DE2806515C2

DE2806515C2 - Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE2806515C2
Application number: DE19782806515
Authority: DE
Inventors: Jörn-Michael Dipl.-Chem. Dr. 7801 Wittental Keck
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1978-02-16
Filing date: 1978-02-16
Publication date: 1983-08-11
Also published as: DE2806515A1

Description

Heparin-Natrium ist ein hochsulfatiertes Mucopolysaccharid mit spezifischen antiphlogistischen und gewebsregenerierenden Eigenschaften. Es wird daher verbreitet als Wirkstoff in Salben, Gels oder Lotionen gegen Prellungen, Stauchungen, Quetschungen oder bei Sportunfällen wie Sehnen- oder Muskelzerrungen eingesetzt. Außerdem beeinflußt Heparin-Natrium die J5 Gerinnungseigenschaften des Blutes und hat sich besonders bei Hämatomen und Venenerkrankungen bewährt. Solange es möglich ist, Heparin-Natrium in wäßriger Lösung, z. B. in wäßrigen Gelen oder Suspensionen zu verabreichen, bereitet die gleichmäßige Wirkstoffverteilung keine größeren Probleme. Wird Heparin zur Behandlung von Hämorrhoiden aber in wasserfreien Salbengrundlagen oder in Suppositorien, z. B. in eine reine Fettgrundlage eingearbeitet, bereitet es Schwierigkeiten, eine geringe Menge Wirkstoff, z. B. I—2 mg (entsprechend etwa 100—200 Einheiten) gleichmäßig in der Zäpfchenmasse zu verteilen.

Es wurde nun versucht, die gleichmäßige Verteilung durch trockenes Vermählen des Wirkstoffs zu erreichen. Da Heparin-Natrium sehr hygroskopisch ist, begann der so Wirkstoff aber ab einer bestimmten Teilchengröße zu klumpen und zu kleben, so daß dieser Weg nicht zum Erfolg führte.

Mi: bekannten Mitteln war es demnach nicht möglich, geringe Mengen an handelsüblichem Heparin-Natrium in Salben- oder Suppositoriengrundlagen homogen einzuarbeiten. In einzeldosierten Formen wie Suppositorien konnte Heparin-Natrium daher nicht so gleichmäßig eingearbeitet werden, daß eine exakte Dosierung gewährleistet war.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Heparin-Natrium bereitzustellen, das auch in sehr geringen Mengen als Wirkstoff gleichmäßig in nichtwäßrigen Medien, wie Salben- oder Suppositoriengrundlagen verteilt werden kann.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine wäßrige Lösung von Heparin-Natrium unter Rühren in ein wasserlösliches organisches Fällungsmittel getropft und nach einer Sedimentationszeit abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Das so hergestellte amorphe Heparin-Natrium zeichnet sich durch eine besonders geringe Korngrößenverteilung (Teilchendurchmesser von 8—40 μ) aus, ist äußerst feinteilig, von charakteristischer fadenförmiger amorpher Struktur und läßt sich gut filtrieren. Außerdem ist das Produkt sehr rein.

Von hochmolekularen Stoffen, besonders Naturstoffen, ist es bekannt, daß sie bei Versuchen, sie durch Umfällung in amorpher oder feinkristalliner Form zu erhalten, in den meisten Fällen als Harze oder Öle anfallen.

Da Heparin ein Molekulargewicht zwischen 6000 und 20 000 aufweist und obendrein ein chemisch uneinheitlicher Stoff ist, war zu erwarten, daß auch hier ölige und harzige Umfällungsprodukte anfallen.

Es war für den Fachmann nicht zu erwarten, daß durch eine einfache Umfällung Heparin üatrium in gleichmäßiger Korngröße und vor allem in einer leicht filtrierbaren und reinen Form gewonnen werden kann. Im Gegensatz zu kristallinem Heparin-Natrium kann das auf diese Weise hergestellte und in eine Saiben- bzw. Suppositorien-Grundlage eingearbeitete Heparin durch die sehr schonende Behandlung des Homogenisierens mittels Zahnkolloidmühle überraschenderweise weiter zerkleinert werden, was wiederum der Verteilung im Trägermaterial zugute kommt

Dieses Verhalten ist ungewöhnlich, da eine solchermaßen vorgenommene Naßvermahlung bei kristallinen Substanzen normalerweise deren Teilchengröße nicht verringert. Derartige Versuche mit kristallinem Heparin scheiterten nicht nur mit Zahnkolloidmühlen, sondern sogar mit Korundscheibenmühlen. Im übrigen ist bei kristallinen Substanzen die Durchsatzmenge zu gering, und die lokale Erwärmung bei Verwendung von Korundscheibenmühlen zu groß. Somit scheidet jede Art von mechanischer Zerkleinerung, Trocken- und Naßvermahlung aus.

Es ist weiterhin überraschend, daß durch die Umfällungsmaßnahme eine Reinigung des eingesetzten Heparin-Natrium erzielt wird, obwohl bekannt ist, daß eine Reinigung sonst nur durch langsame Kristallisation erreicht werden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von reinem feinstteiligem amorphem Heparin-Natrium, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Heparin-Natrium in Wasser löst, die so bereitete Lösung unter Rühren in eine mindestens dem Wasser entsprechende Menge eines wasserlöslichen Fällungsmittels, in welchem Hepav»vNatrium selbst schlecht löslich ist, langsam eintropft und den ausgefallenen Niederschlag nach einer Sedimentationszeit abfiltriert und mit dem reinen Fällungsmittel wäscht und trocknet.

Die wäßrige Lösung enthält vorzugsweise 5—10 Gew.-% Heparin-Natrium. Die Fällung ist jedoch auch mit Lösungen höherer oder niedrigerer Konzentration durchführbar. Als Fällungsmittel können an sich alle mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet werden, soiern Heparin-Natrium sich beim Umfallen überhaupt als Feststoff abscheidet. In Methanol z. B. ist Heparin-Natrium zu leicht löslich, so daß beim Eintropfen keine Fällung auftritt. In Tetrahydrofuran erfolgt die Abscheidung in unbrauchbarer öliger Form. Aus Äthanol, Aceton, Dioxan und Isopropanol erhält man jedoch feinkörnige oder amorphe Abscheidungen, die sich erfindungsgemäß gut als Wirkstoffe für wasserfreie Trägermassen, insbeson-

dere Suppositorienmassen eignen.

Da Heparin-Natrium in Wasser leicht löslich ist, muß man so viel Fällungsmittel vorgeben, daß das entstehende Fällungsmittel-Wassergemisch selbst das ausgefallene Heparin-Natrium nicht wieder löst Man wird daher mindestens eine der Wassermenge entsprechende Menge Fällungsmittel, besser jedoch die 5—lOfache Fällungsmittelmenge vorlegen.

Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man eine etwa 10%ige wäßrige Lösung von Heparin-Natrium in einen (auf das Volumen bezogen) etwa 5—lOfachen Oberschuß Isopropanol eintropft und dabei so schnell rührt, daß der an der Eintropfstelle momentan entstandene Niederschlag bis zur Zugabe des nächsten Tropfens von der Eintropfstelle entfernt ist, so deß für die Fällung praktisch immer »frisches« Isopropnaol zur Verfügung steht

Selbstverständlich sind auch Fällungsmittelgemische brauchbar.

Für das Verfahren spielt es an sich keine Rolle, bei welcher Temperatur die Fällung durchgeführt wird. Da jedoch bei höheren Temperaturen, insbesondere in der Nähe des Siedepunkts des Fällungsmittels gern Agglomerationen auftreten, wird man bevorzugt bei Raumtemperatur arbeiten. Auch das Arbeiten bei tieferen Temperaturen (z. B. bei 0⁰C) liefert ein brauchbares Produkt. Die Sediments Honszeit beträgt 5—15 Stunden. Die Eigenschaften des umgefäilten Heparins lassen sich ohne weiteres laufend durch mikroskopische Stichproben kontrollieren, so daß der Fachmann die jeweils geeignetsten Bedingungen durch einfaches Ausprobieren rasch und ohne Aufwand ermitteln kann.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

lkg Heparin-Natrium wird in 10 Litern reinem Wasser gelöst. Die 10%ige Lösung wird langsam und unter stetigem starkem Rühren (700 Umdrehungen/Minute) in 100 Liter reines Isopropanol getropft. Das ausgefallene Heparin-Natrium sedimentiert über Nacht. Es wird nach dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit über eine Steinzeugnutsche abfiltriert mit 5 Litern Isopropanol gewaschen und bei 60⁰C getrocknet Das getrocknete Produkt wird anschließend in einer Reibschale in möglichst kurzer Zeit zu einem weißen leichten Pulver zerrieben und in luftdichten Gefäßen gelagert

Die Ausbeute an reinem amorphem Heparin-Natrium beträgt 98%. Das Produkt ist durch eine fadenförmige Struktur und einen Teilchendurchmesser von 8—40 μ gekennzeichnet

Beispiel 2

In analoger Weise, wie in Beispiel 1, erhält man unter Verwendung von 5 Litern reinem Dioxan als Fällungsmittel in 95%iger Ausbeute amorphes Heparin-Natrium, gekennzeichnet durch eine fadenförmige Struktur.

Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren
zu dessen Herstellung

Zusammenfassung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von reiner>i Heparin von amorpher Struktur und kleiner Korngröße aus wäßrigen Lösungen durch Umfällung mittels wasserlöslicher organischer Fällungsmittel, welches als Wirkstoff in wasserfreien Arzneimittelgrundlagen verwendet werden kann.

Claims

Patentansprüche:

1. Amorphes Heparin-Natrium mit fadenförmiger Struktur und einem Teilchendurchmesser von 8 bis 40 μ.

Z Verfahren zur Herstellung von reinem feinsttei-Iigem amorphem Heparin-Natrium, dadurch gekennzeichnet, daß man Heparin-Naiiium in Wasser löst, die so bereitete Lösung unter Röhren in eine mindestens dem Wasser entsprechende Menge eines n> wasserlöslichen Fällungsmittels, in welchem Heparin-Natrium selbst schlecht löslich ist, langsam eintropft und den ausgefallenen Niederschlag nach einer Sedimentationszeit abfiltriert und mit dem reinen Fällungsmittel wäscht und trocknet. ι s

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Fällungsmittel Isopropanol verwendet.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man, bezogen auf die wäßrige >o Lösung, Isopropanol in 5—lOfacher Menge einsetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Zimmertemperatur arbeitet.