CN1880319B - 作为ccr5调节剂的托烷衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有式(I)的化合物，其中X、Y、R¹、R²和R³如本文中定义。本发明的化合物为趋化因子CCR5受体活性的调节剂，尤其是拮抗剂。CCR5受体调节剂可用于治疗各种炎症和病症，并用于治疗由HIV和遗传上相关的逆转录病毒引起的感染。

Description

作为CCR5调节剂的托烷衍生物

本申请是申请日为2003年3月31日、申请号为03807639.X、发明名称为“作为CCR5调节剂的托烷衍生物”的专利申请的分案申请。

本发明涉及托烷衍生物、它们的制备方法、包含它们的组合物和它们的用途。

更具体地说，本发明涉及8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物在治疗各种疾病中的应用，包括涉及趋化因子CCR5受体调节的那些疾病。因此，本发明的化合物能用于治疗HIV如HIV-1以及与遗传相关的逆转录病毒感染(和由此引起的获得性免疫缺陷综合征，AIDS)和炎症。

术语“趋化因子”是“chemotactic cytokines”的缩写。趋化因子包括具有共有的重要结构特征并具有吸引白细胞能力的一大类蛋白质。对于白细胞趋化因子，趋化因子在吸引白细胞到人体各个组织(一个对炎症和人体感染响应都必需的过程)中扮演着必不可少的角色。由于趋化因子及其受体对炎症和传染病的病理生理学至关重要，因此在调节(优选拮抗)趋化因子及其受体的活性中能起作用的药剂能用于这类炎症和感染病的治疗性处理。

趋化因子受体CCR5在治疗炎症和感染性疾病的范围内具有特殊的重要性。CCR5为趋化因子受体，尤其是名为MIP-1α和MIP-1β的巨噬细胞炎症蛋白(MIP)的受体，和激活正常T细胞表达和分泌的调节蛋白(RANTES)的受体。

根据本发明的第一个方面，提供一种具有式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，

其中：

X和Y选自CH₂和NR⁴，并使得X和Y中的一个为CH₂，另一个为NR⁴；

R¹和R⁴独立地为R⁵、COR⁵、CO₂R⁵、CONR⁶R⁷、SO₂R⁵或(C_1-6亚烷基)苯基，其中苯基被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R²为被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代的苯基；

R³为被0至3个氟原子取代的C_1-4烷基；

R⁵为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、5或6元芳族杂环或4至7元饱和杂环；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基被0至3个选自氧、卤素、CF₃、OR⁷、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；其中所述杂环包含1至3个选自N、O或S的杂原子；和其中所述杂环被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R⁶为H或R⁵；

R⁷为H或C_1-6烷基；

或当R⁶和R⁷同时连接到同一N原子时，NR⁶R⁷还可代表5至7元的、饱和的、部分未饱和的或芳族的杂环，杂环包含0至2个选自O、N或S的另外的杂原子。

在本发明的一个方面中，X为CH₂、NH、NC_1-4烷基、NCH₂苯基、被0至3个氟原子取代的NCOC_1-4烷基、NCO₂C_1-4烷基或NSO₂C_1-2烷基。

在本发明的另一个方面中，X为CH₂、被0或3个氟原子取代的NCOC_1-2烷基或NCO₂C_1-4烷基。

在本发明的另一个方面中，X为CH₂、NCOC_1-2烷基或NCO₂C_1-2烷基。

在本发明的另一个方面中，Y为CH₂、NH、NC_1-6烷基、N(C_1-6亚烷基)苯基、被0至3个氟原子取代的NCOC_1-6烷基、NCO₂C_1-6烷基或NSO₂C_1-6烷基。

在本发明的另一个方面中，Y为CH₂、NH、NC_1-4烷基、N(C_1-4亚烷基)苯基、被0至3个氟原子取代的NCOC_1-4烷基、NCO₂C_1-4烷基或NSO₂C_1-4烷基。

在本发明的另一个方面中，Y为CH₂、NH、NC_1-4烷基、NCH₂苯基、被0或3个氟原子取代的NCOC_1-4烷基、NCO₂C_1-4烷基或NSO₂C_1-2烷基。

在本发明的另一个方面中，Y为CH₂、NCOC_1-2烷基或NCO₂C_1-2烷基。

在本发明的一个方面中，R¹为COR⁵或CO₂R⁵，R⁵为被0至3个氟原子取代的C_1-6烷基、被0至3个氟原子取代的C_3-7环烷基、被0至3个氟原子取代的C_1-6烷氧基或包含1至3个选自N、O或S的杂原子的4至7元饱和杂环。

在本发明的另一个方面中，R¹为COR⁵或CO₂R⁵，其中R⁵为被0至3个氟原子取代的C_1-4烷基、被0至3个氟原子取代的C_3-5环烷基或包含N、O或S的5或6元饱和杂环。

在本发明的另一个方面中，R¹为COR⁵或CO₂R⁵，R⁵为被0或3个氟原子取代的C_1-3烷基、C_3-4环烷基或包含O的5或6元饱和杂环。

在本发明的另一个方面中，R¹为COC_1-2烷基或CO₂C_1-2烷基。

在本发明的另一个方面中，R²为被0至3个氟原子取代的苯基。

在本发明的另一个方面中，R²为被0或1个氟原子取代的苯基。

在本发明的另一个方面中，R²为未取代的苯基。

在本发明的另一个方面中，R²为一氟取代(如间位取代)的苯基。

在本发明的另一个方面中，R³为C_1-4烷基。

在本发明的另一个方面中，R³为甲基。

作为基团或基团部分的术语“烷基”包括直链和支链基团。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C_3-7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

应认识到本发明包括了本文上述发明具体方面的与式(I)化合物的定义一致的所有组合。

式(I)的化合物包含至少二个碱性中心，并且由能形成无毒盐的酸形成适当的酸加成盐。例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡萄庚糖酸盐(gluceptate)、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐(napsylate)、甲苯磺酸盐、hibenzate、烟酸盐、羟乙基磺酸盐(isethionate)、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。对于有关合适盐的综述，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。

式(I)化合物的可药用溶剂化物或它的盐或衍生物包括它的水合物。

可在式(I)化合物的任意官能团处对化合物改性以提供它的可药用衍生物。本领域那些技术人员能认识到，在最终去保护阶段前产生的式(I)化合物的某些受保护衍生物可能不会具有药理活性，但在特定情况下，可在给药到人体内或人体上后通过例如新陈代谢被转化形成药理上有效的式(I)化合物。这类衍生物被包括在术语“前体药物”中。本领域那些技术人员还能认识到，本领域那些技术人员已知的作为“前体单元”的某些单元，例如HBundgaard(Elsevier)的“Design of Prodrugs”(1985)中所描述的，可被置于式(I)化合物的适当官能团上，也形成“前体药物”。另外，某些式(I)化合物可用作其它式(I)化合物的前体药物。式(I)化合物的可药用衍生物是指式(I)化合物的所有受保护衍生物和前体药物。

本文式(I)化合物的范围还包括式(I)化合物的多晶型物。

那些熟练技术人员能认识到，式(I)化合物可包含另外的手性中心并因此以二种或多种立体异构形式存在。那些熟练技术人员还能认识到，托烷环的咪唑取代可为内向或外向构型，应认识到本发明包括这二种构型。本发明包括式(I)化合物的所有独立立体异构体(如对映异构体)，并且在适当时包括它的独立互变异构形式和它们的混合物(如外消旋混合物)。

托烷环在外向构型中的咪唑取代是优选的。

可通过常规方法实现非对映异构体的分离，例如通过式(I)化合物或它的适当盐或衍生物的立体异构混合物的分步结晶(fractional crystallisation)、色谱分离或高效液相色谱分离。如果合适，可由相应的旋光纯的中间体制备式(I)化合物的单个对映异构体，或使用合适的手性载体通过拆分如通过相应外消旋物的高效液相色谱分离制备，或通过分步结晶由相应外消旋物与合适的旋光酸或碱反应形成的非对映异构盐来制备。或者，可通过使用手性试剂如手性催化剂制备式(I)化合物的单个对映异构体。

本发明还包括同位素标记的式(I)化合物。式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常自然发现的原子质量的原子代替的一种物质。可结合到式(I)化合物和其可药用盐、溶剂化物和衍生物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。式(I)化合物和其可药用盐、溶剂化物和衍生物的某些同位素变体，例如结合了放射性同位素如³H或¹⁴C的那些，能用于药物和/或培养基组织分布研究。含氚的即³H和碳-14即¹⁴C同位素因其易于制备和检测而特别优选。另外，用同位素如氘即²H取代可提供因更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在一些情况下被优选。可通过适当改进下文中讨论的一般方法和随后的制备和实施例描述的方法来制备本发明的式(I)化合物和其可药用盐、溶剂化物和衍生物的同位素变体。

优选的式(I)化合物包括实施例7、13、17、27、29、33、34、35、36、37、39、41、44/45、46、49的化合物，和它们的可药用盐、溶剂化物或衍生物。

可通过本领域中已知的任何制备类似结构化合物的方法制备式(I)化合物和其可药用盐、溶剂化物和衍生物以及中间体，如WO00/38680和WO01/90106中描述的方法，本文引入这二篇出版物作为参考。尤其是WO01/90106中描述的由其中的式(XIV)、(XIX)和(XXIV)的化合物制备式(I)化合物的反应条件分别适用于本文的方法(G)、(K)和(L)。

在下面的一般方法和示意图中：除非另外指明，R¹至R⁷、X和Y按前述定义；方法(B)式(III.2)中的R⁸和R^8a为定义了所需R⁵取代基的这样一种基团：

其中箭头表示连接到式(II)化合物的点；Z为H或羧酸活性基团如氯或1H-咪唑-1-基；EsGp为形成酯的基团，如C_1-6烷基；Pg为氨基保护基团，如boc；ArLg为适于芳族亲核取代的离去基团，如Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry(第四版)，Wiley Interscience，1992，652页中公开的那些(本文引入作为参考)，例如F、Cl、Br、OMe或OEt；boc为叔丁氧羰基；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DCM为二氯甲烷；THF为四氢呋喃；Lg为适于脂族亲核取代的离去基团，如Jerry March，ibid，352页中公开的那些(本文引入作为参考)，包括Cl、Br、I和磺酸酯(如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯(triflate))；WSCDI为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；DCC为N，N’-二环己基碳化二亚胺；HOAT为1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt为1-羟基苯并三唑水合物；

为苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷并)鏻六氟磷酸盐；PyBrOP为溴-三-吡咯烷并-鏻六氟磷酸盐；Mukaiyama试剂为2-氯-1-甲基吡啶碘。

可通过下面的一般方法制备式(I)化合物。

根据第一种方法(A)，可通过用式(III.1)的化合物R⁵Lg(III.1)在常规烷基化条件下烷基化式(II)化合物制备R¹为R⁵的式(I)化合物：

便利地，在下文中描述的与示意图1步骤(i)有关的条件下实现烷基化。

根据第二种方法(B)，可通过使式(II)化合物与式(III.2)的化合物R⁸R^8aC＝0(III.2)在常规还原性胺化条件下反应制备R¹为R⁵的式(I)化合物。便利地，在下文中描述的与示意图1步骤(g)有关的条件下实现还原性胺化。

根据第三种方法(C)，可通过使式(II)化合物与式(III.3)的化合物在常规羧酸/胺偶合条件下反应制备R¹为COR⁵的式(I)化合物：

便利地，在下文中描述的与示意图1步骤(k)有关的条件下实现偶合。

根据第四种方法(D)，可通过使式(II)化合物与式(III.4)的卤代甲酸盐在常规偶合条件下反应制备R¹为CO₂R⁵的式(I)化合物：

便利地，在下文中描述的与示意图1中制备R⁴为CO₂R⁵的式(IV)化合物有关的条件下实现反应。

根据第五种方法(E)，可通过使式(II)的胺与式(III.5)的酰基咪唑烷(acylimidazolide)在常规条件下反应制备R¹为CONR⁶R⁷的式(I)化合物：

便利地，在下文中描述的与示意图1中制备R⁴为CONR⁶R⁷的式(IV)化合物有关的条件下实现反应。

根据第六种方法(F)，可通过使式(II)的化合物与式(III.6)的磺酰基卤在常规条件下反应制备R¹为SO₂R⁵的式(I)化合物：

便利地，在下文中描述的与示意图1中制备R⁴为SO₂R⁵的式(IV)化合物有关的条件下实现反应。

根据另一方法(G)，可通过在常规还原条件下还原式(XVII)的化合物制备式(I)化合物。

根据另一方法(H)，可通过使用式(XIX)的胺在常规条件下还原性胺化式(XVIII)的醛制备式(I)化合物：

便利地，在下文中描述的与示意图1步骤(g)有关的条件下实现还原性胺化。

根据另一方法(I)，可通过使用式(XIX)的胺在常规条件下还原性胺化式(XX)的腈制备式(I)化合物：

便利地，在下文中描述的与示意图1步骤(g)有关的条件下实现还原性胺化。

根据另一方法(J)，可通过在常规条件下用式(XXI)的化合物烷基化式(XIX)的胺或其盐制备式(I)化合物。

便利地，在下文中描述的与示意图1步骤(i)有关的条件下实现烷基化。

根据另一方法(K)，可通过在常规还原条件下不对称还原式(XXII)的化合物制备式(I)化合物。

根据另一方法(L)，可通过式(II)的胺或其金属盐(即去除质子化形式)与式(XXIII)的酯在常规条件下反应制备R¹为OR⁵的式(I)化合物。

R⁵CO₂EsGp  (XXIII)

根据另一方法(M)，可通过由另一种式(I)化合物变换制备式(I)化合物。合适的变换包括由相应的X或Y为NH的式(I)化合物分别制备X或Y为NR⁵的式(I)化合物。熟练技术人员能认识到，可直接根据类似于方法(A)至(F)和(L)中的上述那些方法容易地进行这种变换。

根据另一方法(N)，可通过去保护式(I)化合物的受保护衍生物制备式(I)化合物。

下面是进一步描述了制备式(I)化合物和其中间体的一般方法的示意图。

本领域的那些技术人员能认识到，制备式(I)化合物或其中间体的示意图中描述的某些步骤可能不适用于一些可能的取代基。

本领域的那些技术人员还能认识到，有必要或需要以与所述顺序不同的顺序进行示意图中描述的转化或修改一种或多种转化，以提供所需要的式(I)化合物。

本领域的那些技术人员还能认识到，如下面的示意图所述，有必要或需要在式(I)化合物合成的任意阶段保护分子中的一个或多个敏感基团，以便防止不需要的副反应。尤其有必要或需要保护氨基基团。可按照常规方式使用式(I)化合物制备中所用的保护基团。参见例如Theodora W Green和Peter G M Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版(John Wiley和Sons，1999)，尤其是第7章第494-653页(“Protection for the Amino Group”)中描述的那些，本文引入作为参考，其还描述了移去这类基团的方法。

氨基保护基团boc、苄氧基羰基、苄基和乙酰基在式(I)化合物及其中间体的制备中尤其有用。

示意图1

具体对于示意图1，可按照如下实现其中描述的转化：

(a)在溶剂中在碱存在下于环境温度至高温(如直到约120℃)下用式(XIV)的胺便利地实现式(XV)的硝基吡啶上离去基团的取代，其中碱如胺(如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺)或碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，溶剂如醇(如甲醇或乙醇)、腈(如乙腈)或酰胺(如DMF)。

(b)可通过式(XII)的氨基-硝基吡啶的还原和原位环化制备式(XI)的咪唑并吡啶。可在还原剂如铁粉和溶剂如羧酸(如乙酸)存在下于环境温度直至约120℃下便利地实现还原。通过加入式(XIII)的酐在高温(如约140℃)下便利地实现中间体氨基-氨基吡啶的环化。

(c)在溶剂中在合适的催化剂存在下于环境温度至高温(如直到约80℃)下和在高压(如150至500kPa氢气(如400kPa氢气))下通过催化氢化便利地实现由式(XI)的咪唑并吡啶还原成式(X)的咪唑并哌啶，其中催化剂如过渡金属催化剂如铂(如氧化铂)或钯(如氢氧化钯/碳或钯/碳)催化剂，溶剂如醇(如甲醇或乙醇)或羧酸(如乙酸)。

(d)可通过与苄基卤如苄基溴或苄基氯的反应保护(X)的咪唑并哌啶。可在溶剂如醇(如乙醇)或卤代烷烃(如DCM)中和室温下便利地进行该反应。

(e)在步骤(c)和(d)的替代方案中，用苄基卤如苄基溴处理式(XI)的咪唑并吡啶得到能在常规条件下被还原的季中间体(quaternary intermediate)。便利地，在溶剂如醇(如乙醇)或卤代烷烃(如DCM)存在下和环境温度下将苄基溴加入到式(XI)的咪唑并吡啶中得到季中间体，然后通过在低温条件(如约-70℃)下加入碱金属卤化物如硼氢化钠来还原。

(f)在保护基团为乙酰基保护基团或类似基团时，通过用碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)或酸如无机酸(如盐酸)和在高温如60-100℃下处理便利地实现保护基团的移去。

(g)通过用式(VII)的胺还原性胺化式(VIII)的醛制备式(VI)的化合物。便利地，在溶剂如醚(如THF)或卤代烷烃(如DCM)中在酸如有机酸(如乙酸)存在下和环境温度下使用碱金属氢化物还原剂如三乙酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠进行该反应。

(h)在利用苄基提供步骤(d)中的保护时，通过在溶剂如醇(如乙醇)中和过渡金属催化剂如钯催化剂(如钯/碳或氢氧化钯/碳)上于高温如约60℃下使用合适的氢源如甲酸铵进行转移氢化来便利地实现保护基团的移去。

(i)当R⁴为R⁵时，用式(III.1)的化合物烷基化式(V)的胺制备式(IV)的化合物。便利地，在合适的溶剂如卤代烷烃(如DCM)、醇(如乙醇)或醚(如THF)中和任选地存在碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺时于环境温度至高温(如回流)下实现烷基化。

(j)在保护基团为叔丁氧羰基保护基团时，可在合适的溶剂如酯(如乙酸乙酯)、卤代烷烃(如DCM)或醚(如THF)中在酸如无机酸(如无水HCl)或三氟乙酸存在下于0℃至环境温度下便利地实现保护基团的移去。

(k)可根据上文中描述的方法(A)-(F)和(L)由式(II)的化合物制备式(I)的化合物。

对于方法(C)，可在酸接受体如三乙胺和N-乙基-N，N-二异丙胺过量时在溶剂如卤代烷烃(如DCM)或醚(如THF)中于环境温度下使用式(III.3)的酰基氯便利地实现酸/胺偶合。

或者，在酸接受体如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺过量时在溶剂如卤代烷烃(如DCM)或醚(如THF)中于环境温度下使用通过试剂如WSCDI或DCC和HOBt或HOAt活化的式(III.3)的酸便利地实现酸/胺偶合。

再或者，在酸接受体如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺过量时在溶剂如卤代烷烃(如DCM)或醚(如THF)中于环境温度下使用式(III.3)的酸和PyBOP、PyBrOP或Mukaiyama试剂便利地实现酸/胺偶合。

本领域的那些技术人员能认识到，可以与所述顺序不同的顺序进行或修改示意图1中描述的一种或多种转化，以便提供所需要的式(I)化合物。

在示意图1的一种变化中，可在还原性胺化条件下如步骤(g)中的上述那些还原性胺化条件下使用式(III.2)的化合物实现步骤(i)。

在示意图1的另一变化中，可通过使式(V)的化合物与式(III.3)的化合物在常规羧酸/胺偶合条件如步骤(k)中上述那些下来制备R⁴为COR⁵的式(IV)化合物。

在示意图1的另一变化中，通过使式(V)的化合物与式(III.4)的卤代甲酸盐(如氯代甲酸盐)和任选地与酸接受体如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺在溶剂如卤代烷烃(如DCM)或醚(如THF)中于0℃至环境温度下反应制备R⁴为CO₂R⁵的式(IV)化合物。

在示意图1的另一变化中，通过使式(V)的化合物与式(III.5)的酰基咪唑烷(acylimidazolide)和任选地与酸接受体如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺在溶剂如卤代烷烃(如DCM)或醚(如THF)中于0℃至环境温度下反应制备R⁴为CONR⁶R⁷的式(IV)化合物。

在示意图1的另一变化中，通过使式(V)的化合物与式(III.6)的磺酰卤(如磺酰氯)和任选地与酸接受体如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙胺在溶剂如卤代烷烃(如DCM)中于0℃至环境温度下反应制备R⁴为SO₂R⁵的式(IV)化合物。

在示意图1的另一变化中，通过用式(XVI)的硝基吡啶在步骤(a)中代替式(XV)的硝基吡啶来制备X为NR⁴和Y为CH₂的式(I)化合物。

因此，熟练技术人员能认识到，示意图1中源于式(XV)的那些化合物(包括式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)化合物)旨在包括衍生自式(XVI)的相应化合物。

在示意图1的另一变化中，可通过如下面示意图1a中所述以不同的顺序进行步骤(h)至(k)来制备式(I)化合物。

示意图1a

熟练技术人员能认识到，上面刚讨论的关于示意图1中R⁴和步骤(i)的变化同样适用于示意图1a的R¹和步骤(k)。同样，对于上面刚讨论的源于式(XVI)的示意图1的变化，熟练技术人员能认识到源于式(XV)的示意图1a中的那些化合物(包括式(I)、(XI)、(XXIV)、(XXV)和(XXVI)化合物)旨在包括衍生自式(XVI)的相应化合物。

此外，熟练技术人员还能认识到，对于由R¹分别为R⁵、COR⁵、CO₂R⁵、CONR⁶R⁷和SO₂R⁵的式(XXIV)化合物制备式(I)化合物，方法(A)至(F)和(L)具有直接的对应物。

式(XVII)、(XIX)和(XXII)的化合物具有类似于式(I)化合物或其中间体的结构，并可通过类似方法制备。

式(III.1)至(III.6)、(VIII)、(XIII)至(XVI)、(XVIII)、(XX)和(XXI)的化合物为已知化合物或可通过常规化学方法制备，参见例如：WO01/90106。

可通过一起混合式(I)化合物的溶液和所需的酸容易地制备式(I)化合物的可药用盐。所述盐可从溶液中沉淀并通过过滤收集或通过蒸发溶剂回收。

式(I)化合物和它们的可药用盐、溶剂化物和衍生物是有用的，因为它们在动物包括人类中具有药理活性。更具体地说，它们在治疗涉及调节CCR5受体的疾病中是有用的。尤其有关的病状包括HIV、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS和炎性疾病。

本发明的化合物可用于治疗呼吸道疾病，包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化(cysticfibrosis)、哮喘、气肿、鼻炎和慢性窦炎。

可治疗的其它病症为被触发、感染或以任何其它方式与不同器官中T细胞运输(trafficking)相关的那些病症。能预料到本发明的化合物可用于治疗这类病症并尤其但不限于已建立了与CCR5或CCR5趋化因子相互关系的以下病症：炎症性肠病，包括Crohn病和溃疡性结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、移植排斥(尤其但不限于实体器官移植如心脏、肺、肝脏、肾和胰脏移植(如肾和肺同种移植))、子宫内膜异位、I型糖尿病、肾病如肾小球病、纤维变性如肝脏、肺和肾纤维变性、慢性胰腺炎、炎症性肺病、脑炎如HIV脑炎、慢性心力衰竭、牛皮癣、中风、肥胖症、CNS(中枢神经系统)疾病如AIDS相关的痴呆和Alzheimer疾病、贫血、动脉粥样斑、特异性皮炎、慢性胰腺炎、癌症如非Hodgkin淋巴瘤、Kaposi肉瘤、黑素瘤和乳腺癌，和疼痛如伤害性疼痛和神经性疼痛(如外周神经性疼痛)。

涉及CCR5受体调节的传染病包括急性和慢性肝炎B病毒(HBV)和HCV感染、腹股沟淋巴结鼠疫、败血性鼠疫和肺鼠疫、痘病毒感染如天花、弓形体病感染、分支杆菌感染、锥虫感染如Chagas病、肺炎和cytosporidiosis。

对于趋化因子和趋化因子受体阻断剂可能应用的最近综述参见Cascieri，M.A.和Springer，M.S.的“The chemokine/chemokine receptor family：potentialand progress for therapeutic intervention”，Curr.Opin.Chem.Biol.，4(4)，420-7(2000年8月)。

可用本领域中已知的任何一种或多种方法学举例说明式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物作为HIV感染抑制剂的应用，如使用Dimitrov等人在J.Clin.Microbiol.，28，734-737(1990)中描述的HIV小型培养分析和Connor等人在Virology，206(2)935-44(1995)中描述的假型HIV指示器(reporter)分析。

可用本领域中已知的方法学举例说明式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物调节趋化因子受体活性的能力，如：使用Combadiere等人在J.Leukoc.Biol.，60，147-52(1996)中公开的CCR5结合跟踪步骤分析；使用同一作者描述的细胞内钙移动分析；和利用根据EP1118858A2(85-88页)实施例1中所述步骤的它们抑制HIV包被蛋白(gp120)结合到CCR5受体的能力。表达所关心受体的细胞系包括天然表达受体的那些，如PM-1或IL-2受激的外周血液淋巴细胞(PBL)，或被设计以表达重组受体的细胞，如CHO、300.19、L1.2或HEK-293。

可单独给药式(I)的化合物，但一般根据预定的给药途径和标准药物惯例与选择的合适药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。

例如，可以包含调味剂或着色剂的片剂、胶囊、复合颗粒剂、凝胶体、膜剂、小卵、酏剂、溶液或悬浮剂的形式口服、口腔或舌下给药式(I)的化合物，用于即释、延释、改良释放、缓释、脉释或控释应用。还可以速分散或速溶解型形式或以高能量散析形式或以包衣颗粒形式给药式(I)的化合物。根据需要，式(I)化合物的合适制剂可为包衣或未包衣形式。

这类固体药物组合物例如片剂可包含赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些络合硅酸盐，和造粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，可包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。

一般例子

片剂制剂可一般包含0.01mg-500mg的活性化合物，同时片剂填充重量范围为50mg-1000mg。5和10mg片剂制剂的例子分别列于下面：

成分                              ％w/w

式(I)化合物*                      5.000

微晶纤维素PH102                   60.500

无水可消化粗蛋白质(DCPAnhydrous)  30.500

Explotab CLV                      3.000

硬脂酸镁¹                         1.000

成分                              ％w/w

式(I)化合物*                      10.000

乳糖                              64.125

淀粉                              21.375

交联羧甲基纤维素钠                3.000

硬脂酸镁                          1.500

¹碾压前和磨碎后各加入0.5％w/w

^*或其可药用盐、溶剂化物或衍生物-相应地并还根据药物活性调整数量

通过标准方法例如直接压缩法或湿法造粒或干法造粒制备片剂。可用适当的外包衣如Opadry White/Opadry Clean包衣片芯，并适当地包装(如在瓶中或薄膜包装)。

可使用相似类型的固体组合物作为明胶或HPMC胶囊中的填充剂。在这点上，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。对于水溶性混悬剂和/或酏剂，式(I)的化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料、乳化剂和/或悬浮剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油以及它们的组合相混合。

还可肠胃外给药式(I)的化合物，例如静脉内、动脉内、腹膜内、胸内、心室内、尿道内、膜内、颅内、肌内或皮下，或通过静脉滴注或无针注射技术给药。对于这类肠胃外给药，最好以可包含其它物质例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗的无菌水溶液形式使用它们。如果需要，应适当缓冲水溶液(优选到pH为3-9)。通过本领域中那些技术人员熟知的标准药物方法可容易地完成无菌条件下合适肠胃外制剂的制备。

对于人类患者的口服或肠胃外给药，式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物的日剂量水平将为0.01-30mg/kg(单剂量或分剂量)，并优选在0.01-15mg/kg的范围内。因此，适当的话，对于单次、二次或多次同时给药，片剂将包含1mg至0.5g化合物。在任何情况下，医务人员将确定最适合于任何个别患者的实际剂量，而且其将随年龄、体重和具体患者的响应变化。上述剂量为一般情况的示范。当然，可存在更高或更低剂量范围有益的个别情况，这也在本发明的范围内。

优选口服给药。优选地，在需要起作用之前不久进行给药。

还可鼻内或通过吸入给药式(I)的化合物，并便利地从压缩容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器中以干粉吸入剂或气溶胶喷雾形式输送，使用或不使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商标])、二氧化碳或其它合适气体。在为压缩气溶胶时，可通过提供输送计量数量的阀决定剂量单元。压缩容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器可包含活性化合物的溶液或悬浮液，如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其还可包含润滑剂如三油酸山梨聚糖酯。可配制在吸入器或吹入器中使用的胶囊和软片(例如由明胶制成)包含式(I)化合物和合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。

优选安排气溶胶或干粉制剂，以便每一计量剂量或“吹气”包含1μg-10mg的式(I)化合物用于输送到患者。使用气溶胶时全部日剂量在1μg-20mg的范围内，可以全天单次或更经常地多次给药。

或者，可以栓剂或阴道栓剂的形式给药式(I)的化合物，或以凝胶体、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏或撒布粉的形式局部施用它们。还可在皮肤上或经皮给药式(I)的化合物，例如通过使用皮肤贴片。还可通过肺部或直肠途径给药它们。

还可通过眼途径给药它们，尤其对于治疗眼睛的炎症或疾病。对于眼科应用，可将化合物配制成等渗、已调节pH、无菌盐水的微粉悬浮液，或优选地配制成等渗、已调节pH、无菌盐水的溶液，任选地与防腐剂如苄基alkonium氯结合。或者，可将它们配制到软膏如凡士林中。

对于到皮肤的局部施用，可将式(I)的化合物配制成合适的软膏，其包含悬浮或溶解在例如一种或多种下列物质的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将它们配制成合适的洗液或乳膏，悬浮或溶解在例如一种或多种下列物质的混合物中：矿物油、单硬脂酸山梨聚糖酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。

还可与环糊精混合使用式(I)的化合物。已知环糊精与药物分子形成包合络合物和非包合络合物。药物-环糊精络合物的形成可改变溶解度、溶出速度、生物利用度和/或药物分子的稳定性能。药物-环糊精络合物通常适用于大多数剂型和给药途径。作为与药物直接复合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中描述了合适的例子。

式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物与现有技术的化合物相比具有以下优点，它们具有更高的选择性、更快速地生效、更有效、能更好地被吸收、更稳定、更耐新陈代谢、具有降低的“食物效应”、具有改善的安全特性或其它更需要的性能(如溶解度或吸水性)。

可单独给药式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物，或作为联合治疗的一部分。因此，包括在本发明范围内的实施方式包括组合物的联合给药，和组合物除了包含本发明的化合物作为活性成分，还包括另外的治疗药和活性成分。这种复合药物疗法经常被称为联合治疗，可用于治疗和预防任何由CCR5趋化因子受体调节介导或与之相关的疾病或病症，尤其是由人类免疫缺陷病毒HIV引起的感染。这种治疗试剂的联合使用尤其与治疗和预防人类免疫缺陷病毒HIV感染和并发症和在需要治疗或处于正成为这类患者危险的患者内的相关的致病性逆转录病毒相关。这类逆转录病毒病原体在相对短时间内发展成抵抗任何为所述患者给药的单一疗法的菌株在文献中是众所周知的。

除了治疗疗效要求，其使使用除了CCR5趋化因子受体调节的式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物外的活性药剂成为必要，还存在另外的合理性，其迫使或强烈要求联合使用包含代表辅助治疗的活性成分的药物，即其补助或补充了本发明的CCR5趋化因子受体调节化合物实现的功能。用于辅助治疗目的的补充治疗试剂包括这样的一些药物，该药物不是直接或间接治疗或预防由CCR5趋化因子受体介导或相关的疾病或病症，而是治疗直接来源于或间接伴随基本或潜在CCR5趋化因子受体介导的疾病或病症。例如，在基本的CCR5趋化因子受体受调节的疾病或病症为HIV感染和并发症时，可能有必要或至少需要治疗机会性感染、瘤和因被治疗患者的免疫下降状态而引起的其它病症。可与式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物一起使用其它活性药剂，如为了提供免疫刺激或治疗最初的和基础的HIV感染伴随的疼痛和炎症。

因此，本发明的治疗方法和药物组合物可以单一治疗形式使用式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂化物和衍生物，但也可以复合治疗的形式使用所述方法和组合物，其中一种或多种式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物和衍生物与一种或多种已知的治疗药如下文中进一步详细描述的那些一起联合给药。

本发明优选的联合包括式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物和一种或多种HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶抑制剂的同时或顺序治疗，其中逆转录酶抑制剂优选选自非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，包括但不限于奈韦拉平(nevirapine)、地拉夫定(delavirdine)和依非韦仑(efavirenz)；选自核苷/核苷酸抑制剂，包括但不限于齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、阿得福韦(adefovir)和dipivoxil；和选自蛋白酶抑制剂，包括但限于印地那韦(indinavir)、立妥那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、洛匹那韦(lopinavir)和安泼那韦(amprenavir)。

用于本发明联合的上述优选实施方式的其它药剂包括来自上述类别抑制剂的最近的和即将发现的研究药物，包括但不限于FTC、PMPA、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、他韦林(talviraline)、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378、KNI-764、TMC120和TMC125。

本发明优选实施方式的范围还包括式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物与用于辅助治疗目的的辅助治疗试剂联合，其中所述辅助治疗试剂包括一种或多种独立选自以下物质的成员：增殖抑制剂如羟基脲；免疫调节剂如沙格司亭(sargramostim)和各种形式的干扰素或干扰素衍生物；融合抑制剂如AMD3100、T-20、T-1249、PRO-140、PRO-542、AD-349、BB-10010和其它趋化因子受体激动剂/拮抗剂；速激肽受体调节剂如NK1拮抗剂；整合酶抑制剂如AR177；核糖核酸酶H抑制剂；病毒转录和RNA复制抑制剂；和其它能通过不同机理抑制病毒感染或改善HIV感染个体的病症或结果的药剂。

本发明用于预防HIV感染或潜在地或有效地被HIV感染的无毒性(aviremic)和无症状患者的治疗的优选治疗方法包括但不限于给药独立选自以下组的成员：(i)本文中公开的式(I)范围内的化合物；(ii)除式(I)化合物外的一种NNRTI；(iii)除(i)化合物外的二种NRTI；(iv)除联合(ii)外的一种NRTI；和(v)选自用于取代(iii)和(iv)联合中NRTI的蛋白酶类抑制剂的化合物。

用于治疗具有可检测病毒血或反常低CD4计数的HIV感染个体的本发明优选方法还包括要被选择的以下方面：(vi)除了用于治疗确定的HIV感染的标准推荐初始疗法(如参见http://hivatis.org/trtgdlns.html)的根据上述(i)的治疗。这类标准疗法包括但不限于来自蛋白酶类抑制剂的药剂联合二种NRTI；和(vii)用于治疗确定的HIV感染的标准推荐初始疗法，如参见http://hivatis.org/trtgdlns.html，其中蛋白酶抑制剂组分或NRTI中的一种或二种被本文公开的式(I)范围内的化合物代替。

用于治疗抗病毒治疗失效的HIV感染个体的本发明优选方法还包括要被选择的以下方面：(viii)除了应用用于治疗这类患者的标准推荐疗法如参见http://hivatis.org/trtgdlns.html外，还应用根据上述(i)的治疗；和(ix)用于治疗抗逆转录病毒治疗失效的患者的标准推荐初始疗法，如参见http://hivatis.org/trtgdlns.html，其中蛋白酶抑制剂组分或NRTI中的一种或二种被本文公开的式(I)范围内的化合物代替。

根据本发明，使用的另外联合包括联合式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物与另外的CCR5拮抗剂，如N-{(1S)-3-[3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟环己烷甲酰胺；CCR1拮抗剂，如BX-471；β-肾上腺素能受体激动剂，如沙美特罗(salmeterol)；皮质类固醇激动剂，如丙酸氟替卡松(fluticasone)；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)；毒蕈碱(muscarinic)拮抗剂，如噻托溴铵(tiotropium bromide)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)或罗氟司特(roflumilast)；COX-2抑制剂，如塞来昔布(celecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)或罗非昔布(rofecoxib)；α-2-δ配体，如加巴喷丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin)；β-干扰素，如REBIF；TNF受体调节剂，如TNF-α抑制剂(如阿达木单抗(adalimumab))、HMG CoA还原酶抑制剂，如斯达汀(statin)(如阿托伐他汀(atorvastatin))；或免疫抑制剂，如环孢菌素(cyclosporin)或大环内酯如他克莫司(tacrolimus)。

在本发明的上述优选实施方式联合中，式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物和其它治疗活性试剂可以单独或彼此结合的剂型给药，给药时间可依次或同时。因此，一种成分试剂的给药可在另外的成分试剂给药之前、同时或之后。

要认识到，本文中谈到的全部治疗包括祛病疗法、治标疗法(palliativetreatment)和预防性治疗。

因此本发明提供：

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物；

制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物的方法；

包括式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物以及可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物；

用作药物的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物；

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，其用于治疗涉及CCR5受体调节的疾病；

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，其用于治疗HIV、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS或炎性疾病；

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，用于治疗呼吸道疾病，包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、气肿(emplysema)、鼻炎和慢性窦炎。

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，其用于治疗炎症性肠病包括Crohn病和溃疡性结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、移植排斥包括肾和肺同种移植、子宫内膜异位、I型糖尿病、肾病、慢性胰腺炎、炎症性肺病或慢性心力衰竭；

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物的用途，用于制备治疗涉及CCR5受体调节的疾病的药物；

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物的用途，用于制备治疗HIV、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS或炎性疾病的药物；

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物的用途，用于制备治疗呼吸道疾病包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、气肿、鼻炎和慢性窦炎的药物；

式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物的用途，用于制备治疗炎症性肠病包括Crohn病和溃疡性结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、移植排斥包括肾和肺同种移植、子宫内膜异位、I型糖尿病、肾病、慢性胰腺炎、炎症性肺病或慢性心力衰竭的药物；

一种治疗涉及CCR5受体调节的哺乳动物疾病的方法，该方法包括用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物治疗所述哺乳动物；

一种治疗HIV、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS或炎性疾病的方法，该方法包括用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物治疗所述哺乳动物；

治疗呼吸道疾病包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、哮喘、气肿、鼻炎和慢性窦炎的方法，该方法包括用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物治疗所述哺乳动物；

治疗炎症性肠病包括Crohn病和溃疡性结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、移植排斥包括肾和肺同种移植、子宫内膜异位、I型糖尿病、肾病、慢性胰腺炎、炎症性肺病或慢性心力衰竭的方法，该方法包括用有效量的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物治疗所述哺乳动物；和

式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVII)、(XIX)、(XXII)、(XXIV)、(XXV)和(XXVI)的中间体；通过在步骤(a)中用式(XVI)的硝基吡啶代替式(XV)的硝基吡啶得到的相应中间体；和它们相应的去保护衍生物。

用以下实施例和制备例举例说明本发明，其中可使用以下进一步的缩写：

0.88氨＝浓氢氧化铵溶液，0.88SG

h＝小时

min＝分钟

MS＝质谱

MMR＝核磁共振

Me＝甲基

实施例1

N-{(1S)-3-[3-内(endo)-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡 啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺

在氮气中和室温下将乙酰氯(0.3ml，4.20mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺(制备例13)(1.8g，3.84mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)的溶液中。在室温下搅拌反应2小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱(flash column)色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8再到90∶10∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(1.76g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.20-7.38(10H，m)，6.42-6.48(1H，d)，5.05-5.14(1H，m)，4.23-4.37(1H，m)，3.68(2H，s)，3.44(2H，s)，3.19-3.28(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，2.31-2.45(5H，m)，2.13-2.22(2H，m)，1.82-2.02(7H，m)，1.26-1.42(2H，q)，1.14-1.41(2H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺534，[M+H]⁺512，[M-H]⁺510.

实测值C，72.92；H，8.06；N，13.45.C₃₂H₄₁N₅O.0.75mol H₂O计算值C，73.18；H，8.16；N，13.33％.

实施例2

N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮 杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺

在氮气中和室温下将20％钯/碳(0.16g)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例1)(0.80g，1.56mmol)溶解在乙醇(20ml)的溶液中。然后加入甲酸铵(0.40g，6.34mmol)，并轻微回流反应混合物30分钟。然后再加入甲酸铵等分试样(0.20g，3.17mmol)，并轻微回流溶液45分钟。将反应混合物冷却至室温，并通过

用乙醇充分洗涤过滤。在减压下浓缩滤液，并通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(以体积计，92∶8∶0.8变化到90∶10∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.61g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.20-7.38(5H，m)，6.26-6.36(1H，d)，5.12-5.19(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，3.89(2H，s)，3.27-3.37(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.31-2.53(5H，m)，2.17-2.29(2H，m)，1.89-2.17(7H，m)，1.40-1.59(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺444，[M+H]⁺422，[M-H]⁺420.

实测值C，67.14；H，8.29；N，15.62.C₂₅H₃₅N₅O.1.5mol H₂O计算值C，66.93；H，8.54；N，15.61％.

实施例3

N-{(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺

在氮气中和室温下将乙酰氯(0.015ml，0.173mmol)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.066g，0.157mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)的溶液中。在室温下搅拌反应30分钟，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤反应混合物。干燥有机相(MgSO₄)，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.069g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.23-7.40(5H，m)，6.26-6.31(0.83H，d)，6.03-6.07(0.17H，d)，5.18-5.24(0.17H，q)，5.12-5.18(0.83H，q)，4.64(2H，s)，4.37-4.59(1H，m)，3.80-3.85(0.34H，m)，3.64-3.69(1.66H，t)，3.31-3.38(2H，m)，2.60-2.66(0.34H，m)，2.67-2.73(1.66H，m)，2.38-2.54(5H，m)，2.20-2.24(2H，t)，2.18(3H，s)，2.02-2.17(2H，m)，2.00(3H，s)，1.93-1.99(2H，m)，1.42-1.64(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺486，[M+H]⁺464，[M-H]⁺462.

实施例4

N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丙基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺

在氮气中和室温下将乙酸(0.06ml，1.04mmol)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.09g，0.21mmol)和丙酮(0.03ml，0.41mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)的搅拌溶液中。然后加入三乙酸硼氢化钠(0.09g，0.42mmol)，并在室温下保持反应18小时。再加入等量丙酮(0.03ml，0.41mmol)和三乙酸硼氢化钠(0.09g，0.42mmol)，并再在室温下搅拌反应24小时。使反应混合物在饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。除去有机相，并用二氯甲烷(10ml)洗涤水相。用H₂O(10ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.066g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.24-7.39(5H，m)，6.26-6.45(1H，d)，5.12-5.18(1H，q)，4.31-4.43(1H，m)，3.62(2H，s)，3.29-3.38(2H，m)，2.88-2.97(1H，m)，2.75-2.81(2H，m)，2.58-2.65(2H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.37(3H，s)，2.20-2.25(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.01(3H，s)，1.91-2.00(2H，m)，1.47-1.60(4H，m)，1.11-1.18(6H，d)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺486，[M+H]⁺464，[M-H]⁺462.

实测值C，69.93；H，8.92；N，14.69.C₂₈H₄₁N₅O.1mol H₂O计算值C，69.82；H，9.00；N，14.54％.

实施例5

N-{(1S)-3-[3-内-(2，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺

在氮气中和室温下将三乙酸硼氢化钠(0.50g，2.35mmol)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.45g，1.06mmol)和低聚甲醛(0.064g，2.13mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)的搅拌溶液中，在室温下搅拌反应18小时。再加入等量多聚甲醛(0.064g，2.13mmol)和三乙酸硼氢化钠(0.5g，2.35mmol)，并再继续搅拌24小时。使反应混合物在饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。除去有机相，并用二氯甲烷(10ml)洗涤水相。用H₂O(10ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(92∶8∶0.8，以体积计，变化到90∶10∶0.5，然后到90∶10∶0.6)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.10g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.23-7.38(5H，m)，6.34-6.39(1H，d)，5.10-5.18(1H，q)，4.35-4.44(1H，m)，3.50(2H，s)，3.31-3.38(2H，m)，2.63-2.73(4H，m)，2.37-2.51(8H，m)，2.19-2.25(2H，t)，1.90-2.16(9H，m)，1.43-1.60(2H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺436，[M-H]⁺434.

实测值C，69.17；H，8.62；N，15.43.C₂₆H₃₇N₅O.0.9mol H₂O计算值C，69.12；H，8.66；N，15.50％.

实施例6

N-((1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(甲磺酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡 啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)乙酰胺

在氮气中和室温下将甲磺酰氯(0.02ml，0.25mmol)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.08g，0.19mmol)和三乙胺(0.04ml，0.29mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为粉红色泡沫(0.065g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.43(5H，m)，6.03-6.11(1H，d)，5.13-5.22(1H，q)，4.38-4.48(3H，m)，3.56-3.67(2H，m)，3.28-3.39(2H，m)，2.84(3H，s)，2.70-2.78(2H，m)，2.38-2.68(5H，m)，2.18-2.37(2H，m)，1.90-2.17(7H，m)，1.52-1.68(2H，d)，1.39-1.51(2H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺522，[M+H]⁺500，[M-H]⁺498.

实测值C，60.68；H，7.50；N，13.41.C₂₆H₃₇N₅O₃S.0.75mol H₂O计算值C，60.85；H，7.56；N，13.65％.

实施例7

3-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基}-2-甲 基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.02ml，0.25mmol)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.08g，0.19mmol)和三乙胺(0.04ml，0.29mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为灰白色泡沫(0.075g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.40(5H，m)，6.22-6.32(1H，m)，5.10-5.17(1H，m)，4.47-4.57(2H，m)，4.37-4.47(1H，m)，3.64-3.76(5H，m)，3.29-3.37(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.42-2.54(2H，m)，2.38(3H，s)，2.18-2.28(2H，m)，1.92-2.15(7H，m)，1.43-1.60(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺480，[M-H]⁺478.

实测值C，65.92；H，7.91；N，14.20.C₂₇H₃₇N₅O₃.0.75mol H₂O计算值C，65.76；H，7.87；N，14.20％.

实施例8

N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-5-丙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺

在氮气中和室温下将丙酰氯(0.02ml，0.23mmol)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.08g，0.19mmol)和三乙胺(0.04ml，0.29mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.078g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.38(5H，m)，6.28-6.36(0.8H，d)，6.03-6.08(0.2H，d)，5.10-5.18(1H，q)，4.66(2H，s)，4.37-4.43(1H，m)，3.82-3.86(0.4H，m)，3.64-3.73(1.6H，t)，3.28-3.39(2H，m)，2.58-2.72(2H，m)，2.32-2.52(7H，m)，2.18-2.28(2H，t)，2.02-2.16(2H，m)，1.92-2.01(5H，m)，1.47-1.64(4H，m)，1.15-1.20(3H，t)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺500，[M+H]⁺478，[M-H]⁺476.

实测值C，68.72；H，8.30；N，14.29.C₂₈H₃₉N₅O₂.0.75mol H₂O计算值C，68.47；H，8.31；N，14.26％.

实施例9

N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 -3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺

在氮气中和室温下将异丁酰氯(0.025ml，0.24mmol)加入到N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.08g，0.19mmol)和三乙胺(0.04ml，0.29mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.g)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.078g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.38(5H，m)，6.28-6.34(0.9H，d)，6.03-6.09(0.1H，m)，5.18-5.25(0.1H，m)，5.09-5.17(0.9H，q)，4.67(2H，s)，4.52-4.61(0.1H，m)，4.38-4.52(0.9H，m)，3.79-3.86(0.2H，m)，3.70-3.77(1.8H，t)，3.26-3.37(2H，m)，2.58-2.74(2H，m)，2.35-2.50(5H，m)，2.16-2.28(2H，t)，2.02-2.15(2H，m)，1.98(3H，s)，1.87-1.97(2H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.10-1.20(6H，d)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺514，[M+H]⁺492，[M-H]⁺490.

实测值C，69.57；H，8.53；N，14.08.C₂₉H₄₁N₅O₂.0.5mol H₂O计算值C，69.57；H，8.46；N，13.99％.

实施例10

N-{(1S)-3-[3-内-(2，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷氨甲酰

在氮气中和室温下将环丁基羰基氯(0.03ml，0.26mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(2，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺(制备例14)(0.085g，0.22mmol)和三乙胺(0.04ml，0.29mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应1小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8，然后到90∶10∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.089g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.21-7.37(5H，m)，6.01-6.07(1H，d)，5.08-5.15(1H，q)，4.32-4.43(1H，m)，3.52(2H，s)，3.25-3.37(2H，m)，2.92-3.02(1H，m)，2.62-2.73(4H，m)，2.36-2.50(8H，m)，2.00-2.34(8H，m)，1.82-1.99(4H，m)，1.42-1.58(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺476，[M-H]⁺474.

实测值C，71.94；H，8.79；N，14.46.C₂₉H₄₁N₅O.0.5mol H₂O计算值C，71.87；H，8.73；N，14.45％.

实施例11

N-{(1S)-3-[3-内-(2，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢吡喃-4-甲酰氨

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.05g，0.26mmol)加入到四氢吡喃-4-甲酸(0.03g，0.23mmol)、(1S)-3-[3-内-(2，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺(制备例14)(0.08g，0.20mmol)、三乙胺(0.04ml，0.29mmol)和1-羟基苯并三唑(0.04g，0.26mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，然后使反应混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。干燥(MgSO₄)有机相，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8，然后到90∶10∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.098g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.33-7.39(2H，m)，7.23-7.32(3H，m)，5.88-5.96(1H，d)，5.08-5.17(1H，q)，4.35-4.43(1H，m)，3.97-4.03(2H，m)，3.48(2H，s)，3.26-3.44(4H，m)，2.68-2.73(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.47(3H，s)，2.27-2.44(6H，m)，2.17-2.22(2H，t)，2.01-2.07(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，1.43-1.56(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺506.

实测值C，69.41；H，8.64；N，13.50.C₃₀H₄₃N₅O₂.0.75mol H₂O计算值C，69.40；H，8.64；N，13.49％.

实施例12

N-((1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)乙酰胺

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.05g，0.26mmol)加入到3，3，3-三氟丙酸(0.027g，0.21mmol)、N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺(实施例2)(0.08g，0.19mmol)、三乙胺(0.04ml，0.29mmol)和1-羟基苯并三唑(0.04g，0.26mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，然后使反应混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。干燥(MgSO₄)有机相，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇(92∶8，以体积计，变化到90∶10，85∶15，然后到80∶200)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.089g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.21-7.39(5H，m)，6.17-6.31(1H，m)，5.10-5.18(1H，q)，4.71(2H，s)，4.46-4.83(1H，m)3.65-3.75(2H，m)，3.26-3.48(4H，m)，2.70-2.76(1.5H，m)，2.63-2.69(0.5H，m)，2.44-2.48(2H，m)，2.42(0.66H，s)，2.41(2.33H，s)，2.20-2.37(2H，m)，1.92-2.19(7H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.45-1.61(2H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺554，[M+H]⁺532，[M-H]⁺530.

实测值C，60.96；H，6.80；N，12.65.C₂₈H₃₆F₃N₅O₂.1mol H₂O计算值C，61.19；H，6.97；N，12.74％.

实施例13

3-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将乙酰氯(0.026g，0.34mmol)加入到3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例21)(0.14g，0.31mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.043g，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(16ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)急冷。用2NHCl(3×3ml)从有机相中萃取产物，并使用2N NaOH调节水相碱性到pH＝10。然后用二氯甲烷(3×5ml)对此萃取，并干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(0.132g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.23-7.31(1H，m)，7.02-7.08(1H，d)，6.88-6.97(2H，m)，6.43-6.49(1H，d)，5.08-5.15(1H，m)，4.43-4.58(2H，m)，4.32-4.42(1H，m)，3.72(3H，s)，3.58-3.68(2H，m)，3.25-3.36(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，2.39-2.52(2H，m)，2.37(3H，s)，2.16-2.23(2H，t)，1.97-2.12(5H，m)，1.83-1.96(2H，m)，1.41-1.63(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺498，[M-H]⁺496.

实施例14

3-内-{8-[(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将环丁基羰基氯(0.04g，0.34mmol)加入到3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例21)(0.14g，0.31mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.043g，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(16ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)急冷。用2N HCl(3×3ml)从有机相中萃取产物，并使用2N NaOH调节水相碱性到pH＝10。然后用二氯甲烷(3×5ml)对此萃取，并干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(0.132g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.32(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，6.87-6.99(2H，m)，6.04-6.16(1H，m)，5.03-5.15(1H，m)，4.45-4.56(2H，m)，4.32-4.44(1H，m)，3.57-3.75(5H，m)，3.24-3.35(2H，m)，2.92-3.02(1H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.34-2.52(5H，m)，1.98-2.32(6H，m)，1.79-1.96(4H，m)，1.40-1.67(6H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺ 538，[M-H]⁺536.

实施例15

3-内-(8-{(3S)-3-(3-氟代苯基)-3-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将3，3，3-三氟丙酸(0.043g，0.34mmol)、1-羟基苯并三唑(0.056g，0.37mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.076g，0.4mmol)和3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例21)(0.14g，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(16ml)中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)急冷。除去有机相并干燥(MgSO₄)。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(0.136g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.23-7.32(1H，m)，7.02-7.07(1H，d)，6.92-6.97(2H，m)，6.57-6.69(1H，m)，5.14-5.22(1H，m)，4.45-4.56(2H，m)，4.12-4.23(1H，m)，3.60-3.72(5H，m)，3.26-3.36(2H，m)，2.99-3.14(2H，q)，2.56-2.62(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.37(3H，s)，2.18-2.28(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，1.82-1.99(2H，m)，1.41-1.65(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺566，[M-H]⁺564.

实施例16

3-内-(8-{(3S)-3-(3-氟代苯基)-3-[(甲氧基羰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.032g，0.34mmol)加入到3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例21)(0.14g，0.31mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.043g，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(16ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)急冷。除去有机相并干燥(MgSO₄)。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(0.125g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.32-7.42(1H，m)，7.23-7.32(1H，m)，7.00-7.05(1H，d)，6.95-7.00(1H，d)，6.86-6.95(1H，t)，4.82-4.92(1H，m)，，4.36-4.60(3H，m)，3.58-3.73(8H，m)，3.36-3.45(1H，m)，3.23-3.32(1H，m)，2.46-2.63(4H，m)，2.39(3H，s)，2.18-2.24(2H，m)，1.92-2.18(4H，m)，1.45-1.76(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺514，[M-H]⁺512.

实施例17

(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.033g，0.35mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙胺(制备例20)(0.14g，0.2mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.045g，0.35mmol)溶解在二氯甲烷(16ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)急冷。用2NHCl(3×3ml)从有机相中萃取产物，并使用2N NaOH调节水相碱性到pH＝10。然后用二氯甲烷(3×5ml)对此萃取，并干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(0.133g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.33-7.43(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.01-7.05(1H，d)，6.93-6.99(1H，d)，6.86-6.91(1H，t)，4.82-4.92(1H，m)，，4.65(2H，s)，4.37-4.52(1H，m)，3.56-3.66(5H，m)，3.36-3.46(1H，m)，3.25-3.36(1H，m)，2.45-2.63(2H，t)，2.40(3H，s)，2.18-2.26(2H，t)，2.15(3H，s)，1.91-2.10(2H，m)，1.49-1.77(6H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺498，[M-H]⁺496.

实施例18

N-[(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基]环丁烷甲酰氨

在氮气中和室温下将环丁基羰基氯(0.041g，0.35mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙胺(制备例20)(0.14g，0.2mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.045g，0.35mmol)溶解在二氯甲烷(16ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)急冷。用2NHCl(3×3ml)从有机相中萃取产物，并使用2N NaOH调节水相碱性到pH＝10。然后用二氯甲烷(3×5ml)对此萃取，并干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.124g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.29(1H，m)，7.02-7.07(1H，d)，6.87-6.97(2H，m)，6.09-6.13(0.83H，d)，5.82-5.86(0.17H，d)，5.15-5.22(0.17H，m)，5.03-5.13(0.83H，m)，4.62(2H，s)，4.35-4.57(1H，m)，3.73-3.87(0.34H，m)，3.60-3.67(1.66H，t)，3.25-3.34(2H，m)，2.90-3.00(1H，m)，2.55-2.68(2H，m)，2.35-2.51(5H，m)，2.00-2.25(13H，m)，21.80-1.98(2H，m)，1.56-1.67(2H，m)，1.40-1.56(2H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺522，[M-H]⁺520.

实施例19

N-[(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基]-3，3，3-三氟丙酰胺

在氮气中和室温下将3，3，3-三氟丙酸(0.045g，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(0.058g，0.38mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.079g，0.41mmol)和(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙胺(制备例20)(0.140g，0.31mmol)溶解到二氯甲烷(16ml)中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)急冷。移出有机相并干燥(MgSO₄)。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(0.136g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.33(1H，m)，7.02-7.07(1H，d)，6.92-6.98(2H，m)，6.66-6.72(0.85H，d)，6.36-6.42(0.15H，d)，5.27-5.34(0.15H，m)，5.13-5.19(0.85H，m)，4.61(2H，s)，4.35-4.53(1H，m)，3.68-3.88(0.3H，m)，3.60-3.66(1.7H，t)，3.25-3.37(2H，m)，2.62-2.67(1.7H，m)，2.53-2.61(0.3H，m)，2.35-2.50(5H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.13(3H，s)，2.00-2.11(2H，m)，1.82-1.99(2H，m)，1.56-1.65(2H，m)，1.40-1.57(2H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺550，[M-H]⁺548.

实施例20

N-[(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基]-四氢吡喃-4-甲酰氨

在氮气中和室温下将四氢吡喃-4-甲酸(0.046g，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(0.058g，0.38mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.079g，0.41mmol)和(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙胺(制备例20)(0.14g，0.31mmol)溶解到二氯甲烷(16ml)中。在室温下搅拌反应18小时，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)急冷。除去有机相并干燥(MgSO₄)。在减压下除去溶剂得到标题化合物，为灰白色固体(0.145g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.35(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，6.88-7.01(2H，m)，5.93-6.04(0.85H，d)，5.75-5.82(0.15H，d)，5.16-5.25(0.15H，m)，5.04-5.15(0.85H，q)，4.62(2H，s)，4.33-4.57(1H，m)，3.92-4.02(2H，m)，3.73-3.89(0.3H，m)，3.60-3.71(1.7H，m)，3.22-3.42(4H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.23-2.57(7H，m)，2.12-2.23(5H，m)，1.97-2.10(2H，m)，1.84-1.96(2H，m)，1.39-1.84(7H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺552，[M-H]⁺550.

实施例21

N-((1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-四氢吡喃-4-甲酰 氨

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.035g，0.18mmol)加入到四氢吡喃-4-甲酸(0.022g，0.17mmol)、(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙胺(制备例24)(0.075g，0.15mmol)、三乙胺(0.03ml，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑(0.027g，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中，并搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶5∶0.5，以体积计，变化到92∶8∶0.5)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.075g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.32-7.38(2H，m)，7.23-7.32(3H，m)，5.82-5.89(0.85H，d)，5.66-5.72(0.15H，d)，5.39-5.45(0.15H，m)，5.11-5.17(0.85H，q)，4.70(1.7H，s)，4.67(0.3H，s)，4.39-4.55(1H，m)，3.93-4.04(2H，m)，3.72-3.80(0.3H，m)，3.65-3.71(1.7H，m)，3.25-3.43(6H，m)，2.62-2.74(2H，m)，2.15-2.50(8H，m)，2.00-2.13(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，1.64-1.84(4H，m)，1.43-1.63(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺602，[M-H]⁺600.

实测值C，62.85；H，7.10；N，11.42.C₃₂H₄₂F₃N₅O₃.0.5mol H₂O计算值C，62.93；H，7.10；N，11.47％.

实施例22

3，3，3-三氟-N-((1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢 -3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)丙 酰胺

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.035g，0.18mmol)加入到3，3，3-三氟丙酸(0.022g，0.17mmol)、(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙胺(制备例24)(0.075g，0.15mmol)、三乙胺(0.03ml，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑(0.027g，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中，并搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶5∶0.5，以体积计，变化到92∶8∶0.5)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.075g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.32-7.38(2H，m)，7.22-7.31(3H，m)，6.39-6.47(0.8H，d)，6.08-6.18(0.2H，d)，5.51-5.59(0.2H，q)，5.18-5.25(0.8H，q)，4.70(1.6H，s)，4.66(0.4H，s)，4.40-4.55(1H，m)，4.06-4.16(0.2H，m)，3.63-3.71(1.8H，t)，3.25-3.36(4H，m)，3.00-3.14(2H，m)，2.58-2.72(2H，m)，2.36-2.50(5H，m)，2.18-2.35(2H，m)，2.01-2.17(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，1.43-1.63(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺600，[M-H]⁺598.

实测值C，57.51；H，5.91；N，11.47.C₂₉H₃₅F₆N₅O₂.0.25mol H₂O  计算值C，57.66；H，5.92；N，11.59％.

实施例23

N-((1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰氨

在氮气中和室温下将环丁基羰基氯(0.02ml，0.17mmol)加入到(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙胺(制备例24)(0.075g，0.15mmol)和三乙胺(0.03ml，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应1.5小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶5∶0.5，以体积计，变化到92∶8∶0.5)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.068g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.32-7.39(2H，m)，7.22-7.31(3H，m)，5.86-5.93(0.87H，d)，5.60-5.64(0.13H，d)，5.36-5.43(0.13H，m)，5.09-5.16(0.87H，q)，4.72(1.8H，s)，4.69(0.2H，s)，4.39-4.56(1H，m)，3.64-3.71(2H，t)，3.25-3.36(4H，m)，2.93-3.03(1H，m)，2.62-2.75(2H，m)，2.34-2.52(5H，m)，2.00-2.33(8H，m)，1.82-2.00(4H，m)，1.41-1.61(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M-H]⁺570.

实测值C，64.30；H，7.11；N，12.02.C₃₁H₄₀F₃N₅O₂.0.5mol H₂O计算值C，64.12；H，7.12；N，12.06％.

实施例24

(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基氨基甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.015ml，0.19mmol)加入到(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙胺(制备例24)(0.075g，0.15mmol)和三乙胺(0.03ml，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应1.5小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(95∶5∶0.5，以体积计，变化到92∶8∶0.5)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.062g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.33-7.40(2H，m)，7.21-7.33(3H，m)，7.04-7.18(1H，m)，4.82-4.96(1H，m)，4.73(2H，s)，4.43-4.60(1H，m)，3.64-3.73(1H，t)，3.46-3.64(4H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.26-3.38(3H，m)，2.62-2.77(2H，m)，2.49-2.59(2H，m)，2.43(3H，s)，2.19-2.30(2H，m)，1.92-2.08(4H，m)，1.48-1.68(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺548，[M-H]⁺546.

实测值C，60.47；H，6.68；N，12.45.C₂₈H₃₆F₃N₅O₃.0.5mol H₂O计算值C，60.42；H，6.70；N，12.58％.

实施例25

3-内-(8-{(3S)-3-[(甲氧基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-8-氮杂双环[3.2.1] 辛 -3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.015ml，0.19mmol)加入到3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例26)(0.06g，0.14mmol)和三乙胺(0.03ml，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.058g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.22-7.38(6H，m)，4.87-4.94(1H，m)，4.42-4.63(3H，m)，3.65-3.75(5H，m)，3.62(3H，s)，3.41-3.47(1H，t)，3.28-3.37(1H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.49-2.60(2H，m)，2.43(3H，s)，2.20-2.27(2H，m)，1.96-2.20(4H，m)，1.72-1.82(1H，m)，1.48-1.69(3H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺496，[M-H]⁺494.

实测值C，64.34；H，7.66；N，13.79.C₂₇H₃₇N₅O₄.0.5mol H₂O计算值C，64.26；H，7.59；N，13.88％.

实施例26

2-甲基-3-内-(8-{(3S)-3-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基}-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.04g，0.21mmol)加入到3，3，3-三氟丙酸(0.015ml，0.16mmol)、3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例26)(0.06g，0.14mmol)、三乙胺(0.03ml，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑(0.03g，0.20mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)的溶液中。在室温下保持反应18小时。在减压下除去溶剂，并通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.6)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.071g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.28-7.36(2H，m)，7.22-7.27(3H，m)，6.37-6.50(1H，d)，5.14-5.23(1H，m)，4.51(2H，s)，4.34-4.46(1H，m)，3.60-3.68(2H，m)，3.70(3H，s)，3.27-3.33(2H，m)，2.98-3.10(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，2.34-2.52(5H，m)，2.18-2.27(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，1.40-1.60(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺548，[M-H]⁺546.

实测值C，59.99；H，6.69；N，12.49.C₂₈H₃₆F₃N₅O₃.0.75mol H₂O计算值C，59.93；H，6.74；N，12.48％.

实施例27

(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.027ml，0.35mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺(制备例28)(0.125g，0.30mmol)和三乙胺(0.06ml，0.43mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)的溶液中。在室温下搅拌反应1.5小时，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.6)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.125g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.19-7.34(5H，m)，7.10-7.18(1H，m)，4.82-4.92(1H，m)，4.63(2H，s)，4.40-4.53(1H，m)，3.57-3.68(5H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.24-3.35(1H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.40(3H，s)，2.17-2.25(2H，m)，1.92-2.16(7H，m)，1.43-1.66(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺480.

实测值C，66.26；H，7.87；N，14.30.C₂₇H₃₇N₅O₃.0.5mol H₂O计算值C，66.37；H，7.84；N，14.33％.

实施例28

N-{(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3，3，3-三氟丙酰胺

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.077g，0.4mmol)加入到3，3，3-三氟丙酸(0.03ml，0.34mmol)、(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺(制备例28)(0.125g，0.3mmol)、三乙胺(0.07ml，0.5mmol)和1-羟基苯并三唑(0.061g，0.40mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)的溶液中。在室温下保持反应3小时。在减压下除去溶剂，并通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.6，然后到90∶10∶0.6)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.14g)，其为旋转异构体的混合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.32-7.40(2H，m)，7.27-7.31(3H，m)，6.50-6.58(0.85H，d)，6.27-6.32(0.15H，d)，5.31-5.58(0.15H，m)，5.17-5.24(0.85H，q)，4.64(2H，s)，4.38-4.60(1H，m)，3.75-3.87(0.3H，m)，3.63-3.71(1.7H，t)，3.30-3.39(2H，m)，3.01-3.13(2H，m)，2.60-2.64(0.3H，m)，2.64-2.70(1.7H，t)，2.37-2.52(5H，m)，2.20-2.30(2H，t)，2.17(3H，s)，2.01-2.13(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，1.45-1.65(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺554，[M+H]⁺532，[M-H]⁺530.

实测值C，62.24；H，6.90；N，13.12.C₂₈H₃₆F₃N₅O₂.0.5mol H₂O计算值C，62.21；H，6.90；N，12.95％.

实施例29

1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲 基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将乙酰氯(0.02g，0.25mmol)加入到1-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(制备例36)(0.125g，0.23mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.103g，0.8mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)的溶液中，并搅拌反应混合物18小时。加入二氯甲烷(5ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤溶液。干燥(MgSO₄)有机相并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(98∶2∶0.2，以体积计，变化到97∶3∶0.3)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.09g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.25(5H，m)，6.30-6.20(1H，d)，5.20-5.10(1H，q)，4.50-4.35(3H，m)，3.80-3.60(5H，m)，3.35(2H，m)，2.80-2.60(2H，m)，2.50-2.40(5H，m)，2.30-1.90(7H，m)，1.70-1.45(6H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺480，[M-H]⁺478.

实施例30

1-内-(8-{(3S)-3-[(甲氧基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.024g，0.25mmol)加入到1-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(制备例36)(0.125g，0.23mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.118g，0.91mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)的溶液中，并搅拌反应混合物18小时。加入二氯甲烷(5ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤溶液。干燥(MgSO₄)有机相并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到98∶2∶0.2)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.07g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.10(6H，m)，5.00-4.80(1H，m)，4.60-4.40(3H，m)，3.80-3.60(8H，m)，3.50-3.30(2H，m)，2.80-2.65(2H，m)，2.60-2.40(5H，m)，2.30-1.95(6H，m)，1.85-1.50(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺496.

实施例31

1-内-(8-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将环丁基羰基氯(0.03g，0.25mmol)加入到1-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(制备例36)(0.125g，0.23mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(0.118g，0.91mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)的溶液中，并搅拌反应混合物18小时。加入二氯甲烷(5ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤溶液。干燥(MgSO₄)有机相并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到98∶2∶0.2)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.08g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.20(5H，m)，6.10-6.00(1H，d)，5.20-5.10(1H，q)，4.50-4.35(3H，m)，3.80-3.60(5H，m)，3.40-3.30(2H，m)，3.00(1H，qu)，2.80-2.65(2H，m)，2.50-1.50(21H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺520.

实施例32

2-甲基-1-内-(8-{(3S)-3-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.056g，0.3mmol)加入到3，3，3-三氟丙酸(0.022ml，0.25mmol)、1-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(制备例36)(0.125g，0.23mmol)、N-乙基-N，N-二异丙胺(0.16ml，0.91mmol)和1-羟基苯并三唑(0.042g，0.27mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)的溶液中。在室温下保持反应2小时。加入二氯甲烷(5ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤溶液。干燥(MgSO₄)有机相并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到98∶2∶0.2)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.077g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.25(5H，m)，6.60(1H，d)，5.20(1H，q)，4.50-4.35(3H，m)，3.80-3.70(5H，m)，3.35(2H，m)，3.15-3.00(2H，q)，2.80-2.60(2H，m)，2.50-2.40(5H，m)，2.30-1.90(6H，m)，1.65-1.50(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺570，[M+H]⁺548，[M-H]⁺546.

实施例33

1-内-{8-{(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将乙酰氯(0.062g，0.79mmol)加入到1-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐(制备例40)(0.409g，0.72mmol)和三乙胺(0.33g，3.25mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)的溶液中，并搅拌反应混合物2小时。然后用水(10ml)、1N氢氧化钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤溶液。分离有机相，干燥(MgSO₄)并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到97∶3∶0.3)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.24g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.30-7.25(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)，6.80-6.50(1H，m)，5.20-5.10(1H，q)，4.65-4.38(3H，m)，3.80-3.60(5H，m)，3.50-3.30(2H，m)，2.80-1.90(16H，m)，1.70-1.40(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺498.

通过与上述方法类似的方法制备实施例34-43。通过电雾化得到LRMS。

实施例44

1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯一水合物

将三乙酸硼氢化钠(11.0g，51.9mmol)分批加入到N-[(1S)-1-(3-氟代苯基)-3-酮基丙基]乙酰胺(制备例43)(11.32g，54.1mmol)和1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例48)(13.73g，45.1mmol)在二氯甲烷(150ml)的溶液中，并在室温下搅拌混合物1小时。然后用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤溶液并干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发溶剂，并将得到的白色固体溶解到乙酸乙酯(100ml)中。轻微冷却以诱导结晶，在室温下完成过夜。滤出得到的白色固体，并利用丙酮(4ml/g)重结晶得到标题化合物，为白色结晶固体(15g)。

实测值C，62.80；H，7.48；N，13.55％；C27H37FN5O3.H2O计算值C，62.89；H，7.43；N，13.58％

1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.30-7.25(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)，6.80-6.50(1H，m)，5.20-5.10(1H，q)，4.65-4.38(3H，m)，3.80-3.60(5H，m)，3.50-3.30(2H，m)，2.80-1.90(16H，m)，1.70-1.40(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]+498.

实施例44的化合物在热重分析(TGA)中在33℃和172℃之间表现出3.58％的失重。离析气体分析(EGA)显示这种失重归因于水析出。当利用动态蒸汽吸收(DVS)在30℃/0％相对湿度下干燥时能保持这种水。因此，实施例44的化合物以水合物(1.03mol H₂O)形式存在。使用TA仪器Q50用氦吹扫气以20℃/min的加热速度从室温到300℃测定TGA。使用PfeifferThermostar GSD 300T和氦载气通过质谱法进行EGA。使用SMS Ltd DVS-1进行DVS。

实施例45

1-{桥-8-[(3S)-3-乙酰氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯一水合物

将由制备例54得到的标题化合物(184.8g，0.406mol)在乙酸乙酯(930ml)、饱和碳酸钠溶液(930ml)和水(930ml)中制浆。在30分钟内向得到的两相溶液中加入乙酰氯(35ml，0.490mol)，导致9℃放热。取样并用HPLC分析，表明反应完成。加入二氯甲烷(1.5L)并分离两相溶液。用水(560ml)洗涤有机层。在减压下蒸发有机层至乙酸乙酯体积为370ml。向得到的溶液中加入用水饱和的乙酸乙酯(530ml)。在环境温度下搅拌混合物30分钟。形成白色固体，并通过过滤收集，在减压和50℃下在烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，为一水合物，142.7g，59％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝498.5(MH⁺)

实施例46

1-{桥-8-{(3S)-3-乙酰氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(R，R)-酒石酸盐

在丙-2-醇(700ml)中浆化L-酒石酸(46.4g，0.31mol)。于1.5小时内向得到的溶液中加入实施例45的标题化合物(140g，0.28mol)在丙-2-醇(700ml)中的浆液。加热混合物至回流并保持30分钟。使反应冷却至环境温度，然后在1小时内冷至5℃。在5℃下搅拌浆液1.5小时。通过过滤收集固体，并在减压和50℃下在烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体，177.9g，98％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝498.5(MH⁺)

实施例47-49

按照实施例46所述的方式，使用相应的酸制备实施例47-49，分别为1-{桥-8-[(3S)-3-乙酰氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯的(D)-酒石酸盐、琥珀酸盐和富马酸盐。

制备例1

8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮

将2，5-二甲氧基四氢呋喃(50g，378mmol)的盐酸溶液(0.025N，160ml)冷却至0℃保持16小时。加入盐酸苄胺(65g，453mmol)、酮丙二酸(55g，377mmol)和醋酸纳水溶液(300ml，0.69M)，并在室温下搅拌反应1小时。加热混合物至50℃再保持90分钟，然后在冰浴中冷却并用2N氢氧化钠溶液调节碱性至pH12。分离层并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水相。用水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下蒸发。在减压(126°/3mmHg)下蒸馏残余的褐色油得到标题化合物，为灰白色固体(37.81g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.64(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.18(1H，s)，2.23(1H，s)，2.68(1H，m)，2.72(1H，m)，3.48(2H，s)，3.73(2H，s)，7.20-7.29(1H，m)，7.32(2H，m)，7.42(2H，d)ppm.

LRMS：m/z 216.3(MH⁺).

制备例2

3-酮基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯

将8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(制备例1)(15.0g，69.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(18.2g，83.4mmol)和20％w/w氢氧化钯/碳(3.0g)在乙酸乙酯(165ml)中的混合物在室温和269kPa氢气氛下搅拌4小时。通过过滤混合物并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用柱色谱法利用己烷∶乙醚(100∶0至50∶50)梯度洗脱纯化残余物得到标题化合物，为静置时能结晶的无色油(16.2g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.48(9H，s)，1.60-1.68(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.48-2.82(2H，m)，4.35-4.58(2H，m)ppm.

制备例3

3-(苄氨基)-内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将3-酮基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(制备例2)(10.0g，44.4mmol)、苄胺(4.85ml，49.7mmol)和三乙酸硼氢化钠(14.11g，66.6mmol)在冰醋酸∶二氯甲烷(1∶9v/v，290ml)混合物中的溶液在室温下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，残余物溶解到乙酸乙酯(200ml)中，然后用饱和的碳酸钠水溶液(50ml)和水(50ml)洗涤。干燥(MgSO₄)有机溶液，过滤并在减压下蒸发。通过在硅胶上用柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(98∶2∶0.25)洗脱液纯化残余物得到标题化合物，为白色固体(7.00g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.42-1.48(11H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.85-2.19(5H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.74(2H，s)，4.03-4.23(2H，m)，7.20-7.26(1H，m)，7.26-7.32(4H，m)ppm.

制备例4

3-内-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将3-(苄氨基)-内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

(制备例3)(7.00g，22.1mmol)、甲酸铵(7.00g，111mmol)和20％w/w氢氧化钯/碳(0.70g)在乙醇(200ml)中的混合物加热至50℃，直到气体逸出停止。通过

过滤冷却的混合物并在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上用柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(98∶2∶0.25至95∶5∶0.5)梯度洗脱纯化残余物得到标题化合物，为无色油(4.70g)。

LRMS：m/z 227.2(MH⁺)。

制备例5

3-氟吡啶-N-氧化物

将3-氟吡啶(20g，0.20mol)溶解到冰醋酸(120ml)中，并在氮气气氛下缓慢加热至85℃。然后加入浓硫酸(1ml)，接着分批加入30wt％过氧化氢(52ml，0.41mol)。回流混合物1天。在减压下蒸发出溶剂，残余物吸收到二氯甲烷(400ml)中。向溶液中加入碳酸氢钾(30g)，并搅拌混合物1小时。过滤溶液，并在减压下蒸发得到标题化合物，为静置时能固化的黄色油(26g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.05(1H，m)，7.22(1H，m)，8.10(1H，m)，8.20(1H，m)ppm.

制备例6

3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物

将浓H₂SO₄(75ml)小心加入到3-氟吡啶-N-氧化物(制备例5)(50g，0.44mol)中，使用水浴在室温下冷却。将发烟硝酸(55ml)溶解到浓硫酸(75ml)中，并将无色溶液于室温下在15分钟内逐滴加入到培养基中。在90℃下加热黄色混合物1.5小时。使混合物达到室温，并缓慢倒到冰(900g)上。用二氯甲烷(3×500ml)萃取水层，并在减压下蒸发溶剂产生黄色固体。用戊烷(200ml)洗涤该固体。残余物溶解到二氯甲烷(50ml)中。滤出形成的黄色沉淀得到标题化合物(10g)。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ：8.20(2H，m)，8.90(1H，m)ppm.

制备例7

3-内-[(4-硝基-1-氧-3-吡啶基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁 酯

将3-氨基-内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(制备例4)(19g，0.084mol)和3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物(制备例6)(13g，0.084mol)溶解到乙腈(750ml)中。然后一次性加入无水碳酸钾(13.6g，0.098mol)，接着加热混合物至回流，并在氮气气氛下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，残余物吸收到乙酸乙酯(750ml)中，用水(100ml)然后是盐水(100ml)洗涤。干燥(MgS0₄)有机层，并通过在减压下蒸发除去溶剂。用二乙醚(100ml)洗涤该残余物，并过滤得到标题化合物，为黄色固体(16g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.42(9H，s)，1.62(3H，m)，1.8(2H，d)，1.97(2H，m)，2.10(2H，m)，2.30(2H，m)，3.80(1H，m)，7.42(1H，m)，7.80(1H，m)，8.10(1H，m)，8.60(1H，m)ppm.

LRMS：m/z 387(MH⁺).

制备例8

3-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶

在室温下将3-内-[(4-硝基-1-氧-3-吡啶基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(制备例7)(15g，0.04mol)溶解到冰醋酸(100ml)中。加入铁粉(8.0g，0.144mol)，并将混合物加热至130℃保持4小时。加入乙酸酐(100ml)，并将混合物加热至140℃保持3天。在减压下除去溶剂，加入水(200ml)。向混合物中加入氢氧化钠丸粒直至pH为10。用二氯甲烷(1000ml)萃取混合物，并干燥(Na₂SO₄)有机萃取物。在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为浅黄色固体(7.4g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.90-2.10(3H，m)，2.18(3H，s)，2.20-2.30(3H，m)，2.50-2.70(5H，m)，4.22(1H，m)，4.40(1H，m)，4.90(1H，m)，7.60(1H，d)，8.40(1H，d)，8.82(1H，s)ppm.

LRMS：m/z 285(MH⁺).

制备例9

3-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑 并[4，5-c]吡啶

将3-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例8)(2.69g，9.5mmol)溶解到冰醋酸(50ml)中，并在400kPa和60℃下氢化18小时。通过

填料过滤冷反应混合物，并在减压下蒸发滤液。残余物溶解到水(70ml)中，并在减压下蒸发溶剂。残余物再次溶解到水(70ml)中，并通过加入2N氢氧化钠水溶液调节溶液至pH＝10。用二氯甲烷(4×100ml)萃取水溶液，干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1，以体积计，变化到85∶15∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(2.6g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：4.85-4.80(1H，m)，4.25-4.20(1H，m)，3.95(2H，s)，3.90-3.80(1H，m)，3.10(2H，m)，2.70-2.45(5H，m)，2.35(3H，s)，2.20-2.00(5H，m)，1.80-1.60(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺311，[M+H]⁺289.

制备例10

3-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢 -3H-咪唑并[4，5-c]吡啶

在氮气中和室温下将乙酸(0.9ml，15.6mmol)加入到3-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例9)(2.6g，9mmol)和苯甲醛(1.2ml，11.8mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)的搅拌溶液中。然后加入三乙酸硼氢化钠(3.1g，14.6mmol)，在室温下保持反应18小时。在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配反应混合物。除去有机相，并用二氯甲烷(50ml)洗涤水相。干燥(MgSO₄)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色固体(1.6g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.25(5H，m)，4.75(1H，m)，4.15(1H，m)，3.85(1H，m)，3.70(2H，s)，3.45(2H，s)，2.85(2H，m)，2.65(2H，m)，2.50-2.35(2H，m)，2.30(3H，s)，2.10(3H，s)，2.05-1.90(2H，m)，1.60-1.35(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺ 401，[M+H]⁺379.

制备例11

3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶

将3-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例10)(2.6g，7mmol)溶解到6N盐酸水溶液(25ml)中，在回流下加热42小时。用水(25ml)稀释冷却的反应混合物，并用乙醚(50ml)洗涤。通过加入2N氢氧化钠水溶液将水层调节至pH＝10，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为无色胶(2.05g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.40-7.20(5H，m)，4.25(1H，m)，3.70(2H，s)，3.60(2H，m)，3.45(2H，s)，2.85(2H，m)，2.65(2H，m)，2.40-2.30(5H，m)，1.70(2H，m)，1.40-1.30(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺359，[M+H]⁺337.

制备例12

(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯

在氮气中和室温下将乙酸(0.6ml，10.4mmol)加入到3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例11)(2.0g，6mmol)和(1S)-3-酮基-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(WO0039125)(1.7g，6.8mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)的搅拌溶液中。然后加入三乙酸硼氢化钠(2.0g，9.4mmol)，在室温下保持反应18小时。在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配反应混合物。除去有机相，并用二氯甲烷(50ml)洗涤水相。干燥(MgSO₄)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(96∶4∶0.4，以体积计，变化到94∶6∶0.6)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(2.53g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.20(10H，m)，5.90(1H，br s)，4.80(1H，br s)，4.40(1H，m)，3.70(2H，s)，3.50(2H，s)，3.30(1H，m)，3.20(1H，m)，2.85(2H，m)，2.65(2H，m)，2.45-2.30(5H，m)，2.20(2H，m)，2.00-1.70(4H，m)，1.45-1.20(13H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺592，[M+H]⁺570.

制备例13

(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺

在氮气中和室温下将(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例12)(2.4g，4.2mmol)在2.25N HCl在甲醇(20ml)中的溶液搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂，并在乙酸乙酯(100ml)和1N氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配残余物。用水(50ml)洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为无色胶(1.8g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.20(10H，m)，4.30(1H，m)，4.00(1H，m)，3.70(2H，s)，3.50(2H，s)，3.35(2H，m)，2.85(2H，m)，2.65(2H，m)，2.40-2.30(5H，m)，2.20(2H，m)，1.90(2H，m)，1.80(2H，m)，1.65(2H，br s)，1.35-1.15(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺470.

制备例14

(1S)-3-[3-内-(2，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮 杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺

将实施例5的标题化合物(0.26g，0.6mmol)的溶液溶解到6N盐酸水溶液(4ml)中，并在回流下加热42小时。通过加入2N氢氧化钠水溶液调节冷却的反应混合物至pH＝10，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶0.5，以体积计，变化到90∶10∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为无色胶(0.18g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.40-7.20(5H，m)，4.25(1H，m)，3.70(2H，s)，3.60(2H，m)，3.45(2H，s)，2.85(2H，m)，2.65(2H，m)，2.40-2.30(5H，m)，1.70(2H，m)，1.40-1.30(4H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na]⁺359，[M+H]⁺337.

制备例15

(1S)-1-(3-氟代苯基)-3-酮基丙基氨基甲酸叔丁酯

将氢化二异丁基铝(1M，在二氯甲烷中，39ml，39mmol)冷却至-78℃，并逐滴加入到(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙酸甲酯(WO0039125)(5.4g，18.2mmol)在二氯甲烷(100ml)的-78℃溶液中。在-78℃下搅拌反应30分钟，然后加入甲醇(50ml，预冷至-78℃)。搅拌反应30分钟，然后加入2N盐酸(250ml)。使双相混合物升温至室温，分离层，并干燥(MgSO₄)有机层，过滤，在减压下蒸发得到标题化合物，为无色油，4.8g。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.40(9H，bs)，2.92(2H，m)，5.14(2H，m)，6.90-7.02(2H，m)，7.03(1H，d)，7.30(1H，m)，9.76(1H，s)ppm.LRMS：m/z 268.1(MH⁺).

制备例16

(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯

在氮气中和室温下将乙酸(0.3ml，5.2mmol)加入到3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例11)(1.74g，5.2mmol)和(1S)-1-(3-氟代苯基)-3-酮基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例15)(1.52g，5.7mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)的搅拌溶液中。然后加入三乙酸硼氢化钠(1.31g，6.2mmol)，在室温下保持反应2小时。在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配反应混合物。除去有机相，并用二氯甲烷(50ml)洗涤水相。干燥(MgSO₄)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(100∶0∶0.5，以体积计，变化到97∶3∶0.5)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(1.8g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.20(6H，m)，7.05-6.85(3H，m)，6.10-5.80(1H，br s)，4.85-4.65(1H，m)，4.40-4.25(1H，m)，3.70(2H，s)，3.45(2H，s)，3.30-3.10(2H，m)，2.90-2.80(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.25-2.15(2H，m)，2.10-1.65(5H，m)，1.60-1.10(12H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺588.

制备例17

(1S)-1-(3-氟代苯基)3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 -3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙基氨基甲酸叔丁酯

将(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例16)(2.00g，3.4mmol)、甲酸铵(1.07g，17mmol)和10％w/w钯/碳(0.15g)在乙醇(30ml)中的混合物加热至60℃。1小时后，再加入甲酸铵(1.07g，17mmol)，并继续在60℃下加热。再过1小时后重复该过程。第二次加入1小时后，移去热源，并通过过滤冷却的反应混合物，在减压下蒸发滤液。在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配残余物，分离有机相并用水(30ml)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(1.45g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.30-7.20(1H，m)，7.10-6.85(3H，m)，5.85-5.65(1H，m)，4.90-4.65(1H，m)，4.50-4.35(1H，m)，3.95(2H，s)，3.40-3.20(2H，m)，3.10(2H，t)，2.65-2.20(10H，m)，2.15-1.65(4H，m)，1.60-1.20(13H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺498.

制备例18

(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将乙酰氯(0.13g，1.65mmol)加入到(1S)-1-(3-氟代苯基)3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例17)(0.75g，1.5mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。30分钟后，用二氯甲烷(10ml)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤。分离有机层，并用二氯甲烷(2×5ml)洗涤水相。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.8g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.30-7.20(1H，m)，7.05-6.85(3H，m)，5.90-5.70(1H，m)，4.85-4.35(4H，m)，3.65-3.60(2H，t)，3.40-3.20(2H，m)，2.70-1.00(29H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺540.

制备例19

3-内-{8-[(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在0℃下将氯甲酸甲酯(0.156g，1.65mmol)加入到(1S)-1-(3-氟代苯基)3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例17)(0.75g，1.5mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。30分钟后，用二氯甲烷(10ml)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤。分离有机层，并用二氯甲烷(2×5ml)洗涤水相。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.77g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.30-7.20(1H，m)，7.05-6.85(3H，m)，5.90-5.70(1H，m)，4.90-4.70(1H，m)，4.60-4.40(3H，m)，3.75-3.60(5H，m)，3.40-3.25(2H，m)，2.65-2.38(7H，m)，2.25-2.20(2H，m)，2.15-1.20(17H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺556.

制备例20

(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)苯基丙胺

在0℃下吹入氯化氢气体通过(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例18)(0.77g，1.43mmol)在二氯甲烷(10ml)和甲醇(3ml)的溶液，直到溶液饱和。然后使反应混合物升温至室温，20分钟后，在减压下蒸发溶剂。在二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配残余物。分离有机层，并用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.565g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.30-7.20(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)，4.60(2H，s)，4.45-4.30(1H，m)，4.05(1H，t)，3.62(2H，t)，3.40-3.25(2H，m)，2.70-1.95(14H，m)，1.85-1.40(8H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺440.

制备例21

3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2- 甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在0℃下吹入氯化氢气体通过3-内-{8-[(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例19)(0.75g，1.35mmol)在二氯甲烷(10ml)和甲醇(3ml)的溶液，直到溶液饱和。然后使反应混合物升温至室温，20分钟后，在减压下蒸发溶剂。在二氯甲烷(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配残余物。分离有机层，并用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.566g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.30-7.20(1H，m)，7.10-7.00(2H，m)，6.95-6.85(1H，t)，4.60-4.30(3H，m)，4.05(1H，t)，3.75-3.60(5H，m)，3.40-3.25(2H，m)，2.65-2.55(2H，m)，2.50-2.35(5H，m)，2.30-2.15(2H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.85-1.35(8H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺456.

制备例22

(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯

将(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例12)(5.65g，9.93mmol)、甲酸铵(3.7g，58.7mmol)和20％w/w氢氧化钯/碳(0.50g)在乙醇(100ml)中的混合物加热至85℃。1小时后，再加入甲酸铵(2.0g，17mmol)，并继续在60℃下加热1小时。然后通过过滤冷却的反应混合物，并在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(4.95g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.35-7.20(5H，m)，5.70(1H，m)，4.80(1H，m)，4.45(1H，m)，3.90(2H，s)，3.40-3.25(2H，m)，3.10(2H，t)，2.60(2H，m)，2.55-2.40(5H，m)，2.20(2H，t)，2.10-1.75(4H，m)，1.55-1.20(14H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺480.

制备例23

(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯

在氮气中和室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.54g，2.82mmol)加入到3，3，3-三氟丙酸(0.29g，2.26mmol)、(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例22)(0.96g，2.0mmol)、三乙胺(0.6ml，4.31mmol)和1-羟基苯并三唑(0.43g，2.81mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。取出有机相，并用二氯甲烷(2×30ml)萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的二氯甲烷萃取物，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计)溶剂混合物洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(1.09g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.35-7.20(5H，m)，5.65(1H，m)，4.80(1H，m)，4.70(2H，s)，4.60-4.45(2H，m)，3.70(2H，m)，3.40-3.25(4H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.55-2.40(5H，m)，2.25(2H，m)，2.10-1.70(4H，m)，1.55-1.20(12H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺590.

制备例24

(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙胺

在0℃下吹入氯化氢气体通过(1S)-3-{3-内-[2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例23)(1.05g，1.78mmol)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(3ml)的溶液，直到溶液饱和。然后使反应混合物升温至室温，1小时后，用2N氢氧化钠水溶液(2×20ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.80g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.30(5H，m)，4.70(2H，m)，4.40(1H，m)，4.05(1H，t)，3.65(2H，m)，3.40-3.25(4H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.25(2H，m)，2.05(2H，m)，1.85-1.40(8H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺490.

制备例25

3-内-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.18ml，2.32mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例22)(0.96g，2.0mmol)和三乙胺(0.36ml，2.59mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中。在室温下搅拌反应1.5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。取出有机相，并用另外的二氯甲烷(2×30ml)萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的二氯甲烷萃取物，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用乙酸乙酯∶二乙胺(99∶1，以体积计，变化到98∶2，然后到97∶3)溶剂混合物洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.96g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.25(5H，m)，5.65(1H，m)，4.80(1H，m)，4.60-4.40(3H，m)，3.75-3.65(5H，m)，3.40-3.25(2H，m)，2.65(2H，m)，2.55-2.40(5H，m)，2.25(2H，m)，2.15-2.05(2H，m)，2.00-1.8(2H，m)，1.65-1.30(13H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺538.

制备例26

3-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基 -4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在0℃下吹入氯化氢气体通过3-内-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例25)(0.95g，1.77mmol)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(1ml)中的溶液，直到溶液饱和。然后使反应混合物升温至室温，1小时后，用2N氢氧化钠水溶液(2×20ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.75g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.30(5H，m)，4.55(2H，br s)，4.40(1H，m)，4.05(1H，t)，3.75-3.65(5H，m)，3.35(2H，m)，2.60(2H，m)，2.45(2H，m)，2.35(3H，s)，2.25(2H，m)，2.10(2H，m)，1.80(2H，m)，1.65-1.40(6H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺ 439.

制备例27

(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯

在氮气中和室温下将乙酰氯(0.09ml，1.26mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例22)(0.5g，1.09mmol)和三乙胺(0.19ml，1.36mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。在室温下搅拌反应18小时，然后在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(94∶6∶0.6，以体积计，变化到92∶8∶0.8，然后到90∶10∶0.6)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.51g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.20(5H，m)，5.65(1H，m)，4.80(1H，m)，4.65(2H，s)，4.55-4.40(2H，m)，3.85(1H，m)，3.65(2H，m)，3.40-3.25(2H，m)，2.70(2H，m)，2.55-2.40(5H，m)，2.25(2H，m)，2.15(3H，s)，2.10-2.00(2H，m)，1.95-1.75(2H，m)，1.65-1.30(13H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺522.

制备例28

(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺

在0℃下吹入氯化氢气体通过(1S)-3-[3-内-(5-乙酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例27)(0.50g，0.96mmol)在二氯甲烷(5ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液，直到溶液饱和。然后使反应混合物升温至室温，1小时后，用2N氢氧化钠水溶液(2×5ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，并在减压下蒸发溶剂得到标题化合物，为白色泡沫(0.265g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.35-7.20(5H，m)，4.60(2H，br s)，4.45-4.30(1H，m)，4.00(1H，t)，3.60(2H，m)，3.40-3.30(2H，m)，2.50-2.30(2H，m)，2.30-2.15(2H，m)，2.13(3H，s)，2.10-2.00(2H，m)，1.80(2H，m)，1.70-1.40(6H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺422.

制备例29

3-内-[(3-硝基-4-吡啶基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将3-氨基-内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(制备例4)(3.0g，13.2mmol)、盐酸4-乙氧基-3-硝基吡啶(2.7g，13.2mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(1.89g，14.6mmol)溶解到1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中，并在120℃下加热18小时。用乙酸乙酯(150ml)稀释冷却的反应混合物，并用水(3×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，并在减压下通过蒸发除去溶剂。用二乙醚研磨该残余物，过滤得到标题化合物，为黄色固体(1.5g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ：1.40-2.50(17H，m)，3.90-4.05(1H，q)，4.15-4.50(2H，m)，6.60(1H，d)，8.35(1H，d)，8.75-9.00(1H，d)，9.25(1H，s)ppm.LRMS：m/z 349(MH⁺).

制备例30

1-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将3-内-[(3-硝基-4-吡啶基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(制备例29)(4.40g，12.6mmol)和铁粉(2.11g，37.8mmol)溶解到冰醋酸(50ml)中，将混合物加热至60℃保持2小时。然后加入乙酸酐(8ml)，并将混合物加热至140℃保持18小时。通过

垫过滤冷却的反应混合物，并在减压下除去溶剂。在二氯甲烷(200ml)和水(200ml)之间分配残余物，并用2N氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH9。再次通过垫过滤混合物，并分离有机相。用二氯甲烷(100ml)萃取水层，干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物。在减压下蒸发溶剂，用乙酸乙酯研磨残余物，过滤并干燥(MgSO₄)得到标题化合物，为白色固体(3.27g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.80-2.35(9H，m)，2.45-2.70(5H，m)，4.10-4.25(1H，m)，4.35(1H，t)，4.90(1H，t)，7.22(1H，d)，8.35(1H，d)，8.95(1H，s)ppm.

LRMS：m/z 285(MH⁺).

制备例31

1-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢 -1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将苄基溴(1.78g，10.4mmol)加入到1-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例30)(2.47g，8.7mmol)在乙醇(20ml)的溶液中，在室温下搅拌混合物48小时。然后将反应混合物冷却至-70℃，在10分钟内分批加入硼氢化钠(0.33g，8.7mmol)。在-70℃1小时后，使反应混合物升温至-40℃然后再重新冷却到-70℃，再加入硼氢化钠(0.33g，8.7mmol)。在-70℃再过1小时后，加入水(10ml)，并使反应混合物升温至室温。在减压下蒸发乙醇，用二氯甲烷(3×25ml)萃取含水残余物。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶2，以体积计，变化到98∶2∶2，然后到95∶5∶2)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(2.23g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.60-1.85(4H，m)，1.95-2.20(5H，m)，2.30(3H，s)，2.35-2.75(6H，m)，3.45(2H，s)，3.65(2H，s)，3.90(1H，m)，4.20(1H，t)，4.80(1H，t)，7.15-7.35(5H，m)ppm.

LRMS：m/z 379(MH⁺).

制备例32

1-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶

将1-内-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例31)(2.23g，5.89mmol)溶解到6N盐酸水溶液(30ml)中，并在回流下加热18小时。通过加入2N氢氧化钠水溶液调节冷却的反应混合物到pH＝10，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0.5，以体积计，变化到93∶7∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(1.47g)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：1.40-1.85(7H，m)，2.30-2.40(5H，m)，2.60-2.75(4H，m)，3.45(2H，s)，3.60-3.70(4H，m)，4.30(1H，m)，7.20-7.35(5H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺337.

制备例33

(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯

在氮气中和室温下将乙酸(0.14g，2.37mmol)加入到1-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例32)(0.8g，2.37mmol)和(1S)-3-酮基-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(WO0039125)(0.711g，2.85mmol)溶解在二氯甲烷(12ml)的搅拌溶液中。然后加入三乙酸硼氢化钠(0.60g，2.85mmol)，并在室温下保持反应18小时。在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配反应混合物。取出有机相，用二氯甲烷(50ml)洗涤水相。干燥(MgSO₄)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到90∶10∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(1.17g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.20(10H，m)，5.80(1H，m)，4.80(1H，m)，4.40(1H，m)，3.65(2H，s)，3.50(2H，m)，3.40-3.20(2H，m)，2.70-2.60(4H，m)，2.55-2.35(5H，m)，2.20(2H，t)，2.10-1.10(17H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺570.

制备例34

(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯

将(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例33)(1.15g，2.02mmol)、甲酸铵(0.63g，10.1mmol)和20％w/w氢氧化钯/碳(0.15g)在乙醇(25ml)中的混合物加热至60℃。1小时后，再加入甲酸铵(0.63g，10.1mmol)，并继续在60℃下加热1小时。重复该过程三次。然后通过过滤冷却的反应混合物，并在减压下蒸发滤液。在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配残余物，分离有机相并用水(30ml)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到93∶7∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.85g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.35-7.15(5H，m)，5.75(1H，m)，4.90-4.70(1H，m)，4.45(1H，m)，3.80(2H，s)，3.40-3.20(2H，m)，3.15-3.00(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.50-2.35(5H，m)，2.30-1.70(7H，m)，1.65-1.10(13H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺480.

制备例35

1-内-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.078ml，1.02mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例34)(0.44g，0.92mmol)在二氯甲烷(4ml)的溶液中。在室温下搅拌反应1.5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤。取出有机相，并用另外的二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的二氯甲烷萃取物，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，变化到93∶7∶1)溶剂混合物洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.51g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.30-7.20(5H，m)，5.65(1H，m)，4.90-4.70(1H，m)，4.50-4.30(3H，m)，3.80-3.60(5H，m)，3.40-3.20(2H，m)，2.65(2H，m)，2.50-2.35(5H，m)，2.25(2H，m)，2.15-1.10(17H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺538.

制备例36

1-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基 -4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐

在0℃下吹入氯化氢气体通过1-内-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例35)(0.5g，0.93mmol)在二氯甲烷(10ml)和甲醇(1ml)中的溶液，直到溶液饱和。然后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，残余物悬浮在二氯甲烷(10ml)中。重复该过程三次得到标题化合物，为白色固体(0.512g)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ：11.30-11.10(1H，br s)，8.90-8.60(3H，br s)，7.60(2H，m)，7.50-7.35(3H，m)，5.80-5.60(1H，m)，4.50-4.35(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.80-3.30(9H，m)，3.25-3.10(1H，m)，3.00-1.90(13H，m)ppm.LRMS  (电喷雾)：m/z [M+H]⁺438.

制备例37

(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯

在氮气中和室温下将乙酸(0.39g，6.4mmol)加入到1-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(制备例32)(2.16g，6.4mmol)和(1S)-1-(3-氟代苯基)-3-酮基丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例15)(2.06g，7.7mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)的搅拌溶液中。然后加入三乙酸硼氢化钠(1.63g，7.7mmol)，在室温下保持反应2小时。在饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配反应混合物。除去有机相，并用二氯甲烷(50ml)洗涤水相。干燥(MgSO₄)合并的有机相，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到96∶4∶0.4)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(2.56g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.40-7.20(6H，m)，7.10-6.90(3H，m)，6.20-5.95(1H，m)，5.00-4.70(1H，m)，4.55-4.40(1H，m)，3.70(2H，s)，3.60-3.47(2H，m)，3.45-3.25(2H，m)，2.85-2.67(4H，m)，2.65-2.40(5H，m)，2.38-2.20(2H，t)，2.18-1.20(17H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺588.

制备例38

(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯

将(1S)-3-[3-内-(5-苄基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例37)(2.55g，4.34mmol)、甲酸铵(2.73g，43.4mmol)和20％w/w氢氧化钯/碳(0.25g)在乙醇(35ml)中的混合物加热至60℃。1小时后，再加入甲酸铵(0.63g，10.1mmol)，并继续在60℃下加热2小时。然后通过

过滤冷却的反应混合物，并在减压下蒸发滤液。在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配残余物，分离有机相并用水(30ml)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，以体积计，变化到93∶7∶1)溶剂梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(1.50g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.35-7.25(1H，m)，7.10-6.903H，m()，6.20-5.80(1H，m)，4.95-4.65(1H，m)，4.60-4.40(1H，m)，3.85(2H，s)，3.45-3.30(2H，m)，3.20-3.10(2H，m)，2.75-2.65(2H，m)，2.60-2.40(5H，m)，2.35-1.20(20H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺498.

制备例39

1-内-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙基}-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在氮气中和室温下将氯甲酸甲酯(0.167g，1.76mmol)加入到(1S)-3-[3-内-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟代苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(制备例38)(0.80g，1.60mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。在室温下搅拌反应1.5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤。取出有机相，并用另外的二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的二氯甲烷萃取物，并在减压下除去溶剂。通过在硅胶上用闪蒸柱色谱法利用二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水(99∶1∶0.1，变化到97∶3∶1)溶剂混合物洗脱来纯化残余物。蒸发含有产物的馏分得到标题化合物，为白色泡沫(0.84g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.35-7.25(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)，6.10-5.80(1H，m)，4.95-4.75(1H，m)，4.60-4.35(3H，m)，3.85-3.60(5H，m)，3.45-3.25(2H，m)，2.75-2.65(2H，m)，2.60-1.05(24H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺556.

制备例40

1-内-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2- 甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯三盐酸盐

在0℃下吹入氯化氢气体通过1-内-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(制备例39)(0.83g，1.50mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液，直到溶液饱和。然后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，残余物悬浮在二氯甲烷(10ml)中。重复该过程三次得到标题化合物，为白色固体(0.g2g)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ：11.30-11.10(1H，br s)，9.10-8.80(3H，br s)，7.55-7.40(3H，m)，7.25-7.20(1H，t)，5.80-5.60(1H，m)，4.55-4.40(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.80-3.05(10H，m)，3.00-1.90(13H，m)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]⁺456.

制备例41

(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟代苯基)丙酸乙酯

将乙酰氯(7.9ml，111mol)的二氯甲烷(50ml)溶液逐滴加入到(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙酸乙酯(WO99/31099，97页示意图3)(25.2g，102mmol)在二氯甲烷(200ml)的冷(0℃)溶液中。在0℃下搅拌反应2小时，然后加入水(100ml)。用2N盐酸调节反应混合物到pH1并分离有机层。用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、水(50ml)洗涤二氯甲烷层，然后干燥(MgSO₄)。在减压下蒸发溶剂得到粘稠油品，其可通过柱色谱法(硅胶，用二乙醚洗脱)纯化得到标题化合物，为透明无色油，25.1g。

LRMS：m/z 254(MH+)

制备例42

N-[(1S)-1-(3-氟代苯基)-3-羟丙基]乙酰胺

将(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟代苯基)丙酸乙酯(2.5g，9.9mmol)和硼氢化钠(0.76g，20mmol)在THF(20ml)中的搅拌悬浮液在50℃下和氮气气氛中加热。然后小心地逐滴加入甲醇(1.8ml)，并在回流下加热反应混合物1小时。使反应物冷却至室温，然后小心地逐滴加入水(10ml)和氢氧化钠水溶液(1.5gNaOH在4ml水中)。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取溶液，干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物，并蒸发得到标题化合物，为白色固体(2.08g)。

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]+212

制备例43

N-[(1S)-1-(3-氟代苯基)-3-酮基丙基]乙酰胺

在20分钟内将吡啶三氧化硫复合物(complex)(37.7g，237mmol)分批加入到N-[(1S)-1-(3-氟代苯基)-3-羟丙基]乙酰胺(25g，118mmol)、DMSO(16.5ml，233mmol)和三乙胺(33ml，237mmol)在二氯甲烷(240ml)的搅拌冷(0℃)溶液中。在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸发溶剂，残余物直接施加于硅胶柱。用开始为乙酸乙酯∶二氯甲烷(50∶50，以体积计)、然后为乙酸乙酯∶二氯甲烷(80∶20，以体积计)、最后为乙酸乙酯的梯度系统洗脱，得到标题化合物，为在静置时会固化的无色油(13.9g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：9.75(1H，s)，7.30(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)，6.40(1H，br s)，5.50(1H，m)，3.05(1H，dd)，2.90(1H，dd)，2.00(3H，s)ppm.

LRMS(电喷雾)：m/z[M+H]+210.

制备例44

桥-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基胺

将桥-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基胺二盐酸盐半水合物(100g，0.34mol)溶解到水(300ml)和乙酸乙酯(500ml)中。通过加入10M氢氧化钠(70ml)调节水层到pH＝10，导致5℃升温。在环境温度下搅拌反应15分钟，分离层。用乙酸乙酯(500ml)洗涤水层。合并有机层并用水(300ml)洗涤，在减压下浓缩得到包含微量乙酸乙酯的浅黄色油，64.9g，90％产率。

LRMS(电喷雾)：m/z＝217.2(MH⁺)

制备例45

桥-8-苄基-N-(3-硝基-4-吡啶基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基胺

在环境温度和氮气保护下在叔戊醇(390ml)中浆化4-乙氧基-3-硝基吡啶盐酸盐(135.3g，0.661mol)。向反应混合物中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(192.1g，1.26mol)，然后是制备例44得到的标题化合物(130g，0.601mol)在叔戊醇(260ml)中的溶液。将得到的溶液加热至回流保持4.5小时。将溶液冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌得到的粘稠黄色浆体12小时，再在5℃下搅拌2小时。滤出固体，并在减压和50℃下于烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，132.8g，91％产率。

LRMS(电喷雾)：m/z＝339.3(MH⁺)

制备例46

N4-(桥-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3，4-二胺

在甲醇(750ml)中浆化制备例45得到的标题化合物(150.0g，0.123mol)。加入10wt％的5％钯/碳(15.0g)。在50psi氢气氛和25℃下搅拌混合物2.5小时。取样并用薄层色谱法分析，表明反应完全。通过Arbocel^TM(助滤剂)过滤反应物，并用甲醇(750ml)洗涤过滤器垫。在减压下蒸发甲醇，并用乙酸乙酯(1.5L)置换，最后剩下总体积300ml的乙酸乙酯。在环境温度下粒化混合物2小时，再在0℃下粒化1小时。滤出固体并用乙酸乙酯(75ml)洗涤，并在减压和50℃下于烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体，105.6g，78％产率。

LRMS(电雾化)：m/z＝309.3(MH⁺)

制备例47

1-(桥-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

在环境温度和氮气保护下在甲苯(96ml)中浆化制备例46得到的标题化合物(32.0g，0.103mol)。加入乙酸酐(64ml)和乙酸(160ml)，导致10℃的升温。加热混合物回流过夜。取样并用薄层色谱法分析，表明反应完全。使反应溶液冷却至环境温度。在减压下除去乙酸和甲苯得到褐色油。将油溶解到二氯甲烷(320ml)和水(160ml)中得到两相溶液。通过加入10M氢氧化钠调节水层到pH＝10。分离层并用二氯甲烷(160ml)洗涤水层。合并有机物，用水(240ml)洗涤，并在减压下浓缩，用乙酸乙酯(320ml)置换，最后剩下大约96ml乙酸乙酯。在0℃下粒化得到的浆体15分钟。加入庚烷(96ml)，并在0℃下粒化混合物2小时。通过过滤收集米色固体，用1∶1乙酸乙酯/庚烷(32ml)洗涤，并在减压和50℃下于烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，30g，88％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝333.3(MH⁺)

制备例48

1-(桥-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在环境温度和氮气保护下在乙醇(280ml)和水(15ml)中浆化制备例47得到的标题化合物(59.0g，0.177mol)。将混合物冷却至-70℃。在10分钟内加入氯甲酸甲酯(16.5ml，0.213mol)，并保持温度低于-50℃。将反应物冷却至-70℃并搅拌45分钟。在15分钟内以2M四氢呋喃溶液(107ml，0.213mol)的形式加入硼氢化锂，保持温度低于-40℃。取样用薄层色谱法分析，表明反应完全。使混合物升温至-20℃。在这期间观察到气体析出。加入水(295ml)使混合物升温至环境温度，并搅拌15分钟。加入二氯甲烷(590ml)，分离得到的两相溶液。用二氯甲烷(295ml)萃取水层。合并有机物并用饱和氯化钠溶液(148ml)洗涤。在减压下除去二氯甲烷，用乙酸乙酯(590ml)替换，最后剩下总体积118ml的乙酸乙酯。在环境温度下粒化得到的浆体1.5小时，然后再在0℃下粒化1小时。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(30ml)洗涤，并在减压和50℃下于烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，为灰白色固体，61.6g，89％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝393.4(MH⁺)

制备例49

1-(桥-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-5-甲酸甲酯

在环境温度下在甲醇(1.62L)中浆化制备例48得到的标题化合物(161.7g，0.421mol)。加入10wt％的5％钯/碳(16.2g)。在50psi氢气氛和50℃下搅拌混合物过夜。取样，用薄层色谱法分析，表明反应完全。通过Arbocel^TM(助滤剂)过滤反应混合物，并用甲醇(1.0L)洗涤过滤垫。在减压下除去甲醇，用乙酸乙酯(1.62L)置换，然后浓缩至干燥得到标题化合物，为浅黄色油，118.6g，95％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝305.3(MH⁺)

常备例50

(S)-3-[(苄氧基羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙酸乙酯

在环境温度下在乙酸乙酯(5.0L)中浆化(S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙酸乙酯盐酸盐(1.0kg，4.04mol)。加入饱和碳酸钠溶液(5.0L)和水(5.0L)。将得到的两相溶液冷却至10℃。向混合物中加入氯甲酸苄酯(605ml，1.05mol)，并保持温度低于20℃。在20℃下搅拌混合物20分钟。取样，用HPLC分析，表明反应完全。通过加入饱和碳酸钠调节水层至pH9。分离相。再用乙酸乙酯(5.0L)萃取水层。合并有机物，并用水(5.0L)洗涤。在减压下除去乙酸乙酯得到标题化合物，为蜡状白色固体，1.39kg，100％。

LRMS(电雾化)：m/z＝346.3(MH⁺)

制备例51

(S)-1-(3-氟代苯基)-3-羟丙基氨基甲酸苄酯

在环境温度和氮气保护下将制备例50得到的标题化合物(13.95g，0.404mol)溶解到四氢呋喃(98ml)中。加入硼氢化钠，导致10℃升温。将反应物加热至50℃，在5分钟内加入甲醇(3.3ml，0.0808mol)并保持温度在50℃。观察到排气和起泡。将反应物加热至回流保持1.5小时。取样并用HPLC分析，表明反应完全。将混合物冷却至环境温度。加入2M氢氧化钠(98ml)，搅拌得到的两相溶液15分钟。分离相。再用四氢呋喃(50ml)萃取水层。合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(70ml)洗涤。在减压下除去四氢呋喃，并用乙酸乙酯(70ml)置换。在减压下浓缩乙酸乙酯溶液至干燥，以共沸地除去任何残余的水。分离标题化合物，为白色蜡状固体。

LRMS(电喷雾)：m/z＝304.2(MH⁺)

制备例52

(S)-1-(3-氟代苯基)-3-羟丙基氨基甲酸苄酯

在环境温度和氮气保护下将制备例51得到的标题化合物(165.0g，0.72mol)溶解到乙酸乙酯(1.65L)中。加入水(803ml)、碳酸氢钠(175g，2.10mol)、TEMPO(1.13g，0.0072mol)和溴化钠(76.1g，0.74mol)。将混合物冷却至5℃。在1小时内加入次氯酸钠溶液(1.62M，469ml，0.76mol)，并保持温度低于10℃。搅拌两相混合物20分钟。取样用薄层色谱法分析，表明反应完全。分离相。再用乙酸乙酯(401ml)萃取水层。合并有机相，并用10wt％硫酸氢钾溶液(803ml)，然后用10wt％硫代硫酸钠溶液(401ml)和饱和氯化钠溶液(401ml)洗涤。在硫酸氢钾洗涤时，观察到起泡和排气。在减压下除去乙酸乙酯得到标题化合物，为黄色油，139.3g，89％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝302.2(MH⁺)

制备例53

1-(桥-8-{(3S)-3-[(苄氧基羰基)氨基]-3-(3-氟代苯基)丙基}-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在环境温度和氮气保护下在乙酸乙酯(35ml)中浆化制备例49得到的标题化合物(3.20g，0.0105mol)和三乙酸硼氢化钠(3.35g，0.0158mol)。在15分钟内加入制备例52得到的标题化合物(3.48g，0.0116mol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液。搅拌混合物过夜。取样，用薄层色谱法分析，表明反应完全。在5分钟内加入2M氢氧化钠(14ml)。通过加入10M氢氧化钠(7.5ml)调节得到的两相溶液的水层到pH＝10。分离相。用水(17.5ml)洗涤有机层。在减压下除去乙酸乙酯得到标题化合物，为黄色油，5.3g，77％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝590.5(MH⁺)

制备例54

1-{桥-8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2- 甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯

将制备例53得到的标题化合物溶解到甲醇(26.5ml)中。加入10wt％氢氧化钯(0.53g)。在50psi氢气氛和环境温度下搅拌混合物4小时。取样，用薄层色谱法分析，表明反应完全。通过ArbocelTM(助滤剂)过滤反应混合物，并用甲醇(26.5ml)洗涤滤垫。在减压下蒸发甲醇得到标题化合物，为黄色油，3.81g，93％。

LRMS(电喷雾)：m/z＝456.4(MH⁺)

生物活性

可用EP1118858A2实施例1中描述的过程测定式(I)的化合物抑制HIV包被蛋白(gp120)结合CCR5受体的能力。在这个分析中，式(I)的化合物表现出有效的活性(纳摩尔(nM)IC₅₀值)。

特别地，在这个分析中，实施例9和30的化合物的IC₅₀都为7nM；实施例17的化合物的IC₅₀为15nM；实施例33的化合物的IC₅₀为23nM；和实施例44的化合物的IC₅₀为14nM。

粉末X射线衍射(PXRD)数据

1-{桥-8-[(3S)-3-乙酰氨基-3-(3-氟代苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯一水合物

使用Siemens D5000衍射仪

在2-55°2θ角范围用0.02°步长得到按照与实施例44的化合物相同的方式制备的标题化合物的PXRD图形。每步收集数据5秒。使用硅粉(15％wt)作为内标物测定峰位置(表1)。

表1.标题化合物的PXRD峰数据

实施例44和45二者的化合物的PXRD图形都与上述PXRD数据一致。

实施例46-49

使用Cerius²衍射-结晶模块由单晶结构计算包括2θ角和相对强度的PXRD图形模拟。模拟参数为：

极化因子＝0.5

洛伦兹(Lorentzian)峰形状

模拟PXRD图形的主峰(以2θ度数表示)列于表(2-5)。

表2.实施例46的化合物的模拟PXRD峰数据

表3.实施例47的化合物的模拟PXRD峰数据

表4.实施例48的化合物的模拟PXRD峰数据

表5.实施例49的化合物的模拟PXRD峰数据

Claims (4)

1.式(VII)、(IX)、(XI)或(XIX)化合物：

其中：

X和Y选自CH₂和NR⁴，并使得X和Y中的一个为CH₂，另一个为NR⁴；

R⁴为R⁵、COR⁵、CO₂R⁵、CONR⁶R⁷、SO₂R⁵或(C_1-6亚烷基)苯基，其中苯基被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R³为被0至3个氟原子取代的C_1-4烷基；

R⁵为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、5或6元芳族杂环或4至7元饱和杂环；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基被0至3个选自氧、卤素、CF₃、OR⁷、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；其中所述杂环包含1至3个选自N、O或S的杂原子；和其中所述杂环被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R⁶为H或R⁵；

R⁷为H或C_1-6烷基；

或当R⁶和R⁷都连接到同一N原子时，NR⁶R⁷还代表5至7元的、饱和的、部分未饱和的或芳族的杂环，所述杂环包含0至2个选自O、N或S的其它杂原子，

Pg为氨基保护基团。

2.式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(XVII)、(XXII)、(XXIV)、(XXV)或(XXVI)化合物：

其中：

X和Y选自CH₂和NR⁴，并使得X和Y中的一个为CH₂，另一个为NR⁴；

R¹和R⁴独立地为R⁵、COR⁵、CO₂R⁵、CONR⁶R⁷、SO₂R⁵或(C_1-6亚烷基)苯基，其中苯基被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R²为被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代的苯基；

R³为被0至3个氟原子取代的C_1-4烷基；

R⁵为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、5或6元芳族杂环或4至7元饱和杂环；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基被0至3个选自氧、卤素、CF₃、OR⁷、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；其中所述杂环包含1至3个选自N、O或S的杂原子；和其中所述杂环被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R⁶为H或R⁵；

R⁷为H或C_1-6烷基；

或当R⁶和R⁷都连接到同一N原子时，NR⁶R⁷还代表5至7元的、饱和的、部分未饱和的或芳族的杂环，所述杂环包含0至2个选自O、N或S的其它杂原子；

Pg为氨基保护基团。

3.一种药物组合物，包括式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或衍生物，

其中：

X和Y选自CH₂和NR⁴，并使得X和Y中的一个为CH₂，另一个为NR⁴；

R¹和R⁴独立地为R⁵、COR⁵、CO₂R⁵、CONR⁶R⁷、SO₂R⁵或(C_1-6亚烷基)苯基，其中苯基被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R²为被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代的苯基；

R³为被0至3个氟原子取代的C_1-4烷基；

R⁵为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、5或6元芳族杂环或4至7元饱和杂环；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基被0至3个选自氧、卤素、CF₃、OR⁷、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；其中所述杂环包含1至3个选自N、O或S的杂原子；和其中所述杂环被0至3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素、CF₃、OH、CN、NR⁶R⁷、COR⁷、CO₂R⁷或CONR⁶R⁷的原子或基团取代；

R⁶为H或R⁵；

R⁷为H或C_1-6烷基；

或当R⁶和R⁷都连接到同一N原子时，NR⁶R⁷还代表5至7元的、饱和的、部分未饱和的或芳族的杂环，所述杂环包含0至2个选自O、N或S的其它杂原子；

和一种或多种HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶抑制剂，

其中所述式(I)的化合物和所述一种或多种HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶抑制剂是以单独或结合的剂型，用于依次或同时给药。

4.根据权利要求3的药物组合物，其中一种或多种HIV逆转录酶抑制剂选自非核苷类逆转录酶抑制剂和核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂。