DE1595865A1 - Nicotindextran- und carboxylierte Methyldextran-Ester und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Nicotindextran- und carboxylierte Methyldextran-Ester und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
- Publication number
- DE1595865A1 DE1595865A1 DE19661595865 DE1595865A DE1595865A1 DE 1595865 A1 DE1595865 A1 DE 1595865A1 DE 19661595865 DE19661595865 DE 19661595865 DE 1595865 A DE1595865 A DE 1595865A DE 1595865 A1 DE1595865 A1 DE 1595865A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- water
- dextran
- nicotinyl
- molecular weight
- carboxylated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2, H I LBLESTR ASS E 2O
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, HllblesfroBe
Unser Zeichen ±l\ 27 6
Datum
4. SER1969
Aktenzeichen: P JL5 95 865.3-44
Kutnowskie Zaklady
iieue Unterlagen
Kutnowskie Zaklady Farmaceutyczne "PoIfa"
■"■)
Sienkiewicza 25, Kutno / Polen '
"rJicotindextran- und carboxylierte üethyldextran-Ester
und Verfahren zur Herstellung derselben"
Die Erfindung betrifft Iiicotindextran- und carboxylierte
iViethyldextran-Ester sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfinder: mgr.inz". Jan Zbigniew Mioduszewski,
inz*. Mieczyslaw fcukaszewski,
doc. dr. Pawel Nantka-Hamirski.
X/X - 2 -
(0811) "5 16 20 81 Telegramme: PATENTEULE München Banki Bayerische Vereinsbank Manchen «3 100 Postscheck: München 653
Unterlagen (Art. 7 § 1 Abs. 2 νλ τ 9x* 3
ν. 4.9. Τ96
ORIGINAL \ ■
Die Nicotinsäure ist ein bekanntes Pharmakotherapeuticum mit gefäßerweiternder Wirkung, das bei einer Reihe von
Erkrankungen angewandt wird. Wegen gewisser, nicht erwünschter Nebenwirkungen der Nicotinsäure ist man daran interessiert,
Verbindungen dieser Säure zu verabreichen, welche die Nicotinsäure in freier Form nur langsam wieder abgeben
und hierdurch eine verzögerte Wirkung sov/ie einen verminderten Verdauungsreiz verursachen. Derartige ilicotinsäure-Derivate
sind z.B. Nicotin-Fructose-Ester, die zwar eine breite Anwendung in der Keilkunde gefunden haben, jedoch
immer noch mit Nachteilen für die Anwendung behaftet sind, wobei u.a. auch die Depotwirkung noch zu wünschen übrig
läßt.
Es war daher das Ziel der vorliegenden Erfindung, Nicotinsäureverbindungen
zu schaffen, die unter Vermeidung der Nachteile der nach dem Stande der Technik bekannten Verbindungen
unter den Bedingungen der Anwendung in der Therapie ihren Nicotinsäuregehalt nicht in untragbar hohen Dosen,
sondern retardierend über einen gewissen Zeitraum hinweg zur Verfügung stellen.
Es wurde nun gefunden, daß sich Ester der Nicotinsäure mit Dextran oder carboxyliertem Methyldextran für eine Anwendung
in der Therapie, beispielsweise als gefäßerweiternde Mittel, besonders gut eignen.
■ ' 909881/1680 ' ^
- 3 - 159586b
Diese Dextran- and Hicotinyl-earboxylierten !fct-hyldextran-Ester
waren bis jetzt nicht bekannt. Ls sind farblose oder cremefarbige, amorphe Pulver, welche sich durch eine sehr
beschränkte Löslichkeit auszeichnen und mit Wasser aufquellen. Die Löslichkeit ist vom Veresterungsgrad (d.h. dem
Substitutionsgrad durch IJicotinylgruppen) und vom Molekulargewicht
des als Ausgangsstoff verwendeten Polysaccharids abhängig. Unter der Einwirkung von Säuren oder Alkalien
unterliegen die erfindungsgemäßen Stoffe einer langsamen Hydrolyse, durch welche die Nicotinsäure in Freiheit gesetzt
wird, wobei die Geschwindigkeit der Hydrolyse in einem alkalischen Medium größer ist als in einem sauren Medium.
Durch diese allmähliche hydrolytische Bildung von freier Nicotinsäure in nicht allzu hohen Konzentrationen, sowie
der günstigen, nicht-toxischen Eigenschaften der für die Herstellung verwendeten Polysaccharid-Komponenten, eignen
sie sich hervorragend für eine Anwendung in der Heilkunde.
