TW202241488A - 治療癌症之方法 - Google Patents

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克里斯汀 赫羅夫
賽拉加 巴圖拉
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尼古拉斯 科恩
普尼特 烏帕迪亞亞
傑瑪 伊麗莎白 馬德
凱文 麥克唐奈
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Abstract

本發明係關於一種治療患者之癌症的方法。

Description

治療癌症之方法
本發明係關於包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯(heterotandem)雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽與以及免疫腫瘤學藥劑用於治療癌症的用途。本發明亦提供醫藥學上可接受之組合物，其包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽，該雜串聯雙環肽複合物包含一或多種CD137結合肽配位體。
環肽能夠以高親和力及目標特異性結合於蛋白質目標且因此為用於研發治療劑之引人注目的分子類別。實際上，若干環肽已成功用於臨床中，該等環肽如例如抗細菌肽萬古黴素(vancomycin)、免疫抑制劑藥物環孢靈(cyclosporine)或抗癌藥奧曲肽(octreotide) (Driggers等人(2008), Nat Rev Drug Discov 7 (7), 608-24)。良好結合特性係由形成於肽與目標之間的相對較大的相互作用表面以及環狀結構之構形異構可撓性降低產生。通常，巨環化合物結合於數百平方埃之表面，如例如環肽CXCR4拮抗劑CVX15 (400 Å 2；Wu等人(2007), Science 330, 1066-71)、具有結合於整合素αVb3之Arg-Gly-Asp模體的環肽(355 Å 2) (Xiong等人(2002), Science 296 (5565), 151-5)或結合於尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子之環肽抑制劑upain-1 (603 Å 2；Zhao等人(2007), J Struct Biol 160 (1), 1-10)。
歸因於其環狀組態，肽巨環比線性肽更不可撓，從而在結合於目標時引起較小的熵損失且產生較高的結合親和力。降低的可撓性亦使得鎖定目標特異性構形，從而與線性肽相比增加結合特異性。此效應已藉由基質金屬蛋白酶8 (MMP-8)之強效及選擇性抑制劑來例證，該基質金屬蛋白酶8 (MMP-8)在其環打開時失去其對其他MMP之選擇性(Cherney等人(1998), J Med Chem 41 (11), 1749-51)。經由巨環化實現之有利結合特性在具有超過一個肽環之多環肽中，如例如在萬古黴素、乳酸鏈球菌素(nisin)及放線菌素(actinomycin)中甚至更加明顯。
不同研究小組先前已將具有半胱胺酸殘基之多肽系留至合成分子結構(Kemp及McNamara (1985), J. Org. Chem; Timmerman et al. (2005), ChemBioChem)。Meloen及同事已使用參(溴甲基)苯及相關分子以供將多個肽環快速且定量環化於用於蛋白質表面之結構擬態的合成骨架上(Timmerman等人(2005), ChemBioChem)。用於產生候選藥物化合物之方法揭示於WO 2004/077062及WO 2006/078161中，其中該等化合物藉由使含有半胱胺酸之多肽連接至如例如參(溴甲基)苯之分子骨架來產生。
已研發出基於噬菌體顯示之組合方法以為所關注目標產生且篩選大型雙環肽庫(Heinis等人(2009), Nat Chem Biol 5 (7), 502-7及WO 2009/098450)。簡言之，含有三個半胱胺酸殘基及六個隨機胺基酸之兩個區(Cys-(Xaa) 6-Cys-(Xaa) 6-Cys)的組合線性肽庫顯示於噬菌體上且藉使半胱胺酸側鏈共價連接至小分子(參-(溴甲基)苯)而經環化。
現已發現，包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽引起腫瘤浸潤性免疫細胞及免疫反應之顯著增加。參見例如，實例1中之轉錄分析展示在BCY12491及BT7480中之每一者的治療後若干T細胞趨化性趨化介素/細胞介素之免疫細胞評分及mRNA的顯著增加。因此，在一個態樣中，本發明提供一種用於增加癌症患者中之免疫反應的方法，其包含向該患者投與治療有效量的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦已發現，與單一藥劑治療中之每一者相比，包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽與免疫腫瘤學藥劑的組合顯著改善抗腫瘤活性。參見例如，與用各單一藥劑進行治療相比，實例2中之BCY12491與PD-1拮抗劑帕博利珠單抗(Pembrolizumab)之組合療法產生更顯著的抗腫瘤活性。因此，在一個態樣中，本發明提供一種用於治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。
1. 本發明之某些實施例之描述 ：
已發現，與單一藥劑治療中之每一者相比，包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽引起腫瘤浸潤性免疫細胞及免疫反應之顯著增加，且包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽與免疫腫瘤學藥劑的組合顯著改善抗腫瘤活性。參見例如用實例1中之BCY12491及BT7480中之每一者進行治療的資料，以及實例2中用僅BCY12491、僅PD-1拮抗劑帕博利珠單抗及BCY12491與帕博利珠單抗之組合進行治療的資料。因此，在一個態樣中，本文中提供一種包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽用於增加癌症患者中之免疫反應的方法或用途。在另一態樣中，本文中提供一種包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽與免疫腫瘤學藥劑之組合用於治療患者之癌症的方法或用途。
在一些實施例中，本發明提供一種用於增加癌症患者中之免疫反應的方法，其包含向患者投與治療有效量的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於增加癌症患者中之免疫反應之藥物的用途。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療患者之癌症之藥物的用途，其中該藥物係與免疫腫瘤學藥劑組合使用。
在一些實施例中，癌症係選自如本文中所描述之彼等癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症係與MT1-MMP相關。在一些實施例中，癌症係與結合蛋白-4相關。在一些實施例中，癌症係與EphA2相關。在一些實施例中，癌症係與PD-L1相關。在一些實施例中，癌症係與PSMA相關。
在一些實施例中，如本文中所描述，包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物選自包含一種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物。在一些實施例中，如本文中所描述，包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物選自包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BCY11863 (亦稱為BT7480)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BCY13272 (亦稱為BT7455)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BCY12491或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BCY11864或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自如本文中所描述之免疫腫瘤學藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為帕博利珠單抗。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為納武單抗(nivolumab)。
在一些實施例中，本發明提供一種用於增加癌症患者中之免疫反應的方法，其包含向患者投與治療有效量的BT7480或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種BT7480或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於增加癌症患者中之免疫反應之藥物的用途。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量的BT7480或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種BT7480或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療患者中之癌症之藥物的用途，其中該藥物係與免疫腫瘤學藥劑組合使用。
在一些實施例中，本發明提供一種用於增加癌症患者中之免疫反應的方法，其包含向患者投與治療有效量的BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種BT7455或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於增加癌症患者中之免疫反應之藥物的用途。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量的BT7455或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種BT7455或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療患者之癌症之藥物的用途，其中該藥物係與免疫腫瘤學藥劑組合使用。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以約0.001-100 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自本文中所描述之彼等雜串聯雙環肽複合物，例如BT7480或BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以約0.001-0.01 mg/kg、約0.01-0.1 mg/kg、約0.1-1 mg/kg、約1-10 mg/kg、約10-25 mg/kg、約25-50 mg/kg或約50-100 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以約0.1-75 mg/kg、約1-50 mg/kg、約5-25 mg/kg或約7.5-20 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以約0.001 mg/kg、約0.005 mg/kg、約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.25 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約3 mg/kg、約5 mg/kg、約7.5 mg/kg、約10 mg/kg、約12.5 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約40 mg/kg或約50 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以一週1次、2次、3次或4次之頻率投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自本文中所描述之彼等雜串聯雙環肽複合物，例如BT7480或BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係每天一次投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係每2天一次投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係每3天一次投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係每4天一次投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係每5天一次投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以一週一次之頻率投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以每1.5週一次之頻率投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以每2週一次之頻率投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以每2.5週一次之頻率投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以每3週一次之頻率投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以每4週一次之頻率投與。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係以一月一次之頻率投與。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係投與持續約1-4週之治療時段。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自本文中所描述之彼等雜串聯雙環肽複合物，例如BT7480或BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係投與持續約5-8週之治療時段。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係投與持續約9-12週之治療時段。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係投與持續約13-20週之治療時段。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係投與持續約21-28週之治療時段。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係投與持續約4、8、12、16、20、24或28週之治療時段。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係投與持續約30週或更長之治療時段。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係藉由靜脈內彈丸注射投與至患者。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自本文中所描述之彼等雜串聯雙環肽複合物，例如BT7480或BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係藉由靜脈內輸注投與至患者。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約5-10分鐘輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約10-20分鐘輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約20-40分鐘輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約45或50或55分鐘輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約1小時輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約1-1.5小時輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約1.5-2小時輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為約2-3小時輸注。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物之靜脈內輸注為超過3小時輸注。
免疫腫瘤學藥劑係以根據FDA建議或批准之給藥方案投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以約1-20 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以約1-5 mg/kg、約6-10 mg/kg、約11-15 mg/kg或約16-20 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以約1-10 mg/kg、約5-15 mg/kg或約10-20 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以約2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以約11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以一週1次、2次、3次或4次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係每天一次投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係每2天一次投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係每3天一次投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係每4天一次投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係每5天一次投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以一週一次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以每1.5週一次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以每2週一次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以每2.5週一次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以每3週一次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以每4週一次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係以一月一次之頻率投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係投與持續約1-4週之治療時段。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係投與持續約9-12週、約13-20週、約21-28週或約29-36週之治療時段。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係投與持續約36週或更長之治療時段。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係藉由靜脈內注射投與至患者。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係藉由靜脈內輸注投與至患者。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑之靜脈內輸注為約5-10分鐘輸注。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑之靜脈內輸注為約10-20分鐘或約20-40分鐘輸注。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑之靜脈內輸注為約30、40、45、50、55或60分鐘輸注。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑之靜脈內輸注為約1-1.5小時、約1.5-2小時或約2-3小時輸注。
在一些實施例中，包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥物係選自如本發明實例中所展示之雜串聯雙環肽複合物調配物。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自本文中所描述之彼等雜串聯雙環肽複合物，例如BT7480或BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥物進一步包含組胺酸。在一些實施例中，包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽及組胺酸的藥物係呈約pH 7。在一些實施例中，包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥物進一步包含蔗糖。在一些實施例中，包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥物進一步包含約10% w/v蔗糖。在一些實施例中，包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥物進一步包含水。在一些實施例中，本發明提供一種藥物，其包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽、組胺酸、蔗糖及水，其中該藥物係呈約pH 7。 例示性雜串聯雙環肽複合物
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    一或多種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個反應性基團，及分子骨架，該分子骨架與多肽之反應性基團一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    一或多種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個半胱胺酸殘基，及分子骨架，該分子骨架與多肽之半胱胺酸殘基一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    一種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個反應性基團，及分子骨架，該分子骨架與多肽之反應性基團一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    一種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個半胱胺酸殘基，及分子骨架，該分子骨架與多肽之半胱胺酸殘基一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    兩種或更多種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個反應性基團，及分子骨架，該分子骨架與多肽之反應性基團一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    兩種或更多種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個半胱胺酸殘基，及分子骨架，該分子骨架與多肽之半胱胺酸殘基一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    兩種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個反應性基團，及分子骨架，該分子骨架與多肽之反應性基團一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    兩種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個半胱胺酸殘基，及分子骨架，該分子骨架與多肽之半胱胺酸殘基一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    三種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個反應性基團，及分子骨架，該分子骨架與多肽之反應性基團一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    三種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個半胱胺酸殘基，及分子骨架，該分子骨架與多肽之半胱胺酸殘基一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於分子骨架上。 第一肽配位體
本文中對術語「癌細胞」之提及包括已知涉及癌症之任何細胞。癌細胞在負責調控細胞分裂之基因受損時形成。癌發生係由正常細胞之基因物質之突變及表突變引起，其干擾增殖與細胞死亡之間的正常平衡。此引起不受控的細胞分裂及彼等細胞藉由體內之自然選擇進化。不受控及通常快速的細胞增殖可引起良性或惡性腫瘤(癌症)。良性腫瘤並不擴散至身體之其他部分或侵入其他組織。惡性腫瘤可侵入其他器官，擴散至遠端位置(轉移)且變得危及生命。
在一些實施例中，癌細胞係選自HT1080、A549、SC-OV-3、PC3、HT1376、NCI-H292、LnCap、MC38、MC38 #13、4T1-D02、H322、HT29、T47D及RKO腫瘤細胞。
在一些實施例中，癌細胞上所存在之組分為結合蛋白-4。
結合蛋白-4為屬於包含4個成員之結合蛋白蛋白質家族的表面分子。結合蛋白為在各種生物過程中起重要作用之細胞黏附分子，該等生物過程諸如上皮細胞、內皮細胞、免疫細胞及神經元細胞在發育及成人壽命期間之極性、增殖、分化及遷移。其參與人類中之若干病理學過程。其為脊髓灰白質炎病毒、單純疱疹病毒及麻疹病毒之主要受體。編碼結合蛋白-1 (PVRL1)或結合蛋白-4 (PVRL4)之基因的突變引起與其他異常相關之外胚層發育不良症候群。結合蛋白-4在胎兒發育期間表現。在成人組織中，其表現比其他家族成員之表現更受限。結合蛋白-4分別在50%、49%及86%之乳房、卵巢及肺臟癌瘤中為腫瘤相關抗原，主要在不良預後之腫瘤上。未在對應正常組織中偵測到其表現。在乳房腫瘤中，結合蛋白-4主要表現於三陰性及ERBB2+癌瘤中。在患有此等癌症之患者的血清中，可溶性形式之結合蛋白-4的偵測係與不良預後相關。血清結合蛋白-4之含量在轉移性進展期間增加且在治療之後減少。此等結果表明結合蛋白-4可為用於治療癌症之可靠目標。因此，若干抗結合蛋白-4抗體在先前技術中已進行描述。特定言之，恩諾單抗維多汀(Enfortumab Vedotin) (ASG-22ME)為靶向結合蛋白-4之抗體-藥物共軛物(ADC)，且目前在臨床上經研究用於治療罹患實體腫瘤之患者。
在一些實施例中，第一肽配位體包含結合蛋白-4結合雙環肽配位體。
在一些實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體係選自揭示於WO 2019/243832中之彼等結合蛋白-4結合雙環肽配位體，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C iP[1Nal][dD]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 1；本文中稱為BCY8116)； C iP[1Nal][dD]C iiM[HArg]D[dW]STP[HyP][dW]C iii(SEQ ID NO: 2); C iP[1Nal][dK](Sar 10-(B-Ala))C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 3); C iPFGC iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 4；本文中稱為BCY11414)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 14)； [MerPro] iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 15；本文中稱為BCY12363)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]W[Cysam] iii(SEQ ID NO: 16)； [MerPro] iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]W[Cysam] iii(SEQ ID NO: 17；本文中稱為BCY12365)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]HWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 18)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]EWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 19)； C iP[1Nal][dE]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 20；本文中稱為BCY12368)； C iP[1Nal][dA]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 21；本文中稱為BCY12369)； C iP[1Nal][dE]C iiL[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 22；本文中稱為BCY12370)；及 C iP[1Nal][dE]C iiM[HArg]EWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 23；本文中稱為BCY12384)； 其中[MerPro] i、C i、C ii、C iii及[Cysam] iii表示選自半胱胺酸、MerPro及Cysam之第一(i)、第二(ii)及第三(iii)反應性基團，1Nal表示1-萘基丙胺酸，HArg表示高精胺酸，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，B-Ala表示β-丙胺酸，MerPro表示3-巰基丙酸，且Cysam表示半胱胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C iP[1Nal][dD]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 1；本文中稱為BCY8116)； C iP[1Nal][dK](Sar 10-(B-Ala))C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 3)；及 C iPFGC iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 4；本文中稱為BCY11414)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，1Nal表示1-萘基丙胺酸，HArg表示高精胺酸，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，B-Ala表示β-丙胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體視情況包含N端修飾且包含： SEQ ID NO: 1 (本文中稱為BCY8116)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 1) (本文中稱為BCY8846)； [PYA]-(SEQ ID NO: 1) (本文中稱為BCY11015)； [PYA]-[B-Ala]-(SEQ ID NO: 1) (本文中稱為BCY11016)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 2) (本文中稱為BCY11942)； Ac-(SEQ ID NO: 3) (本文中稱為BCY8831)； SEQ ID NO: 4 (本文中稱為BCY11414)； [PYA]-[B-Ala]-(SEQ ID NO: 14) (本文中稱為BCY11143)； 棕櫚酸-yGlu-yGlu-(SEQ ID NO: 14) (本文中稱為BCY12371)； Ac-(SEQ ID NO: 14) (本文中稱為BCY12024)； Ac-(SEQ ID NO: 16) (本文中稱為BCY12364)； Ac-(SEQ ID NO: 18) (本文中稱為BCY12366)；及 Ac-(SEQ ID NO: 19) (本文中稱為BCY12367)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體視情況包含N端修飾且包含： SEQ ID NO: 1 (本文中稱為BCY8116)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 1) (本文中稱為BCY8846)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 2) (本文中稱為BCY11942)； Ac-(SEQ ID NO: 3) (本文中稱為BCY8831)；及 SEQ ID NO: 4 (本文中稱為BCY11414)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體包含SEQ ID NO: 1 (本文中稱為BCY8116)。
在一些實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C iP[1Nal][dD]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 1；下文中稱為BCY8116)； C iP[1Nal][dD]C iiM[HArg]D[dW]STP[HyP][dW]C iii(SEQ ID NO: 2；下文中稱為BCY11415)；及 C iP[1Nal][dK](Sar 10-(B-Ala))C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 3)； C iPFGC iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 4；下文中稱為BCY11414)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，1Nal表示1-萘基丙胺酸，HArg表示高精胺酸，HyP表示羥基脯胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，B-Ala表示β-丙胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，結合蛋白-4結合雙環肽配位體視情況包含N端修飾且包含： SEQ ID NO:1 (下文中稱為BCY8116)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 1) (下文中稱為BCY8846)； SEQ ID NO:2 (下文中稱為BCY11415)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 2) (下文中稱為BCY11942)； Ac-(SEQ ID NO: 3) (下文中稱為BCY8831)；及 SEQ ID NO: 4 (下文中稱為BCY11414)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，癌細胞上所存在之組分為EphA2。
Eph受體酪胺酸激酶(Eph)屬於一大組受體酪胺酸激酶(RTK)，亦即使酪胺酸殘基上之蛋白質磷酸化的激酶。Eph及其膜結合肝配蛋白(ephrin)配位體(肝配蛋白)控制細胞定位及組織組構(Poliakov等人(2004) Dev Cell 7, 465-80)。功能及生物化學Eph反應在較高配位體低聚合狀態下發生(Stein等人(1998) Genes Dev 12, 667-678)。
在其他模式化功能當中，已展示各種Eph及肝配蛋白在血管發育中起作用。EphB4及肝配蛋白-B2之基因剔除導致缺乏將微血管床重塑為血管之能力(Poliakov等人, 見上文)及胚胎致命性。亦已在最新形成之成人微血管中觀測到一些Eph受體及肝配蛋白之持久表現(Brantley-Sieders等人(2004) Curr Pharm Des 10, 3431-42；Adams (2003) J Anat 202, 105-12)。
亦已觀測到一些肝配蛋白及其受體在成人中之失調再出現有助於腫瘤侵襲、轉移及新血管生成(Nakamoto等人(2002) Microsc Res Tech 59, 58-67；Brantley-Sieders等人, 見上文)。此外，已發現一些Eph家族成員在來自多種人類腫瘤之腫瘤細胞上過度表現(Brantley-Sieders等人, 見上文)；Marme (2002) Ann Hematol 81增刊2, S66；Booth等人(2002) Nat Med 8, 1360-1)。
EPH受體A2 (肝配蛋白A型受體2)為在人類中由 EPHA2基因編碼之蛋白質。
EphA2在人類之多種癌症中上調，通常與疾病進展、轉移及不良預後相關聯，例如乳房(Zelinski等人(2001) Cancer Res. 61, 2301-2306；Zhuang等人(2010) Cancer Res. 70, 299-308；Brantley-Sieders等人(2011) PLoS One 6, e24426)、肺臟(Brannan等人(2009) Cancer Prev Res (Phila) 2, 1039-1049；Kinch等人(2003) Clin Cancer Res. 9, 613-618；Guo等人(2013) J Thorac Oncol. 8, 301-308)、胃(Nakamura等人(2005) Cancer Sci. 96, 42-47；Yuan等人(2009) Dig Dis Sci 54, 2410-2417)、胰臟(Mudali等人(2006) Clin Exp Metastasis 23, 357-365)、前列腺(Walker-Daniels等人(1999) Prostate 41, 275-280)、肝臟(Yang等人(2009) Hepatol Res. 39, 1169-1177)及神經膠母細胞瘤(Wykosky等人(2005) Mol Cancer Res. 3, 541-551；Li等人(2010) Tumor Biol. 31, 477-488)。
仍未定義EphA2在癌症進展中之全部作用，儘管在包括腫瘤細胞生長、存活、侵襲及血管生成之癌症進展的眾多階段處存在相互作用之證據。EphA2表現之下調抑制腫瘤癌細胞傳播(Binda等人(2012) Cancer Cell 22, 765-780)，而EphA2阻斷抑制VEGF誘導之細胞遷移(Hess等人(2001)Cancer Res. 61, 3250 -3255)、萌發及血管生成(Cheng等人(2002) Mol Cancer Res. 1, 2-11；Lin等人(2007)Cancer 109, 332-40)及轉移性進展(Brantley-Sieders等人(2005) FASEB J. 19, 1884 -1886)。
已展示EphA2之抗體藥物結合物顯著減少大鼠及小鼠異種移植模型中之腫瘤生長(Jackson等人(2008) Cancer Research 68, 9367-9374)，且已在人類中嘗試類似方法，儘管因治療相關不良事件而必須中止治療(Annunziata等人(2013) Invest New drugs 31, 77-84)。
在一些實施例中，第一肽配位體包含EphA2結合雙環肽配位體。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體係選自揭示於WO 2019/122860、WO 2019/122861及WO 2019/122863中之彼等EphA2結合雙環肽配位體，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 24)； C iLWDPTPC iiANLHL[HArg]C iii(SEQ ID NO: 25)； C i[HyP]LVNPLC iiL[K(PYA)]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 26)； C i[HyP][K(PYA)]VNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 27)； C i[HyP]LVNPLC ii[K(PYA)]HP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 28)； C i[HyP]LVNPLC iiLKP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 29)； C i[HyP]KVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 30)； C i[HyP]LVNPLC iiKHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 31)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dE]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 32)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 33)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 34)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 35)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[dA]WTC iii(SEQ ID NO: 36)； C i[HyP]LVNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 37；本文中稱為BCY12860)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 38)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiLEP[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 