, rozpuszczalnik usuwano i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając octanem etylu/heksanem do uzyskania 5,8 g cieczy po usunięciu rozpuszczalnika. Do tego karbaminianu (3,0 g) w suchym THF (25 ml) w -78°C dodawano n-butylolit (1,6 M w heksan, 7,4 ml). Po 20 minutach dodano suchy N^-dimetyloformamid (2,4 ml) Dodawano i usunięto zimną łaźnię. Po 90 minutach, roztwór rozdzielano pomiędzy wodę i eter. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką i suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano poD próżnią i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan), uzyskując 4,5 g 65 w postaci cieczy.
Procedura 36: (2-hydroksyimino)metylo-4,5,6,7-tetrahydro-N-propylo-6-benzotiazoloamino)karbaminian tert-butylu 66
Chlorowodorek hydroksyloaminy (1,1 g) Dodawano do p-formylo-^^J-tetrahyDro-Npropylo-6-benzotiazolo-amieo)kzraaminiznu tert-butylu (65) (4,3 g), wodorotlenku sodu (1,3 g) i wody. Po 5 minutach przez roztwór przepuszczono Dwutlenek węgla. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i eter/THF. Warstwę eterową przemywano wodą i solanką oraz suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym (Dichlorometan/octan etylu/heSsze), uzyskując 3,9 g 66 w postaci substancji stałej.
Procedura 37: (2-aminometylo-4,5,6,7-tetrahydro-N-propylo-6-benzotiazoloamino)karbaminian tert-butylu. 67
Stop DevarDa'sa (stop 50% miedzi, 45% glinu, 5% cynku) (75 g) dodawano do (2hddroksyimmo)metylo-4,5,6,7-tetrahydro-N-propylo-6-benzotiazolozmieo)kzraamioianu tertbutylu (66) (4,0 g), wodorotlenku sodu (2N roztwór wodny, 200 ml) i metanolu (50 ml) oraz podgrzewano w 42°C przez 30 minut. Mieszaninę ekstrahowano eterem diztdlowym/THF i warstwę eterową przemywano wodą i solanką, a następnie suszono naD siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwano poD próżnią uzyskując 2,9 g związku 67 w postaci ciekłej.
Przykład 34: N-(4-Chlorofenylo)-N'-[[4,5,6,7-tetrahydro-6-(propyloamino)-2benzotiazolilo]metylo] mocznik. 68
Stosując procedurę 19, (R)-(2-aminometdlo-4,5,6,7-tetrahyDro-N-propdlo-6-azozotiazolonmioo)Szranleioizo tert-butylu (67) (0,90 g) traktowano izocyjaoinezm 4-chlorofendlu (0,46 g), następnie kwasem trifluorooctowym, uzyskując 0,32 g 68 w postaci stałej, temp. top. 125130°C.
Procedura 38: Trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-(fenylometoksy)-1H-inden-5-ylu 70
Wodorek sodu (0,96 g, 24 mmol) przemywano heksanem w atmosferze azotu i zawieszano w DMF (10 ml). Wkraplano trifluoromztzoosulfooian 2-(Dipropylozmino)-2,3-DihdDro187 296
6-hydroksy-1H-inden-5-ylu (69, 7,6 g, 20 mmol) w DMF (30 ml) w 0-5°C przez 30 min. i mieszaninę mieszano 30 min. Dodawano bromek benzylu (5,13 g, 30 mmol) w DMF (5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną szybko schłodzono nasyconym NaHCO 3 i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemywano wodą, solanką, suszono (MgSOą), filtrowano i zatężano, uzyskując surowy produkt. W wyniku chromatograficznego oczyszczania otrzymano czysty produkt 70 w postaci oleju, który przekształcony został w sól - chlorowodorek i krystalizowano z EtOAc/MeOH/heksanu, uzyskując białą substancję stałą (temp. top. 162-163°C)
Trifluorometanosulfonian 6-butoksy-2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu 71
Stosując procedurę 38, trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-1H-inden-5-ylu (69, 0,38 g, 1 mmol) traktowano bromobutanem (0,27 g, 2 mmol). Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt 71 w postaci oleju, który był przekształcany w sól - chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc/heksan z uzyskaniem białej substancji stałej (temp. top. 148-149°C).
Trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-propoksy-1H-inden-5-ylu 72
Stosując procedurę 38, trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-1H-inden-5-ylu (69, 1,9 g, 5 mmol) traktowano bromkiem propylu (2,5 g, 20 mmol). Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt 72 w postaci oleju, który był przekształcany w sól - chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc/heksan z uzyskaniem białej substancji stałej (temp. top. 169-170°(C .
Trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu 73
Stosując procedurę 38, trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-1H-inden-5-ylu (69, 1,9 g, 5 mmol) traktowano bromoetanem (2,2 g, 20 mmol). Oczyszczanie chromatograficzne dało czysty produkt 73 w postaci oleju, który był przekształcany w sól - chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc/heksan z uzyskaniem białej substancji stałej (temp. top. 181-182°C)
Procedura 39: 2-(dipropyIoamino)-2,3-dihydro-6-(fenylometoksy)-1H-indeno-5-karboksylan metylu 74
Mieszaninę trifluorometanosulfonianu 2-(dipropyloamino)-2,°-dihydro-6-(fenylometoksy)-1H-indeno-5-ylu (70, 2,6 g, 5,6 mmol), octanu palladu (0,13 g, 0,56 mmol), 1,3bis(difenylofosfino-propanu) (0,3 g, 0,73 mmol), trimetyloaminy (0,7 ml, 6,3 mmol), metanolu (6 ml) i DMF (18 ml) podgrzewano w 60-70°C przy wprowadzaniu gazu CO. Po 24 godzinach, medium reakcyjne szybko schłodzono nasyconym roztworem NaHCO^ ekstrahowano EtOAc, przemywano wodą, solanką, suszono (MgSO.4), filtrowano i zatężano. W wyniku oczyszczania chromatograficznego otrzymano produkt 74, który był przekształcany w sól chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc/MeOH z uzyskaniem białej substancji stałej (temp, top. 181-182°C)
6-Butoksy-2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu 75
Stosując procedurę 39, trifluorometanosulfonian 6-butoksy-2-(dipropyloamino)-2,3dihydro-1H-inden-5-ylu (71, 2,2 g, 5 mmol) przekształcano w 6-butoksy-2-(dipropyloamino) 2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu 75 i krystalizowano z EtOAc/heksan w postaci jego soli - chlorowodorku (temp. top. 140-141°C).
2-(Dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-propoksy-1H-indeno-5-karboksylan metylu 76
Stosując procedurę 39, trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6propoksy-1H-inden-5-ylu (72, 2,96 g, 7 mmol) przekształcano w 2-(dipropyloamino)-2,3dihydro-6-propoksy-1H-indeno-5-karboksylan metylu 76 i krystalizowano z EtOAc/heksan w postaci jego soli - chlorowodorku (temp. top. 175-176°C).
2-(DipropyIoamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu 77
Stosując procedurę 39, trifluorometanosulfonian 2-(dipropyloamino)-6-etok^sy-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylu (73, 2.3 g, 5,7 mmol) przekształcano w 2-(dipropyloamino)-6-etoksy-2,°24
187 296 dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu 77 i krystalizowano z EtOAc/heksan w postaci jego soli - chlorowodorku (temp. top. 168-169°C).
Przykład 35: Procedura 40: 2-(Dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-(fenylometoksy)-1H-indeno-5-karboksyamid 78
Do roztworu 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-(fenylometoksy)-1 H-indeno-5-karboksylanu metylu (74, 0,95 g, 2,5 mmol) i formamidu (1,1 g, 25 mmol) w DMF (10 ml) w 100°C wkraplano 25% roztwór metanolami sodu w metanolu (2,5 mmol, 0,57 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Medium reakcyjne schłodzono do temperatury pokojowej i szybko schłodzono wodą (100 ml). Powstały osad mieszano przez 0,5 godziny i rozpuszczalnik usuwano na drodze filtracji. Tę substancję stałą krystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując białą substancję stałą, która z kolei była przekształcana w jej sól - chlorowodorek i krystalizowana z EtOAc/MeOH z uzyskaniem związku tytułowego 78 jako białej substancji stałej (temp. top. 247-248°C).
Przykład 36: 6-Butoksy-2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksyamid 79
Stosując procedurę 40, 6-butoksy-2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu (75, 1 g, 2,9 mmol) przekształcano do 79 i krystalizowano z EtOAc/MeOH w postaci jego soli - chlorowodorku (temp. top. 215-216°C).
Przykład 37: 2-(Dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-propoksy-1H-indeno-5-karboksyamid 80
Stosując procedurę 40, 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-propoksy-1H-indeno-5-karboksylan metylu (76, 1,1 g, 3,5 mmol) przekształcono do 80 i krystalizowano z EtOAc/EtOH w postaci jego soli - chlorowodorku (temp. top. 238-239°C).
Przykład 38: 2-(Dipropyloamino)-6-etoksy-23-dihydro-1H-indeno-5-karboksyamid 81
Stosując procedurę 40, 2-(dipropyloamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu (77, 1,1 g, 3.5 mmol) przekształcono do 81 i krystalizowano z EtOAc/MeOH w postaci jego soli - chlorowodorku (temp. top. 236-237°C).
Przykład 39: Procedura 41: 6-Butoksy-2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-Nmetylo-1H-indeno-5-karboksyamid 82
Do mieszaniny 6-butoksy-2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylanu metylu (75, 0,35 g, 1 mmol) i N-metyloformamidu (0,59 g, 10 mmol) w DMF (10 ml) w 100°C i wkraplano 25% roztwór metanolanu sodu w metanolu (0,22 ml, 1 mmol) przez 10 min. Powstałą mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i szybko chłodzono wodą (100 ml). Powstałą substancję stałą oczyszczano na drodze chromatografii uzyskując olej, który przekształcano w chlorowodorek i krystalizowano z EtOAc/MeOH do uzyskania związku tytułowego 82 jako białej substancji stałej (temp. top. 129-130°C).
Przykład 40: 6-Etoksy-2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-N-metylo-1H-indeno5-karboksyamid 83
Stosując procedurę 41, 2-(dipropyloamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu (77, 0,32 g, 1 mmol) traktowano N-metyloformamidem (0,58 ml, 10 mmol). Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt 83 w postaci oleju, który był przekształcany w chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc/MeOH z uzyskaniem białej substancji stałej (temp. top. 156-159°C).
Przykład 41: 2-(Dipropyloamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-N-(fenylometylo)-1Hindeno-5-karboksyamid 84
Stosując procedurę 41, 2-(dipropyloamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksylan metylu (77, 0,32 g, 1 mmol) traktowano N-benzyloformamidem (1,35 g, 10 mmol). Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt 84 w postaci oleju, który był
187 296 przekształcany w chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc z uzyskaniem białej substancji stałej (temp. top. 219-221°C).
Przykład 42: Procedura 42: 2-(Dipropyloamino)-6-etoksy-N-(2-fluoroetylo)2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksyamid 85
Wodorek sodu (0,05 g, 1,2 mmol) przemywano heksanem w atmosferze azotu i zawieszano w DMF (5 ml). 2-(dipropyloamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-1H-indeno-5-karboksyamid (81, 0,15 g, 0,5 mmol) w DMF (5 ml) wkraplano w 0-5°C przez 30 min i mieszaninę mieszano 30 min. Dodawano 1-bromo-2-fluoroetan (0,26 g, 2 mmol) w DMF (5 ml) i powstałą mieszaninę mieszano 3 godziny. Medium reakcyjne szybko schładzano nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemywano wodą, solanką, suszono (MgSOą), filtrowano i zatężano, uzyskując surowy produkt. Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt 85 w postaci oleju, który przekształcano w sól - chlorowodorek i krystalizowano z EtOAc/heksan/MeOH, uzyskując białą substancję stałą (temp. top. 158159°C).
Procedura 43: 2-(Dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-1H-indeno-5-karboksyamid 87
Do roztworu 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-1H-indeno-5-karboksylanu metylu (86, 0,93 g, 2,9 mmol) i formamidu (1,2 ml, 29 mmol) w DMF (20 ml) w 100°C dodawano 25% roztwór metanolanu sodu w metanolu (1,3 ml, 5,8 mmol) kroplami. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Medium reakcyjne szybko schładzano nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemywano wodą, solanką, suszono (MgSOą), filtrowano i zatężano uzyskując surowy produkt. Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt w postaci oleju, który przekształcano w sól - chlorowodorek i krystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując związek tytułowy 87 jako białą substancję stałą (temp. top. 266-267°C).
Przykład 43: Procedura 44: 2-(Dipropyloamino)-6-(2-fluoroetoksy)-2,3dihydro-1H-indeno-5-karboksyamid 88
Mieszaninę 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hyd.roksy-1 H-indeno-5 -karboksyamidu (87, 0,14 g, 0,5 mmol), węglanu potasu (0,2 g, 1,5 mmol), 1-bromo-2-fluoroetanu (0,19 g, 1,5 mmol) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę szybko chłodzono wodą i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemywano solanką, suszono (MgSOą), filtrowano i zatężano. Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano blado żółtą substancję stałą, która była przekształcana w sól - chlorowodorek i krystalizowana z EtOAc/MeOH z uzyskaniem związku tytułowego 88 w postaci bezbarwnej stałej substancji (temp. top. 232-233°C).
Przykład 44: 2-(Dipropyloamino)-6-(3-fluoropropoksy)-2,3-dihydro-1Hindeno-5-karboksyamid 89
Stosując procedurę 44, 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-1H-indeno-5karboksyamid (87, 0,19 g, 0,7 mmol) traktowano 1-bromo-3-fluoropropanem (0,296 g, 2,1 mmol). Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt 89 w postaci oleju, który był przekształcany w sól - chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc/MeOH z uzyskaniem białej substancji stałej (temp. top. 219-220°C).
Przykład 45: 2-(Dipropyloammo)-6-etoksy-N-etylo-2,3-dihydro-1H-indeno-5karboksyamid 90
Stosując procedurę 44, 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-1H-indeno-5-karboksyamid (87, 0,36 g, 1,15 mmol) traktowano bromoetanem (0,38 g, 3,45 mmol). Po oczyszczaniu chromatograficznym otrzymano czysty produkt w postaci oleju 90, który był przekształcany w sól - chlorowodorek i krystalizowany z EtOAc/MeOH z uzyskaniem białej substancji stałej (temp. top. 145-146°C).
187 296
Procedura 45: Kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy 92
2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylan dimetylu (91, 10,0 g, 30,0 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą, zwrotną w 70°C z NaOH (2,4 g, 60,0 mmol) w 1:3 H 2O/Me O H (100 ml) przez 3 godziny. Medium reakcyjne zatężano i liofilizowano. Powstałą substancję stałą ogrzewano w THF/MeOH (1:1) i pozostawiano do ochłodzenia przez noc. Wytworzoną substancję stałą 92 otrzymano na drodze filtracji i suszono (temp. top. >300°C).
Przykład 46: Procedura 46: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydrocyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 93
Roztwór kwasu 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowego (92, 3,00 g, 8,6 mmol), (NFL)OAc (6,63 g, 86,0 mmol), i stężonego HCl (1,7 ml) w lodowatym HOAc (200 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 119°C przez 20 godzin. Medium reakcyjne schłodzono, zatężano, i poddano destylacji azeotropowej z toluenem, uzyskując białą substancję stałą. Pozostałość rozcieńczano H2O, alkalizowano nasyconym roztworem NaHCO3 do pH > 9 i filtrowano przez lejek z wkładką ze spiekanego szkła. Zebraną substancję stałą rozcieńczano MeOH i poddano wiele razy destylacji azeotropowej z toluenem aż do suchości. Substancję stałą rozpuszczano w gorącym MeOH, przesączono przez bibułę filtracyjną i rekrystalizowano z dodatkowego gorącego MeOH uzyskując 93 jako brązowawą substancję stałą. Substancję stałą przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując białą substancję stałą (temp. top. 290-291°C).
Przykład 47: Procedura 47. 6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[f]izoindol-1(2H)-on 94 (Ref. Brewster, J.H.; Fusco A. M. J. Org. Chem., 28, 501-503 (1963)) Roztwór 6(dipropyloamino)-6,7-dihydrocyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dionu 93 (0,45 g, 1,6 mmol) w lodowatym HOAc (50 ml) traktowano proszkiem cynkowym (1,05 g, 16,0 mmol), następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 113°C przez 24 godziny. Medium reakcyjne schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczano MeOH i filtrowano przez sączek z celitu. Filtrat zatężano i pozostałość rozcieńczano H2O, alkalizowano nasyconym roztworem Na2CO3 i ekstrahowano CH 2Cl 2. Warstwy organiczne przemywano solanką, suszono (MgSO4) i zatęzano. Powstałą substancję stałą oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 2:1 heptanem/acetonem i uzyskując 94 jako białą substancję stałą (temp. top. 206-208°C).
Przykład 48: Procedura 48. 6-(Dipropyloamino)-2-etylo-6,7-dihydrocyklopenta[f)izoindolo-1,3 (2H,5H)-dion 95
Do roztworu 6-(dipropyloamino)-6,7-dihydrocyklopenta[f izoindolo-1,3(2H,5H)-dionu (93, 0,15 g, 0,52 mmol) w DmF (10 ml) w 0°C dodawano bezwodny K 2CO 3 (0,14 g, 1,04 mmol), a następnie bromek etylu (0,06 ml, 0,79 mmol). Medium reakcyjne mieszano w 0°C przez 2 godziny, następnie pozostawiano do ogrzania do temperatury pokojowej. Kontynuowano mieszanie przez noc, następnie szybko chłodzono H2O. Roztwór ekstrahowano CH2CI2 i warstwy organiczne przemywano solanką, suszono (MgSO4) i zatężano. Pozostałość dalej zatężano przy wysokiej próżni dla usunięcia nadmiaru DMF i powstałą zielonkawą substancję stałą oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 heksanem/acetonem i uzyskano 95 jako bezbarwną substancję stałą. Substancję stałą przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 95 jako białą substancję stałą (temp. top. 225-230°C).
Przykład 49: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-propylo-cyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 96
Stosując procedurę 48, 6-(dipropyloamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindolo1,3(2H,5H)-dion (93, 0,15 g, 0,52 mmol) traktowano 1-bromopropanem (0,07 ml, 0,78 mmol). Oczyszczano na żelu krzemionkowym, wymywając 3:1 heksanem/acetonem, a otrzymane ciało stałe przekształcano w sól -chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc uzyskując 96 jako białą substancję stałą (temp. top. 217-218°C).
187 296
Przykład 50: 4-[[6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-diokso)cyklopenta[f]izoindol-2(1H)-ilo] metylo] benzonitryl 97
Stosując procedurę 48, 6-(dipropyloaminu)36,73dihydrocyklopeeta[f]izuindolu1,3(2H,5H)-diun (93, 0,12 g, 0,4 mmol) traktowano alfa3brumo3p3toliloeitrylem (0,08 ml, 0,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 heksanem/acetonem, a otrzymane ciało stałe przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOHEtOAc, uzyskując 97 jako białą substancję stałą, (temp. top. 263-264°C) .
Przykład 51: 2-(1H-Benzotriazol-1-ilometyło)-6-(dipropyloamino)-6,7dihydrocyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 98
Stosując procedurę 48, 6-(dioropyloamino)-6,7-dihydrocyklopenta[ί']izoiedolu-1,3(2H,5H)dion (93, 0,14 g, 0,5 mmol) traktowano l3(chlorometylu)-1H-bbnzotrlazulem (0,08 g, 0,5 mmol). Oczyszczano stosując zel krzemionkowy, wymywając 3:1 heksanem/acetonem, a otrzymane ciało stałe przekształcano w sól - chlorowodorek i skrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 98 jako białą substancję stałą (temp. top. 254-256θCg.
Przykład 52: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-[(2-metylo-5-tiazolilo)metyłocyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 99
Stosując procedurę 48, 6-(dipropyloamino)-6,7-dihydrocyklopenta[-]izoindolu-1,3(2H,5H)3 dion (93, 0,14 g, 0,5 mmol) traktowano chlorowodorkiem 4-chlorumbtylo-2-metylotiazulu (0,18 g, 1,0 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 4:1 heksanem/acetonem + 0,1% MeOH, a otrzymane ciało stałe przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 99 jako białą substancję stałą (temp. top. 235-236°C).
Przykład 53: 6-(Dipropyłoamino)-6,7-dihydro-2-(1,2,4-oksadiazol-3-iłometylo)cyklopenta [f] izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 100
Stosując procedurę 48, 6-(dipropyloanino)-6,7-dihydrocyklopenta[f]izoindulo3l,3(2H,5H)dion (93, 0,14 g, 0,5 mmol) traktowano 3-(chlorometylo)-1,2,43rksadiazolem (0,09 g, 0,75 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 7:1 CH2Cl2/acbtuebm, a otrzymane ciało stałe przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizuwanu z CfĄCWEĄO, uzyskując 100 jako białą substancję stałą (temp. top. 190-191 °C).
Przykład 54: Procedura 49. 6-(Dipropyloamino)-2-[(4-fluorofenyło)metylo]6,7-dihydrocykłopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 101 (OR.eilly, N.J., Derww, W.S., Fertel, L.B., Lw, H.C., Synlett, (1990) 609-610.) Roztwór kwasu 2-(dipropyluammo)-2,3-dihydro-1H3iedeeo-5,63dikarboksylowego (92, 0,35 g, 1,0 mmol) i 4-fluurubennylamiey (0,15 ml, 1,3 mmol) w lodowatym HOAc (30 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 113°C. Po 4 godzinach medium reakcyjne schłodzono do temperatury pokojowej, zatężano, następnie poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość rozcieńczano wodą i alka-lizowano nasyconym roztworem Na2CO3 (lub nasyconym roztworem NaHCO3) do pH > 12. Roztwór ekstrahowano CH2O2 i warstwy organiczne przemywano solanką, suszono (MgSOĄ i zatężano. Pozostałość oczyszczano stosując żel krzemionkowy’, wymywając 4:1 CHiCh/acetonem + 0,1% MeOH, uzyskując 101 jako lekko żółty olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i skrystalizowano z MeOH/EtOAc uzyskując białą substancję stałą (temp. top. 251-253°^.
Przykład 55: 2-[(4-€hlorofenylo)metyło]-6-(dipropyłoammo)-6,7-dihydrΌcykłopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 102
Stosując procedurę 49, kwas 2-(diorupyloamino)3H,33dihydru-1H-ledeeo-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 4-chlurobbnnyluaminą (0,17 ml, 1,4 mmol). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym i wymywaniu 5:1 heksanem/acetonem, otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i skrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 102 jako białą substancję stałą (temp. top. 260-261 °C).
187 296
Przykład 56: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-[(2-metoksyfenylo)metylo]cykłopenta[f]izoindolo-1,3 (2H,5H)-dion 103
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-Dihydro-1H-indeoo-5,6-dikarboksylowd (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano o-metoksybeozylaminą (0,18 ml, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy i wymywając 5:1 CH^Ch/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rzkrystnlizowaeo z gorącego MzOH/EtOAc, uzyskując 103 jako białą substancję stałą (temp. top. 205°C).
Przykład 57: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-[(3-metoksyfenylo)metylo]cyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 104
Stosując procedurę 49, kwas 2-(Dipropylozmioo)-2,3-dihydro-1H-inDeoo-5,6-dikzrboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano w-metoksybenzyloaminą (0,17 ml, 1,3 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy i wymywając 3:1 heksanem/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rzkrdstZlizowzoo z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 104 jako białą substancję stałą (temp. top. 247-248°C).
Przykład 58: 6-(Dipropyloammo)-6,7-dihydiO-2-[(4-metoksyfenylo)metylolcyklopenta[f]izoindolo-1,3 (2H,5H)-dion 105
Stosując procedurę 49, kwas 2-(Dipropdloamino)-2,3-dihyDro-1H-iedeoo-5,6-Dikzrboksylowd (92, 0,10 g, 0,28 mmol) traktowano p-metoksybnozylamioą (0,05 ml, 0,4 mmol). Oczyszczano stosując żel SrzemionSowy', wymywając 5:1 C^C^/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rzkrdstzlizowzny z EtOAc, uzyskując 105 jako białą substancję stałą (temp. top. 255-256°C).
Przykład 59: 2-[(3,4-Dimetoksyfenylo)metylo]-6-(dipropyloamino)-6,7-dihydiOcyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 106
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropylonmino)-2,3-dihydro-1H-iedeno-5,6-Dikzrboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano wnratrylonminą (0,20 ml, 1,3 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 heSsaoem/anetooem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystnlizowzno z gorącego Me-OH/EtCAc. uzyskując 106 jako białą substancję stałą (temp. top. 233-235°C).
Przykład 60: 6-(Dipropyloammo)-6,7-dihydro-2-[[4-(trifluorometoksy)fenylo]metyło]cyklopenta[f|izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 107
Stosując procedurę 49, kwas 2-(Dipropdloamioo)-2.3-dihyDro-1H-indzoo-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 4-trifluorometoksybenzyloamioą (0,25 ml, 1,3 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 CH2Cl2/zcztonzm i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rzkrystzlizowaeo z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 107 jako białą substancję stałą (temp. top. 233-235°C).
Przykład 61: 6-(Dipropyloammo)-6,7-dihydro-2-(2-fenyloetylo)cyklopenta[f]izoindolo-1,3 (2H,5H)-dion 108
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropdloamino)-2,3-dihydro-1H-iedeno-5,6-DikzrboSsdlowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 4-trifluorometylo-beozyloaminą (0,2 ml, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 4:1 CH 2Cl2/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystnlizowaeo z gorącego MzOH/EtOAc, uzyskując 108 jako białą substancję stałą (temp. top. 229-230°C).
Przykład 62: 4-[[6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7--etrahydn.)-l13-dioksocyklopenta[f]iz.oindol-2(1H) -ylo]metylo]benzenosulfonamid 109
Stosując procedurę 49, kwas 2-(Dipropykiamioo)-2,3-DihyDro-1I I-iodeoo-5,6-diSarboSsylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traStownoo p-zminomz1ylobeozenosulfonamidem (0,31 g, 1,4 mmol).
Oczyszczano stosując żel SrzemionSowy. wymywając 4:1 C^Ch/acetonem, a otrzymane ciało stałe skrystalizowano z CH2Cl2/Et2O/heknznu, uzyskując 109 jako białą substancję stałą (temp. top. 190-194°C) .
187 296
Przykład 63: 4-[[6-(dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1„3-dioksocyklopenta[f]izoindol-2(1H)-ylo]metylo] benzoesan metylu 110
Otrzymywano ester metylowy kwasu 4-(aminometylo)benzoesowego na drodze konwersji kwasu 4-(aminometylo)benzoesowego poprzez estryfikację stosując MeOIl/ffSCh- Ester przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc (temp. top. 238-240°C).
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano estrem metylowym kwasu 4-(aminometylo)benzoesowego (0,28 g, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 4:1 CH2Cl2/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 110 jako białą substancję stałą (temp. top. 244246°C).
Przykład 64: 4-[[6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioksocyklopenta[f]izoindol-2(1H)-ilo]metylo]benzamid 111
Otrzymywano 4-(aminometylo)benzamid na drodze konwersji estru metylowego kwasu
4-(aminometylo)benzoesowego poprzez reakcję z NH4OH, stosując procedurę Cliffton, J.E., et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 670-679. Amid przekształcano w jego sól - chlorowodorek i rekrystalizowany z MeOH/EtOAc (temp. top. 244-249°C).
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 4-(aminometylo)benzamidem (0,26 g, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 19:1 CH2Cl2/MeOH i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH, uzyskując
111 jako białą substancję stałą (temp. top. 294°C).
Przykład 65: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-(2-fenyloetylo)cyklopenta[f|izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 112
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano fenetyloaminą (0,16 ml, 1,3 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 C^Ch/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując
112 jako białą substancję stałą (temp. top. 235-240°C).
Przykład 66: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]cykłopena[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 113
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 4-metoksyfenetyloaminą (0,19 ml, 1,3 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 heksanem/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 113 jako białą substancję stałą (temp. top. 211-215°C).
Przykład 67: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-(3-fenylopropylo)cyklopenta [f] izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 114
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 3-fenylopropyloaminą (0,19 ml, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 9:1 C^C^/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 114 jako białą substancję stałą (temp. top. 222-223°C) .
Przykład 68: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-(2-pirydylometylo)cyklopenta[f] izoindoło-1,3(2H,5H)-dion 115
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 2-aminometylopirydyną (0,4 ml, 4,0 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 2:1 CH^CĘ/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 115 jako białą substancję stalą (temp. top. 130-135°C).
187 296
Przykład 69: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydτo-2-(3-piτydylometylo)cyklopenta[fj izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 116
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 3-aminometylopirydyną (0,14 ml, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 19:1 CHiClj/MeOK nasyconym NH3 i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 116 jako białą substancję stałą (temp. top. 141-146°C).
Przykład 70: 6-(Dipτopyloamino)-6,7-dihydτo-2-(4-pirydylometylo)cyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 117
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-d-ihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 4-aminometylpirydyną (0,14 ml, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 CłLCL/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 117 jako białą substancję stałą (temp. top. 283-284c(C.
Przykład 71: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-[2-(1H-imidazol-4-ylo)etylo]cykłopenta[fj izoindolo-1,3 (2H, 5H)-dion 118
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano histaminą (0,16 g, 1,4 mmol). Oczyszczano stosując zel krzemionkowy, wymywając 9:1 CTLCb/MeOI i, a otrzymane ciało stałe przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 118 jako białą substancję stałą (temp. top. 190-191 °C).
Przykład 72: 6-(Dipτopyloamino)-6,7-dihydτo-2-(2-tienylometylo)cyklopenta[f]i^oindolo-1,3(2H,5H)-dion 119
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,35 g, 1,0 mmol) traktowano 2-tiofenometylaminą (0,13 ml, 1,3 mmol). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, wymywając 3:1 ClLCL/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH/EtOAc, uzyskując 119 jako białą substancję stałą (temp. top. 220-225^ .
Przykład 73: 6- (Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-metylocyklopenta [f] izoindoIo-1,3(2H,5H)-dion 120
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,3 g, 1,0 mmol) traktowano chlorowodorkiem metyloaminy (1,35 g, 20,0 mmol). Oczyszczano na żelu krzemionkowym, wymywając 2:1 heksanem/acetonem i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/2propanolu, uzyskując 120 jako białą substancję stałą (temp. top. 245-246°C).
Przykład 74: 6-(Dipτopyloamino)-6,7-dihydro-2-fenylocyklopenta[f]izoindolo1,3(2H,5H) -dion 121
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,3 g, 1,0 mmol) traktowano aniliną (0,11 g, 1,2 mmol). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu 2:1 heksanem/acetonem, otrzymano ciało stałe, które przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/2-propanol, uzyskując 121 jako białą substancję stałą (temp. top. 241-242°C).
Przykład 75: 4-[6-(Dipτopyloamino)-3,5,6,7-tetτahydτo-1,3-dioksocyklopenta[fJizoi□dol-2(1H)-ilo]benzamid 122
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,3 g, 1,0 mmol) traktowano 4-aminobenząmidem (1,4 g, 10,0 mmol). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu 9:1 CILCL/MeOH nasyconym NH3, otrzymano ciało stałe, które przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 122 jako białą substancję stałą (temp. top. 275-276°C).
187 296
Przykład 76: 4-[6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioksocyklopenta[f]izoindol-2(1H)-ilo]benzonitr,yl 123
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,°-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,3 g, 1,0 mmol) traktowano 4-aminobenzonitrylem (0,47 g, 4,0 mmol). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu 3:1 heksanem/acetonem, otrzymano ciało stałe, które przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/etanol, uzyskując 123 jako białą substancję stałą (temp. top. 250-251°C).
Przykład 77: 6-(Dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-(fenylometylo)cyklopenta [ f] izoindolo-1,3(2H,5H)-dion 124
Stosując procedurę 49, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,3 g, 1,0 mmol) traktowano benzyloaminą (0,44 ml, 4,0 mmol). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu 3:1 heksanem/acetonem, otrzymano ciało stałe, które przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/2-propanolu, uzyskując 124 jako białą substancję stałą (temp. top. 247-248°C).
Przykład 78: 6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-(fenylometylo)cyklopenta[f]izoindol-2H)-on 125
Stosując procedurę 47, 6-(LDipropyloamino)-6,7-dihydro22-feenylometylo)cyklopenta[f]izoindolo-1, 3(2H, 5H)-dion (124, 0,41 g, 1,0 mmol) redukowano za pomocą proszku cynkowego (0,65 g, 10,0 mmol) w lodowym HOAc (20 ml). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu 3:1 heksanem/acetonem otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 125 jako białą substancję stałą (temp. top. 235-236°C).
Przykład 79: 6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-metylocyklopenta[f]izoindol-1(2H)-on 126
Stosując procedurę 47, 6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-metylocyklopenta[f]izo-indolo-1,3(2H,5H)-dion (120, 0,13 g, 0,4 mmol) redukowano za pomocą pyłu cynkowego (0,26 g, 4,0 mmol) w lodowatym HOAc (10 ml). Po oczyszczaniu na drodze krystalizacji z EtOAc/MeOH otrzymano bezbarwną substancję stałą, którą przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 126 jako białą substancję stałą (temp. top. 242243°C).
Przykład 80: 6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-fenylocyklopenta[f]izoindol-1(2H)-on 127
Stosując procedurę 47, 6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-fenylocyklopenta[f]izoindolo-b^ILSHj-dion (121, 0,09 g, 0,23 mmol) redukowano za pomocą pyłu cynkowego (0,15 g, 2,3 mmol) w lodowatym HOAc (5 ml). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu 3:1 heksanem/acetonem otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 127 jako białą substancję stałą (temp. top. 248-249oC).
Przykład 81: 6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[[4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo]cyklopenta[fiizoindol-1 (2H)-on 128
Stosując procedurę 47, 6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-[[4-(trifluorometoksy)fenylo]metylo]c^]kli^)pen^ia[f|izoindolo-1,3(2H,5H)-dion (107, 0,17 g, 0,37 mmol) redukowano za pomocą pyłu cynkowego (0,24 g, 3,7 mmol) w lodowatym HOAc (10 ml). Powstałą substancję stałą przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 128 jako białą substancję stałą (temp. top. 210-211°C).
Przykład 82: 2-[(4-Chlorofenylo)metylo]-6-(dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[f]izoindol-1(2H)-on 129
Stosując procedurę 47, 2-[(4-chlorofenylo)metylo]-6-(dipropyloamino)-6,7-dihydrocyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion (102, 0,59 g, 1,43 mmol) redukowano za pomocą pyłu cynkowego (0,94 g, 14,3 mmol) w lodowatym HOAc (100 ml). Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu mieszaniną 4:1 heksan/aceton, otrzymano olej, który
187 296 przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 129 jako białą substancję stałą (temp. top. 233-234°C).
Przykład 83: 6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]cyklopenta[f]izoindol-1(2H)-on 130
Stosując procedurę 47, 6-(dipropyloamino)-6,7-dihydro-2-[(4-metoksyfenylo)metylo]cyklopenta[f|izoindolo-1,3(2H, 5H)-dion (105, 0,27 g, 0,67 mmol) redukowano za pomocą pyłu cynkowego (0,44 g, 6,7 mmol) w lodowatym HOAc (20 ml). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy i wymywając 8:1 CH2Cl2/aceton, z wytworzeniem oleju, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 130 jako białą substancję stałą (temp. top. 227-228°C).
Przykład 84: 6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[[4-(trifluorometylo)fenyło]metylo]cyklopenta[f]izoindol-1(2H)-on 131
Stosując procedurę 47, 6-(dip^(^^^p^loc^nmi^co)-(6,7^-dii^;ydi^o^^^[[4-(trifluorOme1^y^lo)fenylo]metylo]cyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion (108, 0,44 g, 1 mmol) redukowano za pomocą pyłu cynkowego (1,2 g, 18,4 mmol) w lodowatym HOAc (20 ml). Po oczyszczaniu przy zastosowaniu żelu krzemionkowego i wymywaniu 9:1 OTCh/MeOH, otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z chlorku metylenu/acetonu, uzyskując 132 jako białą substancję stałą (temp. top. 190-192°C).
Przykład 85: 6-(Dipropyloamino)-2-[(4-fluorofenylo)metylo]-3,5,6,7-tetrahydrocyklopena[fJizoindol-1(2H)-on 132
Stosując procedurę 47, 6-(dlpropyloamlno--2-[(4-fluorofenylo-metylo]-6,7-dihydrocyklopenta[f]izoindolo-1,3(2H,5H)-dion (101, 0,56 g, 1,43 mmol) redukowano za pomocą pyłu cynkowego (0,94 g, 14,3 mmol) w lodowatym HOAc (20 ml). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy i wymywając 9:1 C^CB/MeOH i otrzymano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 132 jako białą substancję stałą (temp. top. 227-228°C).
Przykład 86: Procedura 50. 4-[[6-(Dipropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1oksocyklopenta[f]izoindol-2(1H)-ylo]metylo]benzonitryl 133
Do zawiesiny przemytego NaH (0,05 g, 1,32 mmol) w DMF (5 ml) dodawano zawiesinę 6 (dlpropyloamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[f|L·zoindol-1 (2H)-onu (94, 0,30 g, 1,10 mmol) w DMF (10 ml). Zawiesinę ogrzewano do 84°C i po 40 minutach traktowano roztworem alfabromo-p-tolilonitrylu (0,43 g, 2,20 mmol) w DMF (10 ml). Po 24 godzinach medium reakcyjne szybko schładzano za pomocą H 2O i ekstrahowano CH 2O2. Warstwy organiczne przemywano solanką, suszono (MgSO4) i zatężano pod wysoką próżnią. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym, przy wymywaniu CHIhCĘ/MeOH i uzyskano olej, który przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano do otrzymania 133 w postaci białej substancji stałej (temp. top. 141-145°C).
Przykład 87: Procedura 51: 7-(Dipropyloamino)-2,3,7,8-tetrahydro-1Hcyklopenta [g]ftalazyno-1 ,4(6H)-dion 134
Mieszaninę kwasu 2-(dipropyloammo--2,3-dihydro-1 H-indeno-5,6-dikarboksylowego (92, 0,17 g, 0,5 mmol) i chlorowodorku hydrazyny (0,05 g, 0,7 mmol) w lodowatym HOAc (10 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 125°C przez 4 godziny. Medium reakcyjne schłodzono, zatężono, i przekształcano w sól - chlorowodorek. Powstałą substancję stałą rekrystalizowano z EtOAc/MeOH uzyskując białą substancję stałą, którą dalej oczyszczano na drodze chromatografii z odwróconymi fazami przy wymywaniu H 2O/Me0H (95:5). Powstały produkt przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z gorącego MeOH, uzyskując 134 jako białą substancję stałą (temp. top. > 300°C).
Przykład 88: 7-(Dipropyloamino)-2,3,7,8-tetrahydro-2-(fenylometylo)-1Hcyklopenta [g] ftalazyno-1,4(6H)-dion 135
Stosując procedurę 51, kwas 2-(dipropyloamino)-2,3-dihydro-1H-indeno-5,6-dikarboksylowy (92, 0,349 g, 1 mmol) traktowano dichlorowodorkiem benzylohydrazyny (0,27 g, 1,4 mmol) w HOAc (20 ml). Oczyszczano stosując żel krzemionkowy, przy wymywaniu 19:1
187 296
CHLCWMeOH z otrzymaniem ciała stałego, które przekształcano w sól - chlorowodorek i rekrystalizowano z EtOAc/MeOH, uzyskując 135 jako białą substancję stałą (temp. top. 219220°C).
Poniżej podano schematy 1-3, jak opisano powyżej. Na schemacie 1 związki według wynalazku są strukturalnie przedstawione następująco:
R Nr związku
CH3 10
4-CN-Ph 11
4-Cl-Ph 12
3-NO2Ph 13
3-CN-Ph 14
4-( 1 -metylo-1 H-i midazol) 15
Na schemacie 2 związki według wynalazku są strukturalnie przedstawione następująco:
R' Nr związku
4-Cl-Ph 17
4-CN-Ph 18
i
R'
4-Cl-Ph
4-CN-Ph
Nr związku
187 296
Schemat 1
10-15
187 296
20-21
187 296
Schemat 3
BOC
22 16
18
19
Ar
Schemat: 4
BOC
I
r-J
33-46
187 296
Schemat 5
Schemat 6
187 296
Schemat 7
BOC
I
187 296
Schemat 8
88-90
187 296
Schemat 9
Schemat 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Arylo-podstawiona amina cykliczna o wzorze ogólnym I w którym gdy n oznacza 1 i Y oznacza H, wówczas X jest w pozycji 6 lub 7, a X oznacza - (CH2)NHC(O)NHR5, - (CH2)NHSO2R3, lub - (CH2)NHC(O)R3; lub gdy n oznacza 0
    i) X i Y są w pozycji orto w stosunku do siebie i razem oznaczają:
    a) -C(O)N(R,o)C(O)-,
    b) -C(O)N(R4) (CH2)x1CRioC(0) - , gdzie c oznacza 0,
    c) -(CH2)N(Rio)C(O) -, lub
    d) lub ii) Y oznacza OR9, a X oznacza -C(O)NR4R5; Ri i R2 niezależnie oznaczjąH, lub Cusalkil;
    R3 oznacza Ci-8alkil, 1-metylo-lH-imidazolil, 3,5-dimetyloizoksazolil, lub fenyl podstawiony grupą cyjanową, atomem chloru, -C(O)NH2, -C(O)CH3, lub grupą nitrową;
    R4 oznacza H lub 2-fluoroetyl, lub R4 oznacza 3,5-dimetyloizoksazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 2-benz.oiloaminometylotiofenyl, 2,3-dichlorotiofenyl, lub fenyl podstawiony atomem chloru, lub grupą cyjanową, gdy R8 oznacza -SO2R4;
    R5 oznacza H, metyl, etyl, 2-fluoroetyl, benzyl, lub fenyl podstawiony grupą nitrową, atomem chloru, lub -C(O)CH 3;
    R8 oznacza H lub -SO2R4;
    R9 oznacza H, etyl, 2-fluoroetyl, w-proyyl, 3-fluoro--7-proyyl. lbb benzyl; i
    Rio uzeacza H, metyl, etyl, n-propyl, 33fbeylo3n3prooyl, oirydznylometyl, tiofenylometyl, 2-(1H3imidanolilo-etyl, 1H3l,2,33bbenutrijzolilombtyl, 23mbtylo-1,33tijnulil, 1,2,4-oksadianolilometyl, 2-fenylo-etyl, fenyl, lub benzyl, gdzie fenyl jest bwbetualeib podstawiony grupą trifluorometoksylową, atomem fluoru, chloru, grupą cyjanową, -C^-OC^, -C(O)-CH2, oraz najwyżej dwiema grupami metoksylowymi i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym oba R1 i R2 oznaczają propyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza wodór.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza (CH 2)NHSO2R3.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R3 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, atomem chloru lub grupą, nitrową.
  7. 7. Związek według zasto. 1, w którym X i Y razem oznacκιją-C(O)NR4(CH2-χCRloC(O-3, przy czym x oznacza 0, R4 oznacza wodór i Rio oznacza wodór.
  8. 8. Związek według zastm. 1, w którym X i Y razem oznaczają -CHCRia^O)-, gdzie Rio oznacza wodór lub C^fenyl ewentualnie podstawiony F, Cl, OCH3, OCF3, CF3, lub CN.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, którym jest 2 3(dipoopyloamino-363btoksy32,33dihydro3ΠZindbno35-karbuksyamid.
    187 296
  10. 10. Arylo-podstawiona amina cykliczna o wzorze ogólnym II:
    w którym n oznacza 1 A i D oznaczają CH,
    C oznacza N,
    B oznacza C-X,
    X oznacza -CH2NHSO2R3, -C^NHC(O) R3, -CH2NHC(O)NH-R5;
    Y oznacza H;
    R1 i R2 niezależnie oznaczają H, lub C1-ealkil;
    R3 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru, grupą cyjanową, lub metylową;
    R5 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru, lub grupą cyjanową i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym n oznacza 1.
  12. 12. Związek według zastrz. 10, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają wodór lub Cnjalkil.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R1 i R2 oba oznaczają propyl.
  14. 14. Arylo-podstawiona amina cykliczna o wzorze ogólnym III w którym n oznacza 1
    E oznacza S;
    F oznacza N;
    i X oznacza -CH2NHC (O) NH-R5;
    R1 i R2 niezależnie oznaczają H, lub C^alkU; i
    R5 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  15. 15. Zastosowanie arylo-podstawionej aminy cyklicznej o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego związanych z aktywnością receptora dopaminy D3, korzystnie schizofrenii, stanów pobudzenia maniakalnego, depresji, schorzeń geriatrycznych, uzależnienia od leków i nałogów, choroby Parkinsona, zaburzeń snu, opóźnionej dyskinezy, zaburzeń lękowych, demencji.
  16. 16. Zastosowanie arylo-podstawionej aminy cyklicznej o wzorze ogólnym II określonym w zastrz. 10, do wytwarzania leku do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego związanych z aktywnością receptora dopaminy D3, korzystnie schizofrenii, stanów pobudzenia maniakalnego, depresji, schorzeń geriatrycznych, uzależnienia od leków i nałogów, choroby Parkinsona, zaburzeń snu, opóźnionej dyskinezy, zaburzeń lękowych, demencji.
  17. 17. Zastosowanie arylo-podstawionej aminy cyklicznej o wzorze ogólnym III określonym w zastrz. 14, do wytwarzania leku do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego związanych z aktywnością receptora dopaminy D3, korzystnie schizofrenii, stanów pobudzenia maniakalnego, depresji, schorzeń geriatrycznych, uzależnienia od leków i nałogów, chorobya Parkinsona, aabuzzeń snu, opźźnionej dyskinezy, zabuzzeń lękowych, demencji.
    * * *
    187 296
PL97330207A 1996-05-31 1998-11-02 Arylo-podstawione aminy cykliczne oraz ich zastosowanie PL187296B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1879496P 1996-05-31 1996-05-31
PCT/US1997/007650 WO1997045403A1 (en) 1996-05-31 1997-05-12 Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330207A1 PL330207A1 (en) 1999-04-26
PL187296B1 true PL187296B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=21789817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97330207A PL187296B1 (pl) 1996-05-31 1998-11-02 Arylo-podstawione aminy cykliczne oraz ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6084130A (pl)
EP (1) EP0923542B1 (pl)
JP (1) JP2000511529A (pl)
KR (1) KR20000016147A (pl)
CN (1) CN1159292C (pl)
AT (1) ATE247639T1 (pl)
AU (1) AU720414B2 (pl)
CA (1) CA2255612A1 (pl)
CZ (1) CZ370198A3 (pl)
DE (1) DE69724259T2 (pl)
DK (1) DK0923542T3 (pl)
ES (1) ES2205227T3 (pl)
FI (1) FI982572A0 (pl)
HK (1) HK1019326A1 (pl)
NO (1) NO314398B1 (pl)
NZ (1) NZ332538A (pl)
PL (1) PL187296B1 (pl)
PT (1) PT923542E (pl)
RU (1) RU2185372C2 (pl)
SI (1) SI0923542T1 (pl)
SK (1) SK282725B6 (pl)
WO (1) WO1997045403A1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022230A1 (es) * 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
JP2003523991A (ja) * 2000-02-22 2003-08-12 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー （２ｓ）−アミノインダン誘導体、その製法および選択的ドーパミンｄ３リガンドとしてのその使用
AU2001288329A1 (en) * 2000-09-18 2002-04-02 Pharmacia Ab Process to prepare (2s)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5- carboxamide
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1495004A2 (en) * 2002-02-13 2005-01-12 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands
ES2380565T3 (es) * 2004-10-14 2012-05-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Compuestos aminoetilaromáticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
ES2363348T3 (es) * 2004-10-14 2011-08-01 ABBOTT GMBH & CO. KG Compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor d3 de dopamina.
BRPI0516529A (pt) 2004-10-14 2008-09-09 Abbott Gmbh & Co Kg compostos de 6-amino(aza)indano apropriados para o tratamento de distúrbios que respondem à modulação do receptor de dopamina d3
EP1812389B1 (en) * 2004-10-14 2011-08-17 Abbott GmbH & Co. KG Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
CA2583983C (en) 2004-10-14 2013-07-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
CN103073460B (zh) * 2004-10-14 2015-09-09 Abbvie德国有限责任两合公司 适用于治疗对于多巴胺d3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2612109A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Wyeth Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
TW200831096A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof
GB0721332D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
GB0721333D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
CN102786483B (zh) * 2011-05-19 2016-03-30 复旦大学 4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物的药用用途
CA2954088A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-04 F.Hoffmann-La Roche Ag 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl or 3-aminochroman-7-yl derivatives as taar modulators
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2512814A1 (fr) * 1981-09-16 1983-03-18 Synthelabo Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique
US4448990A (en) * 1982-11-16 1984-05-15 Eli Lilly And Company Hydroxyaminotetralincarboxamides
JPS6169747A (ja) * 1984-08-31 1986-04-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
DE3572485D1 (en) * 1984-12-22 1989-09-28 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
US5639778A (en) * 1993-03-25 1997-06-17 Pharmacia & Upjohn Company Indoletetralins having dopaminergic activity
ES2139750T3 (es) * 1993-08-06 2000-02-16 Upjohn Co 2-aminoindanos como ligandos selectivos d3 de la dopamina.
WO1996023760A1 (en) * 1995-02-01 1996-08-08 Pharmacia & Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
AU5147196A (en) * 1995-03-27 1996-10-16 Smithkline Beecham Plc Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic a gents

Also Published As

Publication number Publication date
SI0923542T1 (en) 2004-02-29
NO985599L (no) 1998-11-30
DE69724259T2 (de) 2004-06-09
SK148898A3 (en) 2000-03-13
DK0923542T3 (da) 2003-11-17
NZ332538A (en) 2001-02-23
FI982572A (fi) 1998-11-27
CA2255612A1 (en) 1997-12-04
CZ370198A3 (cs) 1999-05-12
EP0923542A1 (en) 1999-06-23
EP0923542B1 (en) 2003-08-20
NO314398B1 (no) 2003-03-17
SK282725B6 (sk) 2002-11-06
PT923542E (pt) 2003-12-31
AU3060197A (en) 1998-01-05
PL330207A1 (en) 1999-04-26
NO985599D0 (no) 1998-11-30
CN1217711A (zh) 1999-05-26
ES2205227T3 (es) 2004-05-01
WO1997045403A1 (en) 1997-12-04
DE69724259D1 (de) 2003-09-25
US6084130A (en) 2000-07-04
ATE247639T1 (de) 2003-09-15
FI982572A0 (fi) 1998-11-27
CN1159292C (zh) 2004-07-28
KR20000016147A (ko) 2000-03-25
HK1019326A1 (en) 2000-02-03
JP2000511529A (ja) 2000-09-05
AU720414B2 (en) 2000-06-01
RU2185372C2 (ru) 2002-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187296B1 (pl) Arylo-podstawione aminy cykliczne oraz ich zastosowanie
EP2802577B1 (en) Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
EP1432700B1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
JP5501369B2 (ja) 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤
TWI721335B (zh) 鹵代烯丙基胺類ssao/vap-1抑制劑及其用途
EP2234984B1 (en) Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists
RU2282619C9 (ru) Способы получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений, промежуточные продукты и способы их получения
JP2012509877A5 (pl)
KR20090091356A (ko) 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항작용 및 ＰＰＡＲγ 활성화 활성을 모두 갖는 화합물
WO2008121506A2 (en) Renin inhibitors
JP6893516B2 (ja) ３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
EP1590335A2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP3849968A1 (en) 1h-indazole carboxamides as receptor-interacting protein kinase 1 inhibitors (ripk1)
JPH03170465A (ja) ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
EP1836209A1 (en) Crystalline forms of6-[(5s,9r)-9-(4-cyanophenyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,7-triazaspiro[4.4]non-7-yl]nicotinic acid as inhibitors of cd18 integrins, icams and/or the lfa-1:icam interaction for the treatment of inflammations and immune diseases
WO2006065919A1 (en) Pyridil-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US6974815B2 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
HUT73970A (en) Imidazoloquinoxalinone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions of eaa antagonistic activity containing them
JP2023534713A (ja) バソプレシン受容体ｖ１ａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル置換トリアゾール
EP3560927A1 (en) Azepine derivative acting as 5-ht7 receptor modulator
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070512