DE2806515C2 - Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
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Description
Heparin-Natrium ist ein hochsulfatiertes Mucopolysaccharid mit spezifischen antiphlogistischen und
gewebsregenerierenden Eigenschaften. Es wird daher verbreitet als Wirkstoff in Salben, Gels oder Lotionen
gegen Prellungen, Stauchungen, Quetschungen oder bei Sportunfällen wie Sehnen- oder Muskelzerrungen
eingesetzt. Außerdem beeinflußt Heparin-Natrium die J5 Gerinnungseigenschaften des Blutes und hat sich
besonders bei Hämatomen und Venenerkrankungen bewährt. Solange es möglich ist, Heparin-Natrium in
wäßriger Lösung, z. B. in wäßrigen Gelen oder Suspensionen zu verabreichen, bereitet die gleichmäßige
Wirkstoffverteilung keine größeren Probleme. Wird Heparin zur Behandlung von Hämorrhoiden aber in
wasserfreien Salbengrundlagen oder in Suppositorien, z. B. in eine reine Fettgrundlage eingearbeitet, bereitet
es Schwierigkeiten, eine geringe Menge Wirkstoff, z. B. I—2 mg (entsprechend etwa 100—200 Einheiten)
gleichmäßig in der Zäpfchenmasse zu verteilen.
Es wurde nun versucht, die gleichmäßige Verteilung durch trockenes Vermählen des Wirkstoffs zu erreichen.
Da Heparin-Natrium sehr hygroskopisch ist, begann der so Wirkstoff aber ab einer bestimmten Teilchengröße zu
klumpen und zu kleben, so daß dieser Weg nicht zum Erfolg führte.
Mi: bekannten Mitteln war es demnach nicht möglich, geringe Mengen an handelsüblichem Heparin-Natrium
in Salben- oder Suppositoriengrundlagen homogen einzuarbeiten. In einzeldosierten Formen wie Suppositorien
konnte Heparin-Natrium daher nicht so gleichmäßig eingearbeitet werden, daß eine exakte Dosierung
gewährleistet war.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Heparin-Natrium bereitzustellen, das auch in sehr
geringen Mengen als Wirkstoff gleichmäßig in nichtwäßrigen Medien, wie Salben- oder Suppositoriengrundlagen
verteilt werden kann.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß eine wäßrige Lösung von Heparin-Natrium unter Rühren in ein
wasserlösliches organisches Fällungsmittel getropft und nach einer Sedimentationszeit abfiltriert, gewaschen
und getrocknet wird. Das so hergestellte amorphe Heparin-Natrium zeichnet sich durch eine besonders
geringe Korngrößenverteilung (Teilchendurchmesser von 8—40 μ) aus, ist äußerst feinteilig, von charakteristischer
fadenförmiger amorpher Struktur und läßt sich gut filtrieren. Außerdem ist das Produkt sehr rein.
Von hochmolekularen Stoffen, besonders Naturstoffen, ist es bekannt, daß sie bei Versuchen, sie durch
Umfällung in amorpher oder feinkristalliner Form zu erhalten, in den meisten Fällen als Harze oder Öle
anfallen.
Da Heparin ein Molekulargewicht zwischen 6000 und 20 000 aufweist und obendrein ein chemisch uneinheitlicher
Stoff ist, war zu erwarten, daß auch hier ölige und harzige Umfällungsprodukte anfallen.
Es war für den Fachmann nicht zu erwarten, daß durch eine einfache Umfällung Heparin üatrium in
gleichmäßiger Korngröße und vor allem in einer leicht filtrierbaren und reinen Form gewonnen werden kann.
Im Gegensatz zu kristallinem Heparin-Natrium kann das auf diese Weise hergestellte und in eine Saiben- bzw.