39)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 40)； C i[HyP]LVNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 41)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[d1Nal]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 42)； C i[HyP]LVNPLC iiL[1Nal]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 43)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[d1Nal]WTC iii(SEQ ID NO: 44)； C i[HyP]LVNPLC iiL[1Nal]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 45；本文中稱為BCY13119)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiLEP[dA]WTC iii(SEQ ID NO: 46)； C i[HyP][hGlu]VNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 47)； C i[HyP]LVNPLC ii[hGlu]HP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 48)； C i[HyP]LVNPLC iiL[hGlu]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 49)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dNle]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 50)； C i[HyP]LVNPLC iiL[Nle]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 51)； [MerPro] i[HyP]LVNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 154)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg][Cysam] iii(SEQ ID NO: 155)； C i[HyP]LVNPLC iiL[His3Me]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 156)； C i[HyP]LVNPLC iiL[His1Me]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 157)； C i[HyP]LVNPLC iiL[4ThiAz]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 158)； C i[HyP]LVNPLC iiLFP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 159)； C i[HyP]LVNPLC iiL[Thi]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 160)； C i[HyP]LVNPLC iiL[3Thi]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 161)； C i[HyP]LVNPLC iiLNP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 162)； C i[HyP]LVNPLC iiLQP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 163)；及 C i[HyP]LVNPLC iiL[K(PYA-(棕櫚醯基-Glu-LysN 3))]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 164)； 其中[MerPro] i、C i、C ii、C iii及[Cysam] iii表示選自半胱胺酸、MerPro及Cysam之第一(i)、第二(ii)及第三(iii)反應性基團，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，HArg表示高精胺酸，PYA表示4-戊炔酸，3,3-DPA表示3,3-二苯基丙胺酸，Cba表示β-環丁基丙胺酸，1Nal表示1-萘基丙胺酸，hGlu表示高麩胺酸，Thi表示2-噻吩基-丙胺酸，4ThiAz表示β-(4-噻唑基)-丙胺酸，His1Me表示N1-甲基-L-組胺酸，His3Me表示N3-甲基-L-組胺酸，3Thi表示3-噻吩基丙胺酸，棕櫚醯基-Glu-LysN 3[PYA]表示：
Figure 02_image001
，[K(PYA-(棕櫚醯基-Glu-LysN 3))]表示
Figure 02_image003
，Nle表示正白胺酸，MerPro表示3-巰基丙酸，且Cysam表示半胱胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體包含以下之胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 24)； 其中C i、C ii及C iii表示第一(i)、第二(ii)及第三(iii)半胱胺酸基團，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體包含以下之胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLEP[d1Nal]WTC iii(SEQ ID NO: 44)； 其中C i、C ii及C iii表示第一(i)、第二(ii)及第三(iii)半胱胺酸基團，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，1Nal表示1-萘基丙胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體視情況包含N端及/或C端修飾且包含： A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY9594)； [B-Ala]-[Sar 10]-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY6099)； [PYA]-A-[HArg]-D-(SEQ NO: 24) (本文中稱為BCY11813)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24)-[K(PYA)] (本文中稱為BCY11814)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24)-K (本文中稱為BCY12734)； [NMeAla]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY13121)； [Ac]-(SEQ ID NO: 24)-L[dH]G[dK] (本文中稱為BCY13125)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-VGP-(SEQ ID NO: 25) (本文中稱為BCY8941)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 26) (本文中稱為BCY11815)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 27) (本文中稱為BCY11816)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 28) (本文中稱為BCY11817)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 29) (本文中稱為BCY12735)； (棕櫚醯基-Glu-LysN 3)[PYA]A[HArg]D-(SEQ ID NO: 29) (下文中稱為BCY14327)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 30) (本文中稱為BCY12736)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 31) (本文中稱為BCY12737)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 32) (本文中稱為BCY12738)； A-[HArg]-E-(SEQ ID NO: 32) (本文中稱為BCY12739)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 33) (本文中稱為BCY12854)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 34) (本文中稱為BCY12855)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY12856)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 35)-[dA] (本文中稱為BCY12857)； (SEQ ID NO: 35)-[dA] (本文中稱為BCY12861)； [NMeAla]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13122)； [dA]-ED-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13126)； [dA]-[dA]-D-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13127)； AD-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13128)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 36) (本文中稱為BCY12858)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 37) (本文中稱為BCY12859)； Ac-(SEQ ID NO: 37)-[dK] (本文中稱為BCY13120)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 38) (本文中稱為BCY12862)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 39) (本文中稱為BCY12863)； [dA]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 39)-[dA] (本文中稱為BCY12864)； (SEQ ID NO: 40)-[dA] (本文中稱為BCY12865)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 41) (本文中稱為BCY12866)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 42) (本文中稱為BCY13116)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 43) (本文中稱為BCY13117)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 44) (本文中稱為BCY13118)； [dA]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 46)-[dA] (本文中稱為BCY13123)； [d1Nal]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 46)-[dA] (本文中稱為BCY13124)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 47) (本文中稱為BCY13130)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 48) (本文中稱為BCY13131)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 49) (本文中稱為BCY13132)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 50) (本文中稱為BCY13134)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 51) (本文中稱為BCY13135)； (SEQ ID NO: 154)-[dK] (本文中稱為BCY13129)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 155) (本文中稱為BCY13133)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 156) (本文中稱為BCY13917)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 157) (本文中稱為BCY13918)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 158) (本文中稱為BCY13919)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 159) (本文中稱為BCY13920)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 160) (本文中稱為BCY13922)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 161) (本文中稱為BCY13923)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 162) (本文中稱為BCY14047)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 163) (本文中稱為BCY14048)；及 A[HArg]D-(SEQ ID NO: 164) (本文中稱為BCY14313)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，HArg表示高精胺酸，NMeAla表示N-甲基-丙胺酸，1Nal表示1-萘基丙胺酸，棕櫚醯基-Glu-LysN 3[PYA]表示：
Figure 02_image005
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體視情況包含N端及/或C端修飾且包含： A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY9594)； 其中HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體視情況包含N端及/或C端修飾且包含： A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 44) (本文中稱為BCY13118)； 其中HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體包含胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 24)；及 C iLWDPTPC iiANLHL[HArg]C iii(SEQ ID NO: 25)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，HyP表示羥基脯胺酸，dD表示呈D組態之天冬胺酸，且HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體包含胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 24)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，HyP表示羥基脯胺酸，dD表示呈D組態之天冬胺酸，且HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體包含N端修飾且包含： A-HArg-D-(SEQ ID NO: 24) (下文中稱為BCY9594)； [B-Ala]-[Sar 10]-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (下文中稱為BCY6099)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (下文中稱為BCY6169)；及 [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-VGP-(SEQ ID NO: 25) (下文中稱為BCY8941)； 其中HArg表示高精胺酸，PYA表示4-戊炔酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，B-Ala表示β-丙胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EphA2結合雙環肽配位體包含N端修飾且包含： A-HArg-D-(SEQ ID NO: 24) (下文中稱為BCY9594)。 其中HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，癌細胞上所存在之組分為PD-L1。
計劃性細胞死亡1配位體1 (PD-L1)為由小鼠染色體19及人類染色體9上之CD274基因編碼的290個胺基酸I型跨膜蛋白。PD-L1表現涉及免疫反應逃逸，該等免疫反應涉及慢性感染，例如慢性病毒感染(包括例如HIV、HBV、HCV及HTLV等)、慢性細菌感染(包括例如幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)等)及慢性寄生蟲感染(包括例如曼森氏裂體吸蟲(Schistosoma mansoni))。已在大量組織及細胞類型中偵測到PD-L1表現，該等組織及細胞類型包括T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及非造血細胞，包括內皮細胞、肝細胞、肌細胞及胎盤。
PD-L1表現亦涉及抗腫瘤免疫活性之抑制。腫瘤表現可由宿主T細胞識別之抗原，但腫瘤之免疫清除係罕見的。此失敗之部分係歸因於腫瘤微環境之免疫抑制。許多腫瘤上之PD-L1表現為此抑制環境之組分且與其他免疫抑制訊號協同作用。PD-L1表現已原位展示於廣泛多種實體腫瘤上，包括乳房、肺臟、結腸、卵巢、黑素瘤、膀胱、肝臟、唾液腺、胃、神經膠質瘤、甲狀腺、胸腺上皮、頭部及頸部(Brown JA等人2003 Immunol. 170:1257-66；Dong H等人2002 Nat. Med. 8:793-800；Hamanishi J等人2007 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-65；Strome SE等人2003 Cancer Res. 63:6501-5；Inman BA等人2007 Cancer 109:1499-505；Konishi J等人2004 Clin. Cancer Res. 10:5094-100；Nakanishi J等人2007 Cancer Immunol. Immunother. 56:1173-82；Nomi T等人2007 Clin. Cancer Res. 13:2151-57；Thompson RH等人2004 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 17174-79；Wu C等人2006 Acta Histochem. 108:19-24)。另外，PD-L1受體計劃性細胞死亡蛋白1 (亦稱為PD-1及CD279)之表現在腫瘤浸潤性淋巴球上上調，且此亦有助於腫瘤免疫抑制(Blank C等人2003 Immunol. 171:4574-81)。最重要地，腫瘤上之PD-L1表現與疾病結果有關的研究展示，PD-L1表現很大程度上與腎癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、胃癌及胰臟癌中之不利預後相關(Hamanishi J等人2007 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-65；Inman BA等人2007 Cancer 109:1499-505；Konishi J等人2004 Clin. Cancer Res. 10:5094-100；Nakanishi J等人2007 Cancer Immunol. Immunother. 56:1173-82；Nomi T等人2007 Clin. Cancer Res. 13:2151-57；Thompson RH等人2004 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:17174-79；Wu C等人2006 Acta Histochem. 108:19-24)。另外，此等研究表明，腫瘤上之較高PD-L1表現量可促進腫瘤階段之進展且侵入更深組織結構中。
PD-1路徑亦可在血液學惡性病中起作用。PD-L1表現於多發性骨髓瘤細胞上但不表現於正常漿細胞上(Liu J等人2007 Blood 110:296-304)。PD-L1表現於一些初級T細胞淋巴瘤上，尤其表現於退行性大細胞T淋巴瘤上(Brown JA等人, 2003 Immunol. 170:1257-66)。PD-1高度表現於血管免疫母細胞淋巴瘤之T細胞上，且PD-L1表現於相關濾泡性樹突狀細胞網路上(Dorfman DM等人2006 Am. J. Surg. Pathol. 30:802-10)。在結節性淋巴球主導之霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)中，與淋巴球性或組織細胞性(L&H)細胞相關之T細胞表現PD-1。使用由PD-1接合誘導之基因之讀數的微陣列分析表明，腫瘤相關T細胞對霍奇金淋巴瘤中之原位PD-1訊號作出反應(Chemnitz JM等人2007 Blood 110:3226-33)。PD-1及PD-L1表現於HTLV-1介導之成人T細胞白血病及淋巴瘤中之CD4 T細胞上(Shimauchi T等人2007 Int. J. Cancer 121: 2585-90)。此等腫瘤細胞對TCR訊號具有低反應性。
動物模型中之研究顯示，腫瘤上之PD-L1抑制T細胞活化及腫瘤細胞之溶解，且在一些情況下引起增加的腫瘤特異性T細胞死亡(Dong H等人2002 Nat. Med. 8:793-800；Hirano F等人2005 Cancer Res. 65:1089-96)。腫瘤相關APC亦可利用PD-1:PD-L1路徑來控制抗腫瘤T細胞反應。腫瘤相關骨髓DC群體上之PD-L1表現係藉由腫瘤環境因素上調(Curiel TJ等人2003 Nat. Med. 9:562-67)。B16黑素瘤之腫瘤引流淋巴結中的漿細胞樣樹突狀細胞(DC)表現IDO，此很大程度上活化調控性T細胞之抑制活性。經IDO處理之調控性T細胞之抑制活性需要細胞與表現IDO之DC接觸(Sharma MD等人2007 Clin. Invest. 117:2570-82)。
在一些實施例中，第一肽配位體包含PD-L1結合雙環肽配位體。
在一些實施例中，PD-L1結合雙環肽配位體係選自揭示於WO 2020/128526及WO 2020/128527中之彼等PD-L1結合雙環肽配位體，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，PD-L1結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C iSAGWLTMC iiQKLHLC iii(SEQ ID NO: 52)； C iSAGWLTMC iiQ[K(PYA)]LHLC iii(SEQ ID NO: 53)； C iSKGWLTMC iiQ[K(Ac)]LHLC iii(SEQ ID NO: 54)； C iSAGWLTKC iiQ[K(Ac)]LHLC iii(SEQ ID NO: 55)； C iSAGWLTMC iiK[K(Ac)]LHLC iii(SEQ ID NO: 56)； C iSAGWLTMC iiQ[K(Ac)]LKLC iii(SEQ ID NO: 57)； C iSAGWLTMC iiQ[HArg]LHLC iii(SEQ ID NO: 58)；及 C iSAGWLTMC ii[HArg]QLNLC iii(SEQ ID NO: 59)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，PYA表示4-戊炔酸，且HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-L1結合雙環肽配位體視情況包含N端及/或C端修飾且包含： [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-SDK-(SEQ ID NO: 52) (本文中稱為BCY10043)； Ac-D-[HArg]-(SEQ ID NO: 52)-PSH (本文中稱為BCY11865)； Ac-SDK-(SEQ ID NO: 53) (本文中稱為BCY11013)； Ac-SDK-(SEQ ID NO: 53)-PSH (本文中稱為BCY10861)； Ac-D-[HArg]-(SEQ ID NO: 54)-PSH (本文中稱為BCY11866)； Ac-D-[HArg]-(SEQ ID NO: 55)-PSH (本文中稱為BCY11867)； Ac-D-[HArg]-(SEQ ID NO: 56)-PSH (本文中稱為BCY11868)； Ac-D-[HArg]-(SEQ ID NO: 57)-PSH (本文中稱為BCY11869)； Ac-SD-[HArg]-(SEQ ID NO: 58)-PSHK (本文中稱為BCY12479)；及 Ac-SD-[HArg]-(SEQ ID NO: 59)-PSHK (本文中稱為BCY12477)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，且HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-L1結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C i[HArg]DWC iiHWTFSHGHPC iii(SEQ ID NO: 82)； C iSAGWLTMC iiQKLHLC iii(SEQ ID NO: 52)；及 C iSAGWLTMC iiQ[K(PYA)]LHLC iii(SEQ ID NO: 53)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，HArg表示高精胺酸，且PYA表示4-戊炔酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，PD-L1結合雙環肽配位體包含N端及/或C端修飾且包含： [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 82) (下文中稱為BCY8938)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-SDK-(SEQ ID NO: 52) (下文中稱為BCY10043)； NH 2-SDK-(SEQ ID NO: 52)-[Sar 10]-[K(PYA)] (下文中稱為BCY10044)； NH 2-SDK-(SEQ ID NO: 53) (下文中稱為BCY10045)；及 Ac-SDK-(SEQ ID NO: 53)-PSH (下文中稱為BCY10861)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，癌細胞上所存在之組分為前列腺特異性膜抗原(PSMA)。
前列腺特異性膜抗原(PSMA) (亦稱為麩胺酸羧肽酶II (GCPII)、N-乙醯基-L-天冬胺醯基-L-麩胺酸肽酶I (NAALAD酶I)及NAAG肽酶)為在人類中由 FOLH1(葉酸羥化酶1)基因編碼之酶。人類GCPII含有750個胺基酸且重大致84 kDa。
人類PSMA高度表現於前列腺中，比在大多數其他組織中大約一百倍。在一些前列腺癌中，PSMA為上調第二多的基因產物，其中比非癌性前列腺細胞中之含量增加8倍至12倍。歸因於此高表現，PSMA經研發作為用於一些癌症之療法及成像的潛在生物標記物。在人類前列腺癌中，更高表現之腫瘤係與更快的進展時間及更大百分比之遭受復發的患者相關。
在一些實施例中，第一肽配位體包含PSMA結合雙環肽配位體。
在一些實施例中，PSMA結合雙環肽配位體係選自揭示於WO 2019/243455及WO 2020/120980中之PSMA結合雙環肽配位體，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，癌細胞上所存在之組分為膜1型金屬蛋白酶(MT1-MMP)。
在一些實施例中，第一肽配位體包含MT1-MMP結合雙環肽配位體。
在一些實施例中，MT1-MMP結合雙環肽配位體係選自揭示於WO 2016/067035、WO 2017/191460及WO 2018/115204中之彼等MT1-MMP結合雙環肽配位體，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。 CD137 結合肽配位體
CD137為腫瘤壞死因子(TNF)受體家族之成員。其替代名稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員9 (TNFRSF9)、4-1BB，且由淋巴球活化(ILA)誘導。CD137可由活化T細胞表現，但其程度在CD8+上比在CD4+ T細胞上更大。另外，CD137表現發現於樹突狀細胞、濾泡性樹突狀細胞、自然殺手細胞、粒細胞及炎症部位處之血管壁細胞上。CD137之一種特徵化活性為其對活化T細胞之共刺激活性。CD137之交聯增強T細胞增殖、IL-2分泌、存活期及溶胞活性。此外，其可增強免疫活性以消除小鼠中之腫瘤。
CD137為在TCR活化時誘導之T細胞共刺激受體(Nam等人, Curr. Cancer Drug Targets, 5:357-363 (2005)；Waits等人, Annu. Rev, Immunol., 23:23-68 (2005))。除其在活化CD4+及CD8+ T細胞上之表現以外，CD137亦表現於CD4+CD25+調控性T細胞、自然殺手(NK)及NK-T細胞、單核球、嗜中性球及樹突狀細胞上。其天然配位體CD137L已關於包括B細胞、單核球/巨噬細胞及樹突狀細胞之抗原呈遞細胞進行描述(Watts等人Annu. Rev. Immunol, 23:23-68 (2005))。在與其配位體相互作用時，CD137引起TCR誘導之T細胞增殖增加、細胞介素產生、功能成熟及CD8+ T細胞存活期延長(Nam等人, Curr. Cancer Drug Targets, 5:357-363 (2005), Watts等人, Annu. Rev. Immunol, 23:23-68 (2005))。
經由CD137藉由CD137L或抗CD137之促效單株抗體(mAb)進行傳訊引起TCR誘導之T細胞增殖增加、細胞介素產生及功能成熟以及CD8+ T細胞存活期延長。此等影響係由以下造成：(1) NF-κB、c-Jun NH2-末端激酶/應激活化蛋白激酶(JNK/SAPK)及p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)傳訊路徑之活化及(2)抗細胞凋亡及細胞週期相關基因表現之控制。
在CD137及CD137L缺陷型小鼠兩者中進行之實驗已另外顯示CD137共刺激在產生完全勝任型T細胞反應中的重要性。
IL-2及IL-15活化之NK細胞表現CD137，且藉由促效mAb接合CD137刺激NK細胞增殖及IFN-γ分泌，但不刺激其溶胞活性。
此外，CD137刺激NK細胞促進活體外活化之T細胞之擴增。
根據其共刺激功能，已展示抗CD137之促效mAb促進心臟及皮膚同種異體移植排異反應，根除所建立腫瘤，擴展初級抗病毒CD8+ T細胞反應，且增加T細胞溶胞潛力。此等研究支持CD137傳訊促進T細胞功能的觀點，此可增強對腫瘤及感染之免疫力。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，該等CD137結合肽配位體中之兩者或更多者具有相同的肽序列。在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，該等CD137結合肽配位體中之兩者或更多者具有不同的肽序列。在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，該等CD137結合肽配位體中之兩者或更多者相同。在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，該等CD137結合肽配位體中之兩者或更多者不同。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，CD137結合肽配位體為CD137結合雙環肽配位體。在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，該等CD137結合肽配位體中之兩者或更多者為CD137結合雙環肽配位體。
在一些實施例中，CD137結合雙環肽配位體係選自揭示於WO 2019/025811中之彼等CD137結合雙環肽配位體。在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，CD137結合肽配位體為選自揭示於WO 2019/025811中之彼等的CD137結合雙環肽配位體。在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，該等CD137結合雙環肽配位體中之兩者或更多者獨立地選自揭示於WO 2019/025811中之彼等CD137結合雙環肽配位體。WO 2019/025811之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，CD137結合雙環肽配位體包含胺基酸序列： C iIEEGQYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 5)； C i[tBuAla]PE[D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 6)； C iIEEGQYC iiF[D-Ala]DPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 7)； C i[tBuAla]PK[D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 8)； C i[tBuAla]PE[D-Lys]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 9)； C i[tBuAla]P[K(PYA)][D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 10)； C i[tBuAla]PE[D-Lys(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 11)； C iIEE[D-Lys(PYA)]QYC iiFADPY(Nle)C iii(SEQ ID NO: 12)； C i[tBuAla]PE[dK]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 60)； C iIEE[dK(PYA)]QYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 61)； C i[tBuAla]EE(dK)PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 62)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 63)； C i[tBuAla]EE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 64)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFANPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 65)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAEPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 66)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFA[Aad]PY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 67)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAQPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 68)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle][Cysam] iii(SEQ ID NO: 69)； [MerPro] i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 70；本文中稱為BCY12353)； [MerPro] i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle][Cysam] iii(SEQ ID NO: 71；本文中稱為BCY12354)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 72)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 73)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 74；本文中稱為BCY12372)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAD[NMeAla]Y[Nle]C iii(SEQ ID NO: 75)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAD[NMeDAla]Y[Nle]C iii(SEQ ID NO: 76)； C i[tBuAla]P[K(PYA)][dA]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 77)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 78)； C i[tBuAla]PE[dK(Me,PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 79)； C i[tBuAla]PE[dK(Me,PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 80)；及 [MerPro] i[tBuAla]EE[dK]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 81；本文中稱為BCY13137)； 其中[MerPro] i、C i、C ii、C iii及[Cysam] iii表示選自半胱胺酸、MerPro及Cysam之第一(i)、第二(ii)及第三(iii)反應性基團，Nle表示正白胺酸，tBuAla表示三級丁基-丙胺酸，PYA表示4-戊炔酸，Aad表示α-L-胺基己二酸，MerPro表示3-巰基丙酸，且Cysam表示半胱胺，NMeAla表示N-甲基-丙胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CD137結合雙環肽配位體包含胺基酸序列： C iIEEGQYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 5)； C i[tBuAla]PE[D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 6)； C iIEEGQYC iiF[D-Ala]DPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 7)； C i[tBuAla]PK[D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 8)； C i[tBuAla]PE[D-Lys]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 9)； C i[tBuAla]P[K(PYA)][D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 10)； C i[tBuAla]PE[D-Lys(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 11)；及 C iIEE[D-Lys(PYA)]QYC iiFADPY(Nle)C iii(SEQ ID NO: 12)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，Nle表示正白胺酸，tBuAla表示三級丁基-丙胺酸，PYA表示4-戊炔酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CD137結合雙環肽配位體包含胺基酸序列： C i[tBuAla]PE[D-Lys(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 11)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，tBuAla表示三級丁基-丙胺酸，PYA表示4-戊炔酸，Nle表示正白胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CD137結合雙環肽配位體包含N端及C端修飾且包含： Ac-A-(SEQ ID NO: 5)-Dap (本文中稱為BCY7732)； Ac-A-(SEQ ID NO: 5)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY7741)； Ac-(SEQ ID NO: 6)-Dap (本文中稱為BCY9172)； Ac-(SEQ ID NO: 6)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY11014)； Ac-A-(SEQ ID NO: 7)-Dap (本文中稱為BCY8045)； Ac-(SEQ ID NO: 8)-A (本文中稱為BCY8919)； Ac-(SEQ ID NO: 9)-A (本文中稱為BCY8920)； Ac-(SEQ ID NO: 10)-A (本文中稱為BCY8927)； Ac-(SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY8928)； (SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY14601)； Ac-A-(SEQ ID NO: 12)-A (本文中稱為BCY7744)； Ac-(SEQ ID NO: 60)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY11144)； Ac-A-(SEQ ID NO: 61)-K (本文中稱為BCY11613)； Ac-(SEQ ID NO: 62)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY12023)； Ac-(SEQ ID NO: 63) (本文中稱為BCY12149)； Ac-(SEQ ID NO: 64) (本文中稱為BCY12143)； Ac-(SEQ ID NO: 65) (本文中稱為BCY12147)； Ac-(SEQ ID NO: 66) (本文中稱為BCY12145)； Ac-(SEQ ID NO: 67) (本文中稱為BCY12146)； Ac-(SEQ ID NO: 68) (本文中稱為BCY12150)； Ac-(SEQ ID NO: 69) (本文中稱為BCY12352)； Ac-(SEQ ID NO: 72)-[1,2-二胺基乙烷] (本文中稱為BCY12358)； [棕櫚酸]-[yGlu]-[yGlu]-(SEQ ID NO: 73) (本文中稱為BCY12360)； Ac-(SEQ ID NO: 75) (本文中稱為BCY12381)； Ac-(SEQ ID NO: 76) (本文中稱為BCY12382)； Ac-(SEQ ID NO: 77)-K (本文中稱為BCY12357)； Ac-(SEQ ID NO: 78)-[dA] (本文中稱為BCY13095)； [Ac]-(SEQ ID NO: 78)-K (本文中稱為BCY13389)； Ac-(SEQ ID NO: 79)-[dA] (本文中稱為BCY13096)；及 Ac-(SEQ ID NO: 80) (本文中稱為BCY13097)； 其中Ac表示乙醯基，Dap表示二胺基丙酸，且PYA表示4-戊炔酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CD137結合雙環肽配位體包含N端及C端修飾且包含： Ac-A-(SEQ ID NO: 5)-Dap (本文中稱為BCY7732)； Ac-A-(SEQ ID NO: 5)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY7741)； Ac-(SEQ ID NO: 6)-Dap (本文中稱為BCY9172)； Ac-(SEQ ID NO: 6)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY11014)； Ac-A-(SEQ ID NO: 7)-Dap (本文中稱為BCY8045)； Ac-(SEQ ID NO: 8)-A (本文中稱為BCY8919)； Ac-(SEQ ID NO: 9)-A (本文中稱為BCY8920)； Ac-(SEQ ID NO: 10)-A (本文中稱為BCY8927)； Ac-(SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY8928)；及 Ac-A-(SEQ ID NO: 12)-A (本文中稱為BCY7744)； 其中Ac表示乙醯基，Dap表示二胺基丙酸，且PYA表示4-戊炔酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CD137結合雙環肽配位體包含N端及C端修飾且包含： Ac-(SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY8928)； 其中Ac表示乙醯基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，該兩種或更多種CD137結合肽配位體中之每一者具有相同的肽序列且該肽序列包含Ac-(SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY8928)，其中Ac表示乙醯基，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種CD137結合肽配位體之情況下，該兩種CD137結合肽配位體兩者均具有相同的肽序列，該肽序列包含Ac-(SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY8928)，其中Ac表示乙醯基，或其醫藥學上可接受之鹽。 連接子 包含兩 種或更多種 CD137 結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物
將瞭解，第一肽配位體可經由任何適合的連接子與兩種或更多種第二肽配位體結合。通常，該連接子之設計將使得三個雙環肽以使得其可單獨或在同時結合於兩個目標受體時不受妨礙地結合於其各別目標的方式呈現。另外，連接子應准許同時結合於兩個目標，同時維持目標細胞之間的適當距離，此將產生所需功能結果。連接子之特性可經調節以增加長度、剛度或溶解度，以最佳化所需功能結果。連接子亦可經設計以准許超過一個雙環連接至相同目標。增加任一結合肽之價數可用以增加雜串聯對目標細胞的親和力或可有助於誘導目標受體中之一者或兩者之寡聚合。
在一些實施例中，連接子為分支鏈連接子，以允許一個第一肽位於一個末端處且兩個或更多個第二肽位於另一末端處。
在一些實施例中，分支鏈連接子選自：
Figure 02_image007
N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物)；
Figure 02_image009
苯均三酸-[Peg 10] 3；
Figure 02_image011
TCA-[Peg 10] 3；
Figure 02_image013
Tet-[Peg 10] 4；及
Figure 02_image015
BAPG-(Peg 5) 2。
在一些實施例中，分支鏈連接子為：
Figure 02_image017
N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物)。 包含一 種 CD137 結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物
將瞭解，第一肽配位體可經由任何適合的連接子與第二肽配位體結合。通常，該連接子之設計將使得兩個雙環肽以使得其可單獨或在同時結合於兩個目標受體時不受妨礙地結合於其各別目標的方式呈現。另外，連接子應准許同時結合於兩個目標，同時維持目標細胞之間的適當距離，此將產生所需功能結果。連接子之特性可經調節以增加長度、剛度或溶解度，以最佳化所需功能結果。連接子亦可經設計以准許超過一個雙環連接至相同目標。增加任一結合肽之價數可用以增加雜串聯對目標細胞的親和力或可有助於誘導目標受體中之一者或兩者之寡聚合。
在一個實施例中，連接子係選自以下序列：-PEG5-及TCA-[PEG 10] 3。
下文詳述此等連接子之結構表示：
Figure 02_image019
-PEG5-；及
Figure 02_image021
TCA-[PEG 10] 3。
在一些實施例中，連接子係選自以下序列：-CH 2-、-PEG 5-、-PEG 10-、-PEG 12-、-PEG 23-、-PEG 24-、-PEG 15-Sar 5-、-PEG 10-Sar 10-、-PEG 5-Sar 15-、-PEG 5-Sar 5-、-B-Ala-Sar 20-、-B-Ala-Sar 10-PEG 10-、-B-Ala-Sar 5-PEG 15-及-B-Ala-Sar 5-PEG 5-。
在一些實施例中，連接子係選自以下：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
。 雜串聯雙環肽複合物
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之結合蛋白-4結合雙環肽配位體，兩種或更多種CD137結合雙環肽配位體中之每一者連接至TATA骨架，且該雜串聯雙環肽複合物係選自表A中所列出之複合物： 表 A ( 結合蛋白 -4 ： CD137 ； 1:2)
複合物編號 結合蛋白 -4 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY11863 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12484 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12143 dLys(PYA)4
BCY10918 BCY11015 N端PYA 苯均三酸-[Peg 10] 3 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY10919 BCY11015 N端PYA 苯均三酸-[Peg 10] 3 BCY11014 C端Dap(PYA)
BCY11027 BCY11015 N端PYA TCA-[Peg 10] 3 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY11385 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY11014 C端Dap(PYA)
BCY11864 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY7744 dLys(PYA)4
BCY12485 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12149 dLys(PYA)4
BCY12486 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12147 dLys(PYA)4
BCY12586 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12352 dLys(PYA)4
BCY12487 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12145 dLys(PYA)4
BCY12490 BCY12024 dLys3 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12587 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12353 dLys(PYA)4
BCY12588 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12354 dLys(PYA)4
BCY12589 BCY12371 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12590 BCY12384 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12760 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12381 dLys(PYA)4
BCY12761 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12382 dLys(PYA)4
BCY13390 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 BCY13389 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4
BCY14602 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY14601 dLys(PYA)4
BCY15155 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY14601 BCY8928 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自：BCY11027、BCY11863及BCY11864。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物選自：BCY11863及BCY11864。
雜串聯雙環肽複合物BCY11863 (亦稱為BT7480)由經由N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物)連接子連接至兩個CD137特異性肽(其兩者均為BCY8928)之結合蛋白-4特異性肽BCY8116組成，其形象地展示為：
Figure 02_image027
。
CD137為同源三聚蛋白且天然配位體CD137L以表現於免疫細胞上或所分泌之同源三聚體形式存在。CD137之生物學高度視多聚化而定以誘導免疫細胞中之CD137活性。產生CD137多聚化之一種方式為經由CD137特異性促效劑經由與另一細胞上所存在之特異性受體的相互作用進行細胞交聯。本發明之雜串聯複合物的優點在於對諸如CD137之免疫細胞組分具有特異性的兩種或更多種肽配位體之存在提供了CD137之更有效群聚。舉例而言，已發現，BCY11863顯示較強的CD137活化且誘導穩固的IL-2及IFN-ү細胞介素分泌，且BCY11863顯示具有在SD大鼠中為4.1小時且在獼猴中為5.3小時之終末半衰期的極佳PK概況。
雜串聯雙環肽複合物BCY11027由經由TCA-[Peg 10] 3連接子連接至兩個CD137特異性肽(其兩者均為BCY8928)之結合蛋白-4特異性肽BCY11015組成，其形象地展示為：
Figure 02_image029
。
已發現，結合蛋白-4/CD137雜串聯BCY11027誘導原發性患者來源之肺臟腫瘤之離體培養物中的目標依賴性細胞介素釋放，且誘導患者來源之樣本中與結合蛋白-4表現量相關之若干免疫標記物(標準化為媒劑)及CD8+ki67+T細胞%的結合蛋白-4依賴性變化。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之結合蛋白-4結合雙環肽配位體，兩種或更多種CD137結合雙環肽配位體中之每一者連接至TATA骨架，且該雜串聯雙環肽複合物係選自表B中所列出之複合物： 表 B ( 結合蛋白 -4 ： CD137 ； 1:3)
