SE448237B - 8-aminoalkyl-4-alkylpsoralener, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition, vilken sasom aktiv komponent innehaller nemnda foreningar - Google Patents
8-aminoalkyl-4-alkylpsoralener, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition, vilken sasom aktiv komponent innehaller nemnda foreningarInfo
- Publication number
- SE448237B SE448237B SE8006294A SE8006294A SE448237B SE 448237 B SE448237 B SE 448237B SE 8006294 A SE8006294 A SE 8006294A SE 8006294 A SE8006294 A SE 8006294A SE 448237 B SE448237 B SE 448237B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- lower alkyl
- psoralen
- methyl
- preparation
- aminomethylpsoralen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N furocoumarin Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 alkyl psoralen Chemical compound 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 230000002215 photochemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N trioxsalen Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=C(C)OC1=C2C FMHHVULEAZTJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 3
- 150000003194 psoralenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CWBNOQSQEHMTNZ-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethyl-7-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound CC1=C(OCC=C)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C CWBNOQSQEHMTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000850 trioxysalen Drugs 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIICVGYYRRURR-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-2,5,9-trimethylfuro[3,2-g]chromen-7-one Chemical compound O1C(=O)C=C(C)C2=C1C(C)=C1OC(C)=C(CN)C1=C2 WBIICVGYYRRURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMMGVPSTRNMSV-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,8-dimethylchromen-2-one Chemical compound CC1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C MVMMGVPSTRNMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- DFMAXQKDIGCMTL-UHFFFAOYSA-N isopimpinellin Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OC)=C1OC=CC1=C2OC DFMAXQKDIGCMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000029553 photosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
20 25 50 55 448 237 begränsad tidsperiod efter maximering måste en patient uppenbar- ligen omhändertas under oekonomiska och icke önskvärda perioder efter behandlingen, så att fotosensibiliseringen ej fortsätter efter önskad behandlingsperiod med ultraviolett ljus med uttalad risk för alltför lång och icke önskvärd utsträckning av foto- kemoterapin på grund av exponering för normalt uppträdande ljus- strålnlng efter det att behandlingsområdet lämnats. Kriteriet med snabb insättning, tidig maximering och snabb avklingning av fotosensibiliseringseffekten har sålunda etablerats som önskade egenskaper för fotosensibiliseringsämnet inom detta relativt nya men snabbt expanderande område av fotokemoterapin, och detta är i sanning av lika stor betydelse som det tidigare enda väsentliga kriteriet med enbart hög maximal fotosensibiliseringsaktivitet.
Ehuru vissa psoralener, såsom trimetylpsoralen (4,5',8- trimetylpsoralen eller trioxsalen) karakteriseras av väsentlig lokal aktivitet har de en minskad storleksordning av oral aktivi- tet, eller den orala aktiviteten är åtminstone minimal för i ända- målet praktisk fotokemoterapeutisk utnyttjning. I kontrast här- med karakteriseras 8-metoxipsoralen av väsentlig oral aktivitet.
Psoralenföreningarna enligt amerikanska patenten 4 124 598 och 4 150 568 karakteriseras även struturellt av närvaron av en 8- kolatomsubstituent, ex.vis en 8-metoxi- eller 8-metylsubstituent, vilket hittills uppenbarligen ansetts önskvärt för väsentlig foto- sensibiliserande aktivitet, antingen den är oral eller lokal, naturligtvis jämte övriga substituenter närvarande i 4',4- och 5'-positionerna, i sådana kända psoralenföreningar, vilka hittills befunnits ha önskad fotokemoterapeutisk aktivitet.
Föreliggande uppfinning avser 8-aminoalkyl-4-alkylpsora- lener med förhöjd fotosensibiliserande aktivitet, speciellt oral aktivitet, innefattande tidigt insättande, förhöjt maximum och snabb avklingning såväl som låg toxicitet i jämförelse med psoralener av olikartad struktur. Uppfinningen avser speciellt 4-lägre alkyl-8-primäramino-lägrexalkylpsoralener, speciellt 4- lägre alkyl-8-aminometylpsoralener och i synnerhet 4-metyl-8- aminometylpsoralen. Det bör observeras, att föreningarna enligt föreliggande uppfinning icke har 8-kolatommetyl- eller -metoxi- substituent såsom i de kända föreningarna trisoralen (4,5',8- trimetylpsoralen), 8-metoxipsoralen eller föreningarna enligt amerikanska patenten 4 124 598 eller 4 150 568. Substituenten på vf. lO 15 DO 25 BO k! KT! V 250/u 448 257å 4'- eller 5'-kolatomen är väsentlig, såsom i amerikanska patentet 4 124 598. varande, vilken icke återfinnes i någon av föreningarna enligt Endast en 8-amino-lägre alkylgrupp är emellertid när- ovannämnda referenser. Dessa nya föreningar karakteriseras av utmärkt fotosensibiliseringsaktivitet enligt ovannämnda olika kri- terier, såväl som relativt låg toxicitet.
Föreningarna enligt uppfinningen har formeln: lägre alkylamino lägre alkyl 4-lägre alkyl-8-primäramino-lägre alkylpsoralen, vari lägre alkyl företrädesvis är metyl.
Följande beredningar och exempel återges för illustration enbart. l Utgångs-4,8-dialkylpsoralenerna och dera s förfarande för framställning är kända. Caporale och Bareggi, Gazz. Chim. Ital. 98, 444-457 (1968). Deras framställning är känd från 7-allyloxi- 4,8-dialkylkumariner via 6-allyl-7-hydroxi-4,8-dialkylkumariner, även kända föreningar med känt framställningsförfarande. Rangas- wami och Seshadri, Proc. Indian Acad. Soi. 7A, 8-12 (1938).
Omsättning av utgångs-4,8-dialkylpsoralenet med ett lämpligshalo- generingsmedel, ex.vis N-brom- eller -klorsuccinimid eller -aoetamid, för införande av en halogenatom på alkylgruppen i position 8 åtföljt av omsättning av 4-alkyl-8-haloalkylpsoralenet med ett alkalimetall- eller jordalkalitmetallsalt av en amid, företrädesvis med relativt hög molekylvikt, ex.vis natrium- eller kaliumftalimid, tifl bildning av motsvarande imidoderivat, åtföljt av spjälkning av 8- imidoalkylgruppen med hydrazinhydrat eller.- -acetat (hydrazinolys) ger önskat 4-alkyl-8-aminoalkylpsoralen, i vilket de olika alkylgrupperna motsvarar dem i utgångsmaterialet.
Enligt uppfinningen åstadkommes variationer i alkylgrupperna i slutprodukten genom variationer i utgångs-4,8-dialkylpsoralenet, varvid övriga reaktionssteg förblir desamma.
Tunnskiktskromatografi utfördes på Analtech, Silica Gel254 m, glasbärare, slides under användning av bensen:2-butanon: l7:3. NM erhölls i en Perkin Elmer Model R-24B. punkter är okorrigerade.
Samtliga smält- 10 15 50 448 237. 4-metyl-8-aminometylpsoralen 7-allyl-4,8-dimetylkumarin 7-hydroxi-4,8-dimetylkumarin (91,075 g, 0,479 mol),vatten- fritt KECO3 (302,9 å, 2,190 mol) och allylbromid (2l7,l ml, 2,51 mol) sattes till 2,5 liter aoeton av reagenskvalitet. Den mjölk- artade blandningen återflödeskokades i 8 timmar med overhead- omröring, fiherades och filtratet koncentrerades till torrhet i en rotationsindunstare till bildning av 7-allyloxi-4,8-dimetyl- kumarin (ll5,5 g, 0,495 mol, 105%). Råprodukten smältavid 94,0- l00°C (litt. smp. 10800), och användes i nästa steg. 6-allyl~7-hydroxi-4,8-dimetylkumarin Rått 7-allyloxi-4,8-dimetylkumarin (ll5,4 g, 0,495 mol) upplöstes i 600 ml dietylanilin under upphettning, och lösningen återflödeskokades i 2 timmar. Efter det att lösningen svalnat och viss produkt utfallit tillsattes petroleumeter (kpt. 50-6000, 1200 ml), och en vit fällning uppsamlades genom filtrering och återkristalliserades ur 650 ml 95% EtOH till bildning av färg- lösa kristaller (58,88 g, 0,204 mol, 41%), smp. 166,0-l67,00C (litt. smp. 168-17o°cä. 4,8-dimetylpsoralen 6-allyl-7-hydroxi-4,8-dimetylkumarin (25,00 g, 0,1 mol) och KI04 (54 g, 0,25 mol) sattes till 650 ml metanol. Till denna blandning sattes Os04 (l,0O g, 5,95 mol) upplöst i 100 ml vatten och tillsättning skedde droppvis under loppet av 15 min. Bland- ningen omrördes i 4,5 timmar, utspäddes med llO0 ml CH2Cl2 och filtrerades för avlägsnande av olösliga fasta beståndsdelar.
Filtratet tvättades med två 500 ml portioner av mättad koksalt- lösning, torkades över vattenfritt Na2S04 och koncentrerades till torrhet i en rotationsindunstare till bildning av 4',5'-dihydro- 4,8-dimetyl-5'-hydroxipsoralen som ett brunt fast ämne (22,55 g, 0,096 mol). Allt detta fasta ämne upphettades på ångbad i 2 timmar med 85% H5P0¿ (584 ml) och den bruna lösningen sattes till ca 2 liter is och vatten. Filtrering gav ett brunt fast ämne, som tvättades med flera portioner H20 och torkades (8000, l mm) till bildning av en råprodukt (l8,90 g, 0,0882 mol, 88%).
Hela råprodukten upplöst i CHC15 (HPLC-grade, 900 ml) placerades på en kolonn av aluminiumoxid (1890 g, Fisher A-540). Eluering utfördes med CHCl. och fraktlonerna (225 ml) monlterades genom TLC. Rent 4,8-dimetylpsoralen (Rf"š 0,47) uppträdde i fraktion 4 10 448 237 14 och i efterföljande fraktioner upp till nr 50, i vilken låga Rf-föroreningar uppträdde vid TLC. Koncentrering av fraktionerna 14-29 under användning av en rotationsindunstare gav 4,8-dimetyl- psoralen (l2,8 g, 0,0597 mol, 60%), smp. 205-20400 (litt. smp. 2o6°c. 4-metyl-8-brommetylpsoralen 4,8-dimetylpsoralen (5,50 g, 25,7mmol) upplöstes i 550 ml kokande CCl4. Till denna kokande lösning sattes N-bromsuccinimid (4,57 g, 25,7 mmol) och dibensoylperoxid (0,622 g, 2,57 mmol) och blandningen återflödeskokades i 4 timmar under det att den moniterades med fuktigt KJ-stärkelsepapper. Den kokande lösningen filtrerades och det heta filtratet tilläts svalna och hölls vid OOC i 48 timmar. upp i 400 ml CHCl3 och extraherades med fyra 400 ml portioner vatten. CHCl -lösningen torkades över vattenfritt MgS04 och Gula kristaller uppsamlades på ett filter, togs koncentrerades i en rotationsindunstare till bildning av 4-metyl- 8-brommetylpsoralen (4,5l5 g, 14,72 mmol, 57%), smp. 194-19600.
Sublimering i vakuum gav ett analytiskt prov, smp. 195,5-19500.
Analys: Beräknad för Cl5H9O3Br:, C 55,26, H 5,09, Br 27,27 Erhållen analys: C 55,00, H 2,85, BT 27,05. 8-ftalimidometyl-4-metylpsoralen En blandning av 4-metyl-8-brommetylpsoralen (l,000 g, 5,411 mmol) och kaliumftalimid (0,758 g, 4,o9 mmol) i 80 ml di- metylformamid upphettades till 10000 för upplösning av kalium- ftalimiden och hölls vid denna temperatur i 10,5 timmar. Lös- ningen hälldes i 250 ml vatten och en vit fällning uppsamlades genom filtrering, tvättades två gånger med vatten och torkades till konstant vikt (8000, l mmHg) till bildning av en râprodukt (l,047 g, 2,91 mmol, 86%), smp. 217-5-21800. Återkristallisation av detta material (0,560 g, 1,56 mmol) ur 45 ml absolut etanol gav ett analytiskt prov (0,557 g, 0,99 mmol, 55%), smp. 225,5-224,5oC.
Analys: Beräknad för C2lHl305N: C 70,19, H 5,65, N 5,90 Erhållen analys: C 69,97, H 5,89, N 5,76. 4-metyl-8-aminometylpsoralen _ En blandning av 8-ftalimidometyl-4-metylpsoralen (5,9O g, 16,4 mmol), isättika (20,5 ml, 559 mmol) och 85% hydrazinhydrat (7,5O ml, 151 mmol) i 708 ml 95% etanol bringades till kokning, varpå alla reagens gick i lösning, och âterflödeskokades i 12 timmar. TLC-monitering av denna reaktion i liten skala angav att LW lO 15 20 25 448 257 en fyra timmars återflödeskokningsperiod är tillräcklig. Lös- ningen koncentrerades i en rotationsindunstare till ett visköst gummi och lF H01 (500 ml) tillsattes åtföljt av tillräckligt NaHC05 (s) för att bilda en lösning av ca pH = 8. Blandningen extraherades med tre 500 ml portioner 0HCl3, vilka kombinerades, torkades över vattenfritt Na2S04 och koncentrerades till bildning av en råprodukt (3,2l5 g, 14,05 mmol, 85%), Smp. 151-15400. Detta material (5,l27 g, l3,6Ä mmol) återkristalliserades ur en lösnings- medelsblandning av bensen:ligroin (EK-P 1628), 80 ml:4O ml, till bildning av rent 4-metyl-8-aminometylpsoralen (l,6l g, 7,02 mmol, 44%). smp. 154-156°c.
Analys: Beräknad för clšnllošn: c 68,11, H 4,84, N 6,11 Erhåiien analys; c 68,25, H 5,07, N 5,87. 4-etyl-8-aminometylpsoralen På samma sätt som angivits ovan men utgående från 4-etyl- 8-metylpsoralen i steg 4 eller 7-allyloxi-4-etyl-8-metylkumarin i steg 2 erhölls rubr. förening. 4-propyl-8-aminometylpsoralen Pâ samma sätt som angivits ovan men utgående från 4-propyl- 8-metylpsoralen i steg 4 eller från 7-allyloxi-4-propyl-8-metyl- kumarin i steg 2 erhölls rubr. förening. 4-metyl~8-amincetylpsoralen På samma sätt som angivits ovan men utgående från 4-metyl- 8-etylpsoralen i steg 4 eller från 7-allyloxi-4-metyl-8-etyl- kumarin i steg 2 erhölls rubr. förening.
Pâ samma sätt som angivits tidigare kan med andra varia- tioner i valet av utgångsmaterial ytterligare andra 4-lägre alkyl- 8-amino-lägre alkylpsoralener framställas inom ramen för upp- finningen, vari en eller båda lägre alkylgrupper varieras. Det häri använda uttrycket "lägre alkyl" innefattar sådana raka eller grenade radikaler eller grupper som har l-8 kolatomer, före- trädesvis l-4 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl och liknande.
Farmakologi Den biofotosensibiliserande aktiviteten av föreningarna enligt uppfinningen bestämdes genom visuell gradering av den ery- temala reaktionen enligt en modifikation av proceduren av Pathak och Fitzpatrick, J.Invest.Dermatol. 32, 509-518 (1959), rubr.
"Bioassay of Natural and Synthetíc Furocoumarins (Psoralens)". 10 15 FU Û ÉO 55 448 237 (Psoralenerna är naturligtvis "lineära" isomerer av furokumarin- familjen). Enligt denna bioassay av fotosensibiliserande akti- vitet uppmätes visuellt erytembildningen pâ huden av albinomar- svin och reaktionen registreras enligt en skala O, 4, l, 2, 5 och 4. Modifikationen innebar variation av tiden mellan ad- ministration av testföreningen och exponering för ultraviolett ljus, så att därigenom möjliggjordes uppmätning av tiderna för insättning och avklingning av inducerad fotosensihiliserande effekt.
Protokoll Lokalt Varje förening testas lokalt i en koncentration av l% i etanolisk lösning. Testställen om l cmg hud mottar vardera en tiondels ml av en speciellt utvald testlösning 30 min. före expo- nering för tre joule ultraviolett ”A”-strålning. Tre arter om 15 i varje grupp av marsvin testas med varje produkt, varvid erhålles en medeleffekt betecknad "reaktionsintensitet", som bestämmes genom observation och gradering 24 timmar och 48 timmar efter administration.
Qïëlä Varje förening testas oralt genom administrering av en dos om 40 mg /kg kroppsvikt till grupper om 15 marsvin. varje djur förpackas i en gelatinkapsel och placeras långt in i Sväljning underlättas genom tillförsel med spruta Dosen för djurets svalg. av 5 ml vatten. Djuren tillàtes ej äta eller dricka 6 timmar före och efter administration av varje produkt. Exponeringen för ultraviolett "A"-strålning utföres vid en dos om 4 joule/omg vid olika tider efter administration, ex.vis 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240 min. efter administration. Avläsningar och utvärderingar utföres 48 timmar efter intaget. ell produkt är exceptionellt aktiv i försöket kan per os-dosen naturligtvis halveras eller på annat sätt reduceras.
Gradering Reaktionerna graderas på följande sätt: När en speci- O ingen effekt; 1 lätt erytem; l+ erytem; 2+ erytem och lätt ödem; E+ erytem och intensivt ödem; Resultat Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar erytematisk lokal aktivitet som konstaterats efter både 24 och 48 timmar.
De uppvisar oral aktivitet såsom konstaterats efter 48 timmar, och 4+ vesikulär reaktion. 10 15 20 448 257 vilket är enastående, med hög maximal tidig insättning och snabb avklingning i fotosensibiliserande effekt. Föreningen 4-metyl- 8-aminometylpsoralen är speciellt föredragen avklingande till ingen effekt efter 180 min. och med tidig insättning efter endast lO min., uppnående vesikulär reaktionshöjd efter endast 45 min. och avklingande till graderingen l+ efter 120 min. Den är över- lägsen i upprätthållande av fotosensibiliserande maximum och med avseende på snabbheten i avklingning från maximum jämfört med 4'-aminometyl-4,5',8-trimetylpsoralen, och är i alla avseenden överlägsen kontrollmetoxsalenet (8-metoxipsoralen) som därjämte ej uppvisar snabb avklingning uppvisande E+-värde efter 240 min.
I motsats härtill uppvisar 8~aminometylpsoralenet (framställt på samma sätt som 8-metylpsoralen) i huvudsak ingen fotosensibili- serande reaktion oralt, ehuru den uppvisar lokalt l+-effekt efter 24 bch»48 timmar. Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar ingen oral toxicitet, och inga djur dog vid någon av testade dos- nivåer. I motsats härtill uppvisar föreningen 4'-aminometyl- 4,5',8-trimetylpsoralen en höggradig oral toxicitet, varvid ett stort antal av djuren som mottog,4O mg/kg därav dog under obser- vationstiden, vilket betyder att LD50 för denna speciella förening uppenbarligen är mycket mindre vid denna dosnivå. vßl
Claims (10)
1. 4-lägre alkyl-8~primär amino-lägre alkylpsoralen.
2. Förening enligt krav l, som är 4-lägre alkyl-8-amino- metylpsoralen.
3. Förening enligt krav 1, som är 4-metyl-8-aminometyl- psoralen.
4. Förfarande för framställning av 4-lägre alkyl-8-primär amino-lägre alkylpsoralen, k ä n n e t e c k n a t därav, att man underkastar ett 4-lägre alkyl-8-imido-lägre alkylpsoralen hydrazinolye till bildning av motsvarande 4-lägre alkyl-8-primär amino-lägre alkylpsoralen.
5. Förfarande enligt krav 4, vari produkten är 4-lägre alkyl-8-aminometylpsoralen och vari utgångsmaterialet är ett 4r lägre alkyl-8-imidometylpeoralen.
6. Förfarande enligt krav 4, vari produkten är 4-metyl- 8-aminometylpsoralen ooh vari utgångsmaterialet är 4-metyl-8- ftalimidometylpsoralen.
7. Farmaceutisk komposition lämplig för användning vid åstadkommande av dermal fotokemisk känslighet exempelvis fotokemoterapeutisk användning, innehållande såsom aktiv kom- ponent ett 4-lägre alkyl-8-primär amino-lägre alkylpsoralen och en farmaceutisk bärare för detta.
8. Komposition enligt krav 7, vari psoralenet är 4-lägre alkyl-8-aminometylpsoralen.
9. Komposition enligt krav 7, vari psoralenet är Ä-metyl-8-aminometylpsoralen.
10. Komposition enligt krav 7 för oral eller topisk administration.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/073,907 US4269851A (en) | 1979-09-10 | 1979-09-10 | 8-Aminoalkyl-4-alkylpsoralens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8006294L SE8006294L (sv) | 1981-03-11 |
| SE448237B true SE448237B (sv) | 1987-02-02 |
Family
ID=22116511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8006294A SE448237B (sv) | 1979-09-10 | 1980-09-09 | 8-aminoalkyl-4-alkylpsoralener, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition, vilken sasom aktiv komponent innehaller nemnda foreningar |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4269851A (sv) |
| JP (1) | JPS5645479A (sv) |
| AT (1) | AT373258B (sv) |
| AU (1) | AU532763B2 (sv) |
| BE (1) | BE885156A (sv) |
| CA (1) | CA1141766A (sv) |
| CH (1) | CH644864A5 (sv) |
| DE (1) | DE3033895A1 (sv) |
| FR (1) | FR2464957A1 (sv) |
| GB (1) | GB2058073B (sv) |
| IE (1) | IE50160B1 (sv) |
| IT (1) | IT1132695B (sv) |
| NL (1) | NL8005081A (sv) |
| SE (1) | SE448237B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328239A (en) * | 1979-09-10 | 1982-05-04 | Elder Pharmaceuticals, Inc. | 8-Aminoalkylpsoralens |
| US4370344A (en) * | 1979-09-10 | 1983-01-25 | Elder Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Aminoalkyl-4'-alkylpsoralens |
| US5116864A (en) * | 1991-04-09 | 1992-05-26 | Indiana University Foundation | Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels |
| US5871900A (en) * | 1993-06-28 | 1999-02-16 | Cerus Corporation | Method of inactivating pathogens in biological fluids using photoactivated 5-primaryamino psoralens |
| US6004741A (en) * | 1993-06-28 | 1999-12-21 | Cerus Corporation | Method for the photoactivation of 4' and 5' primary aminoalkyl psoralens in platelet preparations |
| US6420570B1 (en) | 1993-06-28 | 2002-07-16 | Cerus Corporation | Psoralen compounds |
| US5593823A (en) * | 1993-06-28 | 1997-01-14 | Cerus Corporation | Method for inactivating pathogens in blood using photoactivation of 4'-primary amino-substituted psoralens |
| US5399719A (en) * | 1993-06-28 | 1995-03-21 | Steritech, Inc. | Compounds for the photodecontamination of pathogens in blood |
| US6004742A (en) * | 1993-06-28 | 1999-12-21 | Cerus Corporation | Method for inactivation of pathogens in platelets using 4' and 5' primary amino-substituted psoralens |
| US5712085A (en) * | 1993-06-28 | 1998-01-27 | Cerus Corporation | 5'-(4-amino-2-oxa)butye-4,4', 8-trinethylpsoralen in synthetic medium |
| US5691132A (en) | 1994-11-14 | 1997-11-25 | Cerus Corporation | Method for inactivating pathogens in red cell compositions using quinacrine mustard |
| US6177441B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-01-23 | Cerus Corporation | Treating red blood cell solutions with anti-viral agents |
| EP1032265B1 (en) | 1997-11-20 | 2003-10-29 | Cerus Corporation | New psoralens for pathogen inactivation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH614957A5 (sv) * | 1976-05-28 | 1979-12-28 | Fotobio Holding Ag | |
| US4124598A (en) * | 1976-10-20 | 1978-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Psoralens |
| US4169204A (en) * | 1976-10-20 | 1979-09-25 | Regents Of The University Of California | Psoralens |
-
1979
- 1979-09-10 US US06/073,907 patent/US4269851A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-09 IE IE1891/80A patent/IE50160B1/en unknown
- 1980-09-08 IT IT24520/80A patent/IT1132695B/it active
- 1980-09-09 GB GB8029145A patent/GB2058073B/en not_active Expired
- 1980-09-09 AT AT0453780A patent/AT373258B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-09 SE SE8006294A patent/SE448237B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-09 BE BE0/202046A patent/BE885156A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-09 FR FR8019451A patent/FR2464957A1/fr active Granted
- 1980-09-09 AU AU62170/80A patent/AU532763B2/en not_active Ceased
- 1980-09-09 CA CA000359872A patent/CA1141766A/en not_active Expired
- 1980-09-09 DE DE19803033895 patent/DE3033895A1/de active Granted
- 1980-09-09 NL NL8005081A patent/NL8005081A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-10 JP JP12474380A patent/JPS5645479A/ja active Pending
- 1980-09-10 CH CH680880A patent/CH644864A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8005081A (nl) | 1981-03-12 |
| GB2058073B (en) | 1983-06-08 |
| DE3033895C2 (sv) | 1989-04-20 |
| GB2058073A (en) | 1981-04-08 |
| IT8024520A0 (it) | 1980-09-08 |
| AU532763B2 (en) | 1983-10-13 |
| AU6217080A (en) | 1981-03-19 |
| DE3033895A1 (de) | 1981-04-02 |
| BE885156A (fr) | 1980-12-31 |
| ATA453780A (de) | 1983-05-15 |
| CA1141766A (en) | 1983-02-22 |
| US4269851A (en) | 1981-05-26 |
| SE8006294L (sv) | 1981-03-11 |
| FR2464957A1 (fr) | 1981-03-20 |
| IE801891L (en) | 1981-03-10 |
| JPS5645479A (en) | 1981-04-25 |
| IT1132695B (it) | 1986-07-02 |
| IE50160B1 (en) | 1986-02-19 |
| FR2464957B1 (sv) | 1982-12-03 |
| CH644864A5 (de) | 1984-08-31 |
| AT373258B (de) | 1984-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4296039A (en) | Selected process for producing monohalogenated derivatives of 7-hydroxy-coumarin | |
| SE448237B (sv) | 8-aminoalkyl-4-alkylpsoralener, forfarande for deras framstellning samt farmaceutisk komposition, vilken sasom aktiv komponent innehaller nemnda foreningar | |
| US4294822A (en) | 5-Aminoalkyl-4,4,8-trialkylpsoralens | |
| Lin et al. | Potential bioreductive alkylating agents. 5. Antineoplastic activity of quinoline-5, 8-diones, naphthazarins, and naphthoquinones | |
| IE51692B1 (en) | Furocoumarin compositions | |
| US4298614A (en) | 5'-Aminoalkyl-4',4-dialkylpsoralens | |
| US4269852A (en) | 4'-Substituted-4,5',8-trialkylpsoralens | |
| RU2282627C2 (ru) | Кумариновые производные с подавляющей комт активностью | |
| NO151500B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazoloksamsyre-derivater | |
| US4328239A (en) | 8-Aminoalkylpsoralens | |
| Gillespie et al. | Benzimidazoles and benzotraizoles as growth antagonists | |
| Osman | Benzdioxazoles | |
| US4279922A (en) | Photosensitizing benzofuranacrylics | |
| O'BRIEN et al. | Amino derivatives of Kojic acid | |
| JPH10203977A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP2546687B2 (ja) | リン酸ジエステルまたはその塩からなる抗酸化剤 | |
| Buu-Hoï | 431. The chemistry of carcinogenic nitrogen compounds. Part V. Angular hydroxybenzacridines and hydroxydibenzacridines | |
| Buu-Hoï et al. | A synthesis of methyl homologues of naphthols and dihydroxynaphthalenes | |
| US3798240A (en) | 3-(hydroxymethyl)chromones | |
| US3547949A (en) | Benzothiopyrone compounds | |
| Cohen et al. | Synthesis of 2‐amino‐5, 6‐dihydro‐4H‐1, 3‐thiazines and related compounds by acid catalyzed cyclization of allylic isothiuronium salts | |
| WO1998022468A1 (en) | Psoralen sensitizers for viral inactivation | |
| Deželić et al. | Syntheses of some 4-hydroxycoumarins and their condensation products with aldehydes and carboxylic acids. the anticoagulant activity of some 4-hydroxycoumarin derivatives | |
| JPH0129794B2 (sv) | ||
| US4994469A (en) | Diaclyl-substituted methylene-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinolines and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8006294-6 Effective date: 19900703 Format of ref document f/p: F |