Suppositorien-Grundlage eingearbeitete Heparin durch die sehr schonende Behandlung des Homogenisierens
mittels Zahnkolloidmühle überraschenderweise weiter zerkleinert werden, was wiederum der Verteilung im
Trägermaterial zugute kommt
Dieses Verhalten ist ungewöhnlich, da eine solchermaßen vorgenommene Naßvermahlung bei kristallinen
Substanzen normalerweise deren Teilchengröße nicht verringert. Derartige Versuche mit kristallinem Heparin
scheiterten nicht nur mit Zahnkolloidmühlen, sondern sogar mit Korundscheibenmühlen. Im übrigen ist bei
kristallinen Substanzen die Durchsatzmenge zu gering, und die lokale Erwärmung bei Verwendung von
Korundscheibenmühlen zu groß. Somit scheidet jede Art von mechanischer Zerkleinerung, Trocken- und
Naßvermahlung aus.
Es ist weiterhin überraschend, daß durch die Umfällungsmaßnahme eine Reinigung des eingesetzten
Heparin-Natrium erzielt wird, obwohl bekannt ist, daß eine Reinigung sonst nur durch langsame Kristallisation
erreicht werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von reinem feinstteiligem
amorphem Heparin-Natrium, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Heparin-Natrium in Wasser löst, die so
bereitete Lösung unter Rühren in eine mindestens dem Wasser entsprechende Menge eines wasserlöslichen
Fällungsmittels, in welchem Hepav»vNatrium selbst schlecht löslich ist, langsam eintropft und den ausgefallenen
Niederschlag nach einer Sedimentationszeit abfiltriert und mit dem reinen Fällungsmittel wäscht und
trocknet.
Die wäßrige Lösung enthält vorzugsweise 5—10 Gew.-% Heparin-Natrium. Die Fällung ist jedoch
auch mit Lösungen höherer oder niedrigerer Konzentration durchführbar. Als Fällungsmittel können an sich
alle mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet werden, soiern Heparin-Natrium sich beim
Umfallen überhaupt als Feststoff abscheidet. In Methanol z. B. ist Heparin-Natrium zu leicht löslich, so
daß beim Eintropfen keine Fällung auftritt. In Tetrahydrofuran erfolgt die Abscheidung in unbrauchbarer
öliger Form. Aus Äthanol, Aceton, Dioxan und Isopropanol erhält man jedoch feinkörnige oder
amorphe Abscheidungen, die sich erfindungsgemäß gut als Wirkstoffe für wasserfreie Trägermassen, insbeson-
dere Suppositorienmassen eignen.
Da Heparin-Natrium in Wasser leicht löslich ist, muß
man so viel Fällungsmittel vorgeben, daß das entstehende Fällungsmittel-Wassergemisch selbst das ausgefallene
Heparin-Natrium nicht wieder löst Man wird daher mindestens eine der Wassermenge entsprechende
Menge Fällungsmittel, besser jedoch die 5—lOfache Fällungsmittelmenge vorlegen.
Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man eine etwa 10%ige wäßrige Lösung von Heparin-Natrium
in einen (auf das Volumen bezogen) etwa 5—lOfachen Oberschuß Isopropanol eintropft und
dabei so schnell rührt, daß der an der Eintropfstelle momentan entstandene Niederschlag bis zur Zugabe
des nächsten Tropfens von der Eintropfstelle entfernt ist, so deß für die Fällung praktisch immer »frisches«
Isopropnaol zur Verfügung steht
Selbstverständlich sind auch Fällungsmittelgemische brauchbar.
Für das Verfahren spielt es an sich keine Rolle, bei welcher Temperatur die Fällung durchgeführt wird. Da
jedoch bei höheren Temperaturen, insbesondere in der Nähe des Siedepunkts des Fällungsmittels gern
Agglomerationen auftreten, wird man bevorzugt bei Raumtemperatur arbeiten. Auch das Arbeiten bei
tieferen Temperaturen (z. B. bei 00C) liefert ein
brauchbares Produkt. Die Sediments Honszeit beträgt 5—15 Stunden. Die Eigenschaften des umgefäilten
Heparins lassen sich ohne weiteres laufend durch mikroskopische Stichproben kontrollieren, so daß der
Fachmann die jeweils geeignetsten Bedingungen durch einfaches Ausprobieren rasch und ohne Aufwand
ermitteln kann.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
lkg Heparin-Natrium wird in 10 Litern reinem
Wasser gelöst. Die 10%ige Lösung wird langsam und unter stetigem starkem Rühren (700 Umdrehungen/Minute)
in 100 Liter reines Isopropanol getropft. Das ausgefallene Heparin-Natrium sedimentiert über Nacht.
Es wird nach dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit über eine Steinzeugnutsche abfiltriert mit
5 Litern Isopropanol gewaschen und bei 600C getrocknet
Das getrocknete Produkt wird anschließend in einer Reibschale in möglichst kurzer Zeit zu einem weißen
leichten Pulver zerrieben und in luftdichten Gefäßen gelagert
Die Ausbeute an reinem amorphem Heparin-Natrium beträgt 98%. Das Produkt ist durch eine fadenförmige
Struktur und einen Teilchendurchmesser von 8—40 μ
gekennzeichnet
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, erhält man unter Verwendung von 5 Litern reinem Dioxan als Fällungsmittel
in 95%iger Ausbeute amorphes Heparin-Natrium, gekennzeichnet durch eine fadenförmige Struktur.
Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren
zu dessen Herstellung
zu dessen Herstellung
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von reiner>i Heparin von amorpher Struktur
und kleiner Korngröße aus wäßrigen Lösungen durch Umfällung mittels wasserlöslicher organischer Fällungsmittel, welches als Wirkstoff in wasserfreien Arzneimittelgrundlagen
verwendet werden kann.
Claims (5)
1. Amorphes Heparin-Natrium mit fadenförmiger Struktur und einem Teilchendurchmesser von 8 bis
40 μ.
Z Verfahren zur Herstellung von reinem feinsttei-Iigem
amorphem Heparin-Natrium, dadurch gekennzeichnet, daß man Heparin-Naiiium in Wasser
löst, die so bereitete Lösung unter Röhren in eine mindestens dem Wasser entsprechende Menge eines n>
wasserlöslichen Fällungsmittels, in welchem Heparin-Natrium selbst schlecht löslich ist, langsam
eintropft und den ausgefallenen Niederschlag nach einer Sedimentationszeit abfiltriert und mit dem
reinen Fällungsmittel wäscht und trocknet. ι s
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Fällungsmittel
Isopropanol verwendet.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man, bezogen auf die wäßrige >o
Lösung, Isopropanol in 5—lOfacher Menge einsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Zimmertemperatur
arbeitet.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782806515 DE2806515C2 (de) | 1978-02-16 | 1978-02-16 | Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren zu dessen Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782806515 DE2806515C2 (de) | 1978-02-16 | 1978-02-16 | Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren zu dessen Herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2806515A1 DE2806515A1 (de) | 1979-08-23 |
DE2806515C2 true DE2806515C2 (de) | 1983-08-11 |
Family
ID=6032099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782806515 Expired DE2806515C2 (de) | 1978-02-16 | 1978-02-16 | Amorphes Heparin-Natrium und Verfahren zu dessen Herstellung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2806515C2 (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57500982A (de) * | 1980-05-23 | 1982-06-03 | ||
US4405612A (en) * | 1980-05-23 | 1983-09-20 | Riker Laboratories, Inc. | Heparin web compositions |
US4479799A (en) * | 1981-05-21 | 1984-10-30 | Riker Laboratories, Inc. | Hypodermic syringe containing microfibers of an amorphous heparin salt |
US4879282A (en) * | 1987-03-17 | 1989-11-07 | Saliba Jr Michael J | Medical application for heparin and related molecules |
US5668119A (en) * | 1996-02-22 | 1997-09-16 | Medenica; Rajko D. | Topical pharmaceutical containing heparin and method of treatment |
-
1978
- 1978-02-16 DE DE19782806515 patent/DE2806515C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2806515A1 (de) | 1979-08-23 |
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