複合物編號 結合蛋白-4 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY11021 BCY11016 N端PYA Tet-[Peg 10] 4 BCY7744 dLys(PYA)4
BCY11022 BCY11016 N端PYA Tet-[Peg 10] 4 BCY8928 dLys(PYA)4
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之EphA2結合雙環肽配位體，兩種或更多種CD137結合雙環肽配位體中之每一者連接至TATA骨架，且該雜串聯雙環肽複合物係選自表C中所列出之複合物： 表 C (EphA2 ： CD137 ； 1:2)
複合物編號 EphA2 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY12491 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12723 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12143 dLys (PYA)4
BCY12724 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12149 dLys (PYA)4
BCY12725 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12147 dLys (PYA)4
BCY12726 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12145 dLys (PYA)4
BCY12728 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12150 dLys (PYA)4
BCY12729 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12352 dLys (PYA)4
BCY12730 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12353 dLys (PYA)4
BCY12731 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12354 dLys (PYA)4
BCY12732 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12360 dLys (PYA)4
BCY12973 BCY12734 C端Lys N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12974 BCY12735 Lys8 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12975 BCY12736 Lys2 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12976 BCY12737 Lys7 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12977 BCY12738 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12978 BCY12739 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12979 BCY9594 N端 BAPG-(Peg 5) 2 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13042 BCY12854 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13043 BCY12855 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13044 BCY12856 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13045 BCY12857 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13046 BCY12858 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13047 BCY12859 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13048 BCY12860 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13049 BCY12861 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13050 BCY12862 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13051 BCY12863 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13052 BCY12864 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13053 BCY12865 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13054 BCY12866 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13138 BCY12856 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12353 dLys (PYA)4
BCY13139 BCY9594 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY13137 dLys (PYA)4
BCY13140 BCY12856 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY13137 dLys (PYA)4
BCY13270 BCY13116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13271 BCY13117 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13272 BCY13118 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13273 BCY13119 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13274 BCY13120 C端dLys N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13275 BCY13121 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13276 BCY13122 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13277 BCY13123 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13278 BCY13124 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13280 BCY13126 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13281 BCY13127 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13282 BCY13128 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13284 BCY13130 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13285 BCY13131 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13286 BCY13132 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13288 BCY13134 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13289 BCY13135 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13341 BCY12865 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12353 dLys (PYA)4
BCY13343 BCY12860 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY12353 dLys (PYA)4
BCY13279 BCY13125 C端dLys N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13283 BCY13129 C端dLys N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13287 BCY13133 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14049 BCY13917 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14050 BCY13918 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14051 BCY13919 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14052 BCY13920 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14053 BCY13922 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14054 BCY13923 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14055 BCY14047 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14056 BCY14048 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14334 BCY14313 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14335 BCY14327 Lys 8 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 dLys (PYA)4
BCY14413 BCY9594 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 BCY13389 dLys (PYA)4 dLys (PYA)4   
BCY14414 BCY13118 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 BCY13389 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4
BCY15217 BCY13118 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY14601 BCY14601 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4
BCY15218 BCY13118 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 BCY14601 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自：BCY12491、BCY12730、BCY13048、BCY13050、BCY13053及BCY13272。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自：BCY12491、BCY12730、BCY13048、BCY13050及BCY13053。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BCY12491。
雜串聯雙環肽複合物BCY12491由經由N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物)連接子連接至兩個CD137特異性肽(其兩者均為BCY8928)之EphA2特異性肽BCY9594組成，其形象地展示為：
Figure 02_image031
。
已發現，BCY12491引起顯著的抗腫瘤反應及調節(增加)腫瘤浸潤性免疫細胞及免疫反應。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BCY13272。
雜串聯雙環肽複合物BCY13272由經由N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物)連接子連接至兩個CD137特異性肽(其兩者均為BCY8928)之EphA2特異性肽BCY13118組成，其形象地展示為：
Figure 02_image033
。
已發現，BCY13272引起小鼠中之MC38腫瘤模型中的顯著抗腫瘤作用。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含兩種或更多種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之PD-L1結合雙環肽配位體，兩種或更多種CD137結合雙環肽配位體中之每一者連接至TATA骨架，且該雜串聯雙環肽複合物係選自表D中所列出之複合物： 表 D (PD-L1 ： CