NO329674B1

NO329674B1 - Tropanderivater, farmasoytiske sammensetninger og anvendelser

Info

Publication number: NO329674B1
Application number: NO20044615A
Authority: NO
Inventors: Anthony Wood; Patricia Ann Basford; Peter Thomas Stephenson; Stefan Colin John Taylor
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2004-10-26
Publication date: 2010-11-29
Also published as: IS2577B; AP2004003147A0; DK1492789T3; IS7453A; JP3793200B2; WO2003084954A1; HRP20040940A2; EA007590B1; RS88804A; TNSN04194A1; JP4571078B2; JP2005532285A; ES2263960T3; PA8570801A1; SI1492789T1; PT1492789E; PE20040082A1; AR039383A1; IL164261A0; EP1492789A1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel (I) hvori X, Y, R1, R2 og R3 er som definert ovenfor. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er modulatorer, særlig antagonister, av aktiviteten til kjemokine CCR5-reseptorer. Modulatorer av CCR5reseptoren kan være anvendelig ved behandling av forskjellige inflammasjonssykdommer og tilstander, og ved behandling av infeksjon med MV og genetisk relaterte retroviruser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tropanderivater, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse.

Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av 8-azabicyklo[3.2. ljoktanderivat, for fremstilling av et medikament, for behandling av en forstyrrelse hvori modulering av CCR5-reseptorer er implisert. Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelig ved behandling av HIV, slik som HIV-1,

og genetisk relaterte retroviale infeksjoner (og det resulterende oppnådde immunsviktsyndrom, AIDS) og inflammasjonssykdommer.

Navnet "kjemokin" er en forkortelse av "kjemotaktiske cvto kiner". Kjemokinene innbefatter en stor familie proteiner som har viktige, strukturelle trekk til felles og som har evnen til å tiltrekke seg leukosytter. Som leukosyttkjemotaktiske faktorer spiller kjemokiner en uunnværlig rolle når det gjelder å tiltrekke leukosytter til forskjellige vevstyper i kroppen, en fremgangsmåte som er esensiell for både inflammasjon og kroppens respons på infeksjon. På grunn av at kjemokiner og deres reseptorer er sentrale for patofysiologien til inflammasjons- og infeksjonssykdommer er midlene som er aktive ved modulering, foretrukket antagonisering, av aktiviteten til kjemokiner og deres reseptorer anvendelig ved terapeutisk behandling av slike inflammasjons- og infeksj onssykdommer.

Kjemokinreseptoren CCR5 er særlig viktig i sammenheng med behandlinge av inflammasjon og infeksjonssykdommer. CCR5 er en reseptor for kjemokiner, særlig for makrofage inflammasjonsproteiner (MIP) angitt MIP-la og MIP-lp, og for et protein som reguleres etter aktivering og blir normalt T-celleuttrykt og utskilt (RANTES).

Ifølge et første aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en forbindelse med formel (I)

eller et farmasøytisk askeptabelt salt eller solvat derav hvori:

X og Y er utvalgt fra CH2 og NR<4> slik at en av X og Y er CH2 og den andre er NR<4>;

R<1> og R<4> er uavhengig R5, COR<5>, C02R<5>, S02R<S> eller (Ci.6 alkylen)fenyl, hvori fenyl er substiutert med 0 til 3 atomer eller grupper utvalgt fra halogen;

R2 er fenyl substituert med 0 til 3 atomer eller grupper utvalgt fra Ci.6 alkyl eller halogen;

R3 er Ci-4 alkyl substiutert med 0 til 3 fluoratomer;

R<5> er Ci-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3.7 cykloalkyl eller tetrahydropyranyl; hvori nevnte alkyl er substituert med 0 til 3 atomer eller grupper utvalgt fra halogen eller CF3.

I et aspekt av foreliggende oppfinnelse er X CH2, NCm alkyl, NCH2fenyl, NCOCi. 4alkyl substiutert med 0 til 3 fluoratomer, NCO2C1.4 alkyl eller NSO2C1-2 alkyl.

I et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse er X CH2, NCOC1-2 alkyl substituert med 0 eller 3 fluoratomer, eller NCO2C 1.4 alkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er X CH2, NCOC1-2 alkyl ellerNC02Ci-2 alkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er Y CH2, NC1-4 alkyl, N(Ci-4 alkylen)fenyl, NCOCM alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer, NC02CM alkyl eller NS02CM alkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er Y CH2, NCm alkyl, NCF^fenyl, NCOCm alkyl substituert med 0 eller 3 fluoratomer, NCO2C1.4 alkyl eller NSO2C1-2 alkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er Y CH2, NCOC1-2 alkyl eller NCO2C1.2 alkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R<1> COR<5> eller CO2R<5> og Rs er Ci.6 alkyl substiutert med 0 til 3 fluoratomer eller C3.7 cykloalkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R<1> COR<5> eller C02R<5> hvor R<5> er Cm alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer eller C3.5 cykloalkyl substiutert med 0 til 3 fluoratomer.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R<1> COR<5> eller CO2R<5> og R<5> er Ci.3 alkyl substituert med 0 til 3 fluoratoemr eller C3.4 cykloalkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R<1> COC1-2 alkyl eller CO2C1.2 alkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R2 fenyl substituert med 0 til 3 fluoratomer.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R<2> fenyl substituert med 0 eller 1 fluoratom.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R<2> usubstituert fenyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R2 mono-fluoro-substiutert (for eksempel metasubstituert) fenyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R C1.4 alkyl.

I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er R<3> metyl.

Begrepet "alkyl" er en gruppe eller del av en gruppe inkludert rettkjedede og forgrenede grupper. Eksempler på alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl og t-butyl. Begrepet "C3.7 cykloalkyl" betyr cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. Begrepet halogen betyr fluoro, kloro, bromo eller iodo.

Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse dekker alle kombinasjoner av særlige aspekter av forbindelsen som beskrevet ovenfor, i overensstemmelse med definisjonen av forbindelsene med formel (I).

Forbindelsene med formel (I) inneholder minst to basiske sentere og egnede syreaddisjonssalter dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, klorid, bromid, iodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hydrogenfosfat, acetat, fumarat, pamoat, aspartat, besylat, karbonat, bikarbonat, camsylat, D- og L-acetat, D- og L-taartrat, esylat, mesylat, malonat, orotat, gluceptat, metylsulfat, stearat, glukuronat, 2-nafsylat, tosylat, hibenzat, nikotinat, isetionat, malat, maleat, citrat, glukonat, suksinat, sakkharat, benzoat, esylat og pamoatsalter. For gjengang på egnede salter se Berge et al, J. Pharm. Sei., 66, 1-19, 1977.

Farmasøytisk akseptable solvater av forbindelser med formel (I) eller salter derav inkluderer hydratene derav.

Også inkludert innenfor omfanget av forbindelsene med formel (I) er polymorfer derav.

Det vil være å forstå av fagmannen at forbindelser med formel (I) kan inneholde et kiralt senter, og derfor eksisterer i to eller flere stereoisomere former. Det vil videre være å forstå for fagmannen at imidazolsubstitusjon av tropanriggen kan enten være i endo- eller efcso-konfigurasjon, og det er å forstå at foreliggende oppfinnelse dekker begge konfigurasjoner. Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle individuelle stereoisomerer (for eksempel enantiomerer) av forbindelser med formel (I) og, hvis hensiktsmessig, de individuelle tautomere formene derav, sammen med blandinger, (for eksempel racemiske blandinger) derav.

Imidazolsubstitusjon på tropanringen i e«<io-konfigurasjon er foretrukket.

Separasjon av diastereomerer kan oppnås ved vanlige teknikker, for eksempel ved fraksjonkrystallasjon, kromatografi eller H.P.L.C. av en stereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et passende salt eller derivat derav. En individuell enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også fremstilles fra et korresponderende, optisk rent intermediat eller ved oppløsning, slik som ved H.P.L.C. av det korresponderende racematet ved anvendelse av et passende kiralt støttemateriale eller ved fraksjonell krystallisasjon av de diastereomere saltene dannet ved reaksjon mellom det korresponderende racematet og en passende, optisk aktiv syre eller base, hvis hensiktsmessig. Alternativt kan en individuell enantiomer av en forbindelse med formel (I) fremstilles ved anvendelse av kirale reagenser, slik som kirale katalysatorer.

Oppfinnelsen inkluderer også isotopisk merkede forbindelser med formel (I). En isotop variasjon av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav er definert som et hvori minst et atom er erstattet med et atom som har samme atomtall, men en atommasse forskjellig fra atommassen som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan innkorporeres i forbindelse med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter, solvater og derivater derav, inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor slik som <2>H, <3>H, 13C, <14>C, <15>N, 1<7>0, 1<8>0,3<1>P, 3<5>S, 18F og <36>C1, respektivt. Hvis isotope variasjoner og forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, for eksempel de hvori en radioaktiv isotop slik som <3>H eller <14>C er innkorporert, er anvendelig i legemiddel og/eller substratvevsfordelingsstudier. Tritsiert, det vil si <3>H, og karbon-14, det vil si <14>C, isotoper er særlig foretrukket for deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre kan substitusjonisotopet slik som deuterium, det vil si H, gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolitisk stabilitet, for eksempel økt in vivo-halveringstid eller reduserte doseringskrav og således kan være foretrukket under noen omstendigheter. Isotope varisjoner av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved passende tilpassing av generelle fremgangsmåter diskutert i det følgende, og fremgangsmåter illustrert i fremstilling og eksempler som følger.

Foretrukne forbindelser med formel (I) inkluderer forbindelser i eksemplene 7,13, 27, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 39,41,44/45,46,49 og farmasøytiske akseptable salter eller solvater derav.

Forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav og intermediater dertil kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte i litteraturen for fremstilling av forbindelser ved analog struktur, slik som fremgangsmåten beskrevet i WO 00/38680 og WO 01/90106, hvor begge disse publikasjonene er innbefattet heri med referanse. Særlig er reaksjonsbetingelser beskrevet i WO 01/90106 for fremstilling av forbindelser med formel (I) for forbindelser med formlene (XIV), (XIX) og (XXIV) deri egnet for anvendelse i, respektivt, fremgangsmåtene (G), (K) og (L) heri.

I de generelle fremgangsmåtene og skjemaene som følger: R<1> til R<7>, X og Y som tidligere definert med mindre annet er angitt; R8 og R<8a> i formel (III.2), fremgangsmåte

(B), er slik at gruppen

definerer ønskede Rs<->substituent, hvori pilen indikerer bindingspunktet til forbindelsen

med formel (II); Z er H eller en karboksylsyreaktiverende gruppe slik som klor eller 1H-imidazol-l-yl; EsGp er en esterdannende gruppe, slik som Ci_6 alkyl; Pg er en aminobeskyttende gruppe, slik som boe; ArLg er en utgående gruppe passene for

aromatisk nukleofil substitusjon, slik som de somer beskrevet i Jerry March, Advanced Organic Chemistry (4. utgave), Wiley Interscience, 1992, side 652 (innbefattet her i med referanse), for eksempel F, Cl, Br, OMe eller OEt; boe er t-butoksykarbonyl; DMF er N,N-dimetylformamid; DCM er diklormetan; THF er tetrahydrofuran; Lg er en utgående gruppe passende for alifatisk nukleofil substitusjon, slik som de som er beskrevet i Jerry March, ibid, side 352 (innbefattet heri med referanse), som inkluderer Cl, Br, I og sulfonestere (for eksempel tosylat, mesylat og triflat); WSCDI er l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid; DCC er N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; HOAT er l-hydroksy-7-azabenzotriazol; HOBt er 1-hydroksybenzotriazolhydrat; PyBOP® er benzotirazol-1-yloksytris(pyttolidino)fosfonum heksafluorfosfat; PyBrOP er bromo-tris-pyrrolidino-fosfonium heksafluorfosfat; og Mukaiyama's reagens er 2-klor-l-metylpyridiniumiodid.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved følgende generelle fremgangsmåter.

Ifølge et første aspekt (A) kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er R5 kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel (II)

med en forbindelse med formel (III.l), R<5>Lg (TII. 1) under kjente alkyleringsbetingelser. Hensiktsmessig blir alkyleringen utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1, trinn (i).

Ifølge en andre fremgangsmåte (B) kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er R<5 >fremstilles for å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (111.2) , R R C=0 (III.2) under kjente betingelser for reduktiv aminering. Hensiktsmessig blir den reduktive amineringen utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1, trinn (g).

Ifølge en tredje fremgangsmåte (C) kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er COR<5 >fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (111.3) :

under kjente karboksylsyre/aminkoblingsbetingelser. Hensiktsmessig blir koblingen utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1, trinn (k).

Ifølge en fjerde fremgangsmåte (D) kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er CO2R<5 >fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med haloformat med formel

(III.4)

under kjente koblingsbetingelser. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1 for fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvori R<4> er CO2R<5>.

Ifølge en femte fremgangsmåte (E) kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er CONR R fremstilles ved å omsette et amin med formel (II) med et acylimidazolid med formel (III.5).

under kjente betingelser. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1 for fremstilling av forbindelser med formel (IV) hvori R<4> er CONR<6>R<7>.

Ifølge en sjette framgangsmåte (F) kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er SO2R<5 >fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med sulfonylhallid med formel

(III.6)

under kjente betingelser.

Ifølge en anne fremgangsmåte (G) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XVII)

under kjente reduksjonsbetingelser.

Ifølge en annen fremgangsmåte (H) kan forbindelser med formel (I) fremstilles med reduktiv arninering av et aldehyd med formel (XVIII)

med et amin med formel (XIX) under kjente betingelser. Hensiktsmessig blir den reduktive amineringen utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1, trinn (g). Ifølge en annen fremgangsmåte (i) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduktiv arninering av et nitril med formel (XX)

med et amin med formel (XIX) under kjente betingelser. Hensiktsmessig blir den reduktive arninering utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1, trinn (g).

Ifølge en annen fremgangsmåte (J) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved alkylering av et amin med formel (XIX) eller et salt derav med en forbindelse med

(XXI)

under kjente betingelser. Hensiktsmessig blir alkyleringen utført under betingelser beskrevet i det følgende i forbindelse med skjema 1, trinn (i). Ifølge en anne fremgangsmåte (K) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved asymmetrisk reduksjon av en forbindelse med formel (XXII) under kjente reduksjonsbetingelser. Ifølge en annen fremgangsmåte (L) kan forbindelser med formel (I) hvori R<1> er COR<5 >fremstilles fra aminene med formel (II), eller et metallsalt derav (det vil si deprotonert form), ved reaksjon ved en ester med formel (XXIII)

under kjente betingelser.

Ifølge en annen fremgangsmåte (M) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved mellomomdanning fra annen forbindelse med formel (I). Egnede mellomomdanninger inkluderer fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori X eller Y er NR<5> fra den korresponderende forbindelsen med formel (I) hvori X eller, respektivt, Y er NH. Fagmannen vil se at slik mellomomdanning lett kan utføres i henhold til fremgangsmåter direkte analogt med de som er beskrevet ovenfor under fremgangsmåtene (A) til (F) og (L).

Ifølge en annen fremgangsmåte (N) kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved avbeskyttelse av et beskyttet derivat av en forbindelse med formel (I).

Skjemaer som ytterligere illustrerer generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), og intermediater dertil, følger.

Det vil være klart for fagmannen at visse av fremgangsmåtene beskrevet i skjemaene for fremstilling av forbindelser med formel (I), eller intermediater dertil, ikke kan oppnås for noen av de mulige substituentene.

Det vil videre være klart for fagmannen at det kan være nødvendig eller ønskelig å utføre transformasjonene beskrevet i skjemaene i forskjellige rekkefølge enn det som er beskrevet, eller å modifisere en eller flere av transformasjonene, for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen med formel (I).

Det vil være videre å forstå for fagmannen at, som illustrert i skjemaene som følger, det kan være nødvendig eller ønskelig at et hvilket som helst trinn i syntesen av forbindelsene med formel (I) å beskytte en eller flere sensitive grupper i molekylet for å hindre uønskede sidereaksjoner. Spesielt kan det være nødvendig eller ønskelig å beskytte. De beskyttende gruppene anvendt for fremstilling av forbindelser med formel (I) kan anvendes på kjent måte. Se for eksempel de som er beskrevet i "Potective Groups in Organic Synthesis'" av Theodora W. Green og Peter G. M. Wuts, tredje utgave, (John Wiley and Sons, 1999), særlig kapittel 7, side 494-653 ("Protection for the Amino Grouo"), innbefatter heri med referanse, som også inkluderer fremgangsmåter for fjerning av slike grupper.

De aminobeskyttende gruppene boe, benzyloksykarbonyl, benzyl og acetyl er av særlig anvendelighet for fremstilling av forbindelser med formel (I) og intermediater dertil.

Med spesifikk referanse til skjema 1 kan transformasjonene angitt deri utføres som følger: (a) Substitusjon av en utgående gruppe på nitropyridinet med formel (XV) med et amin med formel (XIV) blir hensiktsmessig utført under nærvær av en base, slik som et amin, (for eksempel trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin) eller et alkalimetallkarbonat (for eksempel natriumkarbonat eller kaliumkarbonat); i et løsemiddel slik som alkohol (for eksempel metanol eller etanol), et nitril (for eksempel acetonitril) eller et amid (for eksempel DMF) og ved fra omgivelsestemperatur til hevet temperatur (for eksempel opptil 120°C). (b) Et imidazopyridin med formel (XI) kan fremstilles ved reduksjon og in sita-cyklisering av et amino-nitropyridin med formel (XIT). Reduksjonen blir hensiktsmessig utført under nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som jernpulver; et løsemiddel slik som karboksylssyre (for eksempel eddiksyre) og fra omgivelsestemperatur til 120°C. Cyklisering av intermediatamino-aminopyridinet blir hensiktsmessig utført ved tilsetting av et anhydrid med formel (XII) og ved hevet temperatur (for eksempel ca 140°C). (c) Reduksjon av et imidazopyridin med formel (XI) til et imidazopiperidin med formel (X) blir hensiktsmessig utført ved katalytisk hydrogenering under nærvær av en passende katalysator, slik som en overgangsmetallkatalysator, for eksempel platina (for eksempel platinaoksid) eller palladium (for eksempel palladiumhydroksid eller palladium på karbon) katalysator; i et løsemiddel, slik som i en alkohol (for eksempel metanol eller etanol) eller en karboksylsyre (for eksempel eddiksyre); ved omgivelsestemperatur til hevet temperatur (for eksempel til 80°C; og ved et hevet trykk, slik som fra 150 til 500 kPa ved hydrogen (for eksempel 400 kPa hydrogen). (d) Imidazolpiperidinet med formel (X) kan beskyttes ved reaksjon med benzylhalid, slik som benzylbromid eller benzylklorid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsemiddel, slik som et alkohnol (for eksempel etanol) eller et haloalkan (for eksempel DCM) og ved romtemperatur. (e) I et alternativ til trinnet (c) og (d), blir et imidazopyridin med formel (XI)

behandlet med det benzylhalid, slik som benzylbromid, for å gi et kvarternært intermediat, som reduseres under kjente betingelser. Hensiktsmessig blir

benzylbromid tilsatt til en imidazopyridin med formel (XI) under nærvær av et løsemiddel slik som en alkohol (for eksempel etanol) eller haloalkan (for eksempel DCM) og ved omgivelsestemperatur for å gi et kvartærnært intermediat, som deretter reduseres med tilsetting av et alkali metallhalid, slik som natriumborhydrid, under betingelser ved redusert temperatur (for eksempel ca -70°C). (f) Hvor den beskyttende gruppen er en acetylbeskyttende gruppe eller lignende gruppe blir dens fjerning hensiktsmessig utført ved behandling med en base, slik som en alkalimetallhydroksid (for eksempel natrium eller kaliumhydroksid) eller en syre, slik som en uorganisk syren (for eksempel saltsyre) og ved hevet temperatur slik som fra 60-100°C. (g) Forbindelser med formel (VI) fremstilles ved reduktiv arninering av et aldehyd ved formel (VIII) ved et amin med formel (VII). Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved nærvær av en syre, slik som en organisk syre (for eksempel eddiksyre); i et løsemiddel, slik som en eter (for eksempel THF) eller et haloalkan (for eksempel DCM); ved anvendelse av et alkalimetall hydridreduksjonsmiddel, slik som natrium triacetoksyborhydrid, natrium cyanoborhydrid eller natrium borhydnd og ved omgivelsestemperatur. (h) Der beskyttelsen under trinn (d) utføres ved hjelp av en benzylgruppe blir dens fjerning hensiktsmessig utført ved overføringshydrogenering ved anvendelse av en passende hydrogenkilde, slik som ammoniumformat, over en overgangsmetallkatalysator, slik som en palladiumkatalysator (for eksempel palladium på karbon eller palladiumhydroksid på karbon), i et løsemiddel slik som en alkohol (for eksempel etanol) og med hevet temperatur, slik som ved ca 60°C. (i) Når R<4> er R<5> blir forbindelser med formel (IV) fremstilt fra aminer med formel (V) ved alkylering med en forbindelse med formel (III.l). Hensiktsmessig blir alkyleringen utført i et passende løsemiddel slik som et haloalkan (for eksempel DCM), alkohol (for eksempel etanol) eller eter (for eksempel THF); eventuelt under nærvær av en base slik som trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin;

og ved fra omgivelsestemperatur til hevet temperatur (for eksempel refluks).

(j) Hvor den beskyttende gruppen er en bocbeskyttende gruppe blir dens fjerning hensiktsmessig utført under nærvær av en syre, slik som en uorganisk syre (for eksempel vannfri HC1) eller trifluoreddiksyre; i et passende løsemiddel slik som en ester (for eksempel etylacetat), haloalkan (for eksempel DCM) eller eter (for eksempel THF) og fra 0°C til omgivelsestemperatur.

(k) Forbindelser med formel (I) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (II) i henhold til fremgangsmåten (A)- (F), og (L), som beskrevet ovenfor.

Med referanse til fremgangsmåte (C) blir syre/aminkoblingen hensiktsmessig utført ved anvendelse av et syreklorid med formel (III.3); et overskudd av en syreakseptor slik som trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin; et løsemiddel slik som et haloalkan (for eksempel DCM) eller en eter (for eksempel THF) og ved omgivelsestemperatur.

Alternativt blir syre/aminkoblingen utført ved anvendelse av en syre med formel (III.3) aktivert ved reagenser slike som WSCDI eller DCC og HOBt eller HO At; et overskudd av en syreakseptor slik som trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin; et løsemiddel, slik som et haloalkan (for eksempel DCM) eller en eter (for eksempel THF) og ved omgivelsestemperatur.

I et ytterligere alternativ blir syre/aminkoblingen utført ved anvendelse av en syre med formel (III.3); enten PyBOP, PyBrOP eller Mukaiyama's reagens; et overskudd av en syreakseptor slik som trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin; et løsemiddel slik som et haloalkan (for eksempel DCM) eller en eter (for eksempel THF) og ved omgivelsestemperatur.

Fagmannen vil forstå at en eller flere av transformasjonene beskrevet i skjema 1 kan utføres i forskjellig rekkefølge fra det som er beskrevet, eller kan modifiseres, for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen med formel (I).

I en variasjon av skjema 1, kan trinn (i) utføres under betingelser ved reduktiv arninering, slik som disse beskrevet ovenfor for trinn (g), ved anvendelse av en forbindelse med formel (III.2).

I en annen variasjon av skjema 1, kan forbindelser med formel (IV) hvori R<4> er COR<5 >fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel

(III. 3) under vanlig karboksylsyre/aminkobling slik som de som er beskrevet ovenfor under trinn (k).

I en annen variasjon av skjema 1, blir forbindelser med formel (IV) hvori R<4> er CO2R<5 >fremstilt ved å omsette en forbindelse med formel (V) med et haloformat med formel (III.4) (for eksempel et klorformat); eventuelt med en syreakseptor, slik som trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin; i et løsemiddel, slik som haloalkan (for eksempel DCM) eller en eter (for eksempel THF) og ved fra 0°C til omgivelsestemperatur.

I en annen variasjon av skjema 1, kan forbindelser med formel (IV) hvori R<4> er CONR<6>R<7> fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V) med et acylimidazolid med formel (III.5); eventuelt med en syreakseptor, slik som trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin; i et løsemiddel, slik som et haloalkan (for eksempel DCM) eller en eter (for eksempel THF) og ved fra 0°C til omgivelsestemperatur.

I en anne variasjon av skjema 1, kan forbindelser med formel (IV) hvori R<4> er SO2R<5 >fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V) med et sulfonylhalid med formel (III.6) (for eksempel et sulfonylklorid); eventuelt med en syreakseptor, slik som trietylamin eller N-etyl-N,N-diisopropylamin; i et løsemiddel, slik som et haloalkan (for eksempel DCM) og et fra 0°C til omgivelsestemperatur.

I en annen reaksjon av skjema 1, kan forbindelser med formel (I) hvori X er NR<4> og Y er CH2 fremstilles ved å erstatte i trinn (a) nitropyridinet med formel (XV) med et nitropyridin med formel (XVI)

Fagmannen vil derfor se at disse formlene i skjema 1 avledet fra formel (XV), som inkluderer formlene (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI) og (XII), er tiltenkt å omfatte de korresponderende forbindelsene avledet fra formel (XVI).

I en annen variasjon av skjema 1, kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å utføre trinnene (h) til (k) i forskjellig rekkefølge, som illustrert i skjema la som følger. Fagmannen vil se at variasjonenene diskutert ovenfor, med hensyn til R<4> og trinn (i) i skjema 1, gjelder på samme måte for R<1> og trinn (k) i skjema la. På samme måte, med referanse til variasjonen i skjema 1 diskutert akkurat ovenfor avledende fra formel (XVI), vil fagmannen se at de formler i skjema la avledet fra formel (XV), som inkluderer formel (I), (VI), (XXIV), (XXV) og (XXVI), er tiltenkt å omfatte de korresponderende forbindelsene avledet fra formel (XVI).

Videre vil fagmannen se at fremgangsmåten (A) til (F) og (L), har direkte motstykker med hensyn til fremstillingen av forbindelse med formel (I) fra en forbindelse med formel (XXIV) hvori, respektivt, R<1> er R<5>, COR<5>, C02R<5> og S02R<5>.

Forbindelser med formel (XVII), (XIX) og (XXII) har analog struktur til forbindelser med formel (I), eller intermediater dertil, og kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter.

Forbindelsene med formlene (III.l) til (III.6), (VIII), (XIII) til (XVI), (XVIII), (XX) og (XXI) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved vanlig kjemi; se for eksempel: WO 01/90106.

Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) kan lett fremstilles ved å blande sammen løsninger av en forbindelse med formel (I) og den ønskede syre. Saltet kan presipitere fra løsning, og samles opp ved filtrering eller kan utvinnes ved fordamping av løsemiddelet.

Forbindelsen med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable salter og solvater er anvendelige fordi de har farmakologisk aktivitet hos dyr, som inkluderer mennesker. Mer spesielt er de anvendelige ved behandling av forstyrrelser hvori modulering av CCR5-reseptorer er implisert. Sykdomstilstander av særlig interesse inkluderer HIV, retrovirale infeksjoner genetisk realtert til HIV, AIDS og inflammasjonssykdommer.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av respirasjonsforstyrrelser, som inkluderer vosknes respirasjons distresssyndrom (ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk, obstruktiv pulmonær sykdom, systisk fibrose, emfysem, rhinitt og kronisk sinusititt.

Andre tilstander som kan behandles er de som trigges, påvirkes eller er på annen måte korrelert med T-celletrafikkering i forskjellige organer. Det er forventet at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av slike tilstander, og særlig, men ikke begrensende til, følgende for hvilke en korrelasjon mellom CCR5 eller CCR5-kjemokiner har blitt etablert; inflammasjonsbowelsykdom, som inkluderer Crohns sykdom ogulserativ kolitt, multippel sklerose, rheumatoid artritt, graftrejeksjon, særlig, men ikke begrenset til, faste organtransplantater, slik som hjerte, lunge, lever, nyre og bukspyttkjerteltransplantater (for eksempel nyre- og lungeallografter), endometriose, type I-diabetes, renale sykdommer, slik som glomerulær sykdom, fibrose, slik som lever, pulmonær og renal fibrose, kronisk pankreatitt, inflammasjonslungetilstander, encefalititt, slik som HIV encefalititt, kronisk hjertesvikt, psoriasis, slag, traume, CNS-sykdommer, slik som AIDS-realtert demens og Alzheimers sykdom, anemi, atherosklerotisk plakk, atopisk dermatitt, kronisk pankreatitt, kreft, slik som ikke-Hodgkins lymfoma, Kaposis sarkoma, melanoma og brystkreft, og smerte, slik som mociceptiv smerte og neuropatisk smerte (for eksempel periferal neuropatisk smerte). Infeksjonssykdommer hvor modulering av CCR5-reseptoren er implisert inkluderer akutt og kronisk hepatitt B-viru (HBV) og HCV-infeksjon, bubonisk, septisemesisk og pneumonisk plakk, poksvirusinfeksjon, slik som småpoks, toksoplasmoseinfeksjon, mycobakterieinfeksjon, trypanosomal infeksjon slik som Chagas sykdom, pneumoni og cytoporidiose.

For en nylig gjennomgang av mulige applikasjoner av kjemokiner og kjemokinreseptorblokkere se Cascieri, M.A. og Springer, M. S., "Then chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (August 2000).

Anvendelsen av forbindelser med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable salter og solvater som inhibitorer av HIV-infeksjon kan demonstreres ved en hvilken som helst av en eller flere metodologier kjent i litteraturen, slik som ved anvendelse av HIV-mikrokulturundersøkelser beskrevet i Dimitrov et al., J. Clin. Micorbiol., 28, 734-737

(1990) and the pseudotyped HIV reporter assay described inn Connor et al., Virology, 206 (2) 935-44(1995).

Evnen forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable salter og solvater har når det gjelder å modulere kjemokinreseptoraktivitet demonstreres ved metodologi kjent i littereturen, slik som: ved anvendelse av undersøkelse for CCR5-binding ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 60,147-52

(1996); ved anvendelse av intracelluære kalsiummobiliseirngsundersøkelser som beskrevet av samme forfattere; og ved deres evne til å inibere binding av HIV-konvoluttprotein (gpl20) til CCR5-reseptorer ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 i EP 1 118 858 A2 (s. 85-88). Cellelinjer som uttrykker reseptoren av interesse er de som naturlig uttrykker reseptoren slik som PM-1 eller IL-2 stimulert periferale blodlymfosytter (PBL), eller en celle bearbeidet til å uttrykke en rekombinant reseptor, slik som CHO, 300.19, LI .2 eller HEK-293.

Forbindelsene med formel (I) kan administreres alene, men vil generelt administreres sammenblandet med en egnet farmasøytisk eksipient, fortynningsmiddel eller bærer utvalgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsruten og standardfarmasøytisk praksis.

For eksempel kan forbindelsene med formel (I) administreres oralt, bukalt eller sulingualt i form av tabletter, kapsler, multipartikulater, geler, filmer, ovuler, eliksirer, løsninge eller suspensjoner, som kan inneholde smaks- og fargestoffer, for umiddelbar-, forsinket-, modifisert-, vedvarende-, pulserende- eller kontrollerte frigivelsesapplikasjoner. Forbindelsene med formel (I) kan også administreres som raskt dispergerende eller raskt oppløsende doseringsformer, eller i form av en høyenergidispersjon eller som belagte partikler. Egnede formuleringer av forbindelse med formel (I) kan være i belagt eller ikke-belagt form, hvis ønskelig.

Slike faste, farmasøytiske sammensetninger, for eksempel tabletter, kan inneholde eksipienter slike som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dibasiske kalsiumfosfat, glysin og stivelse (foretrukket mais, potet eller tapiokastivelse), disintegreirngsmidler slik som natriumstivelseglykolat, krosskarmelosenatrium og visse kompiekssilikater, og granuleringsbindemidler slike som polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), sukruse, gelatin og akasia. I tillegg kan smøremidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre, glyceryl behenat og talkeum inkluderes.

En formulering av tabletten kan typisk inneholde fra 0.01 mg til 500 mg av den aktive forbindelsen mens tablettfylletvekten kan variere fra 50 mg til 1 000 mg. Eksempler på formuleringer for respektivt 5 og 10 mg tabletter er illustrert nedenfor:

<1> 0.5% vekt/vekt tilsettes forholdsvalsesammenpressing og etter maling

<*> eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav - kvantitet juster i henhold til dette også med hensyn til legemiddelaktivitet.

Tablettene fremstilles ved en standard fremgangsmåte, for eksempel ved direkte sammenpressing eller en våt eller tørr granuleringsprosess. Tablettkjernene kan belegges med passende overbelegg, slik som Opadry White/Opadry Clear, og er passende pakket (for eksempel i flasker eller blemmepakker).

Faste sammensetninger av en tilsvarende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatin eller HPMC-kapsler. Foretrukne eksipienter i dette henseende inkluderer laktose, stivelse, cellulose, melkesukker eller høymolekylvekt polyetylenglykoler. For vandige suspensjoner og/eller eliksirer, kan forbindelsene av formel (I) kombineres med forskjellige søtnings- og smaksstoffer, fargestoff, med emulgerings og/eller suspenderingsmidler og med fortynningsmidler slik som vann, etanol, propylenglykol og glycerin, og kombinasjoner derav.

Forbindelser med formel (I) kan også administreres parenteralt, for eksempel intravenøst, intra-arterialt, intrapeirtonealt, intratekalt, intraventirkulært, intrauretralt, intrasternalt, intrakranialt, intramuskulært eller subkutant, eller de kan administreres ved infusjon eller nålløse injeksjonsteknikker. For slik parenteral administrasjon blir de best anvendt i form av en steril, vandig løsning som kan inneholde antisubstanser, for eksempel nok salter eller glukose for å gjøre løsningen isoton med blod. De vandige løsningene bør være passende buffere (foretrukket til en pH på 3 til 9), hvis nødvendig. Preparatene av egnede parenterale formuleringer under sterile betingelser blir enkelt oppnådd ved standard farmasøytiske teknikker kjente for fagmannen.

For oral eller parenteral administrasjon i menneskepasienter vil de daglige doseringsnivåene av forbindelser med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable salter, solvater og derivater være fra 0.01 til 30 mg/kg (i enkle eller oppdelte doser), og vil foretrukket være i området 0.01 til 15 mg/kg. Således vil tablettene inneholde 1 mg til 0.5 g av forbindelsen for administrasjon enkelt eller to eller flere om gangen, hvis hensiktsmessig. Legen vil i hvert tilfelle bestemme den aktuelle dosen som er mest egnet for en hvilken som helst individuell pasient, og det vil variere med alder, vekt og respons for den bestemte pasienten. Doseringene ovenfor er eksempler på gjenomsnitttilfeller. Det kan selvfølgelig i enkelte tilfeller administreres høyere eller lavere doseringsområder, og dette er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Oral adminstrasjon er foretrukket. Foretrukket finner administrasjonen sted kort før en effekt er ønsket.

Forbindelsen med formel (I) kan også administreres intranasalt eller med inhalasjon, og blir hensiktsmessig levert i form av en tørrpulveirnnhalerer eller en aerosolspraypresentasjon fra en trykksatt beholder, pumpe, spray, atomiserer eller forstøver, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel, for eksempel diklorodifluorometan, triklorofiuorometan, diklorotetrafluoroetan, et hydrofluoroalkan slik som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134A [varemerkenavn] eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [varemerkenavn], karbondioksid eller annen egnet gass. I tilfelle en trykksatt aerosol kan doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å levere en oppmålt mengde. Den trykksatte beholderen, pumpen, sprayen, atomisereren eller forstøveren kan inneholde en løsning eller en suspensjon av den aktive forbindelsen, for eksempel ved anvendelse av en blanding av etanol og drivemiddelet som et løsemiddel, som ytterligere kan inneholde et smøremiddel, for eksempel sorbitan trioleat. Kapslene og beholderene (fremstilt for eksempel fra gelatin) for anvendelse i en inhalerer eller insufflator kan formuleres for å inneholde en pulverblanding av en forbindelse med formel (I), og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse.

Aerosol- eller tørrpulverformuleringer er foretrukket arrangert slik at hver oppmålte dose eller "trykk" inneholder fra 1 ug til 10 mg av en forbindelse med formel (I) for levering til pasienten. Den totale, daglige dosen med en aerosol vil være i området fra 1 ug til 20 mg som kan administreres i en enkelt dose, mer vanlig, er oppdelte doser i løpet av dagen.

Alternativt kan forbindelsen med formel (I) adminisreres i fonn av en stikkpille eller pessar, eller de kan anvendes topisk i form av en gel, hydrogel, lotion, løsning, krem, salve eller støvepulver. Forbindelsen med formel (I) kan også blir dermalt eller transdermalt administrert, for eksempel ved anvendelse av et hvitt plaster. De kan også administreres ved pulmonære eller rektale ruter.

De kan også administreres ved okulær rute, særlig for behandling av inflammasjonstilstander eller sykdommer på øyet. For oftalmisk anvendelse kan forbindelsene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert, sterilt saltvann, eller foretrukket som en løsning i isoton, pH-justert, sterilt saltvann, eventuelt i kombinasjon med et konserveirngsmiddel slik som et benzylalkoniumklorid. Alternativt kan de formuleres i en salve slik som petrolatum.

For anvendelse topisk på huden kan forbindelsen med formel (I) formuleres som en passende salve som inneholder en aktiv forbindelse løst i for eksempel en blanding med en eller flere av følgende: mineralolje, flytende petrolatum, hvite petrolatum, propylenglykol, polyoksyetylen polyoksypropylenforbindelse, emulgeringsvoks og vann. Alternativt kan de formuleres som en passende lotion eller krem, suspendert eller løst for eksempel i en blanding av en eller flere av følgende: mineralolje, sorbitan monostearat, en polyetylenglykol, flytende paraffin, polysorbat 60, cetylestervoks, cetaarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.

Forbindelser med formel (I) kan også anvendes i kombinasjon med et cyklodekstrin. Cyklodekstriner er kjent for å danne inklusjon- eller ikke-inklusjonskomplekser med legemiddelmolekyler. Dannelse av et legemiddelcyklodekstrinkompleks kan modifisere løseligheten, oppløsningshastigheten, biotilgjengeligheten og/eller stabilitetsegenskapene til et legemiddelmolekyl. Legemiddelcyklodekstrinkomplekser er generelt anvendelige for de fleste doseringsformer og administrasjonsruter. Som et alternativ til direkte kompleksering med legemiddelet, kan cyklodekstrinet anvendes som et hjelpeadditiv, for eksempel som en bærer, fortynningsmiddel eller løselighetsfremmer. Alfa-, betta- og gamma-cyklodekstriner blir mest vanlig anvendt, og egnede eksempler er beskrevet i WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 og WO-A-98/55148.

Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable salter, solvater og derivater har fordelen ved at de er mer selektive, virker raskere, er mer potente, er bedre absorbert, er mer stabile, er mer resistente overfor metabolisme, har en redusert "mateffekt", har en forbedret sikkerhetsprofil eller har andre mer ønskede egenskaper (for eksempel men hensyn til løselighet eller hygroskopisitet) enn forbindelsene i litteraturen.

Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater kan administreres alene eller som del av en kombinasjonsbehandling. Således er det inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse utførelsesformer som innbefatter koadministrasjon av sammensetninger som i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder som aktiv ingrediens ytterligere terapeutiske midler og aktive ingredienser. Slike multiple legemiddelregimer, ofte referert til som kombinasjonsbehandling, kan anvendes ved behandling og hindring av en hvilken som helst av sykdommene eller tilstandene formidlet ved eller assosiert med CCR5-kjemokinreseptormodulenng, særlig infeksjon med human immunsviktvirus, HIV. Anvendelsen av slike kombinasjoner av terapeutiske midler er særlig aktuelt med hensyn til behandling eller hindring av infeksjon og multiplikasjon av human immunsviktvirus, HIV, og relaterte patogene retroviruser hos en pasient som trenger behandling eller en med risiko for å bli en slik pasient. Evnen slike retrovirale patogener har til å utvikle seg iløpet av en relativt kort tidsperiode til stammer resistente ovenfor monoterapi som har blitt administrert i nevnte pasient er godt kjent i litteraturen.

I tillegg til påkrevd, terapeutisk efflktivitet som kan nødvendiggjøre anvendelse av

aktive midler i tillegg til CCR5-kjemokin reseptormodulerende forbindelser med formel (I), og dere farmasøytiske akseptable salter og solvater, kan det være ytterligere grunner som gjør det anbefalelsesverdig å anvende kombinasjoner av legemidler som involverer aktive ingredienser som representerer tilleggsbehandling, det vil si som komplimenterer og supplementerer funksjonen utøvet ved CCR5-kjemokinreseptormodulerende

forbindelser ifølge oppfinnelsen. Slike supplementerende, terapeutiske midler anvendt for å hjelpe til behandlingen inkluderer legemidler som, i stedet for direkte behandler eller hindrer en sykdom eller tilstand formidlet ved eller assosiert med CCR5-kjemokin reseptormodulering, behandler sykdommer eller tilstander som er et direkte resultat fra alle indirekte ledsagende grunnleggende under eller underliggende CCR5-kjemokinreseptormodulert sykdom eller tilstand. For eksempel hvor den grunnleggende CCR5-kjemokinreseptormodulerende sykdom eller tilstand er HIV-infeksjon og multiplikasjon, kan det være nødvendig, eller i det minste ønskelig, å behandle opportunistiske infeksjoner, neoplasmer og andre tilstander som opptrer som et resultat av den immunkompromitterte tilstanden til pasienten som behandles. Andre aktive midler som kan anvendes ved forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytiske, akseptable salter, solvater og derivater, for eksempel for å tilveiebringe immunstimulering eller behandle smerte og inflammasjon som ledsager den initielle og fundamentale HIV-infeksjon.

Således kan anvendelser og farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen anvendende forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater i form av monoterapi, men nevnte anvendelser og sammensetninger kan også anvendes i form av multippel terapi hvori en eller flere forbindelser med formel (I) eller deres farmasøytiske akseptable salter og solvater koadministreres i kombinasjon med ett eller flere kjente terapeutiske midler slik som de som er beskrevet i detalj ytterligere heri.

Foretrukne kombinasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer simultane eller sekvensielle behandlinger med en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en eller flere inhibitorer av HIV-protease og/eller inhibitorer av HIV-revers transkriptase, foretrukket utvalgt fra klassen av ikke-nukleosidrevers transkriptaseinhibitorer (NNRTI), som inkluderer men er ikke begrenset til, nevirapin, delavirdin og efavirenz; fra nukleosid/nukleotidinhibitorene, som inkluderer men er ikke begrenset til, zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovir og dipivoksil; og blant proteaseinhibitorene, som inkluderer men ikke er begrenset til indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir og amprenavir.

Andre midler anvendelige i de ovenfor beskrevne, foretrukne

utførelsesformkombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer gjeldende og enda ikke oppdagede legemidler fra en hvilken som helst av klassene av inhibitorer ovenfor, som inkluderer men er ikke begrenset til, FTC, PMPA, fozivudin tidoksil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, TMC120 og TMC125.

Det er også inkludert innenfor omfanget av foretukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen kombinasjoner av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, sammen med et supplementerende alternativt middel anvendt for formålet med en hjelpebehandling, hvori nevnte supplementerende terapeutiske middel innbefatter en eller flere medlemmer uavhengig utvalgt fra gruppen som består av proliferasjoninhibitorer, for eksempel hydroksyurea; immunomodulatere, for eksempel sargramostim og forskjellige former av interferon eller interferonderivater; fusjonsinhibitorer, for eksempel AMD3100, T-20, T-1249, PRO-140, PRO-542, AD-349, BB-10010 og andre kjemokine reseptoragonister/antagonister; tachykininreseptormodulatorer, for eksempel NK1-antagonister; integraseinhibitorer, for eksempel ARI77; RnaseH-inhibitorer; inhibitorer av viral transkripsjon og RNA-replikasjon; og andre midler som inhiberer viral infeksjon eller forbedrer tilstanden eller utkommet av HIV-infiserte individer gjennom forskjellige mekanismer.

Foretruken anvendelser ifølge oppfinnelsen for hindring av HIV-infeksjon eller

behandling av aviremiske og asymptomatiske subjekter potensielt eller effektivt infisert med HIV, inkluderer, men er ikke begrenset til, administrasjon av en medlem uavhengig utvalgt fra gruppen som består av (i) en forbindelse ifølge formel (I) som beskrevet heri; (ii) et NNRTI i tillegg til en forbindelse av (i); (iii) to NRTI i tillegg til en forbindelse i (i); (iv) et NRTI i tillegg til kombinasjonen av (ii); og (v) en forbindelse utvalgt fra klassen av proteaseinhibitorer anvendt i stedet for NRTI i kombinasjon med (iii) og (iv).

Foretrukne anvendelser ifølge oppfinnelsen for behandling av HIV-infiserte individer med detekterbar viremi eller abnormalt lave CD4-tellinger inkluderer ytterligere som en medlem som kan velges: (vi) behandling i henhold til (i) ovenfor i tillegg til standard anbefalte initielle regimer for behandling av etablerte HIV-infeksjoner, for eksempel se http:// hivatis. org/ trtgdlns. html. Slike standardregimer inkluderer, men er ikke begrenset til, et middel fra klassen av proteaseinhibitorer med to NRTFer; og (vii) standard anbefalte innledende regimer for behandling av etablerte HIV-infeksjoner, for eksempel se http:// hivatis. org/ trtgdlns. html, hvor enten proteaseinhibitorkomponenten eller en eller begge av NRTPene erstattes med en forbindelse ifølge formel (I) som beskrevet heri.

De foretrukne anvendelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av HIV-infiserte individer som har mislykket antiviral behandling inkluderer ytterligere som en medlem som kan velges fra: (viii) behandling i henhold til (i) ovenfor, i tillegg til standard anbefalte regimer for behandling av slike pasienter, se for eksempel http:// hivatis. org/ trtgdlns. html: og (ix) standard anbefalte innledende regimer for behandling av pasienter som har mislykket natiretroviral behandling, se for eksempel http:// hivatis. org/ trtgdlns. html, hvor enten en av proteaseinhibitorkomponentene i en eller begge av NRTFene erstattes med en forbindelse ifølge formel (I) som beskrevet heri.

Ytterligere kombinasjoner for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer en kombinasjon av en forbindelse med (I), eller et farmasøytisk askeptabelt salt eller solvat derav sammen med en annen CCR5-antagonist, slik som N-{(lS)-3-[3-(isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-ekso-8-azabicyklo[3.2.1]oct-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluorcykloheksankarboksamid; en CCR1-antagonist, slik som BX-471; en beta adrenoseptoragonist, slik som salmeterol; en kortikosteroidagonist, slik som fluticason propionat; en LTD4-antagonist slik som montelukast; en muskarinantagonise, slik som tiotropiumbromid; en PDE4-inhibitor, slik som cilomilast eller roflumilast; en COX-2-inhibitor, slik som celkoksib, valdekoksib eller rofecoksib; en alfa-2-deltaligand, slik som gabapentin eller pregabalin; et beta-interferon, slik som REBIF; en TNF-reseptormodulator, slik som TNF-alfainhibitor (for eksempel adalimumab), en HMG CoA reduktaseinhibitor slik som statin (for eksempel atorvastatin); eller en immunosuppressant slik som cyklosporin eller et makrolid slik som takrolimus.

I de ovenfor beskrevne, foretrukne utførelsesformkombinasjoner ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og andre terapeutiske aktive midler administreres i doseringsformer enten separat eller i forbindelse med hverandre, når det gjelder derees administrasjonstid, enten etterhverandre eller simultant. Således kan administrasjon av ett komponentmiddel være før, samtidig eller etterfølgende administrasjon av det andre komponentmiddelet.

Det er å foretrekke at alle referanser heri i forhold til behandling inkluderer kurativ, palliativ og profilaktisk behandling.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse:

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav;

en farmasøytisk sammensetning som inkluderer en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient, fortynningsmiddel eller bærer;

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for anvendelse som et medikament;

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for behandling av en forstyrrelse hvori modulering av CCR5-reseptorene er implisert;

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for behandling av HIV, en retiroviral infeksjon genetisk relatert til HIV, AIDS eller en inflammatorisk sykdom;

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for behandling av en respirasjonsforstyrrelse som inkluderer voksen respirasjons stressyndrom (ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv pulmunær sykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt eller kronisk sinusititt;

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for behandling av en inflammasjonsbowelsykdom, som inkluderer Crohns sykdom eller ulcerativ kolitt, multippel sklerose, rheumatoid artritt, graft rejeksjon, som inkluderer en nyre- eller lungeallograft, endometriose, type I-diabetes, en renalsvikt, kronisk pankreatitt, en inflammasjonslungesykdom eller kronisk hjertesykdom;

anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmaøsytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse hvori modulering av CCR5-reseptorer er implisert;

anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av HIV, en retroviral infeksjon genetisk relatert til HIV, AIDS eller en inflammasjonssykdom;

anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av en respirasjonsforstyrrelse som inkluderer voksen respirasjons stressyndrom (ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt eller kronisk sinusititt;

anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammasjonsbowelsykdom, som inkluderer Crohns sykdom eller ulcerativ kolitt, multippel sklerose, rheumatoid artritt, graft rejeksjon, som inkluderer et nyre- eller lungeallograft, endometriose, type-1-diabetes, en renalsykdom, kronisk pankreatitt, en inflammasjonslungesykdom eller kronisk hjertesykdom;

en fremgangsmåte for behandling av en pattedyrforstyrrelse hvori modulering av CCR5-reseptorer er imiplisert som innbefatter behandling av nevnte pattedyr med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller med et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller derivat derav; og

intermediater med formlene (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (XI), (XVII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXV) og (XXVI); de korresponderende intermediatene oppnås ved å erstatte i trinn (a) nitropyridin i formel (XV) med et nitropyridin med formel (XV) og de korresponderende avbeskyttende derivatene derav.

Oppfinnelsen er illustrert ved følgende eksempler og fremstillinger hvori følgende ytterligere forkortelser kan anvendes:

0.88 ammoniakk = konsentrert ammoniumhydroksidløsning, 0.88 SG

h = timer

min = minutter

MS = massespektrum

NMR = kjernemagnetisk resonans

Me = metyl

Eksempel 1: N-iaSVS-fa-endo-fS-benzvl-l-metvM.S.ej-tetrahvdro-aH-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid

Acetylklorid (0.3 ml, 4.20 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylamin (fremstilling 13) (1.8 g, 3.84 mmol) løst i diklormetan (30 m) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer, og løsemiddelet fjernes under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan:metanol:konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6 i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8 deretter 90 : 10 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.76 g).

'H NMR (400MHz, CDC13): 8 7.20-7.38 (10H, m), 6.42-6.48 (1H, d), 5.05-5.14 (1H, m), 4.23-4.37 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.44 (2H, s), 3.19-3.28 (2H, m), 1.82-2.02 (7H, m), 1.26-1.42 (2H, q), 1.14-1.41 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 534, [M+H]<+> 512, [M-H]<+> 510.

Funnet: C, 72.92; H, 8.06; N, 13.45. C32H41N5O. 0.75 mol H20 krever C, 73.18; H, 8.16; N, 13.33%

Eksempel 2: N-{(1 S)-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid

20% palladium på karbon (0.16 g) ble tilsatt til en løsning av N-{(lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid (eksempel 1) (0.80 g, 1.56 mmol) løst i etanol (20 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Ammoniumformat (0.40 g, 6.34 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble forsiktig refluksert i 30 minutter. Et ytterligere alikvot ammoniumformat (0.20 g, 3.17 mmol) ble deretter tilsatt, og løsningen ble forsiktig refluksert i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og filtrert i Arbocel<®> og vasket godt med etanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (92 : 8 : 0.8, i forhold til volum, forandret til 90 : 10 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.61 g).

'HNMR (400MHz, CDC13): 8 7.20-7.38 (5H, m), 6.26-6.36 (1H, d), 5.12-5.19 (1H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 3.89 (2H, s), 3.27-3.37 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.31-2.53 (5H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 1.89-2.17 (7H, m), 1.40-1.59 (4H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 444, [M+H]<+> 422, [M-H]<+> 420.

Funnet: C, 67.14; H, 8.29; N, 15.62. C25H35N50. 1.5 mol HzO krever C, 66.93; H, 8.54; N, 15.61%.

Eksempel 3: N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-acetyI-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid

Acetylklorid (0.015 ml, 0.173 mol) ble tilsatt til en løsning avN-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid (eksempel 2) (0.066 g, 0.157 mmol) løst i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (5 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSO/O, og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel løst med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 0.6, i forhold til volum, forandret til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjonere ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.069 g) som var en blanding av rotamerer.

<l>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.23-7.40 (5H, m), 6.26-6.31 (0.83H, d), 6.03-6.07 (0.17H, d), 5.18-5.24 (0.17H, q), 5.12-5.18 (0.83H, q), 4.64 (2H, s), 4.37-4.59 (1H, m), 3.80-3.85 (0.34H, m), 3.64-3.69 (1.66H, t), 3.31-3.38 (2H, m), 2.60-2.66 (0.34H, m), 2.67-2.73 (1.66H, m), 2.38-2.54 (5H, m), 2.20-2.24 (2H, t), 2.18 (3H, s), 2.02-2.17 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.93-1.99 (2H, m), 1.42-1.64 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 486, [M+H]<+> 464, [M-H]<+> 462.

Eksempel 4: N-{(1 S)-3-[3-endo-(5-isopropyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yI)-8-azabicykIo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenyIpropyl}acetamid

Eddiksyre (0.06 ml, 1.04 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazol[4,5-c]pyirdin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyl]acetamid (eksempel 2) (0.09 g, 0.21 mmol) og aceton (0.03 ml, 0.41 mmol) løst i diklormetan (5ml) under nitrogen ved romtemperatur. Natrium triacetoksyborhydrid (0.09 g, 0.42 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. En ytterligere allikvot aceton (0.03 ml, 0.41 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (0.09 g, 0.42 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og diklormetan (10 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (10 ml). De kombinerte, organiske fasene ble vasket med H2O (10 ml), tørket (MgS04) og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjonere ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.066 g).

<l>HNMR (400MHz, CDC13) 5:7.24-7.39 (5H, m), 6.26-6.45 (1H, d), 5.12-5.18 (1H, q), 4.31-4.43 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.29-3.38 (2H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.20-2.25 (2H, m), 2.03-2.12 (2H,m), 2.01 (3H, s), 1.91-2.00 (2H,m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.11-1.18 (6H, d) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 486, [M+H]<+> 464, [M-H]<+> 462.

Funnet: C, 69.93; H, 8.92; N, 14.69. C28H41N5O. lmol H20 krever C, 69.82; H, 9.00; N, 14.54%.

Eksempel 5: N-{(lS)-3-[3-endo-(2.5-dimetvl-4.5.6.7-tetrahvdro-3H-imidazof4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid

Natrium triacetoksyborhydrid (0.50 g, 2.35 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4)5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid (eksempel 2) (0.45 g, 1.06 mmol) og paraformaldehyd (0.064 g, 2.13 mmol) løst i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere alikvoter paraformaldehyd (0.064 g, 2.13 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (0.5 g, 2.35 mmol) ble tilsatt, og røring fortsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet og vandig natriunmhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og diklormetan (10 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (10 ml). De kombinerte, organiske fasene ble vasket med H2O (10 ml), tørket (MgSCU) og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (92 : 8 : 0.8, i forhold til volum, forandrende til 90 : 10 : 0.5 og deretter 90 :10 : 0.6). Produktinneholdende fraksjonere ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.10 g).

'HNMR (400MHz, CDC13) 8: 7.23-7.38 (5H, m), 6.34-6.39 (1H, d), 5.10-5.18 (1H, q), 4.35-4.44 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.31-3.38 (2H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 2.37-2.51 (8H, m), 2.19-2.25 (2H, t), 1.90-2.16 (9H, m), 1.43-1.60 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>436, [M-H]<+> 434.

Funnet: C, 69.17; H, 8.62; N, 15.43. C26H37N5O. 0.9 mol H20 krever C, 69.12; H, 8.66; N, 15.50%.

Eksempel 6: N-(aS)-3-(3-endo-r2-metvl-5-(mervlsulfonvn-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropyl)acetamid

Metansulfonylklorid (0.02 ml, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid (eksempel 2) (0.08 g, 0.19 mmol) og trietylamin (0.04 ml, 0.29 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandret til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjonere ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et rosa skum (0.065 g).

'HNMR (400MHz, CDC13) 8: 7.22-7.43 (5H, m), 6.03-6.11 (1H, d), 5.13-5.22 (1H, q), 4.38-4.48 (3H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.70-2.78 (2H, m), 2.38-2.68 (5H, m), 2.18-2.37 (2H, m), 1.90-2.17 (7H, m), 1.52-1.68 (2H, d), 1.39-1.51 (2H, m)ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 522, [M+H]<+> 500, [M-H]<+> 498.

Funnet: C, 60.68; H, 7.50; N, 13.41. C26H37N5O3S. 0.75 mol H20 krever C, 60.85; H, 7.56; N, 13.65%.

Eksempel 7: metyl-3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Metylklorformat (0.02 ml, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid (eksempel 2) (0.08 g, 0.19 mmol) og trietylamin (0.04 ml, 0.29 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjonere ble fordampet og ga tittelforbindelsen som et off-white skum (0.075 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 6: 7.22-7.40 (5H, m), 6.22-6.32 (1H, m), 5.10-5.17 (1H, m), 4.47-4.57 (2H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 3.64-3.76 (5H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.42-2.54 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.18-2.28 (2H, m), 1.92-2.15 (7H, m), 1.43-1.60 (4H,m)ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 480, [M-H]<+> 478.

Funnet: C, 65.92; H, 7.91; N, 14.20. C27H37N503. 0.75 mol H20 krever C, 65.76; H, 7.87; N, 14.20%.

Eksempel 8: N-{(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-5-propionyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid

Propionklorid (0.02 ml, 0.23 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imdazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyljacetamid (eksempel 2) (0.08 g, 0.19 mmol) og trietylamin (0.04 ml, 0.29 mmol) løst i diklrometan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet til tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.078 g) som var en blanding av rotamerer.

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.22-7.38 (5H, m), 6.28-6.36 (0.8H, d), 6.03-6.08 (0.2H, d), 5.10-5.18 (1H, q), 4.66 (2H, s), 4.37-4.43 (1H, m), 3.82-3.86 (0.4H, m), 3.64-3.73 (1.6H, t), 3.28-3.39 (2H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.32-2.52 (7H, m), 2.18-2.28 (2H, t),

2.02-2.16 (2H, m), 1.92-2.01 (5H, m), 1.47-1.64 (4H, m), 1.15-1.20 (3H, t) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 500, [M+H]<+> 478, [M-H]<+> 476.

Funnet: C, 68.72; H, 8.30; N, 14.29. C28H39N5O2. 0.75 mol H20 krever C, 68.47; H, 8.31; N, 14.26%.

Eksempel 9; N-i(lSV3-r3-endo-(5-isobutvrvl-2-metvl-4<5,6.7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid

Isobutylklorid (0.025 ml, 0.24 mol) ble tilsatt til en løsning av N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid (eksempel 2) (0.08 g, 0.19 mmol) og trietylamin (0.04 ml, 0.29 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0,6, i forhold til volum, forandret til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.078 g) som var en blanding av rotamerer.

'HNMR (400MHz, DCD13) 5: 7.22-7.38 (5H, m), 6.28-6.34 (0.9H, d), 6.03-6.09 (0.1H, m), 5.18-5.25 (0.1H, m), 5.09-5.17 (0.9H, q), 4.67 (2H, s), 4.52-4.61 (0.1H, m), 4.38-4.52 (0.9H, m), 3.79-3.86 (0.2H, m), 3.70-3.77 (1.8H, t), 3.26-3.37 (2H, m), 2.58-2.74 (2H, m), 2.35-2.50 (5H, m), 2.16-2.28 (2H, t), 2.02-2.15 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.87-1.97 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.10-1.20 (6H, d) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z ]M+Na]<+> 514, [M+H]<+>492, [M-H]<+> 490.

Funnet: C, 69.57; H, 8.53; N, 14.08. C29H41N5O2. 0.5 mol H20 krever C, 69.57; H, 8.46; N, 13.99%.

Eksempel 10: N-{(lS)-3-f3-endo-(2.5-dimetvl-4.5.6.7-tetrahvdro-3H-imidazor4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboksamid

Cyklobutylkarbonylklorid (0.03 ml, 0.26 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lS)-3-[3-endo-(2,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylamin (fremstilling 14) (0.085 g, 0.22 mmol) og trietylamin (0.04 ml, 0.29 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i en timme og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel, og rørt med en løsemiddelgradient på diklormetan: metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandret til 92 : 8 : 0.8 og deretter 90 : 10 : 1). Produktinneholdsfraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.089 g).

'HNMR (400MHz, CDC13) 8: 7.21-7.37 (5H, m), 6.01-6.07 (1H, d), 5.08-5.15 (1H, q), 4.32-4.43 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.25-3.37 (2H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 2.62-2.73 (4H, m), 2.36-2.50 (8H, m), 2.00-2.34 (8H, m), 1.82-1.99 (4H, m), 1.42-1.58 (4H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 476, [M-H]<+> 474.

Funnet: C, 71.94; H, 8.79; N, 14.46. C29H41N5O. 0.5 mol H20 krever C, 71.87; H, 8.73; N, 14.45%.

Eksempel 11: N-{(lS)-3-r3-endo-f2.5-dimetvl-4.5.6J-tetrahvdro-3H-imidazof4<5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydropyran-4-karboksamid

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.05 g, 0.26 mmol) ble tilsatt til en løsning av tetrahydropyran-4-karboksylsyre (0.03 g, 0.23 mmol), (lS)-3-[3-endo-(2,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylamin (fremstilling 14) (0.08 g, 0.20 mmol), trietylamin (0.04 ml, 0.29 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0.04 g, 0.26 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan (10 ml), mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04), og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel, rørt med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, og forandret til 92 : 8 : 0.8 og deretter 90 : 10 :1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.098 g).

<]>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.33-7.39 (2H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 5.88-5.96 (1H, d), 5.08-5.17 (1H, q), 4.35-4.43 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.26-3.44 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.27-2.44 (6H, m), 2.17-2.22 (2H, t), 2.01-2.07 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 1.43-1.56 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 506.

Funnet: C, 69.41; H, 8.63; N, 13.50. C30H43N5O2. 0.75 mol H20 krever Cd, 69.40; H, 8.64; N, 13.49%.

Eksempel 12: N-((lSV3-(3-endo-r2-metvl-5-(3.33-trifluorpropanovn-4.5,6.7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropyl)acetamid

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.05 g, 0.26 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3,3,3-trifluorpropansyre (0.027 g, 0.21 mmol), N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid (eksempel 2) (0.08 g, 0.19 mmol), trietylamin (0.04 ml, 0.29 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0.04 g, 0.26 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og deretter fordelt mellom diklormetan (10 ml) og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04), og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan: metanol (92 :8, i forhold til volum, forandret til 90 : 10,85 :15 og deretter 80 : 200). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.089 g).

'HNMR (400MHz, CDC13) 5: 7.21-7.39 (5H, m), 6.17-6.31 (1H, m), 5.10-5.18 (1H, q), 4.71 (2H, s), 4.46-4.83 (1H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.26-3.48 (4H, m), 2.70-2.76 (1.5H, m), 2.63-2.69 (0.5H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.42 (0.66H, s), 2.41 (2.33H, s), 2.20-2.37 (2H, m), 1.92-2.19 (7H, m), 1.59-1.62 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 554, [M+H]<+> 532, [M+H]<+> 530.

Funnet: C, 60.96; H, 6.80; N, 12.65. C28H36F3N5O2. 1 mol H20 krever C, 61.19; H, 6.97; N, 12.74%.

Eksempel 13: 3-endo-{8-(acetamido)-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4.5-c]pyridin-5-karboksylat

Acetylklorid (0.026 g, 0.34 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3 -(3 -fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3 -yl} -2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyirdin-5-karboksylat (fremstilling 21) (0.14 g, 0.31 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.043 g, 0.34 mmol) løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Produktet ble ekstrahert fra den organiske fasen med 2N HC1 (3x3 ml), og den vandige fasen ble gjort basisk til pH 10 ved anvendelse av 2N NaOH. Blandingen ble deretter ekstrahert i diklormetan (3x5 ml), og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (0.132 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.23-7.31 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, d), 6.88-6.97 (2H, m), 6.43-6.49 (1H, d), 5.08-5.15 (1H, m), 4.43-4.58 (2H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.58-3.68 (2H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.16-2.23 (2H, t), 1.97-2.12 (5H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 1.41-1.63 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>498, [M-H]<+> 496.

Eksempel 14: metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridin-5-karboksylat

Cyklobutylkarbonylklorid (0.04 g, 0.34 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (fremstilling 21) (0.14 g, 0.31 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.043 g, 0.34 mmol) løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Produktet ble ekstrahert fra en organiske fasen med 2N HC1 (3x3 ml), og den vandige fasen ble gjort basisk til pH 10 ved anvendelse av 2N NaOH. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (3x5 ml), og de kombinerte, organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (0.132

g)<->

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.22-7.32 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 6.87-6.99 (2H,

m), 6.04-6.16 (1H, m), 5.03-5.15 (1H, m), 4.45-4.56 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 3.57-3.75 (5H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.34-2.52 (5H, m), 1.98-2.32 (6H, m), 1.79-1.96 (4H, m), 1.40-1.67 (6H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>538, [M-H]<+> 536.

Eksempel 15: metyl 3-endo-(8-{(3S)-3-(3-fluorfenyl)-3-[(3,3,3-trifluorpropanoyl)aminopropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridin-5-karboksylat

3,3,3-trifluorpropansyre (0.043 g, 0.34 mmol), l-hydroksybenzotriazol (0.056 g, 0.37 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0.076 g, 0.4 mmol) og metyl 3-endo- {8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyirdin-5-karboksylat (fremstilling 21) (0.14 g, 0.31 mmol) ble løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet met mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Den organiske fasen ble fjernet og blandingen ble tørket (MgSCU). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (0.136

g)<.>

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.23-7.32 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, d), 6.92-6.97 (2H, m),

6.57-6.69 (1H, m), 5.14-5.22 (1H, m), 4.45-4.56 (2H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 3.60-3.72 (5H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 2.99-3.14 (2H, q), 2.56-2.62 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.18-2.28 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 1.41-1.65 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 566, [M-H]<+> 564.

Eksempel 16: Metyl 3-endo-(8-{(3S)-3-(3-fluorfenyl)-3-[(metoksykarbonyl)amino]propyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridin-5-kaboksy lat

Metyl klorformat (0.032 g, 0.34 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (fremstilling 21) (0.14 g, 0.31 mmol) løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Den organiske fasen ble fjernet og tørket (MgSCU). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (0.125 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.32-7.42 (1H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, d), 6.95-7.00 (1H, d), 6.86-6.95 (1H, t), 4.82-4.92 (1H, m), 4.36-4.60 (3H, m), 3.58-3.73 (8H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.23-3.32 (1H, m), 2.46-2.63 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.18-2.24 (2H, m), 1.92-2.18 (4H, m), 1.45-1.76 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 514, [M-H]<+> 512.

Eksempel 17: (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamat

Metyl klorformat (0.033 g, 0.35 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylamin (fremstilling 20) (0.14 g, 0.2 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.045 g, 0.35 mmol) løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumkarbonatløsning (10 ml). Produktet ble ekstrahert fra den organiske fasen med 2N HC1 (3x3 ml), og den vandige fasen ble gjort basisk til pH 10 dannes av 2N NaOH. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (3x5 ml), og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSC>4). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (0.133 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.33-7.43 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, d), 6.93-6.99 (1H, d), 6.86-6.91 (1H, t), 4.82-4.92 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.37-4.52 (1H, m), 3.56-3.66 (5H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.25 -3.36 (1H, m), 2.45-2.63 (2H, t), 2.40 (3H, s), 2.18-2.26 (2H, t), 2.15 (3H, s), 1.91-2.10 (2H, m), 1.49-1.77 (6H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 498, [M-H]<+> 496.

Eksempel 18: N-[(lS)-3-r3-endo-(5-acetvl-2-metvl-4.5.6.7-tetrahvdro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklof3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl]cyklobutankarboksamid

Cyklobutylkarbonylklorid (0.041 g, 0.35 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylamin (fremstilling 20) (0.14 g, 0.2 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.045 g, 0.35 mmol) løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml). Produktet ble ekstrahert fra den organiske fasen med 2N HC1 (3x3 ml), og den vandige fasen ble basisk til pH 10 ved anvendelse av 2N NaOH. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (3x5 ml), og de kombinerte, organiske ekstraktene ble tørket (MgS04). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.124 g) som en blanding av rotamerer.

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.22-7.29 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, d), 6.87-6.97 (2H, m), 6.09-6.13 (0.83H, d), 5.82-5.86 (0.17H, d), 5.15-5.22 (0.17H, m), 5.03-5.13 (0.83H, m), 4.62 (2H, s), 4.35-4.57 (1H, m), 3.73-3.87 (0.34H, m),3.60-3.67 (1.66H, t), 3.25-3.34 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.35-2.51 (5H, m), 2.00-2.25 (13H, m), 21.80-1.98 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m), 1.40-1.56 (2H, m) ppm.

LRMS (elekrospray): m/z [M+H]<+> 522, [M-H]<+> 520.

Eksempel 19: N-[(lSV3-r3-endo-(5-acetvl-2-metvl-4,5,6J-tetrah<y>dro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl]-3,3,3-trifluorpropanamid

3,3,3-trifluorpropansyre (0.045 g, 0.35 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (0.058 g, 0.38 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.079 g, 0.41 mmol) og(lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylamin (fremstilling 20) (0.140 g, 0.31 mmol) ble løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Den organiske fasen ble fjernet og tørket (MgSCU). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga

tittelforbindelsen som et off-white faststoff (0.136 g) som var en blanding av rotamerer.

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.22-7.33 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, d), 6.92-6.98 (2H, m), 6.66-6.72 (0.85H, d), 6.36-6.42 (0.15H, d), 5.27-5.34 (0.15H, m), 5.13-5.19 (0.85H, m), 4.61 (2H, s), 4.35-4.53 (1H, m), 3.68-3.88 (0.3H, m), 3.60-3.66 (1.7H, t), 3.25-3.37 (2H, m), 2.62-2.67 (1.7H, m), 2.53-2.61 (0.3H, m), 2.35-2.50 (5H, m), 2.17-2.25 (2H, m),

2.13 (3H, s), 2.00-2.11 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 1.56-1.65 (2H, m), 1.40-1.57 (2H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 550, [M-H]<+> 548.

Eksempel 20: N-r(lS)-3-r3-endo-(5-acetvl-2-metvl-4,5,6J-tetrahvdro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl]tetrahydropyran-4-karboksamid

Tetrahydropyran-4-karboksylsyre (0.046 g, 0.35 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (0.058 g, 0.38 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid 80.079 g, 0.41 mmol) og (1 S)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylamin (fremstilling 20) (0.14 g, 0.31 mmol) ble løst i diklormetan (16 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Den organiske fasen ble fjernet og tørket (MgSCU). Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (0.145 g) som en blanding av rotamerer.

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.22-7.35 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 6.88-7.01 (2H, m), 5.93-6.04 (0.85H, d), 5.75-5.82 (0.15 H, d), 5.16-5.25 (0.15H, m), 5.04-5.15 (0.85H, q), 4.62 (2H, s), 4.33-4.57 (1H, m), 3.92-4.02 (2H, m), 3.73-3.89 (0.3H, m), 3.60-3.71 (1.7H, m), 3.22-3.42 (4H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 2.23-2.57 (7H, m), 2.12-2.23 (5H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 1.39-1.84 (7H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 552, [M-H]<+> 550.

Eksempel 21: N-((lS)-3-(3-endo-r2-metvl-5-(3,3,3-trifluorroano<y>n-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yI]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropyl)tetrahydro-pyran-4-karboksamid

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.035 g, 0.18 mmol) ble tilsatt til en løsning av tetrahydropyran-4-karboksylsyre (0.022 g, 0.17 mmol), (lS)-3-{3-endo-[2-metyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetraydro-3H-imidazo[4,5-c] pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropylamin (fremstilling 24) (0.075 g, 0.15 mmol), trietylamin (0.03 ml, 0.22 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0.027 g, 0.18 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 18 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset med flashkromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (95 : 5 : 0.5 i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.5). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.075 g) som var en blanding av rotamerer.

<l>H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.32-7.38 (2H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 5.82-5.89 (0.85H,

d) , 5.66-5.72 (0.15H, d), 5.39-5.45 (0.15H, m), 5.11-5.17 (0.85H, q), 4.70 (1.7H, s), 4.67 (0.3H, s), 4.39-4.55 (1H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 3.72-3.80 (0.3H, m), 3.65-3.71

(1.7H, m), 3.25-3.43 (6H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 2.15-2.50 (8H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 1.64-1.84 (4H, m), 1.43-1.63 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 602, [M-H]<+> 600.

Funnet: C, 62.85; H, 7.10; N, 11.42. C32H42F3N5O3. 0.5 mol H20 krever C, 62.93; H, 7.10; N, 11.47%.

Eksempel 22: 3.3.3-trifluor-N-((lS)-3-(3-endo-r2-metvl-5-(3,3,3-trifluorroanovn-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicykIo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropyl)propanamid

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.035 g, 0.18 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3,3,3-trifluorpropansyre (0.022 g, 0.17 mmol), (lS)-3-{3-endo-[2-metyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropylamin (fremstilling 24) (0.075 g, 0.15 mmol), trietylamin (0.03 ml, 0.22 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0.027 g, 0.18 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og blandingen ble rørt i 18 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (95 : 5 : 0.5 i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.5). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.075 g) som en blanding av rotamerer. 'H NMPv (400MHz, CDC13) 8: 7.32-7.38 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 6.39-6.47 (0.8H, d), 6.08-6.18 (0.2H, d), 5.51-5.59 (0.2H, q), 5.18-5.25 (0.8H, q), 4.70 (1.6H, s), 4.66 (0.4H, s), 4.40-4.55 (1H, m), 4.06-4.16 (0.2H, m), 3.63-3.71 (1.8H, t), 3.25-3.36 (4H,

m), 3.00-3.14 (2H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.36-2.50 (5H, m), 2.18-2.35 (2H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 1.43-1.63 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]+ 600, [M-H]<+> 598.

Funnet: C, 57.51; H, 5.91; N, 11.47. C29H35F6N502. 0.25 mol H20 krever C, 57.66; H, 5.92; N, 11.59%.

Eksempel 23: N-((lSV3-(3-endo-r2-metvI-5-(3,3,3-trifluorpropanovn-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropyl)cyklobutankarboksamid

Cyklobutylkarbonylklorid (0.02 ml, 0.17 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lS)-3-{3-endo-[2-metyl-5-(3,3,3-rrifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyri 3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropylamin (fremstilling 24) (0.075 g, 0.15 mmol) og trietylamin (0.03 ml, 0.22 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (95 : 5 : 0.5, i forhold til volum, og forandrende til 92 : 8 : 0.5). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.068 g) som var en blanding av rotamerer.

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.32-7.39 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 5.86-5.93 (0.87H, d), 5.60-5.64 (0.13H, d), 5.36-5.43 (0.13H, m), 5.09-5.16 (0.87H, q), 4.72 (1.8H, s), 4.69 (0.2H, s), 4.39-4.56 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, t), 3.25-3.36 (4H, m), 2.93-3.03 (1H,

m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.34-2.52 (5H, m), 2.00-2.33 (8H, m), 1.82-2.00 (4H, m), 1.41-1.61 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M-H]<+> 570.

Funnet: C, 64.30; H, 7.11; N, 12.02. C31H40F3N5O2. 0.5 mol H20 krever C, 64.12; H, 7.12; N, 12.06%.

Eksempel 24: metyl (lSVS-tS-endo-P-metyl-S^SjS^-trifluorpropanoyl^jS^,?-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicykIo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropylkarbamat

Metyl klorformat (0.015 ml, 0.19 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lS)-3-{3-endo-[2-metyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropylamin (fremstilling 24) (0.075 g, 0.15 mmol) og trietylamin (0.03 ml, 0.22 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsforbindelsen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (95 : 5 : 0.5, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.5). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.062 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.33-7.40 (2H, m), 7.21-7.33 (3H, m), 7.04-7.18 (1H, m), 4.82-4.96 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.43-4.60 (1H, m), 3.64-3.73 (1H, t), 3.46-3.64 (4H, m), 3.39-3.47 (1H, m), 3.26-3.38 (3H, m), 2.62-2.77 (2H, m),2.49-2.59 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.19-2.30 (2H, m), 1.92-2.08 (4H, m), 1.48-1.68 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 548, [M-H]<+> 546.

Funnet: C, 60.47; H, 6.68; N, I2.45.C28H36F3N5O3. 0.5 mol H20 krever C, 60.42; H, 6.70; N, 12.58%.

Eksempel 25: metyl 3-endo-(8-{(3S)-3-[(metoksykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Metylformat (0.015 ml, 0.19 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (fremstilling 26) (0.06 g, 0.14 mmol) og trietylamin (0.03 ml, 0.22 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.5, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.058 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 6: 7.22-7.38 (6H, m), 4.87-4.94 (1H, m), 4.42-4.63 (3H, m), 3.65-3.75 (5H, m), 3.62 (3H, s), 3.41-3.47 (1H, t), 3.28-3.37 (1H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.20-2.27 (2H, m), 1.96-2.20 (4H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.48-1.69 (3H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 496, [M-H]<+>494.

Funnet: C, 64.34; H, 7.66; N, 13.79. C27H37N5O4. 0.5 mol H20 krever C, 64.26; H, 7.59; N, 13.88%.

Eksempel 26: metyl 2-metyl-3-endo-(8-{(3S)-3-fenyl-3-[(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino]propyI}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imiazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.04 g, 0.21 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3,3,3-trifluorpropansyre (0.015 ml, 0.16 mmol), metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyirdin-5-karboksylat (fremstilling 26) (0.06 g, 0.14 mmol), trietylamin (0.03 ml, 0.22 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0.03 g, 0.20 mmol) løst i diklormetan (3 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset med fiashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan: metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.6). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.071 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.28-7.36 (2H, m), 7.22-7.27 (3H, m), 6.37-6.50 (1H, d), 5.14-5.23 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.34-4.46 (1H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 2.52 (5H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.00-2,10 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 1.40-1.60 (4H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 548, [M-H]<+> 546.

Funnet: C, 59.99; H, 6.69; N, 12.49. C26H36F3N5O3. 0.75 mol H20 krever C, 59.93; H, 6.74; N, 12.48%.

Eksempel 27: metyl (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat

Metyl klorformat (0.027 ml, 0.35 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylamin (fremstilling 28) (0.125 g, 0.30 mmol) og trietylamin (0.06 ml, 0.43 mmol) løst i diklormetan (5 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer, og løsemiddel ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med løsemiddelgradient på diklormetan: metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.6). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.125 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.19-7.34 (5H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 4.82-4.92 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.40-4.53 (1H, m), 3.57-3.68 (5H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.17-2.25 (2H, m), 1.92-2.16 (7H, m), 1.43-1.66 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 480.

Funnet: C, 66.26; H, 7.87; N, 14.30. C27H37N5O3. 0.5 mol H20 krever C, 66.37; H, 7.84; N, 14.33%.

Eksempel 28: N-{(lS)-3-f3-[endo-(5-acetvl-2-metvl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklof3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3,3j3-trifluorpropanamid

Acetylklorid (0.02 g, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl l-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c]pyridin-5-karboksylat trihydroklorid (fremstilling 36) (0.125 g, 0.23 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.103 g, 0.8 mmol) oppløst i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer. Diklormetan (5 ml) ble tilsatt, og løsningen vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og saltvann (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 :0.6 og deretter 90 : 10 : 0.6). Produktinneholdende fraksjoner fordampes som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.14 g) som var en blanding av rotamerer.

'HNMR (400MHz, CDC13) 8: 7.32-7.40 (2H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 6.50-6.58 (0.85H,

d), 6.27-6.32 (0.15H, d), 5.31-5.58 (0.15H, m), 5.17-5.24 (0.85H, q), 4.64 (2H, s), 4.38-4.60 (1H, m), 3.75-3.87 (0.3H, m), 3.63-3.71 (1.7H, t), 3.30-3.39 (2H, m), 3.01-3.13

(2H, m), 2.60-2.64 (0.3H, m), 2.64-2.70 (1.7H, t), 2.37-2.52 (5H, m), 2.20-2.30 (2H, t), 2.17 (3H, s), 2.01-2.13 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, m) ppm LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 554, [M+H]<+> 532, [M-H]<+> 530.

Funnet: C, 62.24; H, 6.90; N, 13.12. C28H36F3N5O2. 0.5 mol H20 krever C, 62.21; H, 6.90; N, 12.95%.

Eksempel 29:1-endo-{8- [(3S)-3-(acetamido)-3-fenylpropy 1] -8-azabicy klo [3.2.1] okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Acetylklorid (0.02 g, 0.25 mol) ble tilsatt til en løsning av metyl l-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyirdin-5-karboksylat trihydroklorid (fremstilling 36) (0.125 g, 0.23 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.103 g, 0.8 mmol) løst i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer. Diklormetan (5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og saltvann (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04), og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (98 : 2 : 0.2, i forhold til volum, forandrnde til 97 : 3 : 0.3). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga en tittelforbindelse som et hvitt skum (0.09 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.40-7.25 (5H, m), 6.30-6.20 (1H, d), 5.20-5.10 (1H, q), 4.50-4.35 (4H, m), 3.80-3.60 (5H, m), 3.35 (2H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.50-2.40 (5H, m), 2.30-1.90 (7H, m), 1.70-1.45 (6H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 480, [M-H]<+> 478.

Eksempel 30: l-endo-(8-{(3S)-3-[(metoksykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Metyl klorformat (0.024 g, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl l-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyirdin-5-karboksylat trihydroklorid (fremstilling 36) (0.125 g, 0.23 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.118 g, 0.91 mmol) løst i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer. Diklormetan (5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og saltvann (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, i forhold til volum, forandrende til 98 : 2 : 0.2). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.07 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.40-7.10 (6H, m), 5.00-4.80 (1H, m), 4.60-4.40 (3H, m), 3.80-3.60 (8H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.80-2.65 (2H, m), 2.60-2.40 (5H, m), 2.30-1.95 (6H, m), 1.85-1.50 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 496.

Eksempel 31: l-endo-(8-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Cyklobutylkarbonylklorid (0.03 g, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat trihydroklorid (fremstilling 36)

(0.125 g, 0.23 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.118 g, 0.91 mmol) løst i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer. Diklormetan (5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og saltvann (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med

flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, i forhold til volum, forandrende til 98 : 2 : 0.2). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.08 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.20 (5H, m), 6.10-6.00 (1H, d), 5.20-5.10 (1H, q), 4.50-4.35 (3H, m), 3.80-3.60 (5H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.00 (1H, qu), 2.80-2.65 (2H, m), 2.50-1.50 (21H,m)ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 520.

Eksempel 32: Metyl 2-metyl-l-endo-(8-{(3S)-3-fenyl-3-[3,3,3-trifluorpropanoyl)amino]propyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-5-karboksylat

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.056 g, 0.3 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3,3,3-trifluorproansyre (0.022 ml, 0.25 mmol), metyl l-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl} -2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat trihydroklorid (fremstilling 36) 80.125 g, 0.23 mmol), N-etyl-N,N-diisopropylamin (0.16 ml, 0.91 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0.042 g, 0.27 mmol) løst i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer. Diklormetan (5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og saltvann (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, i forhold til volum, forandrende til 98 : 2 : 0.2). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.077 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.25 (5H, m), 6.60 (1H, d), 5.20 (1H, q), 4.50-4.35 (3H, m), 3.80-3.70 (5H, m), 3.35 (2H, m), 3.15-3.00 (2H, q), 2.80-2.60 (2H, m), 2.50-2.40 (5H, m), 2.30-1.90 (6H, m), 1.65-1.50 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 570, [M+H]<+> 548, [M-H]<+> 546.

Eksempel 33: metyl l-endo-{8-[(3S)-acetylamino)-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Acetylklorid (0.062 g, 0.79 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl l-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyirdin-5-karboksylat trihydroklorid (fremstilling 40) (0.409 g, 0.72 mmol) og trietylamin (0.33 g, 3.25 mmol) løst i diklormetan (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Løsningen ble deretter vasket med vann (10 ml), 1 N natriumhydroksidløsning (10 ml) og saltvann (10 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU) og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, i forhold til volum, forandrende til 97 : 3 : 0.3). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.24 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.30-7.25 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.80-6.50 (1H, m), 5.20-5.10 (1H, q), 4.65-4.38 (3H, m), 3.80-3.60 (5H,m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.80-1.90 (16H, m), 1.70-1.40 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 498.

Eksempler 34-43 ble fremstilt ved analoge fremgangsmåter med de som er beskrevet ovenfor. LRMS var med elektrospray.

Eksempel 44: l-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-5-karboksylat monohydrat

Natrium triacetoksyborhydrid (11.0 g, 51.9 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av N-[(lS)-l-(3-fluorfenyl)-3-oksapropyl]acetamid (fremstilling 43) (11.32 g, 54.1 mmol) og metyl l-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-5-karboksylat (fremstilling 48) (13.73 g, 45.1 mmol) i diklormetan (150 ml), og løsningen ble rørt i en time ved romtemperatur. Løsningen ble deretter vasket med vann (100 ml), saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og det resulterende hvite, faste stoffet ble løst i etylacetat (100 ml). Sakte avkjøling inkludert i krystallisering som ble fullstendiggjort ved romtemperatur over natten. Det resulterende hvite, faste stoffet ble filtrert fra og rekrystallisert fra aceton (4 ml/g) som ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (15 g).

Funnet: C, 62.80; H, 7.48; N, 13.55%; C27H37FN503 H20 krever C, 62.89; H, 7.43; N, 13.58%.

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.30-7.25 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.80-6.50 (1H, m), 5.20-5.10 (1H, q), 4.65-4.38 (3H, m), 3.80-3.60 (5H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.80-1.90 (16H, m), 1.70-1.40 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>498.

Forbindelsen i eksempel 44 fremviser et vekttap på 3.58% med omtrent 33°C og 172°C under termogravimetrisk analyse (TGA). Utviklet gassanalyse (EGA) avdekker dette vekttapet, og tilskrives utvikling av vann. Dette vannet holdes tilbake etter tørking ved 30°C/0%RH ved anvendelse av dynamisk dampsorpsjon (DVS). Således eksisterer forbindelsen i eksempel 44 som et monohydrat (1.03 mol H2O). TGA ble bestemt ved anvendelse av et TA-instrument Q50 fra omgivelsestemperatur til 300°C ved en oppvarmingshastighet på 20°C/min med heliumoverstrømmende gass. EGA ble utført ved massespektroskopi ved anvendelse av en Pfeiffer-termostat GSD 300T med heliumbærergass. DVS ble utført ved anvendelse av en SMS Ltd DVS-1.

Eksempel 45: metyl l-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat monohydrat

Tittelforbindelsen fra fremstilling 54 (184.8 g, 0.406 mol) ble oppslemmet i etylacetat (930 ml), mettet natriumkarbonatløsning (930 ml) og vann (930 ml). Den resulterende

tofaseløsningen ble tilsatt acetylklorid (35 ml, 0.490 mol) iløpet av 30 minutter som resulterte i en 9°C eksoterm. En prøve ble tatt, og analyse med HPLC viste at reaksjonen var fullstendig. Diklormetan (1.5 1) ble tilsatt, og tofaseløsningen preparert. Det organiske skiktet ble vasket med vann (560 ml). Det organiske skiktet ble fordampet under redusert trykk som ga et volum på 370 ml etylacetat. Til den resulterende løsningen ble det tilsatt etylacetat mettet med vann (530 ml). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Et hvitt faststoff ble dannet, og ble samlet opp ved filtrering og tørking i en ovn under redusert trykk ved 50°C over natten, som ga tittelforbindelsen som et monohydrat, 142.7 g, 59%.

LRMS (elektrospray): m/z = 498.5 (MH<+>)

Eksempel 46: metyl l-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyI-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazof4,5-cJpyridin-5-karboksylat (R,R)-tartrat

L-vinsyre (46.4 g, 0.31 mol) ble oppslemmet i propan-2-og lignende (700 ml). Til den resulterende løsningen ble det tilsatt ytterligere forbindelse i eksempel 45 (140 g, 0.28 mol) som en slurry propan-2-og lignende (700 ml) iløpet av 1.5 timer. Blandingen ble varmet til refluks i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og deretter avkjølt til 5°C iløet av 1 time. Slurryen ble rørt ved 5°C i 1.5 timer. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, og tørket gjennom redusert trykk ved 50°C over natten som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

LRMS (elektrospray): m/z = 498.5 (MH)<+>

Eksempler 47- 49:

Eksemplene 47-49, representerer (D)-tartrat, suksinat og fumaratsalter av metyl 1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-l H-imidazo[4,5-c]pyirdin-5-karboksylat, ble fremstilt på en måte som beskrevet for eksempel 46, ved anvendelse av den korresponderende syren.

Fremstilling 1: 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on

En løsning av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (50 g, 378 mmol) i saltsyre (0.025 N, 160 ml) ble avkjølt til 0°C i 16 timer. Benzylaminhydroklorid (65 g, 453 mmol), ketomalonsyre (55 g, 377 mmol) og en vandig løsning av natriumacetat (300 ml, 0.69 M) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble varmet til 50°C i ytterligere 90 minutter, og derfra avkjølt ved isbad og gjort basisk til pH12 med 2N natriumhydroksidløsning. Skiktene ble separert, og den vandige fasen ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet under redusert trykk. Residuet som en brun olje ble destillert under redusert trykk (12673 mmHg) som ga tittelforbindelsen

som et off-white faststoff (37.81 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 1.64 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.18 (1H, s), 2.23 (1H, s), 2.68 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.42 (2H, d) ppm.

LRMS: m/z 216.3 (MH<+>).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1.64 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.18 (1H, s), 2.23 (1H, s), 2.68 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.42 (2H, d) ppm.

LRMS: m/z 216.3 (MH<+>).

Fremstilling 2: tert-butyl 3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat

En blanding av 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on (fremstilling 1) (15.0 g, 69.7 mmol), di-tert-butyl dikarbonat (18.2 g, 83.4 mmol) og 20% vekt/vekt palladiumhydroksid på karbon (3.0 g) i etylacetat (165 ml) ble rørt i 4 timer ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære ved 269 kPa. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®> og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient på heksan : eter (100 : 0 til 50 : 50) som ga titelforbindelsen som en fargeløs olje som krystalliserte ved en stand (16.2 g).

<l>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1.48 (9H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.48-2.82 (2H, m), 4.35-4.58 (2H, m) ppm.

Fremstillin<g> 3: tert-butyl 3-(benzylamino)-endo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat

En løsning av tert-butyl 3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (fremstilling 2) (10.0 g, 44.4 mmol), benzylamin (4.85 ml, 49.7 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (14.11 g, 66.6 mmol) ble rørt i 16 timer ved romtemperatur i en blanding av iseddiksyre : diklormetan (1:9 volum/volum, 290 ml). Løsemidlene ble fordampet under redusert trykk, og residuet løst i etylacetat (200 ml), deretter vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske løsningen ble tørket (MgSCU), filtrert og fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en eluent av diklormetan : metanol : konsentrert, vandig ammoniakk (98 : 2 : 0.25) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (7.00 g). <*>H NMR (400MHz, CDCI3) 8: 1.42-1.48 (11H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.85-2.19 (5H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.26-7.32 (4H, m) ppm. Fremstilling 4: tert-butyl 3-endo-amino-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat

En blanding av tert-butyl 3-(benzylamino)-endo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (fremstilling 3) (7.00 g, 22.1 mmol), ammoniumformat (7.00 g, 111 mmol) og 20% vekt/vekt palladiumhydroksid på karbon (0.70 g) i etanol (200 ml) ble varmet til 50°C til gassutviklingen stoppet. Den avkjølte blandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®> og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (98 : 2 : 0.25 til 95 :5 : 0.5) som ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (4.70 g).

LRMS: m/z 227.2 (MH<+>).

Fremstilling 5: 3-fluorpyridin-N-oksid

3-fluorpyridin (20 g, 0.20mol) ble løst i iseddiksyre (120 ml) og sakte varmet til 85°C under nitrogenatmosfære. Konsentrert svovelsyre (1 ml) ble deretter tilsatt fulgt av porsjonsvis tilsetting av 30 vekt-% hydrogenperoksid (52 ml, 0.41 mol). Blandingen ble refluksert i en dag. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og residuet tatt opp i diklormetan (400 ml). Kaliumhydrogenkarbonat (30 g) ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble rørt i 1 time. Løsningen ble filtrert og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en gul olje som størknet etter henstand (26 g). 'H NMR (400MHz,CDCl3) 8: 7.05 (1H, m), 7.22 (1H, m), 8.10 (1H, m), 8.20 (1H, m) ppm. Fremstilling 6: 3-fluor-4-nitropyridin N-oksid

Konsentrert H2SO4 (75 ml) ble forsiktig tilsatt til 3-fluorpyridin N-oksid (fremstilling 5)

(50 g, 0.44 mol), avkjølt i romtemperatur ved anvendelse av vannbad. Rykende salpetersyre (55 ml) ble løst i konsentrert sulfonsyre (75 ml) og den fargeløse løsninge ble tilsatt dråpevis til substratet iløpet av 15 minutter ved romtemperatur. Den gule blandingen ble varmet opp i 1.5 timer til 90°C. Blandingen nådde romtemperatur, og ble forsiktig helt over i is (900 g). Det vandige skiktet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 500 ml), og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga et gult faststoff. Dette ble vasket med pentan (200 ml). Residuet ble løst i diklormetan (50 ml). Et gult presipitat ble dannet som ble filtrert fra for å gi tittelforbindelsen (10 g).

'H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8: 8.20 (2H, m), 8.90 (1H, m) ppm.

Fremstillin<g> 7: tert-butyl 3-endo-[(4-nitro-l-oksid-3-pyridin)amino]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat

tert-butyl 3-amino-endo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (fremstilling 4) (19 g, 0.084 mol) og 3-fluor-4-nitropyridin N-oksid (fremstilling 6) (13 g, 0.084 mol) ble løst i acetonitril (750 ml). Vannfri kaliumkarbonat (13.6 g, 0.098 mol) ble tilsatt i en porsjon, og deretter ble blandingen vannet til refluks og rørt i 16 timer under nitrogenatmosfære. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og residuet tatt opp i etylacetat (750

ml), vasket med vann (100 ml) og deretter saltvann (100 ml). Det organiske skiktet ble tørket (MgS04) og løsemiddelet fjernet ved fordamping under redusert trykk. Residuet ble vasket ved dietyleter (100 ml) og filtrert som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff (16 g).

'H NMR (400MHz, CDCI3) 8: 1.42 (9H, s), 1.62 (3H, m), 1.8 (2H, d), 1.97 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.30 (2H, m), 3.80 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.10 (1H, m), 8.60 (1H, m) ppm.

LRMS: m/z 387 (MH<+>).

Fremstilling 8: 3-endo-(8-acetvl-8-azabicvklor3.2.11okt-3-vn-2-metyl-3H-imidazo [4,5-c] pyridin

tert-butyl 3-endo-[(4-nitro-l-oksid-3-pyridinyl)amino]-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-karboksylat (fremstilling 7) (15 g, 0.04 mol) ble løst i iseddiksyre (100 ml) ved romtemperatur. Jernpulver (8.0 g, 0.144 mol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet til 130°C i 4 timer. Eddiksyre anhydrid (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble varmet til 140°C i 3 dager. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og vann (200 ml) ble tilsatt. Natriumhydroksidpellets ble tilsatt i blandingen til pH 10. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (1000 ml), og det organiske ekstraktet ble tørket (Na2S04). Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et mattgult faststoff (7.4 g).

<*>H NMR (400MHz, CDCI3) 8: 1.90-2.10 (3H, m), 2.18 (3H, s), 2.20-2.30 (3H, m), 2.50-2.70 (5H, m), 4.22 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.90 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.82 (1H, s) ppm.

LRMS: m/z 285 (MH<+>).

Fremstilling 9: 3-endo-(8-acetvl-8-azabicvklof3.2.11okt-3-vlV2-metvl-4.5.6.7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridin

3-endo-(8-acetyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridine (fremstilling 8) (2.69 g, 9.5 mmol) ble løst i iseddiksyre (50 ml) og hydrogenert ved 400 kPa ved 60°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av Arbocel<®>, og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i vann (70 ml) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble igjen løst i vann (70 ml), og løsningen justert til pH 10 ved tilsetting av 2N vandig natriumhydroksidløsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 100 ml), de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2SC>4) og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (90 :10 : 1, i forhold til volum, forandrende til 85 : 15 :1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (2.6 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 6: 4.85-4.80 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90-3.80 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.70-2.45 (5H, m), 2.35 (3H, s), 2.20-2.00 (5H, m), 1.80-1.60 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 311, [M+H]<+>289.

Fremstilling 10: 3-endo-(8-acetvl-8-azabicvklof3.2.11okt-3-vn-5-benzvl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahy dro-3H-imidazo [4,5-c] py ridin

Iseddiksyre (0.9 ml, 15.6 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 3-endo-(8-acetyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (fremstilling 9) (2.6 g, 9 mmol) og benzaldehyd (1.2 ml, 11.8 mmol) løst i diklormetan (50 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Natrium triacetoksyborhydrid (3.1 g, 14.6 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgS04) og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient av diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1.6 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.25 (5H, m), 4.75 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.85 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.50-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.05-1.90 (2H, m), 1.60-1.35 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 401, [M+H]<+> 379.

Fremstillin<g> 11: 3-endo-(8-azabicyklo[3.2.1 ] okt-3-y l)-5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin

3-endo-(8-acetyl-8-azibicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-ber^ imidazo[4,5-c]pyridin (fremstilling 10) (2.6 g, 7 mmol) ble løst i 6N vandig hydrokloridsyre (25 ml) og varmet under refluks i 42 timer. Den avkjølte reaksjonsblandigen ble fortynnet med vann (25 ml) og vasket med dietyleter (50 ml). Det vandige skiktet ble justert til pH 10 ved tilsetting av 2N vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (NaSCvO, og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi, (2.05 g).

<l>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.20 (5H, m), 4.25 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.60 (2H, m), 3.45 (2H, s), 2.85 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.40-2.30 (5H, m), 1.70 (2H, m), 1.40-1.30 (4H,m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+>359, [M+H]<+> 337.

Fremstillin<g> 12: tert-but<y>l (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat

Eddiksyre (0.6 ml, 10.4 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-cjpyridin (fremstilling 11) (2.0 g, 6 mmol) og tert-butyl (lS)-3-okso-l-fenylpropylkarbamat (WO0039125) (1.7 g, 6.8 mmol) løst i diklormetan (40 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Natrium triacetoksyborhydrid (2.0 g, 9.4 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient av diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (96 : 4 : 0.4, i forhold til volum, forandret til

94 : 6 : 0.6). Produktinnholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (2.53 g). 'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.20 (10H, m), 5.90 (1H, br s), 4.80 (1H, br s), 4.40 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.30 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.45-2.30 (5H, m), 2.20 (2H, m), 2.00-1.70 (4H, m), 1.45-1.20 (13H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 592, [M+H]<+> 570. Fremstillin<g> 13: (lSV3-[3-endo-(5-benzvl-2-metvl-4.5.6.7-tetrahvdro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylamin

En løsning av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 12) (2.4 g, 4.2 mmol) i 2.25 N HCl-løsning i metanol (20 ml) ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og IN vandig natriumhydroksidløsning (50 ml). Det organiske skiktet ble vasket med vann (50 ml), tørket (Na2SC«4) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindlesen som en formløs gummi (1.8 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.20 (10H, m), 4.30 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.35 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.40-2.30 (5H, m), 2.20 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.65 (2H, br s), 1.35-1.15 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 470.

Fremstilling 14: (lSV3-[3-endo-(2.5-dimetvl-4.5.6J-tetrahvdro-3H-imidazo[4,5-c] pyridin-3-yl)-8-azabicyklo [3.2.1 ] okt-8-yl]-l-fenylpropylamin

En løsning av tittelforbindelsen i eksempel 5 (0.26 g, 0.6 mmol) ble løst i 6N vandig saltsyre (4 ml) og varmet under refluks i 42 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble justert til pH 10 ved tilsetting av 2N vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (90 : 10 : 0.5, i forhold til volum, forandrende til 90 : 10 : 1). Produktinnholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (0.18 g).

"H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7.40-7.20 (5H, m), 4.25 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.60 (2H, m), 3.45 (2H, s), 2.85 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.40-230 (5H, m), 1.70 (2H, m), 1.40-1.30 (4H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+Na]<+> 359, [M+H]<+> 337.

Fremstillin<g> 15: tert-butyl (lS)-l-(3-fluorfenyl)-3-oksopropylkarbamat

Diisobutylaluminiumhydrid (1 M i diklormetan, 39 ml, 39 mmol) ble avkjølt til -78°C og tilsatt dråpevis til en løsning av metyl (3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propanoat (WO 0039125) (5.4 g, 18.2 mmol) i diklormetan (100 ml) ved - 78°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved -78°C, og deretter ble metanol (50 ml, forhåndsavkjølt til -78°C) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter, og deretter ble 2N saltsyre (250 ml) tilsatt. Tofaseblandingen ble varmet til romtemperatur, skiktene ble separert og det organiske skiktet tørket (MgS04), filtrert og fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje (4.8 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1.40 (9H, bs), 2.92 (2H, m), 5.14 (2H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.03 (1H, d), 7.30 (1H, m), 8.76 (1H, s) ppm.

LRMS: m/z 268.1 (MH<+>).

Fremstillin<g> 16: tert-butvl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] py ridine-3-yl)-8-azabicyklo [3.2.1] okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propy!karbamat

Eddiksyre (0.3 ml, 5.2 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av 3-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine (fremstilling 11)

(1.74 g, 5.2 mmol) og tert-butyl (lS)-l-(3-fluorfenyl)-3-oksopropylkarbamat (fremstilling 15) (1.52 g, 5.7 mmol) løst i diklormetan (25 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Natrium triacetoksyborhydrid (1.31 g, 6.2 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble holdt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble porsjonert mellom mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgS04), og løsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (100 : 0 : 0.5, i forhold til volum, forandrende til 97 : 3 : 0.5).

Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.8 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.20 (6H, m), 7.05-6.85 (3H, m), 6.10-5.80 (1H, br s), 4.85-4.65 (1H, m), 4.40-4.25 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.25-2.15 (2H, m), 2.10-1.65 (5H, m), 1.60-1.10 (12H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>588.

Fremstillin<g> 17: tert-butyl (lS)-l-(3-fluorfenyl)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridin-3-yl)-8-azabicyklo [3.2.1] okt-8-yl] propylkarbamat

En blanding av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylkabamat (fremstilling 16) 82.00 g, 3.4 mmol), ammoniakkformat (1.07 g, 17 mmol) og 10% vekt/vekt palladium på karbon (0.15 g) i etanol (30 ml) ble varmet til 60°C. Etter en time ble ytterligere ammoniumformat tilsatt, og oppvarming fortsatte ved 60°C. Prosessen ble gjentatt etter en ytterligere time. En time etter den andre tilsettingen ble oppvarmingen fjernet og den avkjølte reaksjonsblandingen filtrert gjennom Arbocel<®> og filtratat fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml), den organiske fasen separert og vasket med vann (30 ml). Det organiske skiktet ble tørket (MgSCU) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (90 : 10:1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.45 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.30-7.20 (1H, m), 7.10-6.85 (3H, m), 5.85-5.65 (1H, m), 4.90-4.65 (1H, m), 4.50-4.35 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.40-3.20 (2H, m), 3.10 (2H, t), 2.65-2.20 (10H, m), 2.15-1.65 (4H, m), 1.60-1.20 (13H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>498.

Fremstillin<g> 18: tert-but<y>l (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamat

Acetylklorid (0.13 g, 1.65 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl (lS)-l-(3-fluorfenyl)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-te1rahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]propylkarbamat (fremstilling 17) (0.75 g, 1.5 mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (10ml), og vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml). Det organiske skiktet ble separert, og den vandige fasen vasket med diklormetan (2 x 5 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.8 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.30-7.20 (1H, m), 7.05-6.85 (3H, m), 5.90-5.70 (1H, m), 4.85-4.35 (4H, m), 3,65-3.60 (2H, t), 3.40-3.20 (2H, m), 2.70-1.00 (29H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 540.

Fremstillin<g> 19: metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4,5-c] pyridin-5-karboksylat

Metylklorfbrmat (0.156 g, 1.65 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl (1 S)-l-(3-fluorfenyl)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6J-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]propylkarbamat (fremstilling 17) (0.75 g, 1.5 mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (10 ml) og vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml). Det organiske skiktet ble separert, og den vandige fasen vasket med diklormetan (2 x 5 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.77 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.30-7.20 (1H, m), 7.05-6.85 (3H, m), 5.90-5.70 (1H, m), 4.90-4.70 (1H, m), 4.60-4.40 (3H, m), 3.75-3.60 (5H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.65-2.38 (7H, m), 2.25-2.20 (2H, m), 2.15-1.20 (17H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 556.

Fremstilling 20: (lSV3-r3-endo-(5-acetvl-2-metvI-4.5.6.7-tetrahvdro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylamin

Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamat (fremstilling 18) (0.77 g, 1.43 mmol) i diklormetan (10 ml) og metanol (3 ml) ved 0°C til løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble deretter vannet til romtemperatur, og etter 20 minutter ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (30 ml) og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Det organiske skiktet ble separert, og den vandige fasen ekstrahert med dikloretan (2x15 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.565 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.30-7.20 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 4.60 (2H, s), 4.45-4.30 (1H, m), 4.05 (1H, t), 3.62 (2H, t), 3.40-3.25 (2H, m), 2.70-1.95 (14H, m), 1.85-1.40 (8H,m)ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 440.

Fremstilling 21: metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av metyl-3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino] -3 -(3 -fluorfenyl)propyl] -8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3 -yl} -2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imdiazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (fremstilling 19) (0.75 g, 1.35 mmol) i diklormetan (10 ml) og metanol (3 ml) ved 0°C til løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur, og etter 20 minutter ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (30 ml) og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Det organiske skiktet ble separert, og den vandige fasen ekstrahert med diklormetan (2x15 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelse som et hvitt skum (0.566 g).

<l>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.30-7.20 (1H, m), 7.10-7.00 (2H, m), 6.95-6.85 (1H, t), 4.60-4.30 (3H, m), 4.05 (1H, t), 3.75-3.60 (5H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 2.50-2.35 (5H, m), 2.30-2.15 (2H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.85-1.35 (8H, m) ppm. LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>456.

Fremstilling 22: tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat

En blanding av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 12) (5.65 g, 9.93 mmol), ammoniakkformat (3.7 g, 58.7 mmol) og 20% vekt/vekt palladiumhydroksid på karbon (0.50 g) i etanol (100 ml) ble varmet til 85°C. Etter en timer ble ytterligere ammoniumformat (2.0 g, 17 mmol), og vanningen fortsatte ved 60°C i ytterligere en time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel ( Sb og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (4.95 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.35-7.20 (5H, m), 5.70 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.90 (2H, s), 3.40-3.25 (2H, m), 3.10 (2H, t), 2.60 (2H, m), 2.55-2.40 (5H, m), 2.20 (2H, t), 2.10-1.75 (4H, m), 1.55-1.20 (14H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 480.

Fremstillin<g> 23: tert-butyl (lS)-3-{3-endo-[2-metyl-5-(3,353-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropylkarbamat

l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0.54 g, 2.82 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3,3,3-trifluorpropansyre (0.29 g, 2.26 mmol), tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 22) (0.96 g, 2.0 mmol), trietylamin (0.6 ml, 4.31 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0.43 g, 2.81 mmol) løst i diklormetan (50 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og deretter vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (30 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og det vandige skiktet ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml). De kombinerte diklormetanekstraktene ble tørket (MgSC>4), og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelblanding av diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.09 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 6: 7.35-7.20 (5H, m), 5.65 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.70 (2H, s), 4.60-4.45 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.40-3.25 (4H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.55-2.40 (5H, m), 2.25 (2H, m), 2.10-1.70 (4H, m), 1.55-1.20 (12H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 590.

Fremstillin<g> 24: (lSV3-{3-endo[2-mervl-5-(3.3.3-trifluorDroanovl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-fenylpropylamin

Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av tert-butyl (lS)-3-{3-endo-[2-metyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl}-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 23) (1.05 g, 1.78 mmol) i diklormetan (20 ml) og metanol (3 ml) ved 0°C i løsningen var metet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved romtemperatur, og etter en time vasket med 2N vandig natriumhydroksidløsning (2 x 20 ml). Det organiske skiktet ble separert, tørket (MgS04) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.80 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.40-7.30 (5H, m), 4.70 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.05 (1H, t), 3.65 (2H, m), 3.40-3.25 (4H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.50-2.30 (5H, m), 2.25 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.85-1.40 (8H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 490.

Fremstillin<g> 25: metyl 3-endo-(8-{(3S)-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo [4.5-c] py ridin-5-karboksy lat

Metylklorformat (0.18 ml, 2.32 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrehydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 22) (0.96 g, 2.0 mmol) og trietylamin (0.36 ml, 2.59 mmol) i diklormetan (20 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsn ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer, og deretter vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Den organiske basen ble fjernet, og det vandige skiktet ekstrahert med mer diklormetan (2x2 ml). De kombinerte diklormetanekstraktene ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelblanding av etylacetat: dietylamin (99 : 1, i forhold til volum forandrende til 98 : 2 og deretter 97 : 3). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.96 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.40-7.25 (5H, m), 5.65 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.60-4.40 (3H, m), 3.75-3.65 (5H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.55-2.40 (5H, m), 2.25 (2H, m), 2.15-2.05 (2H, m), 2.00-1.8 (2H, m), 1.65-1.30 (13H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 538.

Fremstillin<g> 26: metyl 3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av metyl 3-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (fremstilling 25) (0.95 g, 1.77 mmol) i diklormetan (20 ml) og metanol (1 ml) ved 0°C til løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved romtemperatur, og etter en time vasket med 2N vandig natriumhydroksidløsning (2 x 20 ml). Det organiske skiktet ble separert, tørket (MgS04) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.75 g).

<l>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.30 (5H, m), 4.55 (2H, br s), 4.40 (1H, m), 4.05 (1H, t), 3.75-3.65 (5H, m), 3.35 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.65-1.40 (6H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+>439.

Fremstillin<g> 27: tert-butvl (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyI-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat

Acetylklorid (0.09 ml, 1.26 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 22) (0.5 g, 1.09 mmol) og trietylamin (0.19 ml, 1.36 mmol) i diklormetan (5 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og deretter ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (94 : 6 : 0.6, i forhold til volum, forandrende til 92 : 8 : 0.8 og deretter 90 : 10 : 0.6). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet og ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.51 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.40-7.20 (5H, m), 5.65 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.55-4.40 (2H,m), 3.85 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.40-3.25 (2H, m) 2.70 (2H, m), 2.55-2.40 (5H, m), 2.25 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.10-2.00 (2H, m), 1.95-1.75 (2H, m), 1.65-1.30 (13H, m)ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 522.

Fremstillin<g> 28: (lSV3-[3-endo-(5-acetvl-2-metvl-4.5.6.7-tetrahvdro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylamin

Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 27) (0.50 g, 0.96 mmol) i diklormetan (5 ml) og metanol (0.5 ml) ved 0°C til løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur, og etter en time vasket med 2N vandig natriumhydroksidløsning (2x5 ml). Det organiske skiktet ble separert, tørket (MgSCU) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.265 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 6: 7.35-7.20 (5H, m), 4.60 (2H, br s), 4.45-4.30 (1H, m), 4.00 (1H, t), 3.60 (2H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 2.50-2.30 (2H, m), 2.30-2.15 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.10-2.00 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.70-1.40 (6H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 422.

Fremstillin<g> 29: tert-butyl 3-endo-[(3-nitro-4-pyridin)amino]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat

tert-butyl 3-amino-endo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (fremstilling 4) (3.0 g, 13.2 mmol), 4-etoksy-3-nitropyridin hydroklorid (2.7 g, 13.2 mmol) og N-etyl-N,N-diisopropylamin (1.89 g, 14.6 mmol) ble løst i l-metyl-2-pyrrolidinon (5 ml) og varmet ved 120°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med vann (3 x 50 ml), mettet, vandig

natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og saltvann (30 ml). Det organiske skiktet ble tørket (MgSCU), og løsemiddelet fjernet ved fordamping under redusert trykk. Residuet ble triturert med dietyleter og filtrert som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff (1.5

g)<.>

'H NMR (300MHz, CDCI3) 8: 1.40-2.50 (17H, m), 3.90-4.05 (1H, q), 4.15-4.50 (2H,

m), 6.60 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.75-9.00 (1H, d), 9.25 (1H, s) ppm.

LRMS: m/z 349 (MH+).

Fremstillin<g> 30: l-endo-(8-acetvl-8-azabicvklo[3.2.11okt-3-yl)-2-metyl-lH-imidazo [4,5-c] py ridine

Tert-butyl 3-endo-[(3-nitro-4-pyridinyl)amino]-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksylat (fremstilling 29) (4.40 g, 12.6 mmol) og jernpulver (2.11 g, 37.8 mmol) ble løst i iseddiksyre (50 ml) og blandingen ble varmet til 60°C i to timer. Eddiksyreanhydrid (8 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble varmet under 140°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Arbocel<®->pute og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (200 ml) og vann (200 ml), og blandingen ble justert til pH 9 med 2N vandig natriumhydroksidløsning. Blandingen ble igjen filtrert gjennom en Arbocel<®->pute, og den organiske fasen ble separert. Det vandige skiktet ble ekstrahert med diklormetan (100 ml), og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU). Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og residuet triturert med etylacetat, filtrert og tørket (MgSCU) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3.27 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1.80-2.35 (9H, m), 2.45-2.70 (5H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 4.35 (1H, t), 4.90 (1H, t), 7.22 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.95 (1H, s) ppm.

LRMS: m/z 285 (MH<+>).

Fremstillin<g> 31: l-endo-(8-acetyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] pyridin

Benzylbromid (1.78 g, 10.4 mmol) ble tilsatt til en løsning av l-endo-(8-acetyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridine (fremstilling 30) (2.47 g, 8.7 mmol) i etanol (20 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -70°C, og natriumborhydrid (0.33 g, 8.7 mmol) ble tilsatt porsjonsvis iløpet av 10 minutter. Etter en time ved -70°C ble reaksjonsblandingen varmet til -40°C, og deretter gjenavkjølt til -70°C og ytterligere natriumborhydrid (0.33 g, 8.7 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere en time ved -70°C ble vann (10 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur. Etanolet ble fordampet under redusert trykk, og det vandige residuet ekstrahert med diklormetan (3 x 25 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSC^), og løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på etylacetat: metanol: dietylamin (100 : 0 : 2, i forhold til volum, forandrende til 98 : 2 : 2 og deretter 95 : 5 : 2). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (2.23 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1.60-1.85 (4H, m), 1.95-2.50 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.35-2.75 (6H, m), 3.45 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.90 (1H, m), 4.20 (1H, t), 4.80 (1H, t), 7.15-7.35 (5H, m) ppm.

LRMS: m/z 379 (MH<+>).

Fremstillin<g> 32: l-endo-(8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)-5-benzy 1-2-mety 1-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] pyridine

l-endo-(8-acetyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine (fremstilling 31) (2.23 g, 5.89 mmol) ble løst i 6N vandig saltsyre (30 ml), og blandingen ble varmet til refluks i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble justert til pH 10 med tilsetting av 2N vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSO,}), og løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metano : dietylamin (100 : 0 : 0.5, i forhold til volum, forandrende til 93 : 7 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.47 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1.40-1.85 (7H, m), 2.30-2.40 (5H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.60-3.70 (4H, m), 4.30 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 337.

Fremstillin<g> 33: tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat

Eddiksyre (0.14 g, 2.37 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av l-endo-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imiazo[4,5-c]pyridin (fremstilling 32) (0.8 g, 2.37 mmol) og tert-butyl (lS)-3-okso-l-fenylpropylkarbamat (WO0039125) (0.711 g, 2.85 mmol) løst i diklormetan (12 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Natriumtriacetoksyborhydrid (0.60 g, 2.85 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgSCU) og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, i forhold til volum, forandrende til 90 : 10 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.17 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.40-7.20 (10H, m), 5.80 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.40 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.40-3.20 (2H, m), 2.70-2.60 (4H, m), 2.55-2.35 (5H, m), 2.20 (2H, t), 2.10-1.10 (17H, m) ppm.

LRMS (elekrospray): m/z [M+H]<+> 570.

Fremstillin<g> 34: tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-l-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat

En blanding av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-1-yl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 33) (1.15 g, 2.02 mmol), ammoniumformat (0.63 g, 10.1 mmol) og 20% vekt/vekt palladiumhydroksid på karbon (0.15 g) i etanol (25 ml) ble varmet til 60°C. Etter en time ble ytterligere ammoniumformat (0.63 g, 10.1 mmol) tilsatt, og oppvarming fortsatte ved 60°C i ytterligere en time. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®> og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og den organiske fasen ble separert og vasket med vann (30 ml). Det organiske skiktet ble tørket (MgSCU) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, forandrende til 93 : 7 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.85 g).

'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.35-7.15 (5H, m), 5.75 (1H, m), 4.90-4.70 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.40-3.20 (2H, m), 3.15-3.00 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.50-2.35 (5H, m), 2.30-1.70 (7H, m), 1.65-1.10 (13H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 480.

Fremstillin<g> 35: metyl l-endo-(8-{[3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] py ridin-5-karboksylat

Metyl klorformat (0.078 ml, 1.02 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamat (fremstilling 34) (0.44 g, 0.92 mmol) i diklormetan (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer, og deretter vasket med mettet, vandig natrium hydrogenkarbonatløsning (10 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og det vandige skiktet ekstrahert med mer diklormetan (2x10 ml). De kombinerte diklormetanekstraktene ble tørket (MgS04) og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelblanding av diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, forandrende til 93 : 7 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.51 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 6: 7.30-7.20 (5H, m), 5.65 (IH, m), 4.90-4.70 (1H, m), 4.50-4.30 (3H, m), 3.80-3.60 (5H, m), 3.40-3.20 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.50-2.35 (5H, m), 2.25 (2H, m), 2.15-1.10 (17H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 538.

Fremstillin<g> 36: metyl l-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat trihydroklorid

Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av metyl l-endo-(8-{[3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (fremstilling 35) (0.5 g, 0.93 mmol) i diklormetan (10 ml) og metanol (1 ml) ved 0°C inntil løsningen ble mettet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved romtemperatur og rørt i en time. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk og residuet suspendert i diklormetan (10 ml). Denne prosessen ble gjentatt tre ganger som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0.512 g).

'H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8: 11.30-11.10 (1H, br s), 8.90-8.60 (3H, br s), 7.60 (2H, m), 7.50-7.35 (3H, m), 5.80-5.60 (1H, m), 4.50-4.35 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.80-3.30 (9H, m), 3.25-3.10 (1H, m), 3.00-1.90 (13H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 438.

Fremstillin<g> 37: tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyljpropylkarbamat

Eddiksyre (0.39 g, 6.4 mmol) ble tilsatt til en løsning av l-endo-(8-

azabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)-5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-cjpyridin (fremstilling 32) (2.16 g, 6.4 mmol) og tert-butyl (lS)-l-(3-fluorfenyl)-3-oksopropylkarbamat (fremstilling 15) (2.06 g, 7.7 mmol) løst i diklormetan (25 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Natriumtriacetoksyborhydrid (1.63 g, 7.7 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet, vandig

natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og diklormetan (50 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og den vandige fasen ble vasket med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgS04), og løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99: l : 0,1, i forhold til volum, forandrende til 96 : 4 : 0.4). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (2.56 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 5: 7.40-7.20 86H, m), 7.10-6.90 (3H,m ), 6.20-5.95 (1H, m), 5.00-4.70 (1H, m), 4.55-4.40 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.60-3.47 (2H, m), 3.45-3.25 (2H, m), 2.85-2.67 (4H, m), 2.65-2.40 (5H, m), 2.38-2.20 (2H, t), 2.18-1.20 (17H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 588.

Fremstillin<g> 38: tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyI)propylkarbamat

En blanding av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamat (fremstilling 37) (2.55 g, 4.34 mmol), ammoniumformat (2.73 g, 43.4 mmol) og 20% vekt/vekt palladiumhydroksid på karbon (0.25 g) i etanol (35 ml) ble varmet til 60°C. Etter en time ble ytterligere ammoniumformat (0.63 g, 10.1 mmol) tilsatt, og oppvarming fortsatte ved 60°C i ytterligere 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Arbocel<®> og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og den organiske fasen ble separert og vasket med vann (30 ml). Det organiske skiktet ble tørket (MgSC^) og løsemiddelet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelgradient på diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1, forandrende til 93 : 7 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet som ga tittelforbindelse som et hvitt skum (1.50 g).

<l>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.35-7.25 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.20-5.80 (1H, m), 4.95-4.65 (1H, m), 4.60-4.40 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.45-3.30 (2H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m), 2.60-2.40 (5H, m), 2.35-1.20 (20H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 498.

Fremstillin<g> 39: metyl l-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Metyl klorformat (0.167 g, 1.76 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl (lS)-3-[3-endo-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamat (fremstilling 38) (0.80 g, 1.60 mmol) i diklormetan (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer, og deretter vasket med mettet, vandig natrium hydrogenkarbonatløsning (10 ml). Den organiske fasen ble fjernet, og det vandige skiktet ekstrahert med mer diklormetan (2x10 ml). De kombinerte diklormetanekstraktene ble tørket (MgSC)*») og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med en løsemiddelblanding av diklormetan : metanol: konsentrert, vandig ammoniakk (99 : 1 : 0.1 forandrende til 93: 7 : 1). Produktinneholdende fraksjoner ble fordampet og ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.84 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 7.35-7.25 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.10-5.80 (1H, m), 4.95-4.75 (1H, m), 4.60-4.35 (3H, m), 3.85-3.60 (5H, m), 3.45-3.25 (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m), 2.60-1.05 (24H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 556.

Fremstillin<g> 40: metyl l-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat trihydroklorid

Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av metyl l-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (fremstilling 39) (0.83 g, 1.50 mmol) i diklormetan (15 ml) ved 0°C inntil løsningen var mettet. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet i romtemperatur og rørt i en time. Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk, og residuet suspendert i diklormetan (10 ml). Denne prosessen ble gjentatt tre ganger som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0.82 g). •h NMR (400MHz, d6-DMSO) 8: 11.30-11.10 (1H, br s), 9.10-8.80 (3H, br s), 7.55-7.40 (3H, m), 7.25-7.20 (1H, t), 5.80-5.60 (1H, m), 4.55-4.40 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.80-3.05 (10H, m), 3.00-1.90 (13H, m) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 456.

Fremstillin<g> 41: etyl (3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenyl)propanoat

Acetylklorid (7.9 ml, 111 mol) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en kald (0°C) løsning av etyl (3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propanoat (WO99/31099, skjema 3 sider 97) (25.2 g, 102 mmol) i diklormetan (200 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C, og deretter ble vann (100 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble justert til pHl med 2N saltsyre og det organiske skiktet ble separert. Diklormetanskiktet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml), vann (50 ml) og deretter tørket (MgS04). Løsemiddelet ble fordampet under redusert trykk som ga en tykk olje som ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, eluert med dietyleter) som ga tittelforbindelsens om en klar, fargeløs olje (25.1 g).

LRMS: m/z 254 (MH<+>).

Fremstillin<g> 42: N-[(l S)-l-(3-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl]acetamid

En rørt suspensjon av etyl (3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorfenyl)propanoat (2.5 g, 9.9 mmol) og natriumborhydrid (0.76 g, 20 mmol) i THF (20 ml) ble varmet ved 50°C under en nitrogenatmosfære. Metanol (1.8 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og deretter ble vann (10 ml) og vandig natriumhydroksidløsning (1.5 g, NaOH i 4 ml vann) forsiktig tilsatt dråpevis. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml), og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSC^) og fordampet som ta tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2.08 g).

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 212.

Fremstilling 43: N-[(lS)-l-(3-fluorfenvD-3-oksopropvnacetamid

Pyridin svoveltrioksidkompleks (37.7 g, 237 mmol) ble porsjonsvis tilsatt over 20 minutter til en rørt kald (0°C) løsning av N-[(lS)-l-(3-lfuorfenyl)-3-hydroksypropyl]acetamid (25 g, 118 mmol), DMSO (16.5 ml, 2.33 mmol) og trietylamin (33 ml, 237 mmol) i diklormetan (240 ml). Etter to timer røring ved romtemperatur ble løsemiddelet fordampet under redusert trykk, og residuet anvendt direkte på en silikagelkolonne. Eluering med et gradientsystem startende fra etylacetat: diklormetan : (50:50 i forhold til volum), deretter etylacetat: diklormetan : (80:20 i forhold til volum) og til slutt etylacetat ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje som størknet etter henstand (13.9 g).

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 8: 9.75 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.40 (1H, br s), 5.50 (1H, m), 3.05 (1H, dd), 2.90 (1H, dd), 2.00 (3H, s) ppm.

LRMS (elektrospray): m/z [M+H]<+> 210.

Fremstilling 44: endo-8-benzvl-8-azabicvklol3.2.11okt-3-vlamin

Endo-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin dihydroklorid hemihydrat (100 g, 0.34 mol) ble løst i vann (300 ml) og etylacetat (500 ml). Det vandige skiktet ble justert til pH 10 ved tilsetting av 10M natriumhydroksid (70 ml), som resulterte i en 5°C eksoterm. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 15 minutter og skiktene ble separert. Det vandige skiktet ble vasket med etylacetat (500 ml). De organiske skiktene ble kombinert og vasket med vann (300 ml), og konsentrert under redusert trykk som ga en mattgul olje som inneholdt spor av etylacetat, 64.9g, 90% utbytte.

LRMS (elektrospray): m/z =217.2 (MFf).

Fremstillin<g> 45: endo-8-benzyl-N-(3-nitro-4-pyridin)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamin

4-etoksy-3-nitropyridin hydrokloridsalt (135.3 g, 0.661 mol) ble oppslemmet i tert-amylalkohol (390 ml) ved omgivelsestemperatur under et nitrogenteppe. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene (192.1 g, 1.26 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen fulgt av en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 44 (130 g, 0.601 mol) i tert-amylalkohol (260 ml). Den resulterende løsningen ble varmet til refluks i 4,5 timer. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og den resulterende tykke, gule slurryen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer og ytterligere ved 5°C i 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra og tørket i en ovn under redusert trykk ved 50°C over natten som ga tittelforbindelsen, 132.8 g, 91% utbytte.

LRMS (elektrospray): m/z = 339.3 (MH<+>).

Fremstilling 46: N4-(endo-8-benzvl-8-azabicvklo[3.2.11okt-3-vnpYridin-3,4-diamin

Tittelforbindelsen fra fremstilling 45 (150.0 g, 0.123 mol) ble oppslemmet i metanol (750 ml). 10 vekt-% av 5% palladium på karbon (15.0 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt under en hydrogenatmosfære ved 50 psi, 25°C i 2.5 timer. En prøve ble tatt og analysert ved tic som viste at reaksjonen var fullstendig. En reaksjonsblanding ble filtrert gjennom ArbocelTM (filtreringshjelpemiddel) og filterputen vasket med metanol (750 ml). Metanolet ble fordampet under redusert trykk, og erstattet med etylacetat (1.5 1) som ga et totalvolum på 300 ml etylacetat. Blandingen ble granulert ved omgivelsestemperatur i 2 timer, og ytterligere ved 0°C i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med etylacetat (75 ml) og tørket i en ovn under redusert trykk ved 50°C over natten som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (105.6 g, 78%). LRMS (elektrospray): m/z = 309.3 (MH<+>).

Fremstilling 47: l-fendo-8-benzvl-8-azabicvklo[3.2.nokt-3-vn-2-metvl-lH-imidazo [4,5-c] pyridin

Tittelforbindelsen fra fremstilling 46 (32.0 g, 0.103 mol) ble oppslemmet i toluen (96 ml) ved omgivelsestemperatur under et nitrogenteppe. Eddiksyreanhydrid (64 ml) og eddiksyre (160 ml) ble tilsatt som resulterte i en 10°C eksoterm. Blandingen ble varmet til refluks over natten. En prøve ble tatt for analyse ved tic, som viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Eddiksyren og toluenet ble fjernet under redusert trykk som ga en brun olje. Oljen ble løst i diklormetan (320 ml) og vann (160 ml) som ga en tofaseløsning. Det vandige skiktet ble justert til pH 10 ved tilsetting av 10M natriumhydroksid. Skiktene ble separert og det vandige skiktet vasket med diklormetan (160 ml). De organiske fraksjoner ble kombinert, vasket med vann (240 ml) og konsentrert under redusert trykk, erstating med etylacetat (320 ml) som ga ca 96 ml etylacetat. Den resulterende slurryen ble granulert ved 0°C i 15 minutter. Heptan (96 ml) ble tilsatt, og blandingen ble granulert ved 0°C i 2 timer. Det beige, faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med 1:1 metylacetat/heptan (32 ml) og tørket i en ovn under redusert trykk ved 50°C over natten som ga tittelforbindelsen (30 g, 88%).

LRMS (elektrospray): m/z = 333.3 (MH<+>).

Fremstillin<g> 48: metyl l-(endo-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-5-karboksylat

Tittelforbindelsen fra fremstilling 47 (59.0 g, 0.177 mol) ble oppslemmet i etanol (280 ml) og vann (15 ml) ved omgivelsestemperatur under et nitrogenteppe. Blandingen ble avkjølt til -70°C. Metylkloroformat (16.5 ml, 0.213 mol) ble tilsatt iløpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt under -50°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og rørt i 45 minutter. Litium borhydrid ble tilsatt som en 2M-løsning i tetrahydrofuran iløpet av 15 minutter, mens temperaturen ble holdt under -40°C. En prøve ble tatt fra analysen med tis, som viste at reaksjonen var fullstendig. Behandlingen ble varmet til - 20°C. Iløpet av denne tiden ble gassutvikling observert. Vann (295 ml) ble tilsatt mens blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt i 15 minutter. Diklormetan (590 ml) ble tilsatt, og den resulterende tofaseløsningen separert. Det vandige skiktet ble ekstrahert med diklormetan (295 ml). De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med mettet natriumkloridløsning (148 ml). Diklormetanet ble fjernet under redusert trykk, som ble erstattet med etylacetat (590 ml) som ga et totalvolum på 118 ml etylacetat. Den resulterende slurryen ble granulert ved romtemperatur i 1.5 timer, og deretter ytterligere ved 0°C i en time. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med etylacetat (30 ml) og tørket i en ovn under redusert trykk ved 50°C over natten som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (61.6 g, 89%).

LRMS (elektrospray): m/z = 393.4 (MH<+>).

Fremstillin<g> 49: metyl l-(endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3yl)2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-5-karboksylat

Tittelforbindelsen fra fremstilling 48 (161.7 g, 0.412 mol) ble oppslemmet i metanol (1.62 1) ved omgivelsestemperatur 10 vekt-% av 5% palladium på karbon (16.2 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt under en hydrogenatmosfære ved 50 psi ved 50°C over natten. En prøve ble tatt for analyse med tic, som viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom ArbocelTM (filtreringshjelpemiddel), og filterputen ble vasket med metanol (1.01). Metanolet ble fjernet under redusert trykk, som ble erstattet med etylacetat (1.62 1) og deretter konsentrert til tørrhet som ga tittelforbindelsen som en matt, gul olje (118.6 g, 95%).

LRMS (elektrospray): m/z = 305.3 (MH<4>).

Fremstillin<g> 50: etyl (S)-3-[benzyloksykarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propanoat

Etyl (S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propanoat hydroklorid (1.0 kg, 4.04 mol) ble oppslemmet i etylacetat (5.01) ved omgivelsestemperatur. Mettet natriumkarbonatløsning (5.01) og vann (5.01) ble tilsatt. Den resulterende tofaseløsningen ble avkjølt ved 10°C. Benzylklorformat (605 ml, 1.05 mol) ble tilsatt til blandingen mens temperaturen ble holdt under 20°C. Blandingen ble rørt ved 20°C i 20 minutter. En prøve ble tatt og analysert ved HPLC, som viste at reaksjonen var fullstendig. Det vandige skiktet ble justert til pH 9 ved tilsetting av mettet natriumkarbonat. Fasene ble separert. Det vandige skiktet ble ekstrahert ytterligere med etylacetat (5.01). De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med vann (5.01). Etylacetatet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som et voksaktig, hvitt faststoff (1.39 kg, 100%).

LRMS (elektrospray): m/z = 346.3 (MH<+>).

Fremstillin<g> 51: benzyl (S)-l-(3-fluorfenyl)-3-hydroksypropylkarbamat

Tittelforbindelsen fra fremstilling 50 (13.9 g, 0.404 mol) ble løst i tetrahydrofuran (98 ml) ved omgivelsestemperatur under et nitrogenteppe. Natriumborhydrid ble tilsatt som resulterte i en 10°C eksoterm. Reaksjonsblandingen ble varmet til 50°C og metanol tilsatt (3.3 ml, 0.0808 mol) iløpet av 5 minutter mens temperaturen ble holdt ved 50°C. Noe avgassing og skumming ble observert. Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 1.5 timer. En prøve ble tatt og analysert med HPLC som viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. 2M natriumhydroksid (98 ml) ble tilsatt, og den resulterende tofaseløsningen ble rørt i 15 minutter. Fasene ble separert. Det vandige skiktet ble ytterligere ekstrahert med tetrahydrofuran (50 ml). De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med mettet natriumkloirdløsning (70 ml). Tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk og erstattet med etylacetat (70 ml). Etylacetatløsningen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk for azetropisk å fjerne resten av vannet. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt, voksaktig faststoff. LRMS (elektrospray): m/z = 304.2 (MH<+>).

Fremstilling 52: benzyl (3)-l-(3-fluorfenyl)-3-hydroksypropylkarbamat

Tittelforbindelsen fra fremstilling 51 (165.0 g, 0.72 mol) ble løst i etylacetat (1.65 ml) ved omgivelsestemperatur under et nitrogenteppe. Vann (803 ml), natriumbikarbonat (175 g, 2.10 mol), TEMPO (1.13 g, 0.0072 mol) og natriumbromid (76.1 g, 0.74 mol) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 5°C. Natriumhypokloridløsning 81.62M, 469 ml, 0.76 mol) ble tilsatt iløpet av 1 time mens temperaturen ble holdt under 10°C. Denne tofaseblandingen ble rørt i 20 minutte. En prøve ble tatt for analyse med tic, som viste at reaksjonen var fullstendig. Fasene ble separert. Det vandige skiktet ble ekstrahert ytterligere med etylacetat (401 ml). De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med 10 vekt-% kaliumhydrogensulfatløsning (803 ml) fulgt av 10 vekt-% natriumtiosulfatløsning (401 ml) og mettet natriumkloridløsning (401 ml). Skumming og avgassing ble observert iløpet av kald hydrogensulfatvasking. Etylacetat ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en gul olje (139.3 g, 89%).

LRMS (elektrospray): m/z = 302.2 (MH<+>).

Fremstilling 53: l-(endo-8-{(3S)-3-[benzyloksykarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo [4,5-c] py ridin-5-karboksylat

Tittelforbindelsen fra fremstilling 49 (3.20 g, 0.0105 mol) og natrium triacetoksyborhydrid (3.35 g, 0.0158 mol) ble oppslemmet i etylacetat (35 ml) ved omgivelsestemperatur under et nitrogenteppe. Tittelforbindelsen fra fremstilling 52 (3.48 g, 0.0116 mol) ble tilsatt som en løsning i tetrahydrofuran (7 ml) iløpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt over natten. En prøve ble tatt fra analyser med tic, som viste at reaksjonen var fullstendig. 2M natriumhydroksid (14 ml) ble tilsatt iløpet av 5 minutter. Det vandige skiktet til den resulterende tofaseløsningen ble justert til pH 10 ved tilsetting av 10M natriumhydroksid (7.5 ml). Fasene ble separert. Det organiske skiktet ble vasket med vann (17.5 ml). Etylacetatet ble fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en gul olje. (5.3 g, 77%).

LRMS (elektrospray): m/z = 590.5 (MH<+>).

Fremstilling 54: l-{endo-8-[(3S)-amino-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo-[4,5-c]pyridin-5-karboksylat

Tittelforbindelsen fra fremstilling 53 ble løst i metanol (26.5 ml). 10 vekt-% palladiumhydroksid (0.53 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt under en hydrogenatmosfære ved 50 psi ved omgivelsestemperatur i 4 timer. En prøve ble tatt, og tlc-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom ArbocelTM (filtreringshjelpemiddel) og filterputen ble vasket med metanol (26.5 ml). Metanolet ble fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en gul olje (3.81%, 93%).

LRMS (elektrospray): m/z = 456.4 (MH<+>).

Biologisk aktivitet

Evnen forbindelsene av formel (I) har til å inhibere binding av HIV-konvoluttprotein (gpl20) til CCR5-reseptorer ble bestemt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 i EP 1 118 858 A2. Forbindelsen med formel (I) fremviste potent aktivitet (nanomolar (nM) ICso-verdier) i denne undersøkelsen.

Spesielt hadde i denne undersøkelsen forbindelsene i eksemplene 9 og 30 begge en IC50 på 7 nM; forbindelsen i eksempel 17 hadde en IC50 på 15 nM; forbindelsen i eksempel 33 hadde en IC50 på 23 nM og forbindelsen i eksempel 44 hadde en IC50 på 14 nM.

Pulver røntgendifraksjon ( PXRD) data

Metyl l-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-2-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat monohydrat

PXRD-mønster for tittelforbindelsen, fremstilles på samme måte som for forbindelsen i eksempel 44, ble oppnådd ved anvendelse av en Siemens D5000 diffraktometer (y = 1.54178Å) over 20 vinkelområde 2-55° med en 0.02° trinnstørrelse. Data ble samlet opp for hvert 5. sekund. Topposisjoner ble bestemt ved anvendelse av silisiumpulver (15 vekt-%) som indre referansestandard (tabell 1).

PXRD-mønstre for forbindelser i både eksemplene 44 og 45 var i overensstemmelse med PXRD-dataene ovenfor.

Eksempler 46- 49

PXRD-mønstersimuleringer som involverer 2-tetavinkler og relative intensiteter ble beregnet fra enkle krystallstrukturer ved anvendelse av Cerius<2 >diffraksjonskrystallmodul. Simuleringsparameterne var:

Bølgelengde = 1.54178 Å

Polariseirngsfaktor = 0.5

Krystallstørrelse = 500 x 500 x 500 Å

Lorentzial toppform

Hovedtoppene (i grader 2-teta) til de simulerte PXRD-mønstrene listet i tabellene (2-5).

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller et farmasøytisk askeptabelt salt eller solvat derav hvori: X og Y er utvalgt fra CH2 og NR<4> slik at en av X og Y er CH2 og den andre er NR<4>; R<1> og R<4> er uavhengig R<5>, COR<5>, C02R<5>, S02R<5> eller (Ci-6 alkylenjfenyl, hvori fenyl er substiutert med 0 til 3 atomer eller grupper utvalgt fra halogen; R<2> er fenyl substituert med 0 til 3 atomer eller grupper utvalgt fra Ci_6 alkyl eller halogen; R<3> er Cm alkyl substiutert med 0 til 3 fluoratomer; R<5> er Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3.7 cykloalkyl eller tetrahydropyranyl; hvori nevnte alkyl er substituert med 0 til 3 atomer eller grupper utvalgt fra halogen eller CF3.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CH2, NC1-4 alkyl, NCH2fenyl, NCOCM alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer, NC02CM alkyl eller NS02Ci.2 alkyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CH2, NCOC1.2 alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer eller NC02Ci.4 alkyl.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at X er CH2,NCOCi.2 alkyl eller NCO2C1.2 alkyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er CH2, NC1.6 alkyl, N(Ci-6 alkylenjfenyl, NCOCue alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer, NC02Ci.6 alkyl eller NS02Ci.6 alkyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er CFJ2, NCi_4 alkyl, N(CM alkylen)fenyl, NCOCM alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer, NC02Ci-4 alkyl eller NS02CM alkyl.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er CH2, NC1-4 alkyl, NCH2fenyl, NCOCM alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer, NC02CM alkyl eller NS02Ci.2 alkyl.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er CH2, NCOC1.2 alkyl eller NC02C,.2 alkyl.

9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<1> erCOR<5> eller C02R<5> ogR<5> er C|.6 alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer eller C3.7 cykloalkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer.

10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<1> er COR<5> eller C02R<5>, hvori R5 er CM alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer eller C3.5 cykloalkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer.

11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<1> er COR<5> eller C02R<5> og R<5> er Cu alkyl substituert med 0 til 3 fluoratomer eller C3.4 cykloalkyl.

12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<1> er COC1.2 alkyl eller CO2C1.2 alkyl.

13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R2 er fenyl substituert med 0 eller 3 fluoratomer.

14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<2> er fenyl substituert med 0 eller 1 fluoratom.

15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<2> er mono-fluoro-substituert fenyl.

16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 er C1.4 alkyl.

17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R3 er metyl.

18. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inkluderer en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, sammen med en eller flere farmasøytiske akseptable eksipienter, fortynningsmidler eller bærere.

19. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, for bruk som et medikament.

20. Anvendelse av forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse hvori modulering av CCR5-reseptorer er implisert.

21. Anvendelse ifølge krav 20, karakterisert ved at sykdommen er HIV, en retroviral infeksjon genetisk relatert til HIV, AIDS eller inflammasj onssykdom.

22. Forbindelse, karakterisert ved formlene (VII), (IX), (XI) eller (XIX) hvori X, Y og R3 er som definert i krav 1 for en forbindelse med formel (I), og Pg er en aminobeskyttende gruppe, hvorav boe, benzyloksykarbonyl, benzyl og acetyl er av særlig anvendelighet som aminobeskyttende gruppe,

23. Forbindelse, karakterisert ved formler (II), (IV), (VI), (XVII), (XXII), (XXIV), (XXV) eller (XXVI), hvori X, Y, R<1>, R2 og R3 er som definert i krav 1 for en forbindelse med formel (I) og Pg er en aminobeskyttende gruppe, hvorav boe, benzyloksykarbonyl, benzyl og acetyl er av særlig anvendelighet som aminobeskyttende gruppe,