Außerdem lassen die erfindungsgemäßen Verbindungen dank ihres
kolloidalen Charakters, der wiederum durch die Wahl der Polysaceharid-Komponente mit bestimmtem Molekulargewichtsbereich
bedingt ist, eine weitere Milderung der negativen Effekte, die sonst mit der Anwendung von Nicotinsäure verbunden
sind, erwarten. - - ■
909881/1 680
Es zeigt sich, daß die Veresterung von Dextran und carboxyliertem Methyldextran mit Nicotinsäure sehr günstig verläuft
und ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester mit guten Ausbeuten durchgeführt werden kann,
indem man zerkleinertes Dextran oder carboxyliertes Methyldextran in Suspension in einem, als Chlorwasserstoffakzeptor
wirkendem, organischen Lösungsmittel mit Nicotinylchlorid oder dem Hydrochlorid des Jlicotinylchlorids unter Wasserausschluß
bei Temperaturen von 80° bis 1200C während eines Zeitraumes von 1/2 bis 3 1/2 Stunden unter Rühren umsetzt,
anschließend das Reaktionsgc luisch abkühlt, mit V/asser versetzt,
alkalisch macht und aas abgetrennte Produkt durch
Waschen mit Wasser und mit wassermischbaren, organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Aceton reinigt
und entwässert.
Gemäß der Erfindung wird Dextran oder carboxyliertes Methyldextran
in Pyridin oder Dimethylformamid oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, welches gleichzeitig als
Akzeptor von Chlorwasserstoff wirksam ist, suspendiert und bei Abwesenheit von V/asser in eine Lösung von Nicotinylchloriä-Hydrochlorid
oder in eine IJicotinylchloridlösung in einen, organischen Lösungsmittel unter Einhalten eines
quantitativen Verhältnisses von Nicotinylchlorid zum Basisilolekül
der Anhydroglukose von 1 : 1 bis 3,5 : 1.
909881/1680 Q^
Beira Mischen erwärmt man auf etwa 80 bis 1200C 1/2 bis
3 1/2 Stunden lang, je nach Temperatur und Intensität des
Mischvorganges. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit Wasser und
Neutralisieren, besonders mit Ammoniakwasser, abgeschieden.
Das abgetrennte ProduKt wird mit Wasser durch mehrmaliges
Suspendieren und Dekantieren gewaschen und anschließend ak
mehrmals in Methanol, Äthanol oder Aceton zum v/eiteren Waschen und zur Entwässerung suspendiert» Dann wird das
Produkt, eventuell unter vermindertem Druck, getrocknet.
Das erhaltene Pulver ist leicht cremefarben und in Wasser unlöslich, jedoch quellend.
Die Nicotinyl-carboxylierten Methyldextrane zeigen in Wasser in hohem Maße Quellungserscheingungen und unterliegen, besonders
in einem alkalischen Medium, leichter der Hydrolyse
. i
als die Nicotinyldextrane. ^
Die Quellfähigkeit und die Hydrolyseneigung ist vom Molekulargewicht
des angewandten Polysaccharids und von dem Veresterungsgrad abhängig. Es besteht daher die Möglichkeit, die
Eigenschaften des Produktes den klinischen Forderungen anzupassen. Pur das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich
Dextran eines weiten Molekulargewichtsbereiches, vorteilhafterweise eines solchen Molekulargewichtsbereiches von
etwa 5000 bis 100 000, ebenso wie ein carboxyliertes Mefchyl-
. -. — ■— *
909881/1680 BAD ORIGINAL
dextran des gleichen Bereiches des Molekulargewichtes und des Substitutionsgrades der Carboxylmethylgruppen zu der
Menge von BasisrMolekülen der Anhydroglukose.
21,8 g .Nicotinylchlorid-Hydrochlorid wurden in einem mit
Rückflußkühler j CaCl_-Rohr und Rührer versehenen Dreihalsrundkolben
eingefüllt, Es wurden 15 ml trockenes Pyridin zugegeben und auf eine Temperatur von 800C bis zur Lösung
erhitzt. Zu dieser so erhaltenen Lösung wurden portionsweise 10 g Dextran mit einem Molekulargewicht von 40 000, welches
in 20 ml Pyridin suspendiert war, zugegeben, und die Mischung unter intensivem Rühren auf 12O0C erhitzt. Das Rühren und
Erwärmen wurde 50 Minuten lang fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch in eine einheitliche, leimige, kirschfarbene
Masse umgewandelt war. Das Gemisch wurde dann unter Rühren bis auf 500C abgekühlt und 150 ml vorher durch Zugabe von
5 ml einer 25 /s-igen Ammoniumhydroxydlösung alkalisiertes Wasser zugegeben, wodurch der p„-Wert der Suspension auf
etwa 6 bis 7 eingestellt wurde. Nach dem Absitzen wurde die Flüssigkeit dekantiert und der Niederschlag 2 mal durch
Suspendieren in Portionen von 150 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann zur Sedimentation abgestellt. Nach der
letzten Wäsche wurde der Niederschlag durch einen Büchner-
909881/1680
Trichter filtriert, ohne jedoch das Wasser vollständig
abzusaugen. Der feuchte, hellbraune Niederschlag wurde dann
in ein Becherglas eingetragen und mit 100 ml Methanol unter intensivem Rühren übergössen. Der Niederschlag wandelte sich
bei der Entwässerung zunächst in eine glasartige Masse um, welche beim übergießen mit einer weiteren Portion von Methanol
zu Pulver zerfiel. Nach dem Dekantieren wurde, der Miederschlag
mit Methanol gewaschen und filtriert. Das Produkt wurde- dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur
von 50°C getrocknet. Man erhielt 12 g eines cremefarbigen Pulvers mit einem Substitutionsgrad von 3 Nicotinyl-Gruppen
auf 1 Anhydroglukosemolekül.
In einen mit Rückflußkühler, CaCl?-Rohr und Rührer-versehenen
Dreihalsrundkolben wurden 14,1 g Nicotinylchlorid-Hydrochlorid
gegeben und mit 15 ml trockenem Pyridin bei einer Temperatur von 8O0C aufgelöst. Anschließend wurden
11 *g carboxyliertes Methyldextran mit einem Molekulargewicht von 40 000 und einer Verätherungsstufe von Oj45, welches in
20 ml Pyridin suspendiert war, portionsweise zugegeben. Dann wurde das Gemisch unter intensiven1. Rühren und Erhitzen
auf Siedetemperatur des Pyridins 3 Stunden lang umgesetzt. Das sirupartige Reaktionsgemisch wurde bis auf HO°G abgekühlt
BAD ORIGINAL
- s 90 9881/168 η
und in eine Mischung von 150 ml Wasser mit 8 %-2$ % Ammoniakwasserlösung
gegossen. Die erhaltene Suspension weist einen pH~Wert von. 6s0 auf. Nach erfolgter Sedimentation wird der
feine Niederschlag durch Dekantieren abgetrennt, 2 mal mit Wasser gewaschen9 dekantiert, filtriert und schließlich mit
Methanol durchgewaschen- Nach dem Filtrieren wird das Produkt mit 100 ml 90 #-igem Methanol, das mit HCl angesäuert
worden war, gemischt, anschließend dekantiert, 2 mal mit 50 i-igem Methanol gewaschen und mit Methanol entwässert,
abgegossen, und unter Vakuum bei einer Temperatur bis zu 500C getrocknet. Es wurden 10 g des entsprechenden Esters
mit einem Substitutionsgrad von 1,5 Nicotinyl-Gruppen auf
1 Anhydroglukosemolekül erhalten.
909881/1680 " 9 "
Claims (1)
- Patentansprüche1. Nicotinsäuredextran-Ester mit einem Molgewicht der Dextran-Komponente im Bereich von 5000 bis 100 000 mit einem Veresterungsgrad von 1 bis 3 »5 Nicotinylgruppen pro Anhydroglukose-Basismolekül.2. Nicotinsäurecarboxymethyldextran-Ester mit einem Molgewicht der Carboxymethyldextran-Komponente im Bereich von 5000 bis 100 000 mit einem Veresterungsgrad von 1 bis 3,5 Nicotinylgruppen pro Anhydroglukose-Basismolekül.3. Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäuredextran- und Nicotinsäurecarboxymethyldextran-Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man zerkleinertes Dextran oder carboxyliertes Methyldextran in Suspension in einem, als Chlorwasserstoff-Akzeptor wirkendem, organischen Lösungsmittel mit Nicotinylchlorid oder dem Hydrochlorid des Nicotinylchlorids bei Einhaltung eines Verhältnisses des Basis-Moleküls der Anhydroglukose zu Nicotinylchlorid von 1 : 1 bis 1 ; 335, unter Wasserausschluß bei Temperaturen von 80° bis 1200C während eines Zeitraumes von 1/2 bis 3 1/2 Stunden unter Rühren umsetzt, anschließend das Reaktionsgemiseh abkühlt, mit Wasser versetzt, alkalisch macht und das abgetrennte Produkt durch Waschen mit Wasser und mit wassermischbaren909881/1680Untertagen (Art. 7 g 1 Abs. 2 NrM 3rt 3 de» Änd«ll*«O» V. 4.9.196BAD O» J t »- Io -organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Aceton, reinigt und entwässert..4. Verfahren nach Anspruch 39 dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsstoff verwendete Dextran oder Carboxymethyldextran ein Molgewicht im Bereich von 5000 bis 100 aufweist.Bad90.988Ί/1680
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL110571A PL53872B1 (de) | 1965-08-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1595865A1 true DE1595865A1 (de) | 1970-01-02 |
Family
ID=19947560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661595865 Pending DE1595865A1 (de) | 1965-08-21 | 1966-08-22 | Nicotindextran- und carboxylierte Methyldextran-Ester und Verfahren zur Herstellung derselben |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH469709A (de) |
DE (1) | DE1595865A1 (de) |
FR (1) | FR1604123A (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2077782A1 (en) * | 1970-02-13 | 1971-11-05 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Nicotinates from nicotinoyl halides |
FR2786774B1 (fr) * | 1998-12-03 | 2003-04-04 | Univ Droit D Economie Et Des S | Esters chiraux de polysaccharides, l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications dans l'obtention d'acides optiquement enrichis ou la chromatographie chirale |
CN113773408B (zh) * | 2021-09-08 | 2022-12-06 | 汕头大学 | 一种昆布多糖类化合物及其制备方法与应用 |
-
1966
- 1966-08-22 DE DE19661595865 patent/DE1595865A1/de active Pending
- 1966-08-22 FR FR1604123D patent/FR1604123A/fr not_active Expired
- 1966-08-22 CH CH1206466A patent/CH469709A/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR1604123A (en) | 1971-07-12 |
CH469709A (fr) | 1969-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2840011C2 (de) | Verfahren zur Herstellung hoch substituierter Polysaccharide | |
DE2154277C2 (de) | ||
DE1767921A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer organischer Eisen (III)-Komplexverbindungen | |
EP0044050B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Eisen (III)-Hydroxid-Dextran-Komplexen und diese enthaltende pharmazeutische sterile Lösung | |
DE1244146B (de) | Verfahren zum reinigen von wasserloeslichen hydroxyalkylaethern von galactomannanen | |
DE1595865A1 (de) | Nicotindextran- und carboxylierte Methyldextran-Ester und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE680888C (de) | Verfahren zur Herstellung von organischen Arsenverbindungen | |
DE2806515C2 (de) | Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE3429436A1 (de) | Verfahren zur herstellung von calciumcelluloseglykolat | |
DE1568519B1 (de) | Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen | |
DE2006967C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Allantoin-Polygalacturonsäure-Verbindungen | |
DE2133572A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pektinen | |
DE69722450T2 (de) | Halbsynthetische sulfatierte sulfoaminoheparosane mit hoher antimetastatischer wirkung und reduziertem hämorrhagischem risiko | |
DE1768362A1 (de) | Dextranderivat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE870094C (de) | Verfahren zur Herstellung von Polyschwefelsaeureestern des Chondroitins | |
DE906754C (de) | Verfahren zur Herstellung von licht- und waermestabilen Kondensationsprodukten (Acetalen) des Polyvinylalkohols mit aliphatischen Aldehyden | |
CH370067A (de) | Verfahren zur Herstellung von sulfatierten, aus Meeralgen stammenden Polysacchariden | |
DE935843C (de) | Verfahren zur Herstellung eines blutgerinnungshemmenden Mittels | |
DE1568519C (de) | Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen | |
DE1467766C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Eisen (IM) -Dextran-Komplexen | |
DE555241C (de) | Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Guajacolarsinsaeuren und deren Reduktionsprodukten | |
AT124884B (de) | Verfahren zur Herstellung von Hormonpräparaten. | |
DE970763C (de) | Verfahren zur Herstellung eines fuer therapeutische Zwecke geeigneten Dextransulfates | |
DE1693014C (de) | Verfahren zur Herstellung von stabi len, wäßrigen Methylsilsesquioxandispersio nen | |
DE955053C (de) | Verfahren zur Herstellung von Chitosanpolyschwefelsaeureestern, deren Stickstoffatome mindestens teilweise formyliert sind |