CN100526313C - 具有ccr5受体拮抗剂活性的用于治疗hiv和炎症的被咪唑并吡啶取代的托烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物,其中R1及R2如本文所定义。本发明的化合物是趋化因子受体CCR5的调节剂,特别是拮抗剂。CCR5受体调节剂可用于治疗多种炎性疾病及病症,以及治疗HIV和遗传相关的逆转录病毒的感染。
Description
本发明涉及托烷衍生物、其制法、含有该托烷衍生物的组合物以及它们的用途。
更特别的是,本发明涉及8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物在治疗多种疾病上的用途,所述疾病包括涉及调节(尤其是拮抗)趋化因子受体CCR5的疾病。因此,本发明的化合物可用于治疗HIV,例如HIV-1,及遗传相关的逆转录病毒感染(及所导致的获得性免疫缺陷综合征,AIDS),以及炎性疾病。
术语“趋化因子”是“趋化性细胞因子”的缩写。趋化因子包括一大家族的蛋白质,它们具有共同的重要结构特征并具有吸引白细胞的能力。趋化因子作为白细胞的趋化因子,在吸引白细胞至体内各组织的过程中起必不可少的作用,该过程对于炎症及身体对感染的响应均是必要的。由于趋化因子及其受体是炎症及感染性疾病的病理生理学中枢,因此能调节(优选拮抗)趋化因子及其受体的活性的药剂适用于所述炎症及感染性疾病的治疗性处理。
趋化因子受体CCR5对炎症及感染性疾病的治疗尤其重要。CCR5是趋化因子的受体,特别是命名为MIP-α及MIP-β的巨噬细胞炎性蛋白(MIP)和经由活化作用调节并由正常T细胞表达且分泌的蛋白质(RANTES)的受体。
现在,发明人发现一类化合物,其为CCR5受体的强效且具选择性的调节剂,尤其是拮抗剂。
根据本发明的第一种方面,提供如下所示的式(I)化合物:
或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,其中:
R1是C1-C6烷基;及
R2是C1-C6烷基或C3-C7环烷基,其中烷基任选被CF3取代。
术语“烷基”作为基团或基团的一部分包括直链及支链基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。术语“C3-C7环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一个实施方案中,R1是C1-C4烷基。
在另一实施方案中,R1是甲基。
在另一实施方案中,R2是任选被CF3取代的C1-C4烷基。
在另一实施方案中,R2是环丙基或环丁基。
在另一实施方案中,R2是甲基、乙基或异丙基。
可以理解的是,本发明涵盖了上文所述的本发明实施方案的全部组合,只要其符合式(I)化合物的定义。
本发明的化合物包括式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物(其中衍生物包括复合物、前药、经同位素标记的化合物,以及它们的盐与溶剂化物)。在另一实施方案中,本发明的化合物是式(I)化合物及其可药用的盐与溶剂化物,特别是式(I)化合物。可理解的是,上述的本发明化合物包括其多晶型物及异构体。
式(I)化合物的可药用的盐包括其酸加成盐及碱盐。
适宜的酸加成盐由形成无毒盐的酸类形成。实例包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟基苯甲酰基苯甲酸盐(hibenzate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸一氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、洒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟醋酸盐。
适宜的碱盐由形成无毒盐的碱类形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolamine)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐及锌盐。
对于适宜盐的综述,参见Stahl与Wermuth所著的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
式(I)化合物的可药用盐可由下列三种方法中的一种或一种以上的方法制备:
(i)使式(I)化合物与所需的酸反应;
(ii)从式(I)化合物的适宜前体中除去对酸或碱不稳定的保护基,或使用所需酸使适宜的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环;
(iii)与适宜的酸反应或利用适宜的离子交换柱,将式(I)化合物的一种盐转化为另一种盐。
上述三种方法通常于溶液中进行。盐可从溶液中沉淀出,过滤收集或蒸发溶剂而予以收集。该盐的离子化程度处于完全离子化至几乎不离子化之间。
本发明化合物可存在未溶剂化形式与溶剂化形式两种。本文所用的术语“溶剂化物”用于说明这样一种复合物分子,其包括本发明的化合物及一种或一种以上的可药用的溶剂分子,例如乙醇。当该溶剂是水时,使用术语“水合物”。
复合物包括包合物,即,药物-主体分子包含体复合物,与上述溶剂化物不同的是,此包含体复合物中的药物与主体分子呈化学计量或非化学计量。复合物还包括含有两种或两种以上有机和/或无机组分的药物的复合物,其中所述组分可呈化学计量或非化学计量。所得的复合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。对于这类复合物的综述,参见Haleblian所著的J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288(1975年8月)。
本发明的化合物具有结晶出一种以上形式的能力,即称为多晶现象的特征,这类多晶型物全部涵括在本发明的范围内。当响应温度或压力或这两者的改变时,通常会发生多晶现象,亦可由于结晶过程的变化导致多晶现象。多晶型物可根据各种物理特征而加以区别,通常利用化合物的x-射线衍射图、溶解行为及熔点来区分多晶型物。
式(I)化合物的某些衍生物本身具有极低或无药理活性,当施用于体内或体表时,可被转化为具有所需活性的式(I)化合物,例如利用水解裂解。这类衍生物称为“前药”。前药应用的进一步资料可参照下列文献:“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,第14卷,ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella);及“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon出版社,1987(E.B.Roche编辑,美国药学协会)。
例如,采用本领域技术人员已知作为“前药基团”的某些基团,例如H.Bundgaard所著的“Design of Prodrugs”(Elsevier,1985)中公开的基团,置换式(I)化合物中存在的适当官能团,可制备本发明的前药。
由于式(I)化合物含有仲氨基官能团(-NHR,其中R≠H),因此本发明的前药实例包括它的酰胺,例如以(C1-C10)烷酰基置换氢原子来产生。
上述实例的其它置换基团的实例以及本发明的其它前药类型的实例可参见上述文献。
此外,某些式(I)化合物本身可作为其它式(I)化合物的前药。
在本发明的范围内还包括式(I)化合物的代谢物,即,施用该药物后在体内形成的化合物。本发明的代谢物的部分实例包括:
(i)当式(I)化合物含甲基时,其代谢物为羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH);
(ii)当式(I)化合物含有叔氨基时,其代谢物为仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2);
(iii)当式(I)化合物含有仲氨基时,其代谢物为伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2);
(iv)当式(I)化合物含有苯基时,其代谢物为苯酚衍生物(-Ph→-PhOH);
(v)当式(I)化合物含有酰氨基时,其代谢物为羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
式(I)化合物可含有一个或一个以上的其它不对称碳原子,故存在两种或两种以上的立体异构体。式(I)化合物的托烷环可以以内向(endo-)或外向(exo-)构型进行咪唑取代,故可能得到几何顺式/反式(Z/E)异构体。例如,当化合物含有酮基时,可发生互变异构现象。由此推知,单一化合物可呈现一种以上的异构现象。
式(I)化合物的全部立体异构体都涵括在本发明范围内,包括所有的旋光异构体、几何异构体及互变异构形式,以及呈现至少一种异构现象的化合物,以及一种或一种以上这些形式的混合物。本发明的范围内还包括酸加成盐或碱盐,其中抗衡离子有旋光活性(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸),或者是外消旋的(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
优选托烷环以内向构型进行咪唑取代。
可利用本领域技术人员熟知的常规技术分离内向/外向异构体,例如色谱法及分步结晶法。
制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由适宜的旋光活性前体进行手性合成,或者将外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)拆分,例如使用手性高压液相色谱法(HPLC)。
或者,外消旋物(或外消旋前体)可与适宜的旋光活性化合物(例如醇)反应;或者,当式(I)化合物含有酸性基团或碱性基团时,使该外消旋物与诸如酒石酸或1-苯基乙胺的酸或碱反应。所得的非对映异构混合物可利用色谱法和/或分步结晶法分离,并且利用本领域技术人员熟知的方法,将该非对映异构体之一或两者转化为相应的纯对映异构体。
利用色谱法,通常是HPLC,在不对称树脂上进行,流动相由烃、通常是庚烷或已烷组成,其中含有0至50%、通常2至20%异丙醇以及0至5%烷基胺、通常是0.1%二乙胺,可制得富含对映异构形式的本发明的手性化合物(或其手性前体)。浓缩洗脱液,得到富含对映异构形式的混合物。
立体异构体的混合物可利用本领域技术人员已知的常规技术予以分离,例如,参见E.L.Eliel所著的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley出版,纽约,1994)。
本发明还包括所有可药用的经同位素标记的式(I)化合物,其中一个或一个以上的原子被置换为具有相同原子序、但原子质量或质量数与天然常见的原子质量或质量数不同的原子。
适宜掺入本发明化合物的同位素的实例包括下列原子的同位素:氢原子,例如2H及3H;碳原子,例如11C、13C及14C;氯原子,例如36Cl;氟原子,例如18F;碘原子,123I及125I;氮原子,例如13N及15N;氧原子,例如15O、17O及18O;磷原子,例如32P;以及硫原子,例如35S。
某些经同位素标记的式(I)化合物,例如掺入放射活性同位素的那些,适用于药物和/或底物的组织分布研究。就掺入容易度及现有检测手段而言,放射活性同位素氚(即3H)与碳-14(即14C)特别适用于此目的。
用较重的同位素(例如氘,即2H)取代,可以提供由于代谢稳定性较大所产生的某些治疗优点,例如,体内半衰期增加或剂量需求降低,故在一些情况下,优选采用较重的同位素。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代,可用于正电子发射断层扫描(PET)研究来检测底物受体的占有率。
通常可利用本领域技术人员已知的常规方法,或通过类似于下文实施例与制备例中所述的方法,采用适宜的经同位素标记的试剂代替原先使用的未标记试剂,制备经同位素标记的式(I)化合物。
本发明的可药用溶剂化物包括其中用于结晶的溶剂被同位素取代的那些,例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
优选的式(I)化合物包括实施例1-8的化合物,及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物。
在一般制法及流程图中,遵循下列条件:除非另有指明,R1及R2如上定义;Z是OH或羧酸活化基团,例如氯或1H-咪唑-1-基;EsGp是酯形成基团,例如C1-6烷基;Pg是氨基保护基,例如boc;ArLg是适于芳族亲核取代的离去基,例如Jerry March所著的“Advanced OrganicChemistry”(第4版,Wiley Interscience,1992,第652页,引入本文作为参考)中公开的那些,例如有F、Cl、Br、OMe或OEt;boc是叔丁氧羰基;DMF是N,N-二甲基甲酰胺;DCM是二氯甲烷;THF是四氢呋喃;Lg是适于脂族亲核取代的离去基,例如Jerry March(出处同前,第352页,引入本文作为参考)中公开的那些,包括Cl、Br、I及磺酸酯类(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及三氟甲磺酸酯);WSCDI是1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;DCC是N,N’-二环己基碳二亚胺;HOAT是1-羟基-7-氮杂苯并三唑;HOBt是1-羟基苯并三唑水合物;HBTU是O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
根据第一种制法(A),式(I)化合物的制备是在常规的羧酸/胺偶合条件下,使式(II)化合物
与式(III)化合物反应
该偶合反应方便地在下文流程图1步骤(i)所述的条件下进行。
根据第二种制法(B),式(I)化合物的制备是在常规的羧酸/胺偶合条件下,使式(XVI)化合物
与式(V)化合物反应。
该偶合反应方便地在下文流程图1a步骤(i)所述的条件下进行。
根据第三种制法(C),式(I)化合物的制备是在常规条件下,利用式(XX)的胺,
使式(XIX)的醛被还原胺化。
该还原胺化反应方便地在下文流程图1步骤(g)所述的条件下进行。
根据第四种制法(D),式(I)化合物的制备是在常规条件下,利用式(XX)的胺,使式(XXI)的腈被还原胺化。
该还原胺化反应方便地在下文流程图1步骤(g)所述的条件下进行。
根据第五种制法(E),式(I)化合物的制备是在常规烷基化条件下,利用式(XXII)化合物,
使式(XX)的胺被烷基化。在下列条件下,可方便地进行该烷基化反应:在适宜的溶剂如卤代烷(例如DCM)、醇(例如乙醇)或醚(例如THF)中进行;任选有诸如胺类(例如三乙胺或N-乙基-N,N-二异丙胺)的碱存在;且温度为环境温度至升高温度(例如回流温度)。
根据另一种制法(F),式(I)化合物的制备是在常规还原条件下,使式(XXIII)的烯酰胺被不对称还原。
在下列条件下,可方便地进行该不对称还原反应:存在有过渡金属(例如Rh、Ru、Pd、Pt、Ir或Ti)(例如0.001-0.1摩尔当量);手性配体,例如BINAP(2,2-双(二苯膦基)-1,1’-联萘)、tol-BINAP(2,2-双(二对甲苯膦基)-1,1’-联萘)、Du-PHOS(1,2-双(2,5-二甲基磷基(phospholano))苯)或Penn-Phos(P,P’-1,2-苯撑双(内向-2,5-二甲基-7-磷杂二环[2,2,1]庚烷))(例如0.001-0.2摩尔当量);氢原子供体,例如氢分子、苯基硅烷、2-丙醇或甲酸铵;于诸如醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、酯(例如乙酸乙酯)、醚(例如THF)或甲苯的溶剂中进行;温度为0℃至回流温度;且任选在升高压力下。
根据另一种制法(G),式(I)化合物的制备是在常规条件下,式(II)的胺或其金属盐(即去质子型)与式(XXIV)的酯反应。
R1CO2EsGp (XXIV)
在下列条件下,可方便地进行上述反应:存在有过量的碱,诸如胺(例如三乙胺或N-乙基-N,N-二异丙胺);任选的催化剂;于适宜的溶剂如卤代烷(例如DCM)、醚(例如THF)、酯(例如乙酸乙酯)或甲苯中;有或无水存在作为助溶剂。或者,该反应在酶-催化剂的存在下、在适宜的溶剂如卤代烷(例如DCM)、醚(例如THF)、酯(例如乙酸乙酯)或甲苯中进行,有或无水存在作为助溶剂。
本文随后附上流程图,其进一步说明制备式(I)化合物及其相关中间体的一般方法。
本领域技术人员将可理解,流程图中说明式(I)化合物及其相关中间体的制备的某些操作可能不适用于某些可能的取代基。
本领域技术人员更可理解,可能有必要或希望采用异于流程图所描述的顺序来进行转化,或者对一种或一种以上的转化反应进行变通,以得到所需的式(I)化合物。
本领域技术人员亦可理解,如下文流程图所示,在式(I)化合物合成的任一阶段,可能有必要或希望保护分子内的一个或一个以上的敏感基团,以避免不希望的副反应。具体而言,有必要或希望保护氨基。制备式(I)化合物所使用的保护基可以以常规方式使用。例如,参见Theodora W.Green与Peter G.M.Wuts所著的“Protective Groups in OrganicSynthesis”,(第3版,John Wiley and Sons,1999),特别是第7章第494-653页(“氨基的保护”),该文献引入本文作为参考,该文献还描述了除去这类基团的方法。
氨基保护基团boc、苄氧羰基、甲氧羰基、苄基及乙酰基特别适用于式(I)化合物及其相关中间体的制备。
流程图1
具体参照流程图1,其中描述的转化反应可根据下列步骤达成:
(a)利用式(XIV)的胺取代式(XV)的硝基吡啶上的离去基,该反应方便地在下列条件下进行:存在有诸如胺(例如三乙胺或N-乙基-N,N-二异丙胺)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)的碱;于溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)、腈(例如乙腈)或酰胺(例如DMF)中;且温度为环境温度至升高温度(例如至多约120℃)。
(b)将式(XIII)的氨基-硝基吡啶予以还原及原位环化,可制备式(XII)的咪唑并吡啶,该反应方便地在下列条件下进行:有还原剂(例如铁粉)的存在,于诸如羧酸(例如乙酸)的溶剂中进行,且温度为环境温度到至多约120℃。通过添加醋酸酐和在升高温度(例如约140℃)下,可方便地进行中间体氨基-氨基吡啶的环化反应。
(c)通过催化氢化,可方便地进行式(XII)的咪唑并吡啶向式(XI)的咪唑并哌啶的还原,其中催化氢化在适宜催化剂、例如过渡金属催化剂如铂(氧化铂)或钯(例如氢氧化钯或披钯炭)催化剂的存在下,于诸如醇(例如甲醇或乙醇)或羧酸(例如乙酸)的溶剂中进行,温度为环境温度至升高温度(例如至多约80℃);压力为升高压力,例如150至500kPa氢气(例如400kPa氢气)。
(d)通过与氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯)反应,使式(XI)的咪唑并哌啶被保护。该反应方便地在诸如卤代烷(例如DCM)或醚(例如THF)的溶剂中采用碱、例如胺(例如三乙胺或N-乙基-N,N-二异丙胺)于室温下进行。
(e)步骤(c)与(d)的另一种选择为,用氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯)及胺碱(例如三乙胺或N-乙基-N,N-二异丙胺)处理式(XII)的咪唑并吡啶,制得季化中间体,它在常规条件下被还原。可方便地在诸如醚(例如THF)或卤代烷(例如DCM)的溶剂存在下于环境温度将氯甲酸甲酯加入式(XII)的咪唑并吡啶中,制得季化中间体,随后于降温条件下(例如约-70℃)添加碱金属卤化物(例如氢硼化锂)使之还原。通过催化氢化,将制得的中间体进一步还原,其中催化氢化在适宜催化剂、例如过渡金属催化剂如钯催化剂(例如氢氧化钯或披钯炭)的存在下在诸如醇(如甲醇或乙醇)或羧酸(例如乙酸)的溶剂中进行,温度为环境温度至升高温度(例如至多约80℃)。
(f)当保护基是乙酰基保护基或类似基团时,利用诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的碱或诸如无机酸(例如HCl)的酸于升高温度如60-100℃下处理,可方便地除去该保护基。
(g)通过用式(VIII)的胺适式(IX)的醛还原胺化,制备式(VII)化合物。该反应方便地在诸如有机酸(例如乙酸)的酸的存在下、在溶剂如醚(例如THF)或卤代烷(例如DCM)中采用碱金属氢化物还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠于环境温度下进行。
(h)当步骤(d)的保护通过甲氧羰基提供时,通过用碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在诸如含水醇类(例如H2O/丙-2-醇)的溶剂中于升高温度(例如100℃)下处理,可方便地除去甲氧羰基。
(i)酸/胺偶合反应可方便地如下进行:采用式(VI)的胺及式(V)的酰基氯;过量的酸接受者,例如三乙胺或N-乙基-N,N-二异丙胺;诸如卤代烷(例如DCM)或醚(例如THF)的溶剂;于环境温度。
或者,酸/胺偶合反应可如下进行:采用被诸如WSCDI或DCC和HOBT或HOAt的试剂活化的式(V)的酸;过量的酸接受者,例如三乙胺或N-乙基-N,N-二异丙胺;诸如卤代烷(例如DCM)或醚(例如THF)的溶剂;及环境温度。
(j)当保护基是boc保护基时,在酸、例如无机酸(例如无水HCl)或三氟乙酸的存在下,在适宜溶剂如酯(例如乙酸乙酯)、卤代烷(例如DCM)或醚(例如THF)中,于0℃至环境温度下,方便地除去该保护基。
(k)在上述步骤(i)所述的条件下,使用式(II)的胺及式(III)的酸或酰基氯,方便地进行酸/胺偶合反应。
本领域技术人员将可以理解,为了提供所需的式(I)化合物,可以以不同于流程图1所述顺序进行一种或一种以上的转化反应,或者可加以变通。
在流程图1的一种变通方法中,以不同顺序进行步骤(h)至(k),制备式(I)化合物,如下述流程图1a所示。
流程图1a
式(XX)化合物具有类似于式(I)化合物或其相关中间体的结构,可按照类似方法制备。
式(III)、(V)、(IX)、(XV)、(XIX)、(XXI)、(XXII)及(XXIII)的化合物是已知的化合物,或者可利用常规化学方法来制备;例如,参见WO01/90106(尤其是第5-19页),该文献引入本文作为参考。
式(I)化合物与其可药用的盐、溶剂化物及衍生物是有用的,因为它们对于动物、包括人具有药理活性。更具体而言,它们可用于治疗涉及调节CCR5受体的紊乱。特别感兴趣的疾病类型包括HIV、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS和炎性疾病。
本发明的化合物可用于治疗呼吸性疾病,包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、气肿、鼻炎及慢性鼻窦炎。
其它可治疗的疾病是由在不同器官中运输的T细胞引发、侵袭或以任何其它方式相关联的那些。可以预期,本发明的化合物可用于治疗这类疾病,尤其是(但不限于)与CCR5或CCR5趋化因子的关系已经建立的病症,更特别是(但不限于):多发性硬化症;关节炎,例如类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮及幼年型关节炎;以及移植物排斥,尤其是但不限于实体器官移植物,例如心脏、肺、肝脏、肾脏及胰脏移植物(例如肾脏与肺脏的同种异体移植物)。其它已经建立与CCR5或CCR5趋化因子的类似关系的疾病包括但不限于:炎性肠病,包括节段性回肠炎及溃疡性结肠炎;子宫内膜异位;I型糖尿病;肾病,例如肾小球疾病(例如肾小球肾炎);纤维变性,例如肝、肺及肾脏的纤维变性;慢性胰腺炎;炎性肺病;脑炎,例如HIV脑炎;慢性心力衰竭;缺血性心脏病;牛皮癣;中风;肥胖症;中枢神经系统(CNS)疾病,例如AIDS相关性痴呆及阿尔茨海默氏病;贫血症;再狭窄;动脉粥样硬化斑块;特应性皮炎;慢性胰腺炎;癌症,例如非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤及乳腺癌;疼痛,例如伤害性疼痛及神经性疼痛(例如外周神经性疼痛);以及由手术、感染、损伤或其它外伤性损伤所产生的应激反应。
涉及调节CCR5受体的感染性疾病包括急性与慢性乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)的感染;腺鼠疫、败血性鼠疫和肺鼠疫;痘病毒感染,例如天花;弓形体感染;分枝杆菌感染;锥虫感染如查加斯病;肺炎;及隐孢子虫病。
有关趋化因子与趋化因子受体阻断剂的可能应用的近期综述,参见Cascieri,M.A.与Springer,M.S.所著的“The chemokine/chemokinereceptor family:potential and progress for therapeutic intervention”,Curr.Opin.Chem.Biol.,4(4),420-7(2000年8月)。
因此,本发明的另一方面提供了用作药物的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,用于治疗涉及调节CCR5受体的疾病。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,用于治疗HIV、与HIV遗传相关的逆转录病毒感染、AIDS或炎性疾病。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,用于治疗呼吸性疾病,包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、气肿、鼻炎或慢性鼻窦炎。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,用于治疗多发性硬化症、类风湿性关节炎或移植物排斥。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,用于治疗炎性肠病;子宫内膜异位;I型糖尿病;肾病;纤维变性;慢性胰腺炎;炎性肺病;脑炎;慢性心力衰竭;缺血性心脏病;牛皮癣;中风;肥胖症;中枢神经系统(CNS)疾病;贫血症;再狭窄;动脉粥样硬化斑块;特应性皮炎;慢性胰腺炎;癌症;疼痛;以及由手术、感染、损伤或其它外伤性损伤所产生的应激反应。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,用于治疗HBV、HCV、鼠疫、痘病毒感染、弓形体病、分枝杆菌感染、锥虫感染、肺炎或隐孢子虫病。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物在制备药物中的用途,该药物用于治疗涉及调节CCR5受体的疾病。
本发明的另一方面提供了治疗哺乳动物的疾病的方法,其中所述疾病涉及调节CCR5受体,该方法包括用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物治疗该哺乳动物。
本发明的化合物可以以晶状或无定形产品施用。例如,它们可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以固态栓塞物、粉状物或膜片物形式获得。可施用微波或射频干燥达到此目的。
本发明的化合物可以单独施用,或者与一种或一种以上本发明化合物组合施用或与一种或一种以上其它药物组合施用(或者它们的任何一种组合)。一般而言,这些化合物以含有一种或多种可药用赋形剂的制剂形式施用。术语“赋形剂”用于说明除本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如具体施用方式、赋形剂对溶解度与稳定性的影响以及剂型性质等因素。
适于传送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。这类组合物及其制备方法可参见例如“Remington’sPharmaceutical Sciences”,第19版(Mack出版公司,1995)。
本发明的化合物可经口施用。经口施用可包括吞咽,由此化合物进入胃肠道;或者可采用含服或舌下施用,由此化合物由口腔直接进入血流。
适宜经口施用的制剂包括固体制剂如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括填充液体者)、咀嚼剂、多颗粒及纳米粒、凝胶、固体溶液、脂质体、膜剂(包括粘膜粘附剂)、丸制(ovules)、喷雾剂及液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液、糖浆剂及酏剂。这类制剂可用作软或硬胶囊的填充物,其通常包含载体,例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜的油以及一种或一种以上的乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可将固体(例如来自小药囊)重构来制备。
本发明的化合物还可用于快速溶解、快速崩解剂型,例如Liang与Chen的“Expert Opinion in Therapeutic Patents”(11(6),981-986,2001)中公开的那些。
对于片剂,根据剂量,药物可占该剂型的0.1重量%至80重量%,更通常是1重量%至60重量%,例如5重量%至50重量%。除药物以外,片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言,崩解剂占该剂型的0.1重量%至25重量%,更通常是0.5重量%至20重量%,例如1重量%至15重量%。
粘合剂通常用来使片剂制剂具有粘附性质。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成胶质、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂,例如乳糖(一水合物、经喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙及磷酸氢钙二水合物。
片剂还任选包含表面活性剂,例如月桂硫酸钠及聚山梨酯80;以及助流剂,例如二氧化硅及滑石粉。当含有这些物质时,表面活性剂占片剂的0.2重量%至5重量%;助流剂占片剂的0.2重量%至1重量%。
片剂通常还含有润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量%至10重量%,优选0.5重量%至3重量%。
其它可能的成分包括抗氧化剂、者色剂、矫味剂、防腐剂及掩味剂。
示例的片剂含有至多约80%药物、约10重量%至约90重量%粘合剂、约0重量%至约85重量%稀释剂、约1重量%至约10重量%崩解剂以及约0.25重量%至约10重量%润滑剂。
片剂混合物可直接压片或利用滚筒压片。或者,片剂混合物或混合物的一部分可以在压片之前进行湿法、干法或熔融制粒、熔融凝固或挤出。最终制剂可包含一层或多层,可以是包衣或未包衣的;甚至可以被包于胶囊内。
片剂的配制在H.Lieberman与L.Lachman所著的下列文献中有探讨:“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets”,第1卷,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
经口施用的固体制剂可配制成速释和/或释放改变的形式。释放改变的制剂包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放(programmed release)。
适用于本发明目的的释放改变制剂在美国专利6,106,864中有描述。其它适宜的药物释放技术,例如高能量分散剂及渗透与包衣颗粒,详见Verma等人的“Pharmaceutical Technology On-line”,25(2),1-14(2001)。WO00/35298中描述了利用咀嚼胶达到控释。
本发明的化合物还可直接施用于血流、肌肉或体内器官中。适于胃肠道外施用的方式包括:静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。适于胃肠道外施用的装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器及灌流器。
胃肠道外制剂通常是水溶液,其可含有赋形剂如盐、碳水化合物及缓动剂(优选pH为3至9),但对于某些用,更适宜将它们配制成灭菌的非水溶液,或者配制成与适宜溶媒(如灭菌无热原的水)一起使用的干燥形式。
胃肠道外制剂于灭菌条件下的制备,例如利用冷冻干燥法,可采用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
使用适当的制剂技术,例如加入增溶剂,可增加在制备胃肠道外溶液中所用的本发明化合物的溶解性。
经胃肠道外施用的制剂可配制成速释和/或释放改变的形式。释放改变的制剂包括延迟释放、续释、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。本发明的化合物可配制成固体、半固体或触变液体,用作提供改变的化合物释放的植入储库施用。这类制剂的实例包括涂药支架及PGLA微球。
本发明的化合物还可局部施用于皮肤或粘膜,即,经皮或透皮施用。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒粉、敷料(dressing)、泡沫、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石腊、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可以加入渗透促进剂,例如参见Finnin与Morgan的J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999年10月)。
局部施用的其它方式包括通过电穿孔法、离子导入法、声透入法(phonophoresis)、超声透入法(sonophoresis)以及显微针头或无针头(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射法传送药物。
局部施用的制剂可配制成速释和/或释放改变的形式。释放改变的制剂包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。
本发明的化合物还可经鼻内或利用吸入法施用,通常以来自干燥粉末吸入器的以干燥粉末形式(单独以例如与乳糖的干燥混合物形式使用,或者作为混合组分颗粒、例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合的形式使用)施用,或者作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选是采用电流体动力而产生细雾的雾化器)或制雾器(nebuliser)的气溶胶喷雾施用,使用或不使用适宜的抛射剂,例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内施用,该粉末可含有生物粘附剂,例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或制雾器包含本发明化合物的溶液或混悬液,其包含例如乙醇(任选乙醇水溶液)或者其它适于分散、增溶化合物或延长其释放的替换试剂;作为溶剂的抛射剂;及任选的表面活性剂,例如脱山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
使用干燥粉末或混悬制剂之前,将药物产品微粒化至适于经吸入传送的大小(通常小于5微米)。这可通过任意适宜的粉碎方法来完成,例如螺旋气流粉碎机、流化床气流粉碎机、可形成纳米粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。
吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩及药筒可配制成含有如下成分的粉末混合物的形式:本发明的化合物、适宜的粉末基质(例如乳糖或淀粉)及性能修饰剂(例如+/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以是无水或一水合物的形式,优选后者。其它适宜的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适宜用于采用电流体动力产生细雾的雾化器的溶液制剂含有每喷1μg至20mg的本发明化合物,喷出体积为1μl至100μl。典型制剂可含有本发明的化合物、丙二醇、灭菌水、乙醇及氯化钠。可用来代替丙二醇的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。
适宜的矫味剂(例如薄荷脑及左旋薄荷脑)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)可添加至用于经吸入/鼻内施用的本发明制剂中。
经吸入/鼻内施用的制剂可采用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)配制成速释和/或释放改变的形式。释放改变的制剂包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。
当为干燥粉末吸入器和气溶胶时,剂量单位由传送计量剂量的阀决定。本发明的剂量单位通常设计成施用含有1μg至10mg本发明化合物的计量剂量或“喷射量”。每日总剂量通常为1μg至200mg,可以以单一剂量施用,或更经常作为一天的分开剂量施用。
本发明的化合物可经直肠或阴道施用,例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式施用。可可脂是常规的栓剂基质,但可以酌情使用其它各种可选择的基质。
经直肠/阴道施用的制剂配制成速释和/或释放改变的形式。释放改变的制剂包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放及程序释放。
本发明的化合物还可直接施用于眼或耳,通常以在等张、pH经调节的灭菌盐水中的微粒化混悬液或溶液的滴剂形式施用。适于眼或耳施用的其它制剂包括软膏、可生物降解的植入剂(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)及不可生物降解的植入剂(例如硅氧烷)、糯米纸囊剂、镜片以及微粒或囊泡系统,例如非离子表面活性剂囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物,例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素,或者杂多糖聚合物如结冷胶(gelan gum),可与防腐剂如苯扎氯铵一起并用。这类制剂还可利用离子导入转运。
经眼/耳施用的制剂可配制成速释和/或释放改变的形式。释放改变的制剂包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放或程序释放。
为了改善本发明化合物用于前述任意一种施用方式的溶解性、溶出速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性,它们可以与可溶的大分子实体(例如环糊精及其适宜的衍生物或者含聚乙二醇的聚合物)组合。
例如,已经发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型及施用途径。可使用包含和非包含复合物两者。作为与药物直接络合的一种可选方式,环糊精可用作辅助添加剂,即,作为载体、稀释剂或助溶剂。最常用于此目的的是α-、β-及γ-环糊精,其示例可参见国际专利申请WO91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
由于可能希望将本发明化合物与其它治疗剂组合施用,例如为了治疗具体的疾病或病症,故将两种或两种以上的药物组合物(至少其中一种含有本发明的化合物)方便地组合成适于组合物共同施用的药盒形式也在本发明的范围之内。
因此,本发明的药盒包含两种或两种以上的分开的药物组合物,其中至少一种含有本发明的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,并且包含分别容纳所述组合物的工具,例如容器、分开的小瓶或分隔式铝箔包装。这类药盒的实例为常用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。
本发明的药盒特别适于施用不同剂型,例如,经口剂型及胃肠道外剂型;用于以不同给药间隔施用单独的组合物;或用于单独组合物各自剂量递增。为了有助于顺应性,药盒通常包括用药指导,且可能提供所谓的“记忆辅助”。
若欲施用于体重约65至70kg的患者,本发明化合物的每日总剂量通常为1至10,000mg,例如10至1,000mg,例如25至500mg,这当然取决于患者的施用模式、年龄、病症及体重,且无论如何将由医生作出最终决定。每日总剂量可以以单次或分开剂量施用。
因此,本发明的另一方面提供如下定义的药物组合物,其含有式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,以及一种或一种以上的可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
与现有技术中的化合物相比,式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物及衍生物具有下列优点:选择性更高,开始作用更快,更强效,吸收更好,更稳定,更能耐代谢,“食物影响”降低,安全性改善,或者具有其它更想要的性质(例如溶解性或吸湿性)。
尤其是本发明化合物对HERG钾通道的抑制活性降低。已经确定心肌动作电位持续时间的延长(QT延长)是由于对HERG钾通道的作用所致(Expert Opinion of Pharmacotherapy,2,第947-973页,2000)。已知QT延长有可能产生尖端扭转型室性心动过速(TdP)的致命性心律失常。通过提供表现出对HERG钾通道的抑制活性进一步降低且具有相当或改善的药物动力学的化合物,本发明提供了这样的化合物,它是一种在治疗上有效的CCR5拮抗剂且心脏安全性进一步改善。
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物及衍生物可以单独施用,或者作为组合疗法的一部分。因此,在本发明范围之内涵盖了这样的实施方案:除了本发明的化合物外,还共同施用一种或多种其它治疗剂,以及还包含所述一种或多种其它治疗剂的组合物。这种多药物方案,通常称为组合疗法,可用于治疗及预防涉及由CCR5趋化因子受体调节作用介导的或与之有关的任意疾病或病症,特别是人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染。在需要治疗的患者或处于患病危险的患者中,使用这样的组合疗法来治疗与预防人类免疫缺陷病毒(HIV)及相关致病性逆转录病毒的感染及增殖尤其恰当。文献早已熟知的是,这类逆转录病毒病原体能在相对较短时间内演变为对任何已经给予所述患者的单一疗法有抗性的病毒株。HIV的推荐疗法是称为“高活性抗逆转录病毒疗法”或HAART的组合药物疗法。HAART组合三种或三种以上的HIV药物。因此,本发明的治疗方法及药物组合物可以以单一疗法的形式使用本发明的化合物,但还可以以组合疗法的形式使用所述的方法和组合物,其中一种或一种以上的本发明的化合物与一种或一种以上的其它治疗剂(例如下文详述的那些)组合而共同施用。
本发明的另一实施方案中,本发明的组合包括使用式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物以及一种或一种以上的其它治疗剂进行的治疗,其中所述的其它治疗剂选自:HIV蛋白酶抑制剂(PIs),包括但不限于茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦、AG1859及TMC114;非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs),包括但不限于奈韦拉平,地拉韦啶,卡普韦林,依法韦仑,5-{[3,5-二乙基-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,5-{[3-环丙基-1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,GW-8248,GW-5634及TMC125;核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs),包括但不限于齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦二匹伏酯、替诺福韦、恩曲他滨及阿洛夫定;其它CCR5拮抗剂,包括但不限于N-{(1S)-3-[3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-外向-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4,4-二氟环己烷甲酰胺或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,1-内向-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,3-内向-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,1-内向-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,Sch D,ONO4128,GW873140,AMD-887及CMPD-167;抑制gp120与CD4相互作用的药剂,包括但不限于BMS806、BMS-488043、5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酰胺,及4-{(1S)-2[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺;其它抑制HIV进入靶细胞的药剂,包括但不限于enfuviritide、T1249、PRO 542及PRO 140;整合酶抑制剂,包括但不陷于L-870,810;以及RNaseH抑制剂。
在本发明范围之内,还包括式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物与一种或一种以上的其它治疗剂的组合,所述的其它治疗剂独立地选自:增殖抑制剂,例如羟基脲;免疫调节剂,例如粒细胞巨噬细胞集落刺激生长因子(例如沙格司亭),速激肽受体调节剂(例如NK1拮抗剂),以及各种形式的干扰素或干扰素衍生物;其它趋化因子受体激动剂/拮抗剂,例如CXCR4拮抗剂(例如AMD-070);本质上抑制、破坏或减少病毒转录或RNA复制的药剂,例如tat(反式激活因子)或nef(负调节因子)抑制剂;本质上抑制、破坏或减少除逆转录酶以外的由病毒表达的一种或一种以上的蛋白质的翻译(包括但不限于一种或一种以上蛋白质的蛋白质表达下调或拮抗)的药剂,例如Tat或Nef;影响(尤其是下调)CCR5受体表达的药剂;诱使CCR5受体内化的趋化因子,例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES及其衍生物;以及经不同机制来抑制病毒感染或改善感染HIV的个体的病症或结果的其它药剂。
影响(尤其是下调)CCR5受体表达的药剂包括:免疫抑制剂,例如钙调磷酸酶抑制剂,如他克莫司及环孢素A;类因醇类;干扰细胞因子生产或发出信号的药剂,例如Janus激酶(JAK)抑制剂,如JAK-3抑制剂,包括3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈及其可药用的盐、溶剂化物或衍生物;细胞因子抗体,例如抑制白介素-2(IL-2)受体的抗体,包括巴利昔单抗及达珠单抗;以及干扰细胞活化或细胞周期的药剂,例如雷帕霉素。
在本发明范围之内,还包括式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物与一种或一种以上的其它治疗剂的组合,所述的其它治疗剂降低本发明化合物的代谢速率,由此使患者的药物接触增加。以这种方式增加药物接触称为补强作用(boosting)。补强作用有如下益处:增加本发明化合物的功效或减少达到与非补强剂量相同的功效所需的剂量。本发明化合物的代谢包括:由P450(CYP450)酶、尤其是CYP3A4进行的氧化过程,以及由UDP葡糖醛酸基转移酶与硫酸化酶(sulphating enzyme)进行的结合反应。因此,在可用于增加患者对本发明化合物的接触的药剂中,包括能够作为至少一种细胞色素P450(CYP450)酶同工型的抑制剂的那些。能够被有益抑制的CYP450同工型包括但不限于CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4。可用于抑制CYP3A4的适宜药剂包括但不限于利托那韦、沙奎那韦或酮康唑。
本领域技术人员可以理解,如上所述的组合药物疗法可包括两种或两种以上的具有相同或不同作用机制的化合物。因此,仅作为说明,组合可包括本发明的化合物与下列药剂的组合:一种或一种以上的NRTIs;一种或多种NRTIs和PI;一种或一种以上的NRTIs与其它CCR5拮抗剂;PI;PI与NNRTI;NNRTI;以此类推。
除了治疗功效的要求外(这使得使用除本发明化合物以外的治疗剂成为必需),还有其它原因迫使或强力推荐使用本发明化合物与其它治疗剂的组合,例如在治疗基本的或潜在的CCR5趋化因子受体调节的疾病或病症直接导致的或间接与之相关的疾病或病症。例如,当基本的CCR5趋化因子受体调节的疾病或病症是HIV感染及增殖时,有必要或至少是希望治疗丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、机会感染(包括细菌及真菌感染)、赘生物及其它由于所治疗患者的免疫缺陷状态所致的病症。例如为了提供免疫刺激或治疗伴随初期及建立期(fundamental)HIV感染出现的疼痛及炎症,其它治疗剂可以与本发明的化合物一起使用。
因此,用于与式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物组合的治疗剂还包括:用于治疗肝炎的干扰素类、聚乙二醇化干扰素(例如聚乙二醇化干扰素α-2a及聚乙二醇化干扰素α-2b)、拉米夫定、利巴韦林及恩曲他滨;抗真菌剂,例如氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑;抗菌剂,例如阿奇毒素及克拉霉素;用于治疗AIDS相关性卡波西肉瘤的干扰素类、柔红霉素、阿霉素及紫杉醇;以及治疗巨细胞病毒(CMV)视网膜炎的西多福韦、西多福韦、膦甲酸、更昔洛韦及缬更昔洛韦。
适用于本发明的其它组合包括式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物与下列药剂的组合:CCR1拮抗剂(例如BX-471);β肾上腺素受体激动剂,例如沙美特罗;皮质类固醇激动剂,例如丙酸氟替卡松;LTD4拮抗剂,例如孟鲁司特;毒蕈碱拮抗剂,例如噻托溴铵;PDE4抑制剂,例如西洛司特或罗氟司特;COX-2抑制剂,例如塞来考昔、伐地考昔或罗非考昔;α-2-δ配体,例如加巴喷丁或普加巴林;β-干扰素,例如REBIF;TNF受体调节剂如TNF-α抑制剂(例如阿达木单抗),HMG CoA还原酶抑制剂如他汀类化合物,例如阿托伐他汀;或免疫抑制剂,例如环孢素(cyclosporin)或大环内酯类如他克莫司。
在上述组合中,就剂型而言,式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物以及其它治疗剂可分别施用或彼此联合施用;就施用时间而言,可同时或依次施用。因此,一种组分药剂可以在施用另一组分药剂之前、同时或之后施用。
因此,本发明的另一方面提供了药物组合物,其包含式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或衍生物,以及一种或多种其它治疗剂。
可以理解,本文所提及的治疗包括治愈性、缓解性或预防性的治疗。
通过下列实施例及制剂,进一步说明本发明,其中使用一下缩写:
h=小时;
min=分钟;
LRMS=低分辨率质谱;
HRMS=高分辨率质谱;
APCI+=大气压化学电离;
ESI+=电雾离子化法;
NMR=核磁共振;
tlc=薄层色谱法;
Me=甲基。
实施例1
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-乙酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
室温下,将乙酰氯(18μl,0.26mmol)加入胺N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺(94mg,0.21mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中,随后添加N,N-二异丙基乙胺(45μl,0.26mmol)。15小时后,用二氯甲烷(5ml)与水(5ml)稀释反应混合物,然后使其通过相分离柱。向溶液中通入氮气流使有机组分浓缩,使用Mega Bond Elutflash Si柱(10g,Varian)纯化所得混合物,用二氯甲烷:甲醇:浓氨水(95:5:0.5,按体积计)洗脱,制得白色泡沫状的标题化合物(80mg,79%)。
LRMS(电雾法):m/z[M+Na+]504,[MH+]482
实测值C,63.35;H,7.32;N,13.59。C27H36N5FO2.0.5CH2Cl2计算值C,63.03;H,7.12;N,13.36。
[α]D-21.7°(2.12mg/ml MeOH溶液)
实施例2-3
这些实施例是根据上述实施例1所述方法而制备,其中使用N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺及相应式(V)化合物。LRMS全部采用电雾离子化法。
实施例4
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
将三乙胺(7.0ml,50.0mmol)加入N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺(19.9g,45.3mmol)在四氢呋喃(500ml)中的搅拌溶液中,随后滴加异丁酰氯(5.3ml,50.mmol)。1小时后,滴加第二份异丁酰氯(0.5ml,5.0mmol)。0.5小时后,使反应混合物浓缩至约300ml,加入乙酸乙酯(200ml)。以10%K2CO3水溶液(200ml;重量/体积)洗涤反应混合物。分离水相,以乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机组分合并,以盐水(100ml)洗涤,干燥(MgSO4),浓缩,直到获得正要开始形成泡沫的流动性油。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中,加热至90℃。将水(0.5ml)加入该热溶液中,使混合物缓慢冷却至室温。过滤收集沉淀物,以乙酸乙酯(50ml)洗涤,减压干燥,制得白色固态的标题化合物(20.9g,90%)。
LRMS:m/z[MH+]510
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:7.29-7.35(1H,m),7.12-7.14(1H,m),7.05-7.07(1H,m),6.92-6.97(1H,m),5.13-5.17(1H,m),4.52-4.63(1H,m),4.43-4.44(2H,m),3.78-3.89(2H,m),3.31-3.40(2H,m),2.90-3.06(1H,m),2.77-2.84and 2.69-2.75(2H,2xm),2.39-2.51(2H,m),2.36and2.35(3H,2xs),2.20-2.30(2H,m),2.03-2.13(2H,m),1.95(3H,s),1.84-1.90(2H,m),1.55-1.65(4H,m),1.08-1.11和1.04-1.06(6H,2xm).旋转异构体。
实测值C,66.94;H,7.92;N,13.47.C29H40FN5O2.0.5H2O.
计算值C,67.16;H,7.97;N,13.50.
[α]D-23.4°(1.64mg/ml MeOH溶液)
实施例5-7
这些实施例是根据上述实施例1所述方法而制备,其中使用N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺及相应式(V)化合物。除了实施例6使用大气压化学电离法以外,其它LRMS全部采用电雾法。
实施例5的NMR数据
N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ:7.31-7.37(1H,m),7.14-7.16(1H,d),7.06-7.10(1H,m),6.94-6.99(1H,m),5.14-5.21(1H,m),4.56-4.63(1H,m),4.40和4.45(2H,2 x s),3.81-3.89(1H,m),3.75-3.80(1H,m),3.33-3.41(2H,m),2.78-2.86(1H,m),2.70-2.76(1H,m),2.40-2.54(4H,m),2.37和2.38(3H,2 x s),2.23-2.30(2H,m),2.07-2.14(2H,m),1.98(3H,s),1.86-1.93(2H,m),1.57-1.67(4H,m),1.07-1.17(3H,m).旋转异构体。
实施例8
N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-5-(3,3,3-三氟-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
将O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(65mg,1.71mmol)及三乙胺(47μl,3.41mmol)加入3,3,3-三氟丙酸(15μl,1.71mmol)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液中,随后加入胺N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺(50mg,1.14mmol)。使反应混合物于30℃加热15小时,通过向溶液中通入氮气流进行浓缩,利用制备型HPLC纯化[PhenomenexC18 15×10厘米,10微米柱,20ml/分钟流速,225nm检测波长,流动相梯度为95:5至5:95的A:B(A:0.1%二乙胺于水中;B:MeCN)],制得胶状的标题化合物(20mg)。
LRMS(电雾法):550[MH+]
HRMS(电雾法)。实测值550.2800。C28H36N5F4O2(MH+),计算值550.2800。
实施例9
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐
向回流状态下的N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺(300mg,0.59mmol)于四氢呋喃(2ml)中的溶液中滴加富马酸(68mg,0.59mmol)于热乙醇(2ml)中的溶液。48小时后,加入四氢呋喃(2ml),再经48小时后,过滤收集结晶,以四氢呋喃(2ml)洗涤,风干,制得白色粉末的标题化合物(110mg,30%)。
实测值C,62.04;H,7.26;N,10.70。C33H44FN5O6.0.75H2O
计算值C,62.00;H,7.17;N,10.96。
实施例10
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
将N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺(264.4g,0.60mol)加入丙-2-醇(2.67升),然后加入碳酸钾(92.7g,0.67mol),使所得产物冷却至15℃。然后历经10分钟添加异丁酰氯(97.8g,0.91mol),维持低于25℃的温度,搅拌10分钟后,完成反应。随后加入于水(2.40升)中的碳酸钾(267.2g),分开所得的两相。以乙酸乙酯(2.67升)萃取水层,以饱和氯化钠水溶液(1.32升)及水(800ml)洗涤所合并的有机相,然后真空浓缩。以乙酸乙酯(1.07升)稀释残余物,再次真空浓缩。重复上述的再次稀释及浓缩步骤并以乙酸乙醋处理所得的残余物,直到总体积达到1.07升。冷却至0-5℃,搅拌2小时,过滤,以冰冷的乙酸乙酯(2 x 130ml)洗涤。然后使固体产物于50℃真空烘箱中干燥,制得标题化合物(269.8g,0.53mol,88.0%)。
实施例11
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐
将N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺(554.0g,1.08mol)加入丙-2-醇(13.85升),然后加入富马酸(126.2g,1.09mol),使所得产物温热至回流并搅拌20分钟。于此温度下,过滤澄清该溶液,然后真空浓缩,直到根据起始物N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺计算溶剂体积为4ml/g。使其冷却至0-5℃,搅拌2小时,过滤并以冰冷的丙-2-醇(2×550ml)洗涤。然后使固体产物于50℃真空烘箱中干燥,制得标题化合物(495.9g,0.79mol,72.9%)。
实施例12
根据上述制备实施例9的富马酸盐的方法,制备N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺的(D)-酒石酸盐,其中使用N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺与D-酒石酸。PXRD峰数据提供于下文。
制备例1
8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮
将2,5-二甲氧基四氢呋喃(50g,378mmol)于盐酸(0.025N,160ml)中的溶液,于0℃冷却至16小时。加入盐酸苄胺(65g,453mmol)、氧代丙二酸(55g,377mmol)及醋酸钠水溶液(300ml,0.69M),反应物于室温搅拌1小时。将混合物于50℃另外加热90分钟,然后冰浴冷却,使用2N氢氧化钠溶液碱化至pH12。分层,以乙酸乙酯洗涤水相(3 x 300ml)。所合并的有机萃取物用水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并减压蒸发。减压下(126°/3mmHg),蒸馏残留的棕色油,制得灰白色固态的标题化合物(37.81g)。
LRMS:m/z 216.3(MH+)。
制备例2
3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在室温和269kPa的氢气压为下,使8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮(15.0g,69.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(18.2g,83.4mmol)及披氢氧化钯的炭(20%重量/重量,3.0g)于乙酸乙酯(165ml)中的混合物搅拌4小时。使该混合物通过过滤,减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物,使用已烷:乙醚(100:0至50:50)的洗脱梯度,制得标题化合物(16.2g),为无色油,静置结晶。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.48(9H,s),1.60-1.68(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.26-2.34(2H,m),2.48-2.82(2H,m),4.35-4.58(2H,m)ppm。
制备例3
3-(苄基氨基)-内向-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
室温下,使3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(10.0g,44.4mmol)、苄胺(4.85ml,49.7mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(14.11g,66.6mmol)的溶液于冰醋酸:二氯甲烷(1:9体积/体积,290ml)混合物中搅拌16小时。减压蒸发溶剂,将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中,以饱和碳酸钠水溶液(50ml)及水(50ml)洗涤。使该有机溶液干燥(MgSO4),过滤并减压蒸发。利用硅胶柱色谱法纯化残余物,使用二氯甲烷:甲醇:浓氨水(98:2:0.25)的洗脱液,制得白色固态的标题化合物(7.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.42-1.48(11H,m),1.52-1.61(2H,m),1.85-2.19(5H,m),2.95-3.03(1H,m),3.74(2H,s),4.03-4.23(2H,m),7.20-7.26(1H,m),7.26-7.32(4H,m)ppm。
制备例4
3-内向-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
使3-(苄基氨基)-内向-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(7.00g,22.1mmol)、甲酸铵(7.00g,111mmol)与披氢氧化钯的碳(20%重量/重量,0.7g)于乙醇(200ml)中的混合物于50℃加热,直到气体停止释出。使冷却的混合物通过过滤,减压蒸发滤液。利用硅胶柱色谱法纯化残余物,其中使用二氯甲烷:甲醇:浓氨水(98:2:0.25至95:5:0.5)的洗脱梯度,制得无色油状的标题化合物(4.70g)。
LRMS:m/z 227.2(MH+)
制备例5
3-内向-[(3-硝基-4-吡啶基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将3-氨基-内向-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.0g,13.2mmol)、4-乙氧基-3-硝基吡啶.盐酸盐(2.7g,13.2mmol)及N-乙基-N,N-二异丙胺(1.89g,14.6mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中,于120℃加热18小时。以乙酸乙酯(150ml)稀释冷却的反应混合物,使用水(3×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)及盐水(30ml)洗涤。使有机层干燥(MgSO4),减压蒸发除去溶剂。以二乙醚研制残余物并过滤,制得黄色固态的标题化合物(1.5g)。
LRMS:m/z 349(MH+)
制备例6
1-内向-(8-乙酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将3-内向-[(3-硝基-4-吡啶基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.40g,12.6mmol)及铁粉(2.11g,37.8mmol)溶于冰醋酸(50ml)中,将混合物于60℃加热2小时。然后加入醋酸酐(8ml),使混合物于140℃加热18小时,使冷却的反应混合物通过垫过滤,减压除去溶剂。使残余物在二氯甲烷(200ml)与水(200ml)之间分配,使用2N氢氧化钠水溶液调节混合物pH为9。使混合物再次通过垫过滤,分离有机相。使用二氯甲烷(100ml)萃取水层,使所合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。减压蒸发溶剂,以乙酸乙酯研制残余物,过滤并干燥(MgSO4),制得白色固态的标题化合物(3.27g)。
LRMS:m/z 285(MH+)。
制备例7
1-内向-(8-乙酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将苄基溴(1.78g,10.4mmol)加入1-内向-(8-乙酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.47g,8.7mmol)于乙醇(20ml)中的溶液中,混合物于室温搅拌48小时。然后将该反应混合物冷却至-70℃,于十分钟内滴加硼氢化钠(0.33g,8.7mmol)。于-70℃历经1小时后,使反应混合物温热至-40℃,然后再次冷却至-70℃并再次加入硼氢化钠(0.33g,8.7mmol)。于-70℃又历经1小时后,加入水(10ml)并使反应混合物温热至室温。减压蒸发乙醇,使用二氯甲烷(3×25ml)萃取水性残余物。使所合并的有机萃取物干燥(MgSO4),减压蒸发溶剂。利用快速硅胶柱色谱法纯化残余物,其是使用乙酸乙酯:甲醇:二乙胺的溶剂梯度(按体积计,100:0:2变换至98:2:2,然后变换至95:5:2)洗脱。蒸发含有产物的级分,制得白色泡沫状的标题化合物(2.23g)。
LRMS:m/z 379(MH+)
制备例8
1-内向-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将1-内向-(8-乙酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.23g,5.89mmol)溶于6N盐酸水溶液(30ml),回流加热18小时。通过添加2N氢氧化钠水溶液,将冷却后的反应混合物调节pH为10,使用二氯甲烷萃取(2×50ml)。使所合并的有机萃取物干燥(MgSO4),减压蒸发溶剂。利用快速硅胶柱色谱法纯化残余物,其是使用二氯甲烷:甲醇:二乙胺的溶剂梯度(按体积计,100:0:0.5变换至93:7:1)洗脱。蒸发含有产物的级分,制得白色泡沫状的标题化合物(1.47g)。
LRMS(电雾法):m/z[M+H]+337。
制备例9
1-(S)-1-(3-氟苯基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯
将二异丁基氢化铝(1M二氯甲烷溶液,39ml,39mmol)冷却至-78℃,然后滴加至-78℃的(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(WO0039125,第60页,制备例12)(5.4g,18.2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。使反应物于-78℃搅拌30分钟,然后加入甲醇(50ml,预冷至-78℃)。使反应物搅拌30分钟,然后加入2N盐酸(250ml)。使此双相混合物温热至室温,分层,使有机层干燥(MgSO4),过滤并减压蒸发,制得标题化合物(4.8g),为澄清无色的油。
LRMS:m/z 268.1(MH+)
制备例10
(1S)-3-[3-内向-(5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气下,将醋酸(0.39g,6.4mmol)加入1-内向-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.16g,6.4mmol)与(1S)-1-(3-氟苯基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(2.06g,7.7mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中的搅拌溶液中。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.63g,7.7mmol),将反应物在室温放置2小时。使反应混合物于饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)与二氯甲烷(50ml)之间分配。移去有机相,水相用二氯甲烷(50ml)洗涤。使所合并的有机相干燥(MgSO4),减压蒸发溶剂。利用快速硅胶柱色谱法纯化残余物,其是使用二氯甲烷:甲醇:浓氨水的溶剂梯度(按体积计,99:1:0.1变换至96:4:0.4)洗脱。蒸发含有产物的级分,制得白色泡沫状的标题化合物(2.56g)。
LRMS(电雾法):m/z[M+H]+588
制备例11
(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯
将(1S)-3-[3-内向-(5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.55g,4.34mmol)、甲酸铵(2.73g,43.4mmol)及披氢氧化钯的碳(20%重量/重量,0.25g)于乙醇(35ml)中的混合物加热至60℃。1小时后加入另外的甲酸铵(0.63g,10.1mmol),继续于60℃另外加热2小时。然后使冷却的反应混合物通过过滤,减压蒸发滤液。使残余物在二氯甲烷(100ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配,分离有机相并以水(30ml)洗涤。使有机层干燥(MgSO4),减压蒸发溶剂。利用快速硅胶柱色谱法纯化残余物,其是使用二氯甲烷:甲醇:浓氨水的溶剂梯度(按体积计,99:1:0.1变换至93:7:1)洗脱,制得白色泡沫状的标题化合物(1.50g)。
LRMS(电雾法):m/z[M+H]+498。
制备例12
1-内向-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟苯基)丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温和氮气下,将氯代甲酸甲酯(0.167g,1.76mmol)加入(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.80g,1.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。使反应物于室温搅拌1.5小时,然后以饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤。分离有机相,再次以二氯甲烷萃取水相(2×10ml)。使所合并的二氯甲烷萃取物干燥(MgSO4),减压蒸发溶剂。利用快速硅胶柱色谱法纯化残余物,其是使用二氯甲烷:甲醇:浓氨水的溶剂混合物(99:1:0.1变换至93:7:1)洗脱,制得白色泡沫状的标题化合物(0.84g)。
LRMS(电雾法):m/z[M+H]+556
制备例13
1-内向-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯.三盐酸盐
于0℃,使氯化氢气体通入1-内向-(8-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟苯基)丙基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.83g,1.50mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中,直到该溶液饱和。然后使反应混合物温热至室温,搅拌1小时。减压蒸发溶剂,使残余物悬浮于二氯甲烷(10ml)中。重复该操作三次,制得白色固态的标题化合物(0.82g)。
LRMS(电雾法):m/z[M+H]+456。
制备例14
1-内向-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯
在氮气和室温下,将乙酰氯(0.062g,0.79mmol)加入1-内向-{8-[(3S)-3-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯.三盐酸盐(0.409g,0.72mmol)及三乙胺(0.33g,3.25mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中的溶液中,使反应混合物搅拌2小时。然后该溶液以水(10ml)、1N氢氧化钠溶液(10ml)及盐水(10ml)洗涤。分离有机相,干燥(MgSO4),减压蒸发溶剂。利用快速硅胶柱色谱法纯化残余物,其是使用二氯甲烷:甲醇:浓氨水的溶剂梯度(以体积计,99:1:0.1变换至97:3:0.3)洗脱。蒸发含有产物的级分,制得白色泡沫状的标题化合物(0.24g)。
LRMS(电雾法):m/z[M+H]+498。
制备例15
N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
向1-内向-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯(13.27g,26.7mmol)于丙-2-醇(80ml)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(120ml),使混合物回流加热48小时。冷却至室温后,以乙酸乙酯(2×200ml)萃取该混合物。使所合并的有机组分以盐水(150ml)洗涤,干燥(MgSO4),减压浓缩。利用快速柱色谱法纯化粗制产物混合物,其是使用二氯甲烷:甲醇:浓氨水(90:10:1,然后变换至80:201,按体积计)洗脱,制得白色泡沫状的标题化合物(8.54g,73%)。
LRMS(大气压化学电离法):m/z[MH+]440。
制备例16
N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
将1-内向-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯.(L)-酒石酸盐(WO03/084954,实施例46)(898g,1.39mol)加入二氯甲烷(4.5升)与水(4.5升)中。然后加入氢氧化钠水溶液(10M,450ml),使所得混合物搅拌15分钟。分离两相,以另外的二氯甲烷(2.25升)萃取水层。然后浓缩所合并的有机相,使所得的油溶于丙-2-醇(4.5升)中。然后加入氢氧化钠水溶液(2M,6.93升,13.9mol),使此两相混合物回流加热65小时。冷却至室温后,分离相,以乙酸乙酯(4.5升)萃取水层。然后用饱和氯化钠水溶液(4.5升)洗涤所合并的有机相,真空浓缩。以乙酸乙酯(9升)稀释残余物,再次真空浓缩。最后,加入另外的乙酸乙酯(4.5升),使所得浆状物于0-5℃搅拌1小时,过滤,以冰冷的乙酸乙酯洗涤(2×450ml)。然后使固体产物于40℃真空烘箱中干燥,制得标题化合物(547.2g,1.24mol,89.8%)。此标题化合物的LRMS数据与制备例15的标题化合物相同。
生物学数据
式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物及衍生物调节趋化因子受体活性的能力通过本领域已知的方法加以证实,例如采用按照Combadiere等人的J.Leukoc.Biol.,60,147-52(1996)中所述的操作进行的CCR5结合分析;和/或采用如同一作者所描述的细胞内钙动员分析法。表达所研究受体的细胞系包括天然表达该受体的那些,例如PM-1,或者IL-2刺激的外周血淋巴细胞(PBL),或者工程化以表达重组受体的细胞,例如CHO、300.19、L1.2或HEK-293。
当采用Combadiere等人(出处同上)的CCR5结合分析法进行测试时,实施例4的化合物的IC50值为7.5nM(MIP-1α)、7.3nM(MIP-1β)及6.7nM(RANTES)。
当采用Combadiere等人的CCR5结合分析法进行测试时,实施例5的化合物的IC50值为2.7nM(MIP-1α)、2.4nM(MIP-1β)及1.9nM(RANTES)。
当采用Combadiere等人(出处同上)的细胞内钙动员分析法进行测试时,全部实施例的化合物为IC50值低于100nM(MIP-1β)的强效拮抗剂。
采用gp160诱导的细胞-细胞融合分析法(用于测试化合物对抗HIV-1融合的IC50值),进一步证实式(I)化合物及其可药用的盐、溶剂化物及衍生物的药理活性。gp160诱导的细胞-细胞融合分析法使用HeLa P4细胞系和CHO-Tat10细胞系。
HeLa P4细胞系表达CCR5与CD4,且已经被HIV-1LTR-β-半乳糖苷酶基因转染。培养此细胞系的培养基是Dulbecco改良的eagle’s培养基(D-MEM)(不含L-谷氨酰胺),其含有10%胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺青霉素/链霉素(Pen/Strep);100U/ml青霉素+10mg/ml链霉素)及1μg/ml嘌罗霉素。
CHO细胞系是源自CHO JRR17.1细胞系的Tat(转录反式激活蛋白)表达的无性系,该CHO JRR17.1细胞系已经被pTat puro质粒转染。培养此细胞系的培养基是最初由Roswell Park Memorial Institute开发的用于哺乳动物细胞培养物的丰富培养基RPMI1640(不含L-谷氨酰胺),其含有10%FCS、2mM L-谷氨酰胺、0.5mg/ml潮霉素B及12μg/ml嘌罗霉素。CHO JRR177.1细胞系表达gp160(JRFL),是由于其能与CCR5/CD4表达细胞系融合而被选择出来的无性系。
一旦细胞融合,CHO细胞中存在的Tat能反式激活HeLa细胞中存在的HIV-1长末端重复序列(LTR),导致β-半乳糖苷酶的表述。然后采用Fluor AceTMβ-半乳糖苷酶报告子分析试剂盒(Bio-Rad,目录号170-3150)测定表达。该试剂盒是采用4-甲基伞形酮吡喃半乳糖苷(MUG)作为底物来测定β-半乳糖苷酶表达的定量荧光分析法。β-半乳糖苷酶水解荧光生成性底物,释放处荧光分子4-甲基伞形酮(4MU)。然后在荧光计上测定4-甲基伞形酮的荧光强度,激发波长为360nm,发射波长为460nm。
抑制细胞融合的化合物引起信号减弱,随着在适宜溶剂中的增溶和在培养基中的稀释,使用每种化合物的剂量-响应曲线来计算IC50值。
根据上述方法,本发明的所有实施例化合物的IC50值均低于10nM。实施例1及实施例5的化合物的IC50值分别为130及120pM。
粉末X-射线衍射(PXRD)数据
PXRD图全部由Bruker D5000粉末衍射器采集,2-θ角范围2-55°,步长0.02°。样品旋转,同时用经石墨单色器(λ=0.15405nm)滤过的铜K-α1X-射线(波长=1.5046埃)照射样品,其中石墨单色器配有于40kV/40mA操作的X-射线管。在每批样品采集数据前后,用标准石英样品校准衍射计。
实施例10、11及12的PXRD图的主峰(2-θ角单位为°)说明于下表。
表1:N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺的PXRD峰数据
角(°2-θ) | 强度(%) | 角(°2-0) | 强度(%) | 角(°2-θ) | 强度(%) |
8.1 | 90.5 | 17.0 | 49.6 | 24.1 | 35.8 |
9.0 | 20.9 | 17.8 | 80.7 | 24.8 | 29.5 |
9.8 | 12.8 | 18.3 | 67.4 | 25.4 | 38.0 |
10.7 | 89.1 | 18.6 | 43.6 | 25.6 | 34.6 |
11.3 | 39.8 | 18.9 | 48.3 | 26.2 | 43.0 |
12.3 | 100.0 | 19.9 | 39.2 | 27.0 | 21.3 |
13.1 | 24.2 | 20.5 | 48.3 | 27.9 | 28.6 |
14.1 | 67.3 | 21.0 | 43.8 | 28.9 | 25.5 |
14.5 | 19.4 | 21.5 | 50.4 | 29.4 | 24.6 |
15.8 | 55.4 | 22.5 | 51.4 | 30.0 | 21.7 |
16.3 | 49.9 | 23.1 | 46.1 | 35.9 | 18.9 |
16.6 | 48.5 | 23.3 | 54.9 |
表2:N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐的PXRD峰数据
角(°2-θ) | 强度(%) | 角(°2-θ) | 强度(%) | 角(°2-θ) | 强度(%) |
6.7 | 38.6 | 19.1 | 18.2 | 25.0 | 12.9 |
10.0 | 34.1 | 19.6 | 77.8 | 25.5 | 10.1 |
10.2 | 17.7 | 20.1 | 10.2 | 26.7 | 17.6 |
10.4 | 36.2 | 20.6 | 65.2 | 28.3 | 24.1 |
10.9 | 16.2 | 20.8 | 23.4 | 28.6 | 13.6 |
12.8 | 13.1 | 21.1 | 42.3 | 29.0 | 10.1 |
13.6 | 10.1 | 22.2 | 20.2 | 29.7 | 19.0 |
16.7 | 100.0 | 22.6 | 24.1 | 30.0 | 12.8 |
17.0 | 16.1 | 22.9 | 37.0 | 31.0 | 11.0 |
17.6 | 32.0 | 23.4 | 12.3 | 33.0 | 15.2 |
18.2 | 31.1 | 24.8 | 14.3 | 34.6 | 13.2 |
18.4 | 77.8 |
表3:N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.(D)-酒石酸盐的PXRD峰数据
角(°2-θ) | 强度(%) | 角(°2-θ) | 强度(%) | 角(°2-θ) | 强度(%) |
5.0 | 12.5 | 16.6 | 42.4 | 28.0 | 21.2 |
6.9 | 59.6 | 17.1 | 100.0 | 29.1 | 25.7 |
9.0 | 17.1 | 18.0 | 65.1 | 29.7 | 21.6 |
9.2 | 10.9 | 18.5 | 50.0 | 30.9 | 17.2 |
10.0 | 14.6 | 19.0 | 27.1 | 32.1 | 21.0 |
10.4 | 17.3 | 19.5 | 23.9 | ||
11.0 | 15.1 | 20.0 | 31.5 | ||
12.4 | 14.5 | 20.8 | 30.6 | ||
13.6 | 12.5 | 21.2 | 42.2 | ||
14.4 | 13.7 | 21.4 | 39.0 | ||
14.8 | 10.1 | 22.5 | 41.6 | ||
16.4 | 41.3 | 25.0 | 15.8 |
针对N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐的PXRD图模拟(包括2-θ角、d间距及相对强度)由该化合物的单晶结构、采用Accelrys Materials StudioTM的“Reflex Powder Diffraction”模块(2.2版)计算而得。相关的模拟参数为:
波长=1.540562埃(Cu Kα)
偏振因子=0.5
Pseudo-Voigt图(U=0.01,V=-0.001,W=0.002)
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐的模拟化PXRD图的主峰(2-θ角单位为°)示于表4。
表4:N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐的模拟化PXRD峰数据
角(°2-θ) | 强度(%) | 角(°2-θ) | 强度(%) |
6.7 | 59.4 | 19.6 | 98.3 |
10.0 | 64.5 | 20.6 | 56.8 |
10.5 | 67.7 | 21.1 | 45.1 |
11.0 | 28.8 | 22.2 | 13.8 |
12.8 | 12.7 | 22.5 | 16.1 |
13.6 | 17.0 | 22.9 | 39.1 |
16.7 | 93.8 | 23.4 | 10.0 |
17.0 | 19.6 | 26.8 | 11.2 |
17.7 | 32.3 | 28.3 | 15.5 |
18.2 | 30.0 | 28.6 | 10.8 |
18.5 | 100.0 | 29.7 | 14.1 |
19.1 | 15.4 | 30.0 | 11.6 |
差示扫描量热法(DSC)数据
所有DSC均由Perkin Elmer PYRIS Diamond DSC采集,该仪器配备有自动采样器和氮气气流。将样品置于有孔与盖子的50μl铝盘内,由10℃至300℃加热,速率为20℃/分钟。
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺
样品重:3.016mg
吸热峰:118℃-熔解
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.富马酸盐
样品重:2.905mg
吸热峰:219℃-熔解
吸热事件发生于228℃
放热事件发生于246℃
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺.(D)-酒石酸盐
样品重:2.979mg
吸热峰:217℃-熔解
Claims (17)
1.式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物,
其中:
R1是C1-C6烷基;及
R2是C1-C6烷基或C3-C7环烷基,其中该烷基任选被CF3取代。
2.如权利要求1所要求的化合物,其中R1是C1-C4烷基。
3.如权利要求2所要求的化合物,其中R1是甲基。
4.如权利要求1至3中任一项所要求的化合物,其中R2是任选被CF3取代的C1-C4烷基。
5.如权利要求4所要求的化合物,其中R2是甲基、乙基或异丙基。
6.如权利要求1至3中任一项所要求的化合物,其中R2是环丙基或环丁基。
7.如权利要求1所要求的化合物,其选自:
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-乙酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-环丁烷羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-环丙烷羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
N-{(1S)-3-[3-内向-(5-丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-5-(2,2-二甲基-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
N-{(1S)-3-[3-内向-(2-甲基-5-(3,3,3-三氟-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺;
或它们可药用的盐或溶剂化物。
8.如权利要求1所要求的化合物,其为N-{(1S)-3-[3-内向-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺富马酸盐。
9.药物组合物,含有上述权利要求中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物以及一种或一种以上的可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
10.权利要求9的药物组合物,含有一种或一种以上的其它治疗剂。
11.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物在制备药物中的用途,其中所述药物用于治疗涉及调节CCR5受体的疾病。
12.权利要求11的用途,其中该疾病是人免疫缺陷病毒感染、与人免疫缺陷病毒遗传相关的逆转录病毒感染、获得性免疫缺陷综合征或炎性疾病。
13.权利要求11的用途,其中该疾病是多发性硬化症、类风湿性关节炎或移植物排斥。
14.权利要求11的用途,其中该疾病是炎性肠病;子宫内膜异位;I型糖尿病;肾病;纤维变性;慢性胰腺炎;炎性肺病;脑炎;慢性心力衰竭;缺血性心脏病;牛皮癣;中风;肥胖症;中枢神经系统疾病;贫血症;再狭窄;动脉粥样硬化斑块;特应性皮炎;慢性胰腺炎;癌症;疼痛;或由手术、感染、损伤或其它外伤性损伤所产生的应激反应。
15.权利要求11的用途,其中该疾病是乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、鼠疫、痘病毒感染、弓形体病、分枝杆菌感染、锥虫感染、肺炎或隐孢子虫病。
16.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中涉及调节CCR5受体的疾病的药物中的用途。
17.制备权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物的方法,该方法包括下列步骤:
(A)在常规的羧酸/胺偶合条件下,使式(II)化合物
与式(III)化合物反应
(B)在常规的羧酸/胺偶合条件下,使式(XVI)化合物
与式(V)化合物反应
(C)在常规条件下,利用式(XX)的胺,
使式(XIX)的醛被还原胺化,
(D)在常规条件下,利用式(XX)的胺,使式(XXI)的腈被还原胺化,
(E)在常规烷基化条件下,利用式(XXII)化合物,
使式(XX)的胺或其盐被烷基化;
(F)在常规还原条件下,使式(XXIII)的烯酰胺被不对称还原,
或者
(G)在常规条件下,式(II)的胺或其金属盐,即去质子型,与式(XXIV)的酯反应,
R1CO2EsGP (XXIV)
其中R1及R2如权利要求1中式(I)化合物所定义,Lg是适于脂肪族亲核取代的离去基,选自Cl、Br、I和磺酸酯,且EsGp是酯形成基团C1-6烷基。
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