WO2010052873A1 - インダゾール誘導体の２塩酸塩 - Google Patents

インダゾール誘導体の２塩酸塩 Download PDF

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WO2010052873A1
WO2010052873A1 PCT/JP2009/005774 JP2009005774W WO2010052873A1 WO 2010052873 A1 WO2010052873 A1 WO 2010052873A1 JP 2009005774 W JP2009005774 W JP 2009005774W WO 2010052873 A1 WO2010052873 A1 WO 2010052873A1
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WO
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group
dihydrochloride
general formula
compound
phenyl
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PCT/JP2009/005774
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English (en)
French (fr)
Inventor
中野誠志
岩並泰資
前原靖彦
木田仁史
Original Assignee
旭化成ファーマ株式会社
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Definitions

  • the present invention has (R) -N- [3- [2- [2- [2- [2- (3-methylindazol-6-yloxy) ethylamino] -1- having ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity and useful as an active pharmaceutical ingredient. Hydroxyethyl] phenyl] methanesulfonamide dihydrochloride, particularly relating to its crystals.
  • Patent Document 1 discloses the following general formula (I) having ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity.
  • bicyclic compound is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of diabetes, obesity, hyperlipidemia, urinary incontinence, etc. Has been revealed.
  • Patent Document 1 discloses (R) -N- [3- [2- [2- (3-methylindazol-6-yloxy) ethylamino] -1-hydroxyethyl as one of the specific compounds. Phenyl] methanesulfonamide hydrochloride is disclosed (hereinafter, this salt may be referred to as “monohydrochloride” in this specification). WO2003 / 035620 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide (R) -N- [3- [2- [2- (3-methylindazol-6-yloxy) ethylamino] -1-hydroxyethyl] phenyl] methanesulfonamide (hereinafter referred to as the present specification).
  • the present invention is to provide a novel acid addition salt, particularly its crystal, having desirable properties when it is used as an active ingredient of a medicine.
  • the present invention relates to the following.
  • a pharmaceutical composition comprising the dihydrochloride according to (1) as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of (2) to (6) or (8) as an active ingredient.
  • the “dihydrochloride” of the present invention is compared with “monohydrochloride” because 1) a small amount of solvent is required, and 2) it can be produced with a small-scale manufacturing facility, particularly in industrial production. It exhibits an excellent effect that it can be manufactured at low cost and environmentally friendly.
  • a drug that is considered to have a large variation in AUC among individuals at the time of drug administration may cause side effects that cannot be neglected in an individual that has an AUC that exceeds expectations. Or, conversely, there is a possibility that a satisfactory medicinal effect cannot be obtained in an individual having an AUC less than expected.
  • the “dihydrochloride” of the present invention has a smaller variation in AUC at the time of oral administration in dogs than “monohydrochloride”. Therefore, even in humans, variation in AUC at the time of oral administration is predicted to be small, and it is considered to be superior to “monohydrochloride” as a pharmaceutical product from the viewpoint of safety and effectiveness.
  • “Dihydrochloride” includes 1) hydrochloric acid of an equivalent amount or more that “Compound 1” becomes “dihydrochloride”, 2) an amount of water sufficient to dissolve the “dihydrochloride”, and 3) After mixing with an organic solvent such as ethanol to dissolve “Compound 1” to obtain a solution of “dihydrochloride”, this solution and a certain poor solvent, that is, “dihydrochloride” Can be produced by mixing with a solvent that hardly dissolves and isolating the precipitated crystals.
  • a suitable mixing method a method in which a solvent in which “dihydrochloride” is difficult to dissolve is added to a hydrochloric acid solution containing “dihydrochloride” or a hydrochloric acid-containing solution.
  • the lower limit amount of hydrochloric acid used when dissolving “Compound 1” in hydrochloric acid is preferably 2.0 equivalents or more relative to “Compound 1”.
  • the upper limit is not particularly limited as long as it exceeds 2.0 equivalents.
  • the upper limit amount is preferably 2.5 equivalents or less, more preferably 3 equivalents or less, and particularly preferably 5 equivalents or less, but an embodiment in which an amount exceeding 5 equivalents, for example 10 equivalents, is also considered as one of preferred embodiments.
  • the concentration of hydrochloric acid used when dissolving “Compound 1” in hydrochloric acid is preferably 0.1 N or higher, and more preferably 1 N or higher. Moreover, 12 regulations or less are preferable.
  • Solvents used as necessary when dissolving “Compound 1” in hydrochloric acid are preferably alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, or 2-propanol, and these may be mixed as necessary. You can. Of these, ethanol or 2-propanol is more preferable, and 2-propanol is particularly preferable. There is another embodiment in which ethanol is particularly preferred. Further, these solvents may contain water in a ratio that does not hinder the precipitation of “dihydrochloride” crystals in the subsequent operation.
  • the amount of the solvent used as necessary varies depending on the concentration of hydrochloric acid used for chlorination, the amount of hydrochloric acid, the type of solvent, etc.
  • the amount of the solvent used for 1 g of “Compound 1” is 0 to 20 ml, preferably 0 to 10 ml, more preferably 0 to 5 ml.
  • the solution When dissolving “Compound 1”, the solution may be heated as necessary, and the temperature of the solution at the time of dissolution is exemplified by 0 ° C. to solvent reflux temperature, preferably room temperature to solvent reflux temperature.
  • the lower limit amount of the solvent used for 1 g of Compound 1 is preferably 1 ml or more, more preferably 10 ml or more, and particularly preferably 20 ml or more.
  • the upper limit is preferably 500 ml or less, more preferably 200 ml or less, and particularly preferably 100 ml or less.
  • the temperature for adding the solvent in which “dihydrochloride” is difficult to dissolve is not particularly limited as long as it is an appropriate temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, but it is preferably added from room temperature to the solvent reflux temperature.
  • the method of mixing the solution of “dihydrochloride” and the solvent in which “dihydrochloride” is difficult to dissolve is not particularly limited, and “dihydrochloride” is usually used while stirring the solution of “dihydrochloride”.
  • a solvent that is difficult to dissolve can be added at one time, but it may be added in several portions, or may be added continuously over time by a method such as dropping.
  • a preferred embodiment is a method of cooling the solution after mixing the solution of “dihydrochloride” and the solvent in which “dihydrochloride” is difficult to dissolve.
  • a method of adding a small amount of “dihydrochloride” crystals obtained in advance as seed crystals to a solution after adding a solvent in which “dihydrochloride” is difficult to dissolve is also a preferred embodiment.
  • the cooling method include a method of cooling rapidly, a method of cooling stepwise, a method of gradually cooling over time, a method of allowing to cool, and the like. More preferable examples include a method of gradually cooling and a method of cooling.
  • Examples of the method for isolating the precipitated crystals include known methods such as filtration and decantation, but it is usually preferable to isolate by filtration. Isolation of crystals can be performed immediately after the addition of hydrochloric acid, but is preferably performed after the precipitation of crystals reaches a steady state.
  • the cooling method include a method of cooling rapidly, a method of cooling stepwise, a method of gradually cooling over time, a method of allowing to cool, and the like. A method of gradually cooling, a method of allowing to cool, and the like are more preferable.
  • the cooling temperature is usually preferably 0 to 20 ° C, more preferably 0 to 10 ° C.
  • the crystals After the crystals are isolated by filtration, the crystals can be washed with a solvent. This operation is effective as an operation for removing impurities.
  • the solvent used for washing include the solvent used for dissolving Compound 1, such as ethanol, 2-propanol, water, or a mixed solution thereof.
  • the washing method include a method in which the crystals on the filter are rinsed with a solvent, or a method in which the crystals are put into a solvent to form a suspension, which is sufficiently stirred, and then the crystals are obtained by filtration again. Furthermore, it is also effective to perform both of the above two cleanings.
  • the collected crystals can be dried by a commonly used drying method such as vacuum drying, vacuum heating drying, blow heating heating, air drying and the like.
  • a mixture of “Compound 1” and 2-propanol is heated to 60 to 80 ° C. to suspend “Compound 1”, and this solution is stirred at 60 to 80 ° C.
  • this solution is stirred at 60 to 80 ° C.
  • the solution is naturally cooled to room temperature, and if necessary, And further cooling to obtain crystals.
  • crystallization may be promoted by adding a small amount of “dihydrochloride” crystals obtained in advance at an appropriate stage, for example, during cooling or after cooling.
  • a solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or diethyl ether), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone type (acetone, or Methyl ethyl ketone, etc.), nitrile type (acetonitrile, etc.), amide type (dimethylformamide, etc.), ester type (ethyl acetate, etc.), water, or a mixed solvent of two or more of them], catalyst (palladium carbon powder, platinum oxide) (PtO 2 ), activated nickel, etc.) in the presence of a hydrogen source such as hydrogen gas, ammonium formate, or hydrazine hydrate under normal pressure or pressure, and at a temperature of ⁇ 10 to 60 ° C. .
  • a hydrogen source such as hydrogen gas, ammonium formate, or hydrazine hydrate under normal pressure or
  • “Compound 1” of the present invention can be produced by modifying or substituting one or a plurality of reactions described in ordinary chemical literature etc. for the substituent of the precursor compound.
  • a free precursor compound (or intermediate) is used, but depending on circumstances, the free precursor compound (or intermediate) is used.
  • a salt thereof is used.
  • reaction time is not particularly limited, but the progress of the reaction can be easily traced by an analysis means described later, and therefore it may be terminated when the yield of the target product is maximized.
  • STP means a step
  • STEP 1-1 indicates, for example, step 1-1.
  • Compound 1 means “Compound 1”.
  • Examples of the protecting group used in the present invention include an indazole (—NH—) protecting group, a hydroxyl group (—OH) protecting group, a methanesulfonamide group (—NHSO 2 Me) protecting group, and an amino group (—NH—). Or a protecting group of —NH 2 ).
  • Examples of the protecting group for indazole (—NH—) include trityl group, benzyl group, methylbenzyl group, chlorobenzyl group, dichlorobenzyl group, fluorobenzyl group, trifluoromethylbenzyl group, nitrobenzyl group, methoxyphenyl group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 2 , 2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, 9-fluor
  • Examples of the protecting group for hydroxyl group (—OH) include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the protecting group for the methanesulfonamide group include, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl (Boc) group, a benzyl group, a methylbenzyl group, a chlorobenzyl group, a dichlorobenzyl group, Fluorobenzyl group, trifluoromethylbenzyl group, nitrobenzyl group, methoxyphenyl group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, tert-butyl group, diphenylmethyl group, methoxyphenyl group, etc. It is done.
  • Examples of protecting groups for amino groups include benzyl, methylbenzyl, chlorobenzyl, dichlorobenzyl, fluorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, nitrobenzyl, methoxyphenyl Group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, allyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group Benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group, 4- A nitrobenzenesulfonyl group, , 4-
  • the protecting group can be converted to the target compound by deprotecting in the middle of the production process or at the same time or sequentially in the final stage of production.
  • the protection / deprotection reaction may be carried out in accordance with a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). For example, the following (1) to ( It can be carried out by the method mentioned in 3).
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be performed, for example, in an inert solvent, in an organic acid, a Lewis acid, an inorganic acid, or a mixture thereof at a temperature of ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the amount of the acid used is preferably 1-fold mole to large excess, and there is a method of adding ethanethiol or 1,2-ethanedithiol as an additive.
  • Examples of the inert solvent include dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran, and anisole.
  • Examples of the organic acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the Lewis acid include boron tribromide, boron trifluoride, aluminum bromide, and aluminum chloride.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • Examples of the organic acid, Lewis acid, inorganic acid, or a mixture thereof include hydrogen bromide / acetic acid.
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis is performed by adding 0.1 to 300% by weight of a catalyst in an inert solvent, for example, hydrogen gas or ammonium formate under normal pressure or pressure, or a hydrogen source such as hydrazine hydrate. In the presence, it can be carried out at a temperature of ⁇ 10 to 70 ° C. In addition, the reaction can be carried out by adding 0.05 times mole to large excess of an inorganic acid to the above reaction solution.
  • an inert solvent for example, hydrogen gas or ammonium formate under normal pressure or pressure, or a hydrogen source such as hydrazine hydrate. In the presence, it can be carried out at a temperature of ⁇ 10 to 70 ° C.
  • the reaction can be carried out by adding 0.05 times mole to large excess of an inorganic acid to the above reaction solution.
  • inert solvents include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or diethyl ether, alcohols such as methanol or ethanol, benzenes such as benzene or toluene, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, and nitriles such as acetonitrile.
  • An amide such as dimethylformamide, an ester such as ethyl acetate, water, or acetic acid is used alone, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the catalyst include palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), activated nickel, and the like.
  • inorganic acids include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the deprotection reaction of the silyl group can be carried out at a temperature of ⁇ 10 to 60 ° C. using a fluoride ion or the like in an organic solvent miscible with water.
  • organic solvent examples include tetrahydrofuran, acetic acid, or acetonitrile.
  • the fluoride ion may be generated using, for example, tetra-n-butylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine complex, or hydrogen fluoride-triethylamine complex.
  • R 10 is a hydrogen atom or a protecting group for the indazole, and is preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group.
  • R 11 is a hydrogen atom or a protecting group for the above methanesulfonamide, preferably a benzyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 12 is a hydrogen atom or a protecting group for the above hydroxyl group, preferably a triethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 13 is a hydrogen atom or a protecting group for the amino group, and is preferably a benzyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 14 represents a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, and a methanesulfonyloxy group, and a bromine atom is preferable.
  • R 10 , R 11 , R 12 and R 13 is preferably R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (benzyl group); R 10 ( tert-butoxycarbonyl group), R 11 (tert-butoxycarbonyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (tert-butoxycarbonyl group); or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 11 (tert- Butoxycarbonyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (tert-butoxycarbonyl group).
  • Step 1-1 The compound represented by the general formula (X) is subjected to a deprotection reaction according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), and the like, and compound 1 (Compound 1) The compound shown by these can be manufactured.
  • a deprotection reaction it is preferable to carry out the deprotection reaction under the above acidic conditions, or to use the above deprotection reaction by hydrogenolysis alone or in combination.
  • an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (X).
  • Step 1-2 (STEP 1-2) By reacting the compound represented by the general formula (XI) and the compound represented by the general formula (XIII) in the presence of a phosphine and an azo compound in an inert solvent, the compound represented by the general formula (X) is obtained. can get.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane
  • halogen solvents such as methylene chloride
  • benzenes such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • phosphines include triphenylphosphine and tributylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • Azo compounds include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, or N, N, N ′, N Examples include '-tetraisopropylcarboxamide, and N, N, N', N'-tetramethylazodicarboxamide is preferable.
  • the amount of the phosphine used is 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI) or the compound represented by the general formula (XIII), and preferably 1.5 to 5 moles.
  • the use amount of the azo compound it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by General Formula (XI) or the compound represented by General Formula (XIII), and preferably 1.5 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • Step 1-3 A compound represented by the general formula (X) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XII) and the compound represented by the general formula (XIII) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent water, methanol, or alcohol solvent such as ethanol, or N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc. may be used alone. Or a mixed solvent thereof, water, N, N-dimethylformamide, or acetone is preferred.
  • the base is an alkali metal compound such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8 -Organic tertiary amines such as diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, diisopropylethylamine, or triethylamine are preferable, and sodium hydroxide is preferable.
  • the base With respect to the use amount of the base, it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 moles of potassium iodide or sodium iodide may be added as necessary to the compound represented by the general formula (XII).
  • R 10 is as defined above, preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group, and more preferably a benzyl group.
  • R 11 is as defined above, and is preferably a benzyl group.
  • R 12 is as defined above, and is preferably a triethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 15 is a hydrogen atom or a protecting group for the amino group, preferably a benzyl group.
  • X 1 is a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, and a methanesulfonyloxy group, and a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom is preferable.
  • R 10 , R 11 , R 12 , and R 15 of the compound represented by the general formula (XIV) R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (Benzyl group); R 10 (tert-butoxycarbonyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (benzyl group); or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 11 ( benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (benzyl group) are preferred, R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 15 (benzyl group) More preferred.
  • R 10 , R 11 and R 15 of the compound represented by the general formula (XV) includes R 10 (benzyl group), R 11 (benzyl group), R 15 (benzyl group); R 10 (tert-butoxy) Carbonyl group), R 11 (benzyl group), R 15 (benzyl group); or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 11 (benzyl group), R 15 (benzyl group) are preferred, and R 10 (benzyl group). , R 11 (benzyl group) and R 15 (benzyl group) are more preferable.
  • R 10 and R 15 of the compound represented by the general formula (XIX) includes R 10 (benzyl group), R 15 (benzyl group); R 10 (tert-butoxycarbonyl group), R 15 (benzyl group) ; or R 10 (tetrahydropyranyl group), R 15 (benzyl group) are preferred, R 10 (benzyl group), R 15 (benzyl group) is more preferable.
  • Step 2-1 The compound represented by the general formula (XV) is subjected to a deprotection reaction according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound shown by these can be manufactured.
  • an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (XV).
  • a deprotection reaction by hydrogenolysis is preferable.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis include a reaction carried out in the presence of hydrogen gas by adding a catalyst and hydrochloric acid in an inert solvent.
  • the compound represented by the general formula (XV) is added with a catalyst in an inert solvent and reacted in the presence of hydrogen gas, and R 11 (benzyl group) and R 15 (benzyl group) are deprotected and further reacted.
  • a particularly preferred deprotection method is a method in which hydrochloric acid is added to the solution and the reaction is carried out in the presence of hydrogen gas to deprotect R 10 (benzyl group) to obtain the compound represented by the general formula (1).
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof, with ethanol being preferred.
  • Palladium carbon powder is preferred as the catalyst.
  • the amount of the catalyst used is preferably 2 to 40% by weight based on the compound represented by the general formula (XV).
  • the amount of hydrochloric acid used is preferably 0.15 to 3 moles compared to the compound represented by the general formula (XV).
  • the pressure of hydrogen gas to be used is preferably normal pressure or under pressure. With respect to the reaction temperature, it can be 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 30 to 60 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.5 to 24 hours, and preferably 0.5 to 10 hours.
  • Step 2-2 The compound represented by the general formula (XIV) is subjected to a deprotection reaction according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound shown by these can be manufactured.
  • Preferable examples include performing the deprotection reaction under the above acidic conditions, or using the above deprotection reaction by hydrogenolysis alone or in combination.
  • an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (XIV).
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes the method exemplified in the above step 2-1.
  • Step 2-3 This can be carried out according to the method described in International Publication No. WO2003 / 035620. That is, the compound represented by the general formula (XV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XVIII) with a reducing agent in an inert solvent.
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • reducing agent examples include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or borane.
  • an optically active substance As a technique for obtaining an optically active substance, there is a technique in which a racemic mixture is converted into an optically active substance by fractional crystallization after an addition salt with an optically active acid such as camphorsulfonic acid or mandelic acid. Moreover, the method of isolate
  • Step 2-4 A compound represented by the general formula (XIV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XVI) and the compound represented by the general formula (XIX) by adding a base in an inert solvent as necessary. It is done.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or the like can be used alone, or a mixed solvent thereof can be used, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the base include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate. Triethylamine or diisopropylethylamine is preferred.
  • Examples of the amount of the base used include 0 to 10 times mol, preferably 0 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula (XVI).
  • the molar ratio is preferable, and the molar ratio is particularly preferably 0.5 to 2 times.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 80 ° C.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 2 to 20 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 moles of potassium iodide and sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XVI) as necessary.
  • Step 2-5 A compound represented by the general formula (XV) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XVII) with a compound represented by the general formula (XIX) in an inert solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, or 2-propanol, or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile alone are used. These may be used or a mixed solvent thereof, but 2-propanol is preferred.
  • the mole is preferably 0.75 to 1.5 times the mole.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 60 ° C. to heating under reflux.
  • the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 12 to 48 hours.
  • a Lewis acid catalyst may be added.
  • Step 2-6 By reacting the compound represented by the general formula (XIX) and the compound represented by the general formula (XX) in an inert solvent by adding a base as necessary, a compound represented by the general formula (XVIII) is obtained. It is done.
  • the inert solvent N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or the like may be used alone, or a mixed solvent thereof may be mentioned, but N, N-dimethylformamide is preferable. Is exemplified.
  • Bases include organic tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate Examples thereof include triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is exemplified by 0 to 10 times mol, preferably 0 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula (XX).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 2 to 20 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 times moles of potassium iodide or sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XX) as necessary.
  • R 11 is as defined above, and a benzyl group is preferred.
  • X 1 is as defined above, and is preferably a chlorine atom.
  • Step 3-1 For example, 3-aminoacetophenone (XXI) commercially available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. and methanesulfonyl chloride (XXII) commercially available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. are used as inert solvents. Among these, compound (XXIII) is obtained by adding a base and reacting.
  • the inert solvent examples include hydrocarbon solvents such as toluene, halogen hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, and acetonitrile.
  • the base examples include an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or pyridine, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium bicarbonate.
  • the amount of the base used is 1 to 6-fold mol with respect to 3-aminoacetophenone (XXI), and preferably 1 to 3-fold mol.
  • the amount of methanesulfonyl chloride (XXII) to be used is usually 1 to 6 times mol, preferably 1 to 3 times mol, relative to 3-aminoacetophenone (XXI).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 to 60 ° C., preferably ⁇ 10 to 30 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.2 to 24 hours.
  • Step 3-2 The protection reaction of the sulfonamide group of compound (XXIII) is carried out according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), etc., by the general formula (XXIV)
  • the compound shown is obtained.
  • R 11 is a benzyl group
  • a compound (XXIII) and a benzylating agent are reacted in an inert solvent by adding a base and a catalyst to obtain a compound represented by the general formula (XXIV). Is mentioned.
  • Examples of the inert solvent include ketone solvents such as acetone, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the benzylating agent include benzyl iodide, benzyl bromide, or benzyl chloride, and benzyl chloride is preferred.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or pyridine, or inorganic bases such as potassium carbonate or sodium bicarbonate, and potassium carbonate is preferable.
  • Examples of the catalyst include potassium iodide and sodium iodide, and sodium iodide is preferable.
  • the amount of base used is preferably 1 to 5 moles compared to Compound (XXIII).
  • the amount of the catalyst used is preferably 0.005 to 0.05 moles compared to Compound (XXIII).
  • the reaction temperature it can be 0 to heating under reflux, and preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
  • Step 3-3 A compound represented by the general formula (XX) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXIV) in an inert solvent by adding a halogenating agent and further adding methanol as necessary.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, with dichloromethane being preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • halogenating agent examples include chlorine gas, bromine gas, and sulfuryl chloride, and sulfuryl chloride is preferable.
  • the amount of the halogenating agent used is preferably 1 to 2 moles compared to the compound represented by the general formula (XXIV). With respect to the use amount of methanol, it can be 0 to 5 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXIV), and preferably 0.1 to 2 moles.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 10 hours including the dropping time of the halogenating agent and methanol.
  • Step 3-4 A compound represented by the general formula (XXV) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XX) with a reducing agent in an organic solvent.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol or ethanol, or ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran.
  • reducing agent examples include sodium borohydride.
  • a method for carrying out an asymmetric reduction reaction can be mentioned.
  • the asymmetric reduction reaction is described in ordinary chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 26, pages 23-68, or the reference thereof. It can be carried out according to the method.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXV) by reacting the compound represented by the general formula (XX) in an organic solvent in the presence of a hydrogen source by adding a catalyst is a method for carrying out an asymmetric reduction reaction.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, or 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, ester solvents such as ethyl acetate, or Acetonitrile or the like is used alone, or a mixed solvent thereof is exemplified, and dichloromethane is preferable.
  • the hydrogen source examples include hydrogen gas or formic acid-triethylamine complex, and formic acid-triethylamine complex is preferable.
  • Examples of the catalyst include arene-chiral diamine-ruthenium (II) complexes and the like, [(s, s) -N- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine] -p-cymene-ruthenium complex, Examples include [(s, s) -N- (p-toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine] -mesitylene-ruthenium complex.
  • the amount of formic acid-triethylamine complex used is preferably 1 to 10 moles per mole of the compound represented by the general formula (XX) based on the number of moles of formic acid.
  • the ratio of formic acid-triethylamine complex is preferably 1 to 10 moles of formic acid with respect to triethylamine.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 20 ° C. to heating under reflux.
  • With respect to the reaction time it can be 0.1 to 24 hours including the dropwise addition time of formic acid-triethylamine complex, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • Step 3-5 A compound represented by the general formula (XVII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXV) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent water, methanol, or alcohol solvent such as ethanol, or N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc. may be used alone. Or a mixed solvent thereof.
  • Bases include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide, or Examples thereof include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, and triethylamine.
  • alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide
  • organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, and triethylamine.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXV).
  • the reaction temperature it can be -40 ° C to heating under reflux, and preferably -10 to 50 ° C.
  • reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 2 to 20 hours.
  • R 11 is as defined above, and is preferably a benzyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 12 is as defined above, and is preferably a triethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 13 is as defined above, and is preferably a hydrogen atom, a benzyl group, or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 14 is as defined above, and is preferably a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or a bromine atom.
  • X 1 is as defined above, and examples include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and an iodine atom is preferable.
  • R 11 , R 12 and R 13 of the compound represented by the general formula (XI) R 11 (benzyl group), R 12 (triethylsilyl group), R 13 (benzyl group); or R 11 (tert) -Butoxycarbonyl group), R 12 (triethylsilyl group) and R 13 (tert-butoxycarbonyl group) are preferred.
  • Step 4-1 The hydroxyl group protecting reaction of the compound represented by the general formula (XXV), which can be obtained by the production method described in Scheme 3, is performed by a known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
  • the compound represented by the general formula (XVI) can be obtained by carrying out according to the method described in 1.
  • Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XVI) by adding a base to the compound represented by the general formula (XXV) in an inert solvent and reacting with a silylating agent.
  • the inert solvent include N, N-dimethylformamide.
  • the base include imidazole.
  • the silylating agent include triethylchlorosilane and tert-butyldimethylchlorosilane.
  • Step 4-2 (STEP 4-2) This can be carried out according to the method described in International Publication No. WO2003 / 035620. That is, the compound represented by the general formula (XVI) and the compound represented by the general formula (XXVI) are reacted in a non-solvent or an inert solvent by adding a base as necessary. Is obtained.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or the like may be used alone, or a mixed solvent thereof may be used, but N, N-dimethylformamide is preferred.
  • Bases include organic tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate Examples thereof include triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used is 0 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on the compound represented by the general formula (XVI). With respect to the use amount of the compound represented by the Formula (XXVI), it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVI), and preferably 1 to 5 moles. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, preferably 50 ° C. to heating under reflux. With respect to the reaction time, it can be 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 times moles of potassium iodide or sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XVI) as necessary.
  • Step 4-3 The compound represented by the general formula (XI) is converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volumes 19, pages 438-446, or a reference thereof.
  • a compound represented by the general formula (XII) can be obtained by carrying out according to the method described in the literature.
  • Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XII) by reacting a compound represented by the general formula (XI) by adding a halogenating reagent and a phosphine in an inert solvent.
  • Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof.
  • dichloromethane is preferred.
  • Examples of the halogenating reagent include carbon tetrachloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, carbon tetrachloride, and N-iodosuccinimide, and N-bromosuccinimide is preferable.
  • Examples of phosphines include triphenylphosphine and n-butylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • the amount of the halogenating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI).
  • the amount of the phosphine used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (XI) can be obtained by adding a base in an inert solvent as required in the inert solvent and reacting with a halogenating reagent.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof.
  • halogenating reagent examples include thionyl chloride or thionyl bromide.
  • base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, and organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene.
  • the amount of the halogenating reagent to be used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI). With respect to the use amount of the base, it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XI), and preferably 1 to 10 times. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • R 10 is as defined above, and is preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group, and more preferably a benzyl group.
  • R 15 is as defined above, and is preferably a benzyl group.
  • R 16 is a hydrogen atom or a protecting group of amino group, or in the case of a protecting group of the amino group of the same group as R 15, or selectively enables deprotected against R 15 It is preferable that it is a group.
  • R 15 is a group that can be selectively deprotected with respect to R 16 is preferable.
  • X 2 represents a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, and a methanesulfonyloxy group.
  • R 15 and R 16 of the compound represented by the general formula (XXVII) are preferable.
  • R 10 and R 15 of the compound represented by the general formula (XIX) R 10 (benzyl group) and R 15 (benzyl group) are preferable.
  • R 15 (benzyl group), a compound represented by R 16 (benzyl group); R 15 (benzyl group), a compound represented by R 16 (hydrogen atom); R 15 (a hydrogen atom ), Compounds represented by R 16 (hydrogen atom) and the like are available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Step 5-1 A compound represented by the general formula (XXVIII) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XXVII) by adding a base and a sulfonylating reagent in an inert solvent.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, or ethers such as tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Bases include organic tertiary amines such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate.
  • An alkali metal compound is mentioned.
  • the sulfonylating reagent examples include p-toluenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride.
  • the sulfonylating reagent can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXVII), and preferably 1 to 2 moles.
  • the use amount of the base it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXVII), and preferably 1 to 2 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. or higher to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, and preferably 1 to 10 hours including the dropping time of the reagent.
  • the compound represented by the general formula (XXVII) can be converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 19, pages 438-446, or It can carry out according to the method as described in the reference etc., and the compound shown by general formula (XXVIII) can also be obtained.
  • a method of obtaining a compound represented by the general formula (XXVIII) by reacting a compound represented by the general formula (XXVII) with an addition of a halogenating reagent and a phosphine in an inert solvent can be mentioned.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof.
  • halogenating reagent examples include carbon tetrachloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, carbon tetrabromide, or N-iodosuccinimide.
  • phosphines include triphenylphosphine and n-butylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • the amount of the halogenating reagent to be used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXVII).
  • the amount of the phosphine used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXVII).
  • the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (XXVII) can be obtained by adding a base in an inert solvent as necessary and reacting with a halogenating reagent. .
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof. .
  • halogenating reagent examples include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus tribromide, and the like.
  • base examples include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene.
  • the amount of the halogenating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XXVII). With respect to the use amount of the base, it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXVII), and preferably 1 to 10 times. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
  • Step 5-2 A compound represented by the general formula (XXIX) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XIII) and the compound represented by the general formula (XXVIII) by adding a base in an inert solvent.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide, or Examples thereof include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
  • alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide
  • organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
  • the use amount of the base it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the compound represented by the Formula (XXVIII) it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 3 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. or higher to heating under reflux, and preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours including the reagent dropping time.
  • a catalyst such as 0.1 to 1.5 times moles of potassium iodide or sodium iodide may be added to the compound represented by the general formula (XXVIII) as necessary.
  • Step 5-3 When removal of the protecting group of the compound represented by the general formula (XXIX) is necessary, according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), A deprotection reaction of R 16 may be selectively performed on R 10 and R 15 . There is also another embodiment in which the deprotection reaction of R 15 is selectively performed on R 10 and R 16 .
  • the conditions include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XIX) by controlling the reaction by adding a catalyst and hydrochloric acid in an inert solvent in the presence of hydrogen gas at normal pressure or under pressure. .
  • the inert solvent examples include methanol or an alcohol solvent such as ethanol, and ethanol is preferable.
  • the catalyst palladium carbon powder is preferable.
  • the amount of the catalyst used is 1 to 40% by weight, preferably 5 to 40% by weight, based on the compound represented by the general formula (XXIX).
  • the use amount of hydrochloric acid it can be 0.05 to 3 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXIX), and preferably 0.1 to 1 moles.
  • the reaction temperature it can be 0 to 60 ° C, and preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
  • R 10 , R 15 , and R 16 are as defined above.
  • Step 6-1 By reacting a compound represented by the general formula (XIII) and a compound represented by the general formula (XXVII) by adding a phosphine and an azo compound in an inert solvent, the compound represented by the general formula (XXIX) is reacted. Obtainable.
  • inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogen solvents such as methylene chloride, or benzenes such as benzene, toluene, or xylene, and toluene or tetrahydrofuran is preferable.
  • phosphines include triphenylphosphine or tributylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, N ′. , N′-tetraisopropylcarboxamide and the like, and N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide is preferable.
  • the use amount of the phosphine it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the azo compound it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the use amount of the compound represented by the Formula (XXVII) it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII), and preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time it can be 1 to 48 hours, and preferably 3 to 24 hours.
  • R 10 is as defined above, and is preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group, and more preferably a benzyl group.
  • Step 7-1 Compound (XIII) can be obtained by reacting compound (XXX) available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. and the like in an inert solvent by adding hydrazines and adding a base as necessary.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol or 2-butanol, ethers such as tetrahydrofuran or dimethoxyethane, or benzenes such as benzene, toluene or xylene may be used alone. Or a mixed solvent thereof, and xylene is preferred.
  • hydrazines include benzylhydrazine, benzylhydrazine-1 hydrochloride, benzylhydrazine-2 hydrochloride, hydrazine-1 hydrochloride, hydrazine-2 hydrochloride, hydrazine-1 hydrate, or hydrazine-hydrate.
  • Benzylhydrazine-1 hydrochloride is preferred.
  • the base include alkali metal compounds such as sodium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate, and sodium acetate is preferred.
  • the amount of hydrazine used is 1 to 5 moles compared to the compound represented by the general formula (XXX), and preferably 1 to 3 moles.
  • the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXX), more preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and more preferably 50 ° C. to heating under reflux.
  • the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 3 to 24 hours.
  • the reaction system may be pressurized in a sealed state by sealing the reaction vessel.
  • the reaction temperature can be carried out beyond the heating reflux of the solvent, and includes heating reflux to 250 ° C., preferably heating reflux to 200 ° C.
  • the number of added acids per “Compound 1” may be calculated by ion exchange chromatography.
  • ion exchange chromatography column such as DIONEX IonPacAS14 (manufactured by Dionics), an inner diameter of 4 mm, and a length of 25 cm
  • the added acid is dissociated by ion exchange, and the peak area of a known ion standard solution using an electric conductivity detector
  • the acid is quantified and the number of added acids per “compound 1” is calculated.
  • the type of acid forming a salt with “Compound 1” and the number of added acids can be evaluated by a technique such as quantification of the amount of element by elemental analysis. Moreover, if it is a single crystal, the kind of acid and the number of acids that form a salt with “Compound 1” can also be evaluated in X-ray structural analysis.
  • the number of added acids measured by ion chromatography may cause some measurement errors due to various factors.
  • the number of added acids per “compound 1” is usually ⁇ 0.2, and a measurement error of ⁇ 0.1 is allowed in a more preferable measurement.
  • a powder X-ray diffraction method can be used. Further, an infrared absorption spectrum may be measured and used for confirmation. More specifically, there is a method of measuring an infrared absorption spectrum using a powder of “dihydrochloride”. For example, potassium bromide described in the Japanese Pharmacopoeia general test method “Infrared absorption spectrum measurement method” A tablet method or the like can be selected.
  • the area percentage method in the HPLC method is simple.
  • a method for evaluating the water content of “dihydrochloride” a capacitive titration method, a coulometric titration method, or a loss on drying measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia general test method “moisture measurement method” can be used.
  • moisture measurement method a loss on drying measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia general test method.
  • HPLC high-density liquid crystal display
  • a standard curve of “dihydrochloride” with known chemical purity is prepared for the “dihydrochloride” by the HPLC method, and the amount of “dihydrochloride” in the sample is determined based on this calibration curve. It can be quantified.
  • an optical system used for powder X-ray diffraction spectrum measurement a general concentrated optical system or parallel beam optical system is exemplified.
  • the optical system to be used is not particularly limited. However, when it is desired to ensure resolution and intensity, it is preferable to perform measurement using a concentrated optical system.
  • the measuring device of the concentrated method optical system examples include XRD-6000 (manufactured by Shimadzu Corporation) or MultiFlex (manufactured by Rigaku Corporation).
  • the measuring apparatus for the parallel beam method optical system examples include XRD-7700 (manufactured by Shimadzu Corporation) or RINT2200 Ultima + / PC (manufactured by Rigaku Corporation).
  • the measurement value obtained by differential scanning calorimetry is a value inherent to the crystal to be measured, but in actual measurement, in addition to measurement error, an allowable amount of impurities may be mixed in some cases. It is also well known to those skilled in the art that the melting point may vary due to such causes. Accordingly, those skilled in the art can understand that the actual measurement value of the peak temperature of the differential scanning calorimetry described in this specification may vary depending on the case, and the variation range is, for example, about ⁇ 5 ° C. It can also be understood that it is about ⁇ 3 ° C., and in a preferred measurement, about ⁇ 2 ° C. Examples of the measuring device used for differential scanning calorimetry include PYRIS Diamond DSC (manufactured by PerkinElmer), DSC3200 (manufactured by Bruker AXS), and the like.
  • the thermal stability of “dihydrochloride” is determined by, for example, sealing a sample in a glass vial or the like and storing it in a dark place under a severe temperature of, for example, about 40 to 80 ° C. It can be evaluated by measuring the properties, purity, moisture, etc. of the substance. In particular, the change in purity before and after storage is an important indicator of thermal stability. For example, it is preferable to evaluate the storage conditions at 60 ° C.
  • the hygroscopicity of “dihydrochloride” for example, a sample is placed in a glass weighing pan and stored in a dark place in a dark place under a humidified condition of, for example, a temperature of about 25 to 40 ° C. and a humidity of about 75 to 94%. Later, it can be evaluated by measuring the properties, purity, moisture and the like of the compound 1 or a salt form substance.
  • the amount of water increase before and after storage is an important index of hygroscopicity. For example, it is preferable to evaluate the storage condition as 25 ° C./84% RH.
  • the mass proportion of “dihydrochloride” occupying therein is about 50%, about 60%, It may be about 70% or about 80% or more as long as the effect of the “dihydrochloride” of the present invention is confirmed.
  • the weight percentage is preferably about 90% or more, more preferably about 95% or more, more preferably about 96% or more, even more preferably about 97% or more, about 98% Or more than that is particularly preferable, and around 100% is very particularly preferable.
  • the medicament comprising the dihydrochloride of the present invention or a crystal thereof as an active ingredient is useful for the prevention and / or treatment of diabetes, obesity, hyperlipidemia, overactive bladder, urinary incontinence and the like.
  • the dihydrochloride salt of the present invention is useful as a pharmaceutical product with no toxicity, and has, for example, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist activity, so that it is used as a pharmaceutical product for treatment and prevention of ⁇ 3 adrenergic receptor related diseases.
  • ⁇ 3-adrenergic receptor-related diseases are a general term for diseases that can be ameliorated by agonistic activity mediated by this receptor. For example, overactive bladder, urinary incontinence, interstitial cystitis, diabetes, obesity, hyperlipidemia , Fatty liver, digestive system diseases (preferably abnormal movement or ulcers of the digestive system), depression, gallstones, diseases derived from hyperbiliary motility, and the like.
  • the medicament of the present invention for the treatment and / or prevention of overactive bladder or urinary incontinence, and it is particularly preferable to use the medicament of the present invention for the treatment of overactive bladder.
  • the medicament of the present invention is used for the treatment of urinary incontinence.
  • the definition of overactive bladder is that “the urinary urgency is the main symptom, usually with frequent urination or nocturia, regardless of urinary incontinence” .
  • the definition of urinary incontinence is "Involuntary urinary leakage that can be objectively proved, causing problems in daily life and hygiene.”
  • dihydrochloride of the present invention is useful for the treatment and / or prevention of the above-mentioned diseases such as overactive bladder, urinary incontinence, interstitial cystitis, for example, is published in British Journal of Pharmacology, 1997. , No. 122, pages 1720-1724, and can be confirmed by observing the bladder smooth muscle relaxation action of the test compound by removing the common marmoset.
  • a common marmoset (Nippon Claire Co., Ltd.) was exsanguinated, laparotomized to remove the bladder, a smooth muscle specimen was prepared from the removed bladder, and 95% O 2 and 5% CO 2 .
  • a smooth muscle specimen was prepared from the removed bladder, and 95% O 2 and 5% CO 2 .
  • 10 mL of Krebs-Henseleit solution aerated with gas mixture. Apply 1 g of static tension to the specimen and stabilize it for 30 minutes or more. After the static tension of the specimen is stabilized, a final concentration of 40 mmol / L KCl is repeatedly added, and it is confirmed that the contraction with respect to KCl becomes almost constant.
  • the test compound is cumulatively added at a 10-fold ratio (at intervals of 20 minutes), and the relaxation reaction is observed.
  • the final concentrations are 10 ⁇ 9 , 10 ⁇ 8 , 10 ⁇ 7 , 10 ⁇ 6 , 10 ⁇ 5 and 10 ⁇ 4 mol / L.
  • papavine at a final concentration of 10 ⁇ 4 mol / L is added to determine the maximum relaxation response of each specimen. By calculating the relaxation rate (%) of the test compound concentration of 10 ⁇ 5 and 10 ⁇ 4 mol / L with the relaxation response as 100%, the bladder smooth muscle relaxing action can be evaluated.
  • the dihydrochloride of the present invention is useful for the treatment and / or prevention of the above-mentioned diseases such as overactive bladder, urinary incontinence, interstitial cystitis and the like is disclosed in, for example, The Journal of Urology, 2003. It can also be confirmed by conducting a test with reference to No. 170, pages 649-653 and observing the effect of the test compound on the effect of relaxing human smooth bladder smooth muscle.
  • a smooth muscle specimen obtained from a human isolated bladder is suspended in an organ bath filled with a Krebs-Henselit solution aerated with a mixed gas of 95% O 2 and 5% CO 2 .
  • carbachol having a final concentration of 0.1 ⁇ mol / L is repeatedly added to confirm that the contraction with respect to carbachol is almost constant.
  • the test compound is cumulatively added at a 10-fold ratio at 10-minute intervals, and the relaxation reaction is observed.
  • the final concentrations are 10 ⁇ 9 , 10 ⁇ 8 , 10 ⁇ 7 , 10 ⁇ 6 , 10 ⁇ 5 and 10 ⁇ 4 mol / L.
  • papavine After completion of the relaxation reaction at the highest concentration of the test compound, papavine at a final concentration of 10 ⁇ 4 mol / L is added to determine the maximum relaxation response of each specimen. The relaxation rate is calculated with the relaxation response as 100%.
  • the above test is a non-limiting example of a method for confirming the bladder smooth muscle relaxing action, and the bladder smooth muscle relaxing action can be confirmed by any method known to those skilled in the art.
  • a medicine containing the dihydrochloride of the present invention as an active ingredient when administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, liquids, syrups, etc., or injections It can also be administered parenterally in the form of drops, suppositories, transdermal or absorbent. In addition, inhalation in the form of a spray such as aerosol or dry powder is also a preferred dosage form. It is also a preferred embodiment that the medicine containing the dihydrochloride crystals of the present invention as an active ingredient is a solid medicine.
  • the administration period of the medicament of the present invention is not particularly limited, but when it is administered for therapeutic purposes, the period during which clinical symptoms of each disease are judged to be expressed can be selected as the administration period in principle. Usually, the administration is generally continued for several weeks to one year, but can be further continued depending on the disease state, or can be continued after the recovery of clinical symptoms. Furthermore, even if no clinical symptoms are manifested, it can be administered prophylactically at the discretion of the clinician.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, but for example, generally 0.01 to 2000 mg of an active ingredient per day for an adult can be administered in one to several divided doses.
  • the frequency of administration can be from once a month to every day, preferably once / week to 3 times / week, or 5 times / week, or daily.
  • the daily dose, administration period, and administration frequency may be appropriately increased or decreased depending on the patient's age, weight, physical health, disease to be treated and its severity.
  • the medicament of the present invention can be administered together with preventive or therapeutic agents for various abnormalities and diseases other than the purpose of prevention and / or treatment of the medicament of the present invention.
  • Test Example 2 Solubility Measurement Test Each amount of “dihydrochloride” shown in Table 2 was precisely weighed, 20 mL of solvent was added, and the mixture was shaken for 1 hour at room temperature. After visually confirming that it was not completely dissolved, centrifugation (10 ° C., 3000 RPM, 20 minutes) was performed, and the supernatant was filtered with a membrane filter to prepare a saturated solution. Each saturated solution was analyzed by HPLC, and the concentration of the saturated solution was calculated from the peak area. The results are shown in Table 2.
  • J is a coupling constant (Hz)
  • the symbol of the splitting pattern is s; singlet , D; doublet, t; triplet, dd; doublet doublet, m; multiplet, br; The same applies to the following.
  • “monohydrochloride” is dissolved in dimethyl sulfoxide-d 6 (deuterated solvent) containing tetramethylsilane as an internal standard substance, and the following conditions are satisfied: Nuclear magnetic resonance system: Gemini-300 (Varian) Oscillation frequency: 300MHz Nuclide: 1 H The nuclear magnetic resonance spectrum was measured at ⁇ (ppm): 2.45 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.02-3.32 (2H, m), 3.42.
  • dihydrochloride “dihydrochloride” was dissolved in dimethyl sulfoxide-d 6 (deuterated solvent) containing tetramethylsilane as an internal reference substance, and the following conditions were satisfied: Nuclear magnetic resonance apparatus: JNM LA400 (manufactured by JEOL) Oscillation frequency: 400MHz Nuclide: 1 H The nuclear magnetic resonance spectrum was measured at ⁇ (ppm): 2.52 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.10 (1H, br), 3.25 (1H, br).
  • Ion exchange chromatography conditions Sample concentration: 100 ⁇ g / ml
  • Ion chromatograph Dionex DX-500 (manufactured by Dionex)
  • Detector Electrical conductivity detector
  • Mobile phase 1.0 mmol / l sodium bicarbonate aqueous solution containing 3.5 mmol / l sodium carbonate
  • Flow rate about 1.2 ml / min
  • Suppressor ASRS-ULTRA (Recycle mode: SRS 50mA)
  • the number of chloride salts was confirmed under the same ion exchange chromatography conditions as those for the above “monohydrochloride”.
  • Compound 1 was also judged to be a crystal by observing the shape with the naked eye, but was confirmed to be a crystal by the above powder X-ray diffraction analysis.
  • “Monohydrochloride” was judged to be a crystal from the observation of the shape with the naked eye, but was confirmed to be a crystal by the above powder X-ray diffraction analysis.
  • the infrared absorption spectrum was measured under the same measurement conditions as for the above “Compound 1”, and the spectrum shown in FIG. 8 was obtained.
  • characteristic absorption was observed at wave numbers 1315, 1290, 1184, and 1144 cm ⁇ 1 .
  • Absorption was also observed at positions 3559, 3239, 2958, 2933, 2783, 1627, 1432, 1406, and 514 cm ⁇ 1 , and one or more of these absorptions were characteristic of “monohydrochloride”. It can be thought of as absorption.
  • the concentration of the free form of “Compound 1” in each plasma was measured by LC / MS / MS method, and AUC was calculated using the non-compartment model of WinNonlin software v5.0.1.
  • Test Example 9 The results of Test Example 9 are shown in Table 3. (In the table, AUC inf is “AUC when extrapolating plasma concentration from zero to infinity”, mean is “average”, SD is “standard deviation”, and CV is “coefficient of variation” (Coefficient) of variation).) From the above results, in oral administration using enteric capsules, CV (%) is smaller in the case of “dihydrochloride” administration than in the case of “monohydrochloride” administration, and the variation in AUC is small. I understood.
  • FIG. 3 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of “Compound 1”. It is the figure which showed the powder X-ray-diffraction spectrum of "monohydrochloride”. It is the figure which showed the powder X-ray diffraction spectrum of "dihydrochloride”.
  • FIG. 4 is an infrared absorption spectrum of “Compound 1”. It is the figure which showed the infrared absorption spectrum of "monohydrochloride.” It is the figure which showed the infrared absorption spectrum of "2 hydrochloride.”

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Abstract

【課題】　糖尿病、肥満、高脂血症、過活動膀胱、尿失禁などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用なインダゾール誘導体に関して、好ましい性質を有する新規な酸付加塩、特にその結晶を提供する。 【解決手段】　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩及びその結晶、並びに粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが約１２．８°、２１．８°、及び２５．０°からなる群から選ばれる１以上の位置に主たるピークを有する上記２塩酸塩結晶。

Description

インダゾール誘導体の２塩酸塩
　本発明はβ３アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有し、医薬の有効成分として有用な（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩、特にその結晶に関するものである。
　特許文献１には、β３アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　で表される２環性化合物が開示されており、この２環性化合物は糖尿病、肥満、高脂血症、尿失禁などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることが明らかにされている。
　また、この特許文献１には、具体的な化合物の１つとして（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩が開示されている（以下、本明細書においてこの塩を「１塩酸塩」と呼ぶことがある。）
ＷＯ２００３／０３５６２０号公報パンフレット
　本発明の課題は、（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド（以下、本明細書において「化合物１」と呼ぶことがある。）を医薬の有効成分として利用するにあたり、好ましい性質を有する新規な酸付加塩、特にその結晶を提供することにある。
　本発明者らは、（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩「１塩酸塩」を医薬として利用すべく鋭意検討した結果、「１塩酸塩」には溶解性の問題や製造困難性、並びに経口投与時の薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）にばらつきが大きいとの問題が存在するという課題に直面した。
　この新規な課題を解決すべく、（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド「化合物１」の種々な酸付加塩を検討した結果、（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩（以下、本明細書においてこの塩を「２塩酸塩」と呼ぶことがある）、特にその結晶が、予想外にも極めて高い水への溶解性を有することを見出した。また、その容易な製造方法を確立したことにより、医薬品原体として非常に有用であることを見出した。さらに、本発明の「２塩酸塩」は経口投与時のＡＵＣのばらつきが小さいことを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
　すなわち本発明は以下に関する。
　（１）（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩。
　（２）（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
　（３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θが、約１２．８°、２１．８°、及び２５．０°からなる群から選ばれる１以上の位置に主たるピークを有する前記（２）に記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
　（４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θが、約１２．８°、１８．０°、２１．８°、及び２５．０°の位置に主たるピークを有する前記（２）又は（３）に記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
　（５）赤外吸収スペクトルにおいて、波数が約１６４６、１３４１、１２８６、及び１１５０ｃｍ－１の位置に主たるピークを有する前記（２）～（４）のいずれかに記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
　（６）示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において約２４１℃に分解ピークを有する前記（２）～（５）のいずれかに記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
　（７）（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドを、塩酸含有溶媒に溶解した溶液となし、必要に応じて該溶液とある種の貧溶媒とを混合することにより析出した結晶を単離する工程を含む前記（２）～（６）のいずれかに記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶の製造方法。
　（８）前記（７）に記載の製造方法によって製造可能な（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
（９）前記（１）に記載の２塩酸塩を有効成分とする医薬組成物。
　（１０）前記（２）～（６）、または（８）のいずれかに記載の結晶を有効成分とする医薬組成物。
　（１１）前記（１）に記載の２塩酸塩の有効量を患者に投与する過活動膀胱の治療方法。
　（１２）前記（２）～（６）、または（８）のいずれかに記載の結晶の有効量を患者に投与する過活動膀胱の治療方法。
　（１３）過活動膀胱の治療剤を製造するための前記（１）に記載の２塩酸塩の使用。
　（１４）過活動膀胱の治療剤を製造するための前記（２）～（６）、または（８）のいずれかに記載の結晶の使用。
　本発明により提供される（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩は、国際公開ＷＯ２００３／０３５６２０号パンフレットの実施例８４に記載の「１塩酸塩」に比べて水への溶解性が極めて高いという特徴を有する。従って、製剤化が極めて容易になり、様々な形態の製剤への応用が可能となる。
　また、一般的に、製剤化の原料として医薬化合物を工業的に製造する場合、製剤化工程での取り扱いが容易な粉末として製造することは製剤を安定的に供給する上で、非常に重要なことである。ＧＭＰ管理下で該医薬化合物の粉末を製造する際に必要な製造設備の大きさを考えてみる。遊離形態の「化合物１」から「１塩酸塩」を製造する工程の場合はオイルアウトや不均質な塊となることを回避するために高希釈条件下で行う必要があった。一方、遊離形態の「化合物１」から「２塩酸塩」を製造する工程の場合は、オイルアウトや不均質な塊が得られてしまう懸念が少ないために「１塩酸塩」を製造する場合と比べて高い濃度で製造できる。したがって、本発明の「２塩酸塩」は、特に工業的な生産を行う場合において、１）少量の溶媒で済むこと、２）小規模の製造設備で製造できることから「１塩酸塩」と比べて低コスト且つ環境に優しく製造できるという優れた効果を発揮する。
　薬剤投与時に個体によってＡＵＣのばらつきが大きいと考えられる薬剤は、例えば、想定を超えるＡＵＣとなった個体において軽視できない副作用が起きる可能性がある。或いは反対に想定未満のＡＵＣとなった個体においては満足のいく薬効が得られない可能性もある。
　本発明の「２塩酸塩」は、後述の試験例９で示したとおり、「１塩酸塩」に比してイヌにおいて経口投与時のＡＵＣのばらつきが小さい。したがってヒトにおいても経口投与時のＡＵＣのばらつきが小さいと予測され、安全性、有効性の面から、「１塩酸塩」と比べて医薬品として優れていると考えられる。
　「２塩酸塩」は、１）「化合物１」が「２塩酸塩」になる当量以上の塩酸と、２）該「２塩酸塩」が溶解する程度に十分な量の水と、及び必要に応じて３）エタノール等の有機溶媒とを混合して「化合物１」を溶解させて「２塩酸塩」の溶液を得た後、この溶液と、ある種の貧溶媒、即ち「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒とを混合し、析出する結晶を単離することにより製造することができる。好適な混合の方法としては、「２塩酸塩」を含有する塩酸溶液又は塩酸含有溶液に対して、「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒を添加する方法が挙げられる。
　「化合物１」を塩酸に溶解する際に用いられる塩酸の下限量としては「化合物１」に対して２．０当量以上が好ましい。また上限量としては２．０当量を越える量であれば特に制限はない。上限量としては、２．５当量以下が好ましく、３当量以下がさらに好ましく５当量以下が特に好ましいが、５当量を越える量、例えば１０当量加える態様も好ましい態様の１つとして考えられる。
　「化合物１」を塩酸に溶解する際に用いられる塩酸の濃度としては０．１規定以上が好ましく、１規定以上がさらに好ましい。また１２規定以下が好ましい。
　「化合物１」を塩酸に溶解する際に、必要に応じて用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類等が好ましく、必要に応じてこれらを混合してもできる。これらのうち、エタノール又は２－プロパノールがより好ましく、２－プロパノールが特に好ましい。エタノールが特に好ましい別の態様もある。また、これらの溶媒は後の操作において「２塩酸塩」の結晶の析出を妨げない範囲の割合で水を含んでいてもよい。
　「化合物１」を塩酸に溶解する際に、必要に応じて前記の溶媒を用いる場合における、「化合物１」、塩酸、及び必要に応じて用いられる溶媒を混合する順序としては、「化合物１」と塩酸を混合した後に溶媒と混合する方法、「化合物１」と溶媒を混合した後に塩酸と混合する方法、塩酸と溶媒を混合した後に「化合物１」を混合する方法等が例示され、いずれの方法を用いてもよい。
　「化合物１」を塩酸に溶解する際に、必要に応じて用いられる溶媒の量は、塩化に用いる塩酸の濃度、塩酸の量、及び溶媒の種類等によっても異なるが、例えば１～２規定塩酸を２～２．５当量用いて塩化する場合、「化合物１」１ｇに対して用いられる溶媒の量は、０～２０ｍｌ、好ましくは０～１０ｍｌ、さらに好ましくは０～５ｍｌである。
　「化合物１」を溶解する際は、必要に応じて溶液を加熱してもよく、溶解時の溶液の温度は０℃～溶媒還流温度が例示され、好ましくは室温～溶媒還流温度である。
　必要に応じて２塩酸塩の結晶を析出させる目的で、「２塩酸塩」を含有する塩酸含有溶媒と混合するためのある種の貧溶媒、即ち「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒としては、前記の「２塩酸塩」の溶液を調製するために用いられる溶媒と同様のものが例示される。用いられる貧溶媒の量は、塩化に用いた塩酸の濃度、塩酸の量、及び溶媒の種類等によっても異なるが、例えば１～２規定塩酸を２～２．５当量用いて塩化する場合、「化合物１」１ｇに対して用いられる溶媒の下限量は１ｍｌ以上が好ましく、１０ｍｌ以上がさらに好ましく、２０ｍｌ以上が特に好ましい。また上限量としては５００ｍｌ以下が好ましく、２００ｍｌ以下がさらに好ましく、１００ｍｌ以下が特に好ましい。
　「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒を加える際の温度としては、０℃～溶媒の沸点以下の適当な温度であれば特に限定されないが、室温～溶媒還流温度で加えることが好ましい。
　「２塩酸塩」の溶液と「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒とを混合する方法は特に限定されず、通常は「２塩酸塩」の溶液を攪拌している状態で「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒を一度に加えることができるが、数回に分けて加えてもよく、滴下などの方法で時間をかけて連続的に加えてもよい。
　結晶を析出させるに際して、「２塩酸塩」の溶液と「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒とを混合した後の溶液を冷却する方法が好ましい態様として挙げられる。また、「２塩酸塩」が溶解しにくい溶媒を加えた後の溶液に、予め取得しておいた「２塩酸塩」の結晶を少量、種晶として添加する方法も好ましい態様である。さらには、これらの方法を組み合わせて用いてもよい。冷却する方法としては、急激に冷却する方法、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などが挙げられるが、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などがより好ましい例として挙げられる。
　析出した結晶を単離する方法としては、ろ過やデカンテーション等の公知の方法が挙げられるが、通常は、ろ過により単離することが好ましい。結晶の単離は、塩酸を添加した直後に行うことも可能であるが、結晶の析出が定常状態となった以降に行うことが好ましい。
　析出した結晶を採取する際に、結晶の析出が定常状態となった溶液を冷却してから結晶を採取することは得られる結晶の収量の点などから好ましい。冷却する方法としては、急激に冷却する方法、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などが挙げられるが、段階的に冷却する方法、時間をかけて徐々に冷却する方法、放冷する方法などがより好ましい。冷却する温度は、通常０～２０℃が好ましく、０～１０℃がより好ましい。
　ろ過により結晶を単離した後、溶媒により結晶を洗浄することができる。この操作は不純物を取り除く操作として有効である。洗浄に用いられる溶媒としては、例えば化合物１の溶解に使用した溶媒、例えばエタノール、２－プロパノール、又は水、或いはそれらの混合液等が例示される。洗浄方法としては、ろ過器上の結晶を溶媒ですすぐ方法、あるいは溶媒に結晶を投入して懸濁液とし、これを十分攪拌した後再度結晶をろ過により取得する方法が例示される。さらに、上記の２つの洗浄を両方行うことも有効である。
　採取した結晶は通常行われる乾燥方法、例えば減圧乾燥、減圧加温乾燥、送風加温乾燥、風乾などにより乾燥することができる。
　上記製造方法のうち、好ましい例として、「化合物１」と２－プロパノールの混合物を６０～８０℃に加温して「化合物１」を懸濁し、この溶液に、攪拌下、６０～８０℃で「化合物１」に対して２～２．２当量の塩酸を添加して「化合物１」を完全に溶解させて澄明な溶液とした後、該溶液を室温となるまで自然冷却し、必要に応じてさらに冷却して結晶を得る方法を挙げることができる。また、必要に応じて、適切な段階、例えば冷却途中若しくは冷却終了後に、予め取得しておいた「２塩酸塩」の結晶を少量加えて晶析を促してもよい。
　一般的に、製剤化の原料として医薬化合物を工業的に製造する場合、製剤化工程での取り扱いが容易な粉末として製造することは製剤を安定的に供給する上で、非常に重要なことである。ＧＭＰ管理下で該医薬化合物の粉末を製造する際に必要な製造設備の大きさを考えてみる。遊離形態の「化合物１」から「１塩酸塩」を製造する場合の晶析工程においては、オイルアウトや不均質な塊となることを回避して取り扱いが容易な粉末として製造するために高希釈条件下で行う必要があった。一方、遊離形態の「化合物１」から「２塩酸塩」を製造する場合の晶析工程の場合は、オイルアウトや不均質な塊が得られてしまう懸念が少なく、「１塩酸塩」を製造する場合と比べて約３倍程度の高い濃度で製造できる事が分った。したがって、本発明の「２塩酸塩」は、特に工業的な生産を行う場合において、「１塩酸塩」と比べると約３分の１の溶媒使用量で製造することが出来るため、同規模の製造設備では約３倍の製品の製造が可能となり、低コスト且つ環境に優しく製造できるという優れた効果を発揮する。
　前記「２塩酸塩」の製造に用いられる遊離形態の「化合物１」は、（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－［３－［２－Ｎ’－ベンジル－２－（１－ベンジル－３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドの全てのベンジル基を段階的又は一度に脱保護することにより製造することができる。脱保護の方法としては、加水素分解反応による方法等が例示される。具体的には、例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、又はエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、又はトルエン等）、ケトン系（アセトン、又はメチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、エステル系（酢酸エチル等）、水、又はそれらの２種類以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、活性化ニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、－１０～６０℃での温度で行なえばよい。また、反応に際しては、反応系中に塩酸などの鉱酸、又は酢酸などの有機酸を添加することが好ましい。
　遊離形態の「化合物１」の製造に用いられる（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－［３－［２－Ｎ’－ベンジル－２－（１－ベンジル－３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドは、国際公開ＷＯ２００３／０３５６２０号パンフレットの実施例８４（工程Ｂ）に記載の方法に従って製造することができる。
　また、遊離形態の「化合物１」の製造の別法としては、後述のスキーム１～２の反応経路により製造することも可能である。
　例えば本発明の「化合物１」は、その前駆体となる化合物の置換基を通常の化学文献等に記載の反応を一つ又は複数を組み合わせ、修飾・変換することにより製造することができる。なお、下記の方法においては、便宜上、特別に断らない限りは遊離状の前駆体化合物（ないし中間体）を用いて記載しているが、場合によっては該遊離状の前駆体化合物（ないし中間体）の塩を用いて製造することもできる。
　それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。後述のスキーム１～２中、「ＳＴＥＰ」とは工程を意味し、「ＳＴＥＰ１－１」とは例えば、工程１－１であることを示している。また、後述のスキーム１～２中、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１」とは「化合物１」を意味している。
　本発明において用いられる保護基としては例えば、インダゾール（－ＮＨ－）の保護基、水酸基（―ＯＨ）の保護基、メタンスルホンアミド基（－ＮＨＳＯ２Ｍｅ）の保護基、アミノ基（－ＮＨ－、又は－ＮＨ２）の保護基などが挙げられる。
　インダゾール（－ＮＨ－）の保護基としては、例えば、トリチル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ，－ジメチルスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、メシチレンスルホニル基、ｐ－メトキシフェニルスルホニル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
　水酸基（－ＯＨ）の保護基としては、例えば、炭素数１～４個のアルキル基、炭素数２～４個のアルケニル基、炭素数１～４個のアルコキシ基で置換された炭素数１～４個のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～４個のアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１～４個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチル基などを表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
　メタンスルホンアミド基（－ＮＨＳＯ２Ｍｅ）に対する保護基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ジフェニルメチル基、又はメトキシフェニル基などが挙げられる。
　アミノ基（－ＮＨ－、又は－ＮＨ２）の保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ－メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基、２、４－ジニトロベンゼンスルホニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
　保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化することにより目的化合物に変換することができる。保護・脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよいが、例えば、以下に示す（１）～（３）に挙げた方法などにより実施することができる。
（１）酸性条件下での脱保護反応は、例えば不活性溶媒中、有機酸、ルイス酸、又は無機酸、或いはこれらの混合物中、－１０～１００℃の温度で行うことができる。酸の使用量は１倍モル～大過剰が好ましく、添加剤としてエタンチオール、又は１，２－エタンジチオールなどを添加する方法もある。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１、４－ジオキサン、酢酸エチル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はアニソールなどが挙げられる。有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。ルイス酸としては、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミニウム、又は塩化アルミニウムなどが挙げられる。無機酸としては、塩酸、塩化水素－１、４－ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、臭化水素酸、又は硫酸などが挙げられる。有機酸、ルイス酸、又は無機酸、或いはこれらの混合物としては、臭化水素／酢酸等が挙げられる。
（２）加水素分解による脱保護反応は、例えば不活性溶媒中、触媒を０．１～３００重量％加え、常圧若しくは加圧下の水素ガス又はギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、－１０～７０℃の温度で行うことができる。また、上述の反応液にさらに無機酸を０．０５倍モル～大過剰量加えて反応を行うこともできる。
　不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはジエチルエーテルなどのエーテル類、メタノール若しくはエタノールなどのアルコール類、ベンゼン若しくはトルエンなどのベンゼン類、アセトン若しくはメチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエステル類、水、又は酢酸などを単独で用いるか、或いはそれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ２）、又は活性化ニッケルなどが挙げられる。無機酸としては、塩酸、又は硫酸などが挙げられる。
　（３）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒中、フッ化物イオンなどを用いて、－１０～６０℃の温度で行うことができる。
　有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、又はアセトニトリルなどが挙げられる。フッ化物イオンは、例えば、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化水素－ピリジン錯体、又はフッ化水素－トリエチルアミン錯体などを用いて発生させればよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　スキーム１における各一般式中、Ｒ１０は水素原子であるか、又は前記のインダゾールの保護基であり、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。Ｒ１１は水素原子であるか、又は前記のメタンスルホンアミドの保護基であり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１２は水素原子であるか、又は前記の水酸基の保護基であり、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１３は水素原子であるか、又は前記のアミノ基の保護基であり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１４は脱離基を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、臭素原子が好ましい。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の組み合わせとしては、好ましくはＲ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）が挙げられる。
　工程１－１（ＳＴＥＰ　１－１）
　一般式（Ｘ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、化合物１（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが好ましい。いずれにしても、一般式（Ｘ）で示される化合物中に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。
　工程１－２（ＳＴＥＰ　１－２）
　一般式（ＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物との存在下反応させることにより、一般式（Ｘ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、トルエンが好ましい。ホスフィン類はトリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンなどが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物はアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。
　ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物又は一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１．５～５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物又は一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１．５～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のモル比は一般式（ＸＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物＝０．２５～４が挙げられる。反応温度は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
　工程１－３（ＳＴＥＰ　１－３）
　一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（Ｘ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、水、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、２－ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はアセトンが好ましい。塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、或いはピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが例示される。
　塩基の使用量は一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モル使用することが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物＝０．２～５倍モルが挙げられる。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、０～８０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　スキーム２における各一般式中、Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１５は水素原子であるか、又は前記のアミノ基の保護基であり、ベンジル基が好ましい。Ｘ１は脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられ、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が好ましい。一般式（ＸＩＶ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＶ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）がより好ましい。
　工程２－１（ＳＴＥＰ　２－１）
　一般式（ＸＶ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが好ましい。いずれにしても、一般式（ＸＶ）で示される化合物中に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。例えば、一般式（ＸＶ）においてＲ１０（ベンジル基）、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）で示される化合物の時は、加水素分解による脱保護反応が好ましい。加水素分解による脱保護反応としては、不活性溶媒中、触媒及び塩酸を加え、水素ガス存在下で行う反応が挙げられる。一般式（ＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行い、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）を脱保護後、さらにその反応液に塩酸を加え、水素ガスの存在下で反応を行い、Ｒ１０（ベンジル基）を脱保護し、一般式（１）で示される化合物を得る方法も、特に好ましい脱保護方法として挙げられる。
　不活性溶媒としては、メタノール、又はエタノールなどのアルコール類を単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、エタノールが好ましい。触媒としてはパラジウム炭素粉末が好ましい。
　触媒の使用量としては、一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して２～４０重量％が好ましい。塩酸の使用量としては、一般式（ＸＶ）で示される化合物に対して０．１５～３倍モルが好ましい。用いる水素ガスの圧力としては、常圧又は加圧下が好ましい。反応温度は２０℃～加熱還流が挙げられ、３０～６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間～２４時間が挙げられ、０．５～１０時間が好ましい。
　工程２－２（ＳＴＥＰ　２－２）
　一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。好適な例として、上記の酸性条件下での脱保護反応を行うか、上記の加水素分解による脱保護反応を単独で用いるか、或いは組み合わせて用いることが挙げられる。いずれにしても、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物に存在する各種の保護基に対して適切な脱保護反応を選択すればよい。例えば、加水素分解による脱保護反応は、前記の工程２－１で例示した方法などが挙げられる。
　工程２－３（ＳＴＥＰ　２－３）
　国際公開番号ＷＯ２００３／０３５６２０号の記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、又はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、若しくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又はボランなどが挙げられる。
　特別に不斉還元を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＶ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。
　光学活性体を得る手法としては、ラセミ混合物を樟脳スルホン酸やマンデル酸などの光学活性な酸との付加塩とした後、分別結晶化することにより光学活性体に分離する手法が挙げられる。また、市販の光学分割用カラムを用いても分離する手法も挙げられる。或いは、不斉還元を行う手法も挙げられる。不斉還元反応としては、例えばＷＯ２０００／５８２８７に記載されている方法、すなわち、不斉還元の触媒の存在下に水素供給化合物と共に不斉還元を行う方法などが挙げられる。
　工程２－４（ＳＴＥＰ　２－４）
　一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モル使用することが例示され、０～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ）で示される化合物＝０．２～５倍モルが好ましく、特に好ましくは０．５～２倍モルである。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、０～８０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、２～２０時間が好ましい。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
　工程２－５（ＳＴＥＰ　２－５）
　一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式（ＸＶ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール類、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、２－プロパノールが好ましい。
　一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物／一般式（ＸＩＸ）で示される化合物＝０．２～５倍モルであることが好ましく、０．７５～１．５倍モルがより好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、６０℃～加熱還流が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、１２～４８時間が好ましい。
　必要に応じてルイス酸触媒を加えてもよい。
　工程２－６（ＳＴＥＰ　２－６）
　一般式（ＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸ）で示される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが例示される。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量は一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して０～１０倍モル使用することが例示され、０～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物と一般式（ＸＸ）で示される化合物のモル比は、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物／一般式（ＸＸ）で示される化合物＝０．２～５倍モルが挙げられ、０．５～２倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、０～８０℃が好ましい。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、２～２０時間が好ましい。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
　このようにして得られる本発明の「化合物１」及びそれぞれの原料化合物、中間体は抽出、蒸留、クロマトグラフィー、結晶化などの常法に従って単離精製することができる。
　スキーム１又は２において用いられる化合物のうち、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）で示される化合物は、スキーム３～スキーム７に示す方法により得ることができる。下記スキーム３～スキーム７中、「ＳＴＥＰ」とは前記の定義の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　スキーム３においては、各一般式中、Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｘ１は前記の定義の通りであり、塩素原子が好ましい。
　工程３－１（ＳＴＥＰ　３－１）
　例えば和光純薬工業株式会社などから商業的に入手可能である３－アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）と和光純薬工業株式会社などから商業的に入手可能であるメタンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）が得られる。
　不活性溶媒としては、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルなどが挙げられる。塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジンなどの有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量としては、３－アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）に対して１～６倍モルが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。メタンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩ）の使用量としては、３－アミノアセトフェノン（ＸＸＩ）に対して、通常１～６倍モルが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。反応温度は－１０～６０℃が挙げられ、－１０～３０℃が好ましい。反応時間は０．１～４８時間が挙げられ、０．２～２４時間が好ましい。
　工程３－２（ＳＴＥＰ　３－２）
　化合物（ＸＸＩＩＩ）のスルホンアミド基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことにより一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物が得られる。好適な例として、Ｒ１１がベンジル基のときは化合物（ＸＸＩＩＩ）とベンジル化剤を不活性溶媒中、塩基及び触媒を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、アセトンなどのケトン系溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ベンジル化剤としては、ヨウ化ベンジル、臭化ベンジル、又は塩化ベンジルなどが挙げられ、塩化ベンジルが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。触媒はヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、ヨウ化ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して１～５倍モルが好ましい。触媒の使用量は化合物（ＸＸＩＩＩ）に対して０．００５～０．０５倍モルが好ましい。反応温度は０～加熱還流が挙げられ、５０℃～１００℃が好ましい。反応時間は１～２４時間が好ましい。
　工程３－３（ＳＴＥＰ　３－３）
　一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤を加え、必要に応じてさらにメタノールを加えて反応させることにより、一般式（ＸＸ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化剤としては、塩素ガス、臭素ガス、又は塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化スルフリルが好ましい。
　ハロゲン化剤の使用量としては、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して１～２倍モルが好ましい。メタノールの使用量としては、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物に対して０倍～５倍モルが挙げられ、０．１～２倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～５０℃が好ましい。反応時間はハロゲン化剤、メタノールの滴下時間も含めて１～１０時間が好ましい。
　工程３－４（ＳＴＥＰ　３－４）
　一般式（ＸＸ）で示される化合物を有機溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物が得られる。
　有機溶媒としては、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒が例示される。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが例示される。
　特別に不斉還元反応を行わない限り、本還元反応で得られる一般式（ＸＸＶ）で示される化合物はラセミ混合物として得られる。
　光学活性体を得る手法としては、不斉還元反応を行う手法が挙げられる。不斉還元反応は、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２６巻、２３～６８頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことができる。好適な例として、一般式（ＸＸ）で示される化合物を有機溶媒中、水素源存在下、触媒を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　有機溶媒としては、メタノール、エタノール、若しくは２－プロパノールなどのアルコール溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、又はクロロホルムなどのハロゲン系炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、ジクロロメタンが好ましい。水素源としては、水素ガス、又はギ酸－トリエチルアミン錯体などが挙げられ、ギ酸－トリエチルアミン錯体が好ましい。触媒としては、アレーン－キラルジアミン－ルテニウム（ＩＩ）錯体などが挙げられ、［（ｓ，ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］－ｐ－シメン－ルテニウム錯体、［（ｓ，ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミン］－メシチレン－ルテニウム錯体が例示される。
　ギ酸－トリエチルアミン錯体の使用量としては、ギ酸のモル数を基準にして一般式（ＸＸ）で示される化合物に対して１～１０モル倍が好ましい。ギ酸－トリエチルアミン錯体の比としては、トリエチルアミンに対してギ酸は１～１０モル倍が好ましい。触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物／触媒量＝Ｓ／Ｃ＝１０～１００００モル倍が挙げられ、Ｓ／Ｃ＝１００～１０００モル倍が好ましい。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、２０℃～加熱還流が好ましい。反応時間はギ酸－トリエチルアミン錯体の滴下時間を含めて０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５時間～１２時間が好ましい。
　工程３－５（ＳＴＥＰ　３－５）
　一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、水、メタノール、若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、２－ブタノン、ジメチルスルホキシド、若しくはアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液、若しくはカリウムｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミン等の有機第３級アミンが挙げられる。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。反応温度は－４０℃から加熱還流が挙げられ、－１０～５０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、２～２０時間が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　スキーム４における各一般式中、Ｒ１１は前記の定義の通りであり、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１２は前記の定義の通りであり、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基が好ましい。Ｒ１３は前記の定義の通りであり、水素原子、ベンジル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。Ｒ１４は前記の定義の通りであり、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又は臭素原子が好ましい。Ｘ1は前記の定義の通りであり、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、ヨウ素原子が好ましい。一般式（ＸＩ）で示される化合物のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の組み合わせとしては、Ｒ１１（ベンジル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ベンジル基）；又はＲ１１（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１２（トリエチルシリル基）、Ｒ１３（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）が好ましい。
　工程４－１（ＳＴＥＰ　４－１）
　スキーム３に記載の製造方法等にて得ることができる一般式（ＸＸＶ）で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行うことで、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得ることができる。好適な例としては、一般式（ＸＸＶ）で示される化合物を不活性溶媒下、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾールなどが挙げられる。シリル化剤としては、トリエチルクロロシラン、又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。
　工程４－２（ＳＴＥＰ　４－２）
　国際公開番号ＷＯ２００３／０３５６２０号の記載の方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物が挙げられ、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対し、０～１０倍モル使用することが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、好ましくは５０℃～加熱還流が挙げられる。反応時間は０．５～４８時間が挙げられ、好ましくは１～２４時間が挙げられる。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
　工程４－３（ＳＴＥＰ　４－３）
　一般式（ＸＩ）で示される化合物を、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、４３８～４４６頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式（ＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬とホスフィン類を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。ハロゲン化試薬としては、四塩化炭素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、四塩化炭素、又はＮ－ヨードスクシンイミドなどが挙げられるが、Ｎ－ブロモスクシンイミドが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はｎ－ブチルホスフィンなどが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
　また、一般式（ＸＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加え、ハロゲン化試薬と反応させることにより一般式（ＸＩＩ）で示される化合物が得ることもできる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、又は臭化チオニルなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミンなどが挙げられる。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが挙げられ、１～１０倍が好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　スキーム５における各一般式中、Ｒ１０は前記の定義の通りであり、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。Ｒ１５は前記の定義の通りであり、ベンジル基が好ましい。Ｒ１６は水素原子であるか、又はアミノ基の保護基であり、アミノ基の保護基である場合にはＲ１５と同一の基であるか、或いはＲ１５に対して選択的に脱保護可能な基であることが好ましい。Ｒ１６に対してＲ１５が選択的に脱保護可能な基となる組み合わせが好ましい別の態様もある。Ｘ２は脱離基を表し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、又はメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物のＲ１５とＲ１６組み合わせとしては、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）が好ましい。一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０、Ｒ１５、Ｒ１６の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）；Ｒ１０（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）；又はＲ１０（テトラヒドロピラニル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）が好ましく、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）がより好ましい。一般式（ＸＩＸ）で示される化合物のＲ１０とＲ１５の組み合わせとしては、Ｒ１０（ベンジル基）、Ｒ１５（ベンジル基）が好ましい。
　例えば、一般式（ＸＸＶＩＩ）において、Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（ベンジル基）で示される化合物；Ｒ１５（ベンジル基）、Ｒ１６（水素原子）で示される化合物；Ｒ１５（水素原子）、Ｒ１６（水素原子）で示される化合物等が東京化成工業（株）などから入手可能である。
　工程５－１（ＳＴＥＰ　５－１）
　一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びスルホニル化試薬を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、又はテトラヒドロフランなどのエーテル類を単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくは１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミン、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物が挙げられる。スルホニル化試薬としては、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、又はメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
　スルホニル化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～２倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～２倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃以上～加熱還流が挙げられ、－１０～５０℃が好ましい。反応時間は通常０．１～２４時間が挙げられ、試薬の滴下時間も含めて１～１０時間が好ましい。
　また、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を、通常の化学文献、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１９巻、４３８～４４６頁に記載の方法、あるいはその参考文献などに記載の方法に準じて行って、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることもできる。好適な例として、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬及びホスフィン類を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、四塩化炭素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、又はＮ－ヨードスクシンイミドなどが挙げられる。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はｎ－ブチルホスフィンなどが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
　さらに別法として、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を不活性溶媒中、必要に応じて塩基を加え、ハロゲン化試薬と反応させて、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることもできる。
　不活性溶媒としては、ジクロロメタン、若しくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はベンゼン、若しくはトルエンなど炭化水素系溶媒類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭化チオニル、又は三臭化リンなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセンなどの有機第３級アミンなどが挙げられる。
　ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが挙げられ、１～１０倍が好ましい。反応温度は－１０℃～加熱還流が挙げられ、－１０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．５～１２時間が好ましい。
　工程５－２（ＳＴＥＰ　５－２）
　一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物が得られる。
　不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液、若しくはカリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属化合物、又はピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ〔５，４，０〕－ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第３級アミンが挙げられる。
　塩基の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対し、１～１０倍モル使用することが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルであることが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。反応温度は－２０℃以上～加熱還流が挙げられ、０～６０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、好ましくは試薬の滴下時間も含めて２～２４時間が挙げられる。
　反応の進行が遅い場合、必要に応じて一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物に対して０．１～１．５倍モルのヨウ化カリウム、又はヨウ化ナトリウムなどの触媒を加えてもよい。
　工程５－３（ＳＴＥＰ　５－３）
　一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて、Ｒ１０、Ｒ１５に対してＲ１６の脱保護反応を選択的に行えばよい。また、Ｒ１０、Ｒ１６に対してＲ１５の脱保護反応を選択的に行う別の態様もある。例えば、一般式（ＸＸＩＸ）においてＲ１５とＲ１６が共にベンジル基である場合、Ｒ１５又はＲ１６のベンジル基が選択的に片方だけ脱保護される条件が挙げられる。その条件としては、不活性溶媒中、常圧又は加圧下の水素ガス存在下、触媒、塩酸を加えて反応を制御しながら行って、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を得る方法が挙げられる。
　不活性溶媒としては、メタノール、又はエタノールのアルコール系溶媒が挙げられ、エタノールが好ましい。触媒としては、パラジウム炭素粉末が好ましい。
　触媒の使用量としては、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して１～４０重量％が挙げられ、５～４０重量％が好ましい。塩酸の使用量としては、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物に対して０．０５～３倍モルが挙げられ、０．１～１倍モルが好ましい。反応温度は０～６０℃が挙げられ、０℃～４０℃が好ましい。反応時間は０．１時間～２４時間が挙げられ、０．１～１２時間が好ましい。
　一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、スキーム６に記載の方法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　スキーム６における各一般式中、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６は前記の定義と同義である。
　工程６－１（ＳＴＥＰ　６－１）
　一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物とを、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物を加えて反応させることにより、一般式（ＸＸＩＸ）で示される化合物を得ることができる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類が挙げられ、トルエン、又はテトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン、又はトリブチルホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド、又は１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルカルボキサミドなどが挙げられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミドが好ましい。
　ホスフィン類の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。アゾ化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物の使用量としては、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０倍モルが挙げられ、１～５倍モルが好ましい。反応温度は通常は－２０℃～加熱還流が挙げられ、０～３０℃が好ましい。反応時間は１～４８時間が挙げられ、３～２４時間が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　スキーム７における各式中、Ｒ１０は前記の定義と同義であり、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、又はテトラヒドロピラニル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
　工程７－１（ＳＴＥＰ　７－１）
　東京化成工業（株）などから入手可能な化合物（ＸＸＸ）を不活性溶媒下、ヒドラジン類を加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。
　不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、１－ブタノール、若しくは２－ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタンなどのエーテル類、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどのベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、キシレンが好ましい。ヒドラジン類としては、ベンジルヒドラジン、ベンジルヒドラジン－１塩酸塩、ベンジルヒドラジン－２塩酸塩、ヒドラジン－１塩酸塩、ヒドラジン－２塩酸塩、ヒドラジン－１水和物、又はヒドラジン－水和物が挙げられ、ベンジルヒドラジン－１塩酸塩が好ましい。塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、又は炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物などが挙げられ、酢酸ナトリウムが好ましい。
　ヒドラジン類の使用量としては、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して１～５倍モルが挙げられ、１～３倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式（ＸＸＸ）で示される化合物に対して０～１０倍モルが例示され、より好ましくは１～５倍モルである。反応温度は０℃～加熱還流が挙げられ、より好ましくは５０℃～加熱還流である。反応時間は０．１時間～４８時間が挙げられ、３～２４時間が好ましい。
反応の進行が遅い場合、反応容器を封管することにより、反応系内を加圧状態で行っても良い。この場合、反応温度はその溶媒の加熱還流を越えて行うことが可能であり、加熱還流～２５０℃が挙げられ、加熱還流～２００℃が好ましい。
　「化合物１」と塩を形成している酸の種類及び付加した酸の個数を評価するには、イオン交換クロマトグラフィーで「化合物１」当たりに付加した酸の個数を計算すればよい。例えば、ＤＩＯＮＥＸ　ＩｏｎＰａｃＡＳ１４（ダイオニクス製）、内径４ｍｍ　長さ２５ｃｍ等のイオン交換クロマトグラフィー用カラムを用いてイオン交換により付加酸を解離し、電気伝導度検出器を用いて既知のイオン標準溶液のピーク面積と比較することにより酸を定量し、「化合物１」当たりの付加酸の個数を計算する方法である。
　また、元素分析による元素量の定量等の手法によっても「化合物１」と塩を形成している酸の種類及び付加した酸の個数を評価することができる。また、単一結晶であるならば、Ｘ線構造解析においても「化合物１」と塩を形成している酸の種類、酸の個数を評価することができる。
　イオンクロマトグラフィーにより測定される付加した酸の個数が各種の要因により若干の測定誤差を生じる場合があることは当業者に周知である。「化合物１」当たりの付加酸の個数は通常は±０．２個、より好ましい測定においては±０．１個の測定誤差が許容される。
　「２塩酸塩」の確認試験としては、粉末Ｘ線回折法を用いることができる。また、赤外吸収スペクトルを測定して確認に用いてもよい。より具体的には、「２塩酸塩」の粉末を用いて赤外吸収スペクトルを測定する方法が挙げられ、例えば、日本薬局方の一般試験法「赤外吸収スペクトル測定法」記載の臭化カリウム錠剤法等を選択することができる。
　「２塩酸塩」の純度を評価する手法としては、ＨＰＬＣ法における面積百分率法が簡便である。「２塩酸塩」の水分を評価する手法としては、日本薬局方の一般試験法「水分測定法」記載の容量的滴定法、電量滴定法、又は乾燥減量測定法などを用いることができるが、試料重量が少ない場合には電量滴定法を選択することが好ましい。
　製剤中に含まれる「２塩酸塩」の存在量を測定する必要がある場合には、通常はＨＰＬＣを用いることが簡便であり好ましい。例えば、「２塩酸塩」について化学的純度既知の「２塩酸塩」の標準品を用いてＨＰＬＣ法により検量線を作成し、この検量線に基づき試料中の「２塩酸塩」の存在量を定量することができる。　
　粉末Ｘ線回折スペクトル測定に用いる光学系としては、一般的な集中法光学系又は平行ビーム法光学系が例示される。用いる光学系としては特に限定されることはないが、分解能や強度を確保したい場合には集中法光学系を用いて測定することが好ましい。また、結晶の形状（針状、板状等）によって一定の方向を向いてしまう現象である配向を抑えたい場合には平行ビーム法光学系を用いて測定することが好ましい。集中法光学系の測定装置としては、ＸＲＤ－６０００（島津製作所社製）又はＭｕｌｔｉＦｌｅｘ（リガク社製）等が例示される。また、平行ビーム法光学系の測定装置としてはＸＲＤ－７７００（島津製作所社製）又はＲＩＮＴ２２００Ｕｌｔｉｍａ＋／ＰＣ（リガク社製）等が例示される。
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおける２θ値が各種の要因により若干の測定誤差を生じる場合があることは当業者に周知である。通常は±０．３°、典型的には±０．２°、より好ましい測定においては±０．１°程度の測定誤差が許容される。従って、本明細書において２θ値について「約」を付加して表現した数値については、許容し得る測定誤差を包含しうるものであることが当業者に理解されよう。
　示差走査熱量分析により得られる測定値は測定対象の結晶について固有の数値であることは当業者に周知であるが、実際の測定においては測定誤差の他、場合によって許容し得る量の不純物の混入等の原因による融点の変動が生じる可能性があることも当業者に周知である。従って、当業者は、本明細書に記載された示差走査熱量分析のピーク温度の実測値が場合によって変動し得ることを理解することができ、その変動幅が、例えば±５℃程度、典型的には±３℃程度、好ましい測定においては±２℃程度であることも理解することができる。示差走査熱量分析に用いる測定装置としては、ＰＹＲＩＳ　Ｄｉａｍｏｎｄ　ＤＳＣ（パーキンエルマー社製）、又はＤＳＣ３２００（ブルカー・エイエックスエス社製）等が例示される。
　赤外吸収スペクトル波数においても若干の測定誤差が許容されており、本明細書に記載された数値についてこのような測定誤差を含むことが許容されることは当業者に容易に理解されることである。例えば、ヨーロッパ薬局方第４版によれば、赤外吸収スペクトルによる確認試験における参照スペクトルとの比較において、波数スケールの±０．５％以内での一致を許容している。本明細書において上記判断基準に拘泥するものではないが、例えば一つの判断基準として波数スケールに対して±０．８％程度、好ましくは±０．５％程度、特に好ましくは±０．２％程度の測定誤差が許容される。
　「２塩酸塩」の熱安定性は、例えば、ガラスバイアル等に試料を密閉し、暗所において例えば４０～８０℃程度の苛酷な温度下で一定期間保存した後に、化合物１又は塩の形態の物質の性状、純度、及び水分等を測定することにより評価できる。特に保存前後における純度の変化は熱安定性の重要な指標となる。例えば、保存条件を６０℃として評価することが好ましい。
　「２塩酸塩」の吸湿性は、例えば、試料をガラス製の秤量皿に入れ、開放状態で暗所において例えば温度２５～４０℃、湿度７５～９４％程度の加湿条件下で一定期間保存した後に、化合物１又は塩の形態の物質の性状、純度、及び水分等を測定することにより評価できる。特に保存前後における水分の増加量は吸湿性の重要な指標となる。例えば、保存条件を２５℃／８４％ＲＨとして評価することが好ましい。
　「２塩酸塩」を含有する組成物において、（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド、及びその塩、並びにそれらの溶媒和物に着目し、それらの総質量を１００％とした場合に、その中に占める「２塩酸塩」の質量割合は、約５０％、約６０％、約７０％又は約８０％或いはそれ以上とすることができ、本発明の「２塩酸塩」の効果が確認されるものであればよい。例えば、当該質量割合は、約９０％若しくはそれ以上が好ましく、約９５％若しくはそれ以上がより好ましく、約９６％若しくはそれ以上がさらに好ましく、約９７％若しくはそれ以上がさらに大変好ましく、約９８％若しくはそれ以上が特に好ましく、１００％付近が特に大変好ましい。
　本発明の２塩酸塩、又はその結晶を有効成分とする医薬は、糖尿病、肥満、高脂血症、過活動膀胱、尿失禁などの予防及び／又は治療に有用である。
　つまり、本発明の２塩酸塩は、毒性が認められず医薬として有用であって、例えば、β３アドレナリン受容体アゴニスト活性を有することから、β３アドレナリン受容体関連疾患の治療及び予防に用いられる医薬として利用できる。β３アドレナリン受容体関連疾患は、本受容体により媒介される作動活性により改善され得る疾患の総称であり、例えば、過活動膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、糖尿病、肥満、高脂血症、脂肪肝、消化器系疾患（好ましくは消化器系の異常運動又は潰瘍）、うつ病、胆石、胆道運動亢進に由来する疾患等が挙げられる。特に、過活動膀胱、又は尿失禁の治療及び／又は予防のために本発明の医薬を用いることがさらに好ましく、過活動膀胱の治療のために本発明の医薬を用いることが特に好ましい。又、尿失禁の治療のために本発明の医薬を用いることが特に好ましい態様もある。国際禁制学会（ＩＣＳ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）によると過活動膀胱の定義は、「尿意切迫感を主症状とし、通常これに頻尿や夜間頻尿をともない、尿失禁の有無を問わない」としている。また、国際禁制学会によると尿失禁の定義は、「客観的に証明できる不随意の尿漏で、日常生活上・衛生上支障をきたすもの」としている。
　本発明の２塩酸塩が上記の疾患、例えば、過活動膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎などの治療及び／又は予防のために有用であることは、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７年，１２２号，１７２０－１７２４頁を参考に試験を行い、被験化合物のコモンマーモセット摘出膀胱平滑筋弛緩作用を観察することによっても確認することが可能である。
　具体的な例としては、コモンマーモセット（日本クレア株式会社）を放血致死後、開腹して膀胱を摘出し、摘出した膀胱から平滑筋標本を作製した後、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合ガスを通気した１０ｍＬのＫｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。標本に１ｇの静止張力を負荷し、３０分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度４０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌを繰り返し添加し、ＫＣｌに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度４０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を（２０分間隔で）１０倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５および１０－４ｍｏｌ／Ｌとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度１０－４ｍｏｌ／Ｌのｐａｐａｖｅｒｉｎｅを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を１００％として被験化合物濃度が１０－５および１０－４ｍｏｌ／Ｌの弛緩率（％）を算出することで膀胱平滑筋弛緩作用を評価可能である。
　同じく、本発明の２塩酸塩が上記の疾患、例えば、過活動膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎などの治療及び／又は予防のために有用であることは、例えばＴｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００３年，１７０号，６４９－６５３頁を参考に試験を行い、被験化合物のヒト摘出膀胱平滑筋弛緩作用を観察することによっても確認可能である。
　すなわち、ヒト摘出膀胱から得た平滑筋標本を９５％Ｏ２と５％ＣＯ２の混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｉｔ液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。平滑筋標本に１ｇの静止張力を負荷し、３０分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌのｃａｒｂａｃｈｏｌを繰り返し添加し、ｃａｒｂａｃｈｏｌに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌのｃａｒｂａｃｈｏｌにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を１０分間隔で１０倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、１０－９、１０－８、１０－７、１０－６、１０－５および１０－４ｍｏｌ／Ｌとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度１０－４ｍｏｌ／Ｌのｐａｐａｖｅｒｉｎｅを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を１００％として弛緩率を算出する。
　言うまでもないが、上記の試験は膀胱平滑筋弛緩作用を確認する方法の非限定的な例示であり、当該膀胱平滑筋弛緩作用は当業者に周知のいずれの方法によっても確認することができよう。
　本発明の２塩酸塩を有効成分として含有する医薬をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、又はシロップ剤等の形態で経口投与することができ、あるいは注射剤、点滴剤、坐剤、経皮又は吸収剤などの形態で非経口投与することも可能である。また、エアロゾル、ドライパウダー等の噴霧剤の形態で吸入することも好ましい投与形態として挙げられる。本発明の２塩酸塩の結晶を有効成分として含有する医薬が、固形の医薬であることも好ましい態様である。
　本発明の医薬の投与期間は特に限定されないが、治療目的に投与する場合には、各疾患の臨床症状が発現していると判断される期間を原則として投与期間として選択することができる。通常は投与を数週間から１年間継続することが一般的であるが、病態に応じてさらに継続して投与することが可能であり、あるいは臨床症状の回復後に継続投与することも可能である。さらに臨床症状が発現していなくても臨床医の判断で予防的に投与することもできる。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、例えば、一般的には成人１日あたり０．０１～２０００ｍｇの有効成分を１回から数回に分けて投与することができる。投与頻度は月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／週から３回／週、又は５回／週、若しくは連日投与である。１日投与量、投与期間、及び投与頻度も患者の年齢、体重、身体的健康度、及び治療すべき疾患やその重症度などにより、共に適宜増減させてよい。
　本発明の医薬は、本発明の医薬の予防及び／又は治療の目的以外の種々の異常や疾患に対する予防薬又は治療薬とともに投与できることは言うまでもない。
　以下、参考例、実施例、及び試験例により本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
　［参考例１a］（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド「化合物１」の合成
　国際公開ＷＯ２００３／０３５６２０号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－［３－［２－Ｎ’－ベンジル－２－（１－ベンジル－３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド５７．０５ｇ（８４．５４ｍｍｏｌ）にエタノール８１７．５ｍｌ、塩酸１４．５ｍｌ、１０％パラジウムカーボン（含水率５５％、エヌ・イー・ケムキャット製ＰＥタイプ　ＬｏｔＮｏ．２１７－０１５５５１）１１．４ｍｇを加え、系内を水素置換した。この溶液を５０℃に加温し、攪拌しながら１３時間反応させた。この反応液に水８１７．５ｍｌを加え、攪拌しながら２４．５℃まで冷却した後、パラジウムカーボンをメンブランフィルターで除去して、均一な溶液を得た。除去したパラジウムカーボンは合計２０６ｍｌの水で洗浄し、この洗浄水は先の均一な溶液と混合した。さらにこの混合溶液に水１３２８ｍｌを加えた後、攪拌しながら容量比率３対１で混合した１規定水酸化ナトリウム水溶液とエタノールの混合溶液２２２．５ｍｌを添加して、ｐＨ８．３１に調整した。この溶液を２５～２８℃で約１．５時間攪拌して結晶を析出させた後、約３時間かけて３．１℃に冷却し、析出している結晶を桐山ロートを用いてろ取した。桐山ロート上の湿結晶を合計４５０ｍｌの水で洗浄した後、この結晶を４０℃で１晩減圧して乾燥し、標題の化合物を３０．５６ｇ得た。
　［参考例１ｂ］（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド「化合物１」の合成
　国際公開ＷＯ２００３／０３５６２０号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－［３－［２－Ｎ’－ベンジル－２－（１－ベンジル－３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド１２０．０ｇ（１７７．８６ｍｍｏｌ）に１０％パラジウムカーボン（含水率５２．０７％、エヌ・イー・ケムキャット製ＰＥタイプ　ＬｏｔＮｏ．２１７－０４４３５０）２４．１ｇ、エタノール１２００ｍｌを加え、系内を水素置換した。この溶液を５９．６℃に加温し、攪拌しながら約４時間反応させた。この反応液を３４．９℃に冷却し、系内を窒素に置換した後、塩酸３１．８ｍｌを加えて、再度系内を水素置換した。この溶液を５９．０℃に加温し、攪拌しながら約５時間反応させた後、３３．０℃に冷却し、系内を窒素置換した。この反応液に水１０００ｍｌを加えた後、パラジウムカーボンをメンブランフィルターで除去して、均一な溶液を得た。除去したパラジウムカーボンは合計２４０ｍｌの水で洗浄し、この洗浄水は先の均一な溶液と混合した。さらにこの混合溶液に水１９９０ｍｌを加え、４１．４℃に加温し、１規程水酸化ナトリウム水溶液３６９ｍｌを加えて、ｐＨ８．３３に調整した。この溶液を３５～４０℃で約２時間攪拌して結晶を析出させた後、約２時間かけて５．３℃に冷却し、温度を保持しながら約１時間攪拌した後、析出している結晶を桐山ロートを用いてろ取した。桐山ロート上の湿結晶を合計２４０ｍｌの水で洗浄した後、この結晶を４０℃で１晩減圧して乾燥し、標題の化合物を６８．９４g得た。
　［参考例２］（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド１塩酸塩「１塩酸塩」の合成
　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド４００．６ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）に２－プロパノール４０ｍｌを加えて、７０℃に加温して溶解させた。この溶液に塩酸０．０９０ｍｌを添加し、攪拌しながら自然に冷却して晶析した。約２時間後、この懸濁液が１９．５℃になったところで、析出した結晶をろ取し、４０℃で約３時間、減圧で乾燥することにより標題の化合物を３９０．２ｍｇ得た。
　［実施例１ａ］（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩「２塩酸塩」の合成
　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド１．０７ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）、２－プロパノール１０ｍｌ、及び水３ｍｌの混合物に濃塩酸４７３μＬ（５．５３ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えて油浴で７０℃に加温することにより均一の溶液を得た。この温度を維持しながら、２－プロパノール７５ｍｌを約４０分かけて滴下し、結晶を析出させた。滴下終了後、そのまま１０分間攪拌し、油浴の設定温度を４０℃として１時間４０分放置した。析出した結晶をろ取し減圧で乾燥することにより標題の化合物を１．０８ｇ得た。
　［実施例１ｂ］（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩「２塩酸塩」の合成
　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド１．０１ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）に１規定塩酸５．２５ｍｌを加え、２５℃で攪拌して溶解した。この溶液を２５℃で攪拌しながら２－プロパノール３０ｍｌを滴下し、微量のＲ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩を種結晶として加えて、白色の結晶を析出させた。この懸濁液を５．１℃まで冷却した後、結晶をろ取し、４０℃で１晩減圧で乾燥することにより標題の化合物を８８２．２ｍｇ得た。
　［実施例１ｃ］（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩「２塩酸塩」の合成
　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド６３．５ｇ（１５７．０４ｍｍｏｌ）にエタノール１６５ｍｌと２規定塩酸１６５ｍｌを加え、攪拌しながら３６．１℃で溶解した。溶解液の温度を３０．２℃に調整し、約３０℃に保持しながら、攪拌下、エタノール１９０５ｍｌを約２時間かけて滴下し、結晶を析出させた。温度を保持したまま約３０分間攪拌後、約１時間かけて５．５℃まで冷却し、５℃以下で約１時間攪拌した後、結晶をろ取し、４０℃で１晩減圧で乾燥することにより標題の化合物を５５．７７ｇ得た。
　［試験例１］溶解性の測定試験
　「１塩酸塩」及び「２塩酸塩」をそれぞれ約５０ｍｇづつ精秤し、それぞれ５００ｍｇ／ｍｌとなるように各溶媒で懸濁した。この懸濁液を１０分間超音波にかけたのち、１時間室温で振とうした。次に、懸濁液の上澄みを遠心フィルター（Millipore社製 Ultrafree-MC PTFE 0.2um）を用いて遠心ろ過（１０℃、３０００ＲＰＭ、２０分）を行い、飽和溶液を調製した。各飽和溶液をＨＰＬＣで分析し、そのピーク面積から飽和溶液の濃度を算出した。結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１の結果から、「２塩酸塩」の方が「１塩酸塩」よりも顕著に溶解性が高いことが分かった。
　［試験例２］溶解性の測定試験
　「２塩酸塩」をそれぞれ表２に示す量を精秤し、それぞれ２０ｍＬの溶媒を加え、１時間室温で振とうした。完溶していないことを目視で確認後、遠心分離（１０℃、３０００ＲＰＭ、２０分）を行い、上澄をメンブランフィルターでろ過を行い、飽和溶液を調製した。各飽和溶液をＨＰＬＣで分析し、そのピーク面積から飽和溶液の濃度を算出した。結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　［試験例３］プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）
化合物１
　「化合物１」を内部基準物質としてテトラメチルシランを含むクロロホルム－ｄ１（重水素化溶媒）に溶かし、下記の条件；
　核磁気共鳴装置：ＪＮＭ　ＡＬ３００（日本電子製）
　発振周波数：３００ＭＨｚ
　核種：１Ｈ
にて核磁気共鳴スペクトルを測定したところ、δ（ｐｐｍ）：２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．６５－２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９－２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５０）、４．６２（１Ｈ，ｂｒ）、５．３６（１Ｈ，ｂｒ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．２０）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８３）、７．０５－７．１（２Ｈ，ｍ）、７．２－７．３（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３）、及び１２．３３（１Ｈ，ｓ）にピークを示し、それらピークの１Ｈ－１Ｈ相関は「化合物１」の構造を支持した。
　なお、核磁気共鳴スペクトルデータの標記において、Ｊは結合定数（Ｈｚ）であり、スプリッティングパターンの記号は、ｓ；ｓｉｎｇｌｅｔ
、ｄ；ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ；ｔｒｉｐｌｅｔ、ｄｄ ；ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ、ｍ；ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、ｂｒ；ｂｒｏａｄである。以下についても同じである。
　１塩酸塩
　同様に、「１塩酸塩」を内部基準物質としてテトラメチルシランを含むジメチルスルホキシド－ｄ６（重水素化溶媒）に溶かし、下記の条件；
　核磁気共鳴装置：Gemini-300（Varian社製）
　発振周波数：３００ＭＨｚ
　核種：１Ｈ
にて核磁気共鳴スペクトルを測定したところ、δ（ｐｐｍ）：２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３．０２－３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．４２－３．５０（２Ｈ，ｍ）、４．３２―４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．７９（２H，ｂｒ）、４．９８－５．０２（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２）、６．９１（１Ｈ，ｄ，J＝２．２）、７．１２－７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３０－７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）、８．９９（１H，ｂｒ）、９．２６（１Ｈ，ｂｒ）、及び９．８５（１Ｈ，ｓ）にピークを示し、それらピークの１Ｈ－１Ｈ相関は「１塩酸塩」の構造を支持した。
２塩酸塩
　同様に、「２塩酸塩」を内部基準物質としてテトラメチルシランを含むジメチルスルホキシド－ｄ６（重水素化溶媒）に溶かし、下記の条件；
　核磁気共鳴装置：ＪＮＭ　ＬＡ４００（日本電子製）
　発振周波数：４００ＭＨｚ
　核種：１Ｈ
にて核磁気共鳴スペクトルを測定したところ、δ（ｐｐｍ）：２．５２（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｂｒ）、３．２５（１Ｈ，ｂｒ）、３．４７（２Ｈ，ｂｒ）、４．４２（２Ｈ，ｂｒ）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９）、９．１８（１Ｈ，ｂｒ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒ）、及び９．８７（１Ｈ，ｓ）にピークを示し、それらピークの１Ｈ－１Ｈ相関は「２塩酸塩」の構造を支持した。
　［試験例４］質量スペクトル
　「２塩酸塩」を下記の条件により質量スペクトルを測定したところ、（ｍ／ｚ）＝４０５にプロトン化分子を検出し、その結果は「２塩酸塩」の構造を支持した。
　条件
　質量分析装置：ＪＭＳ－ＳＸ１０２（日本電子製）
　イオン化法：ＦＡＢ
　検出イオン：正イオン
　溶解溶媒：ジメチルスルホキシド
　マトリックス：ｍ－ニトロベンジルアルコール
［試験例５］示差走査熱量分析
化合物１
　「化合物１」について下記の条件により示差走査熱量分析を実施したところ、図１に示すスペクトルが得られ、１４８℃に融解ピークと思われる吸熱ピークが認められた。
　条件
　　熱量分析計：ＰＹＲＩＳ　Ｄｉａｍｏｎｄ　ＤＳＣ（パーキンエルマー製）
　　昇温条件：５０℃より毎分１０℃で２５０℃まで昇温する。
　１塩酸塩
　「１塩酸塩」について下記の条件により示差走査熱量分析を実施したところ、図２に示すスペクトルが得られ、２２０℃に融解ピークと思われる吸熱ピークが認められた。
　条件
　　熱量分析計：ＰＹＲＩＳ　Ｄｉａｍｏｎｄ　ＤＳＣ（パーキンエルマー製）
　　昇温条件：５０℃より毎分１０℃で２６０℃まで昇温する。
　２塩酸塩
　「２塩酸塩」について下記の条件により示差走査熱量分析を実施したところ、図３に示すスペクトルが得られ、２４１℃に分解ピークと思われる吸熱ピークが認められた。
　条件
　　熱量分析計：ＰＹＲＩＳ　Ｄｉａｍｏｎｄ　ＤＳＣ（パーキンエルマー製）
　　昇温条件：５０℃より毎分１０℃で３００℃まで昇温する。
　［試験例６］イオン交換クロマトグラフィー
１塩酸塩
　「１塩酸塩」について以下のイオン交換クロマトグラフィー条件で塩化物の塩数を確認したところ、（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド１分子当たり１．０個の塩化物イオンを認め、この物質が（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドに１個の塩酸が付加した塩であることが確認された。
　イオン交換クロマトグラフィー条件；
　試料濃度：１００μｇ／ｍｌ
　イオンクロマトグラフ：ダイオネクスＤＸ－５００（ダイオネクス製）
　検出器：電気伝導度検出器
　カラム：ＤＩＯＮＥＸ　ＩｏｎＰａｃＡＳ１４、内径４ｍｍ　長さ２５ｃｍ
　ガードカラム：ＤＩＯＮＥＸ　ＩｏｎＰａｃＡＧ１４、内径４ｍｍ、長さ５ｃｍ
　カラム温度：３０℃
　移動相：３．５ｍｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウムを含む１．０ｍｍｏｌ／ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液
　流量：約１．２ｍｌ／ｍｉｎ
　注入量：１０μｌ
　サプレッサー：ＡＳＲＳ－ＵＬＴＲＡ（リサイクルモード：ＳＲＳ
５０ｍＡ）
２塩酸塩
　「２塩酸塩」について、上記「１塩酸塩」の測定と同一のイオン交換クロマトグラフィー条件で塩化物の塩数を確認したところ、（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド１分子当たり２．０個の塩化物イオンを認め、この物質が（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドに２個の塩酸が付加した塩であることが確認された。
　［試験例７］粉末Ｘ線測定
化合物１
　「化合物１」について以下の条件で粉末Ｘ線を測定したところ、図４に示す回折スペクトルを得た。この粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが１２．９°、１６．３°、１９．２°、及び２４．８°の位置に主たるピークを認めた。このうち、１２．９°、１６．３°、及び２４．８°が特徴的なピークであった。また、１５．６°、１７．０°、２０．２°、２１．２°、及び２６．４°の位置にもピークを認め、１５．６°、１７．０°、及び２１．２°のうちいずれか１以上のピークも「化合物１」に特徴的なピークと判断された。さらに、８．１°、１６．０°、１８．５°、２３．９°、２８．８°、及び２９．３°の位置にもピークを認め、８．１°、１６．０°、１８．５°、２８．８°、及び２９．３°のうちいずれか１以上のピークも「化合物１」に特徴的なピークと考えることができる。
　「化合物１」は肉眼による形状観察からも結晶と判断されたが、上記粉末Ｘ線回折分析によって結晶であることが確認された。
　測定条件
　Ｘ線解析装置：ＸＲＤ－６０００（島津製作所製）
　Ｘ線源：ＣｕＫα（４０ｋＶ３０ｍＡ）
　操作モード：連続
　スキャン速度：２°／分
　走査駆動軸：θ－２θ
　走査範囲：５°－４０°
　散乱スリット：１°
　受光スリット：０．１５ｍｍ
１塩酸塩
　「１塩酸塩」について以下の条件で粉末Ｘ線を測定したところ、図５に示す回折スペクトルを得た。この粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが１６．５°、１８．０°、１８．７°、２３．９°、２４．９°、及び２５．４°の位置に主たるピークを認めた。このうち、１６．５°、１８．７°、２４．９°、及び２５．４°が特徴的なピークであった。また、１９．２°、２６．１°、２７．２°、及び３３．１°の位置にもピークを認め、２６．１°、及び３３．１°のうちいずれか１以上のピークも「１塩酸塩」に特徴的なピークと判断された。さらに、１４．２°、１７．２°、２０．２°、２１．０°、２６．８°、及び３３．６°の位置にもピークを認め、１４．２°、１７．２°、２１．０°、２６．８°、及び３３．６°のうちいずれか１以上のピークも「１塩酸塩」に特徴的なピークと考えることができる。
　「１塩酸塩」は肉眼による形状観察からも結晶と判断されたが、上記粉末Ｘ線回折分析によって結晶であることが確認された。
　測定条件
　Ｘ線解析装置：ＸＲＤ－６０００（島津製作所製）
　Ｘ線源：ＣｕＫα（４０ｋＶ３０ｍＡ）
　操作モード：連続
　スキャン速度：２°／分
　走査駆動軸：θ－２θ
　走査範囲：５°－６０°
　散乱スリット：１°
　受光スリット：０．１５ｍｍ
２塩酸塩
　「２塩酸塩」について以下の条件で粉末Ｘ線を測定したところ、図６に示す回折スペクトルを得た。この粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが１２．８°、１８．０°、２１．８°、及び２５．０°の位置に主たるピークを認めた。このうち、１２．８°、２１．８°、及び２５．０°が特徴的なピークであった。また、２１．４°、２２．２°、２３．５°、２４．６°、及び２７．２°の位置にもピークを認め、２１．４°、２２．２°、２３．５°及び２４．６°のうちいずれか１以上のピークも「２塩酸塩」に特徴的なピークと判断された。さらに、１６．８°、１７．１°、２２．５°、２６．４°、３１．１°、及び３４．６°の位置にもピークを認め、１６．８°、１７．１°、２２．５°、３１．１°、及び３４．６°のうちいずれか１以上のピークも「２塩酸塩」に特徴的なピークと考えることができる。
　「２塩酸塩」は肉眼による形状観察からも結晶と判断されたが、上記粉末Ｘ線回折分析によって結晶であることが確認された。
　測定条件
　Ｘ線解析装置：ＸＲＤ－６０００（島津製作所製）
　Ｘ線源：ＣｕＫα（４０ｋＶ３０ｍＡ）
　操作モード：連続
　スキャン速度：２°／分
　走査駆動軸：θ－２θ
　走査範囲：５°－４０°
　散乱スリット：１°
　受光スリット：０．１５ｍｍ
［試験例８］赤外吸収スペクトル
化合物１
　「化合物１」について以下の条件；
測定条件
　赤外分光光度計：ＦＴＩＲ－８３００（島津製作所製）
　測定法：臭化カリウム錠剤法
　対照：臭化カリウム錠剤
　ゲイン：ａｕｔｏ
　アパチャー：ａｕｔｏ
　最小波数：４００ｃｍ－１
　最大波数：４０００ｃｍ－１
　積算回数：４５回
　検出器：ｓｔａｎｄａｒｄ
　アポダイズ関数：Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌ
　分解：２ｃｍ－１
　ミラー速度：２．８
で赤外吸収スペクトルを測定したところ、図７に示すスペクトルを得た。この赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３２９、１２９５、１１４５、及び１１３９ｃｍ－１の位置に特徴的な吸収を認めた。また、３５５２、３５４１、１６３３、１１８５、及び９７４ｃｍ－１の位置にも吸収を認め、これらのうちのいずれか１以上の吸収は「化合物１」の特徴的な吸収と考えることができる。
　１塩酸塩
　「１塩酸塩」について、上記「化合物１」の測定と同一の測定条件で赤外吸収スペクトルを測定したところ、図８に示すスペクトルを得た。この赤外吸収スペクトルにおいて、波数１３１５、１２９０、１１８４、及び１１４４ｃｍ－１の位置に特徴的な吸収を認めた。また、３５５９、３２３９、２９５８、２９３３、２７８３、１６２７、１４３２、１４０６、及び５１４ｃｍ－１の位置にも吸収を認め、これらのうちのいずれか１以上の吸収は「１塩酸塩」の特徴的な吸収と考えることができる。
　２塩酸塩
　「２塩酸塩」について、上記「化合物１」の測定と同一の測定条件で赤外吸収スペクトルを測定したところ、図９に示すスペクトルを得た。この赤外吸収スペクトルにおいて、波数１６４６、１３４１、１２８６、及び１１５０ｃｍ－１の位置に特徴的な吸収を認めた。また、２９７０、２７７８、２７１８、２６６４、１５９１、１４０８、１２０１、９６４、及び８０６ｃｍ－１の位置にも吸収を認め、これらのうちのいずれか１以上の吸収は「２塩酸塩」の特徴的な吸収と考えることができる。
　［試験例９］血中濃度測定試験（薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の算出）
「１塩酸塩」および「２塩酸塩」をそれぞれ遊離形態の「化合物１」に換算して１mg/kgの投与量となるよう腸溶性カプセル（オイドラギットLコート、5号）に充填し、雄性ビーグル犬（オリエンタル酵母）に絶食下で強制経口投与した。投与０．５、１、２、３、４、６、８、１０および２４時間後に無麻酔下で橈側皮静脈より、あらかじめヘパリンナトリウム液を通した２．５mLの注射筒（２３Ｇの注射針を装着）に約１mL採血した。採血した血液は氷冷し、遠心操作により血漿を分離した。なお、投与後６時間経過後に通常量の餌を与えた。
　LC/MS/MS法により、各血漿中の遊離形態の「化合物１」の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエア
ｖ５．０．１のＮｏｎ　Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔモデルを用いてＡＵＣを計算した。
　試験例９の結果を表３に示した。（表中、ＡＵＣｉｎｆは「ゼロから無限大まで血漿中濃度を外挿した時のＡＵＣ」、ｍｅａｎは「平均」、ＳＤは「標準偏差」（Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）、ＣＶは「変動係数」（Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｏｆ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ）である。）
以上の結果から、腸溶性カプセルを用いた経口投与においては、「２塩酸塩」の投与の場合が「１塩酸塩」の投与の場合よりもＣＶ（％）が小さく、ＡＵＣのばらつきが小さいことがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
「化合物１」の示差走査熱分析のスペクトルを示した図である。 「１塩酸塩」の示差走査熱分析のスペクトルを示した図である。 「２塩酸塩」の示差走査熱分析のスペクトルを示した図である。 「化合物１」の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した図である。 「１塩酸塩」の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した図である。 「２塩酸塩」の粉末Ｘ線回折スペクトルを示した図である。 「化合物１」の赤外吸収スペクトルを示した図である。 「１塩酸塩」の赤外吸収スペクトルを示した図である。 「２塩酸塩」の赤外吸収スペクトルを示した図である。

Claims (14)

  1. 　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩。
  2. 　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
  3. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θが、約１２．８°、２１．８°、及び２５．０°からなる群から選ばれる１以上の位置に主たるピークを有する請求項２に記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
  4. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θが、約１２．８°、１８．０°、２１．８°、及び２５．０°の位置に主たるピークを有する請求項２又は３に記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
  5. 　赤外吸収スペクトルにおいて、波数が約１６４６、１３４１、１２８６、及び１１５０ｃｍ－１の位置に主たるピークを有する請求項２～４のいずれかに記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
  6. 　示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において約２４１℃に分解ピークを有する請求項２～５のいずれかに記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
  7. 　（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドを、塩酸含有溶媒に溶解した溶液となし、必要に応じて該溶液とある種の貧溶媒とを混合することにより析出した結晶を単離する工程を含む請求項２～６のいずれかに記載の（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶の製造方法。
  8. 　請求項７に記載の製造方法によって製造可能な（Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－メチルインダゾール－６－イルオキシ）エチルアミノ］－１－ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド２塩酸塩の結晶。
  9. 　請求項１に記載の２塩酸塩を有効成分とする医薬組成物。
  10. 　請求項２～６、または８のいずれかに記載の結晶を有効成分とする医薬組成物。
  11. 　請求項１に記載の２塩酸塩の有効量を患者に投与する過活動膀胱の治療方法。
  12. 　請求項２～６、または８のいずれかに記載の結晶の有効量を患者に投与する過活動膀胱の治療方法。
  13. 　過活動膀胱の治療剤を製造するための請求項１に記載の２塩酸塩の使用。
  14. 　過活動膀胱の治療剤を製造するための請求項２～６、または８のいずれかに記載の結晶の使用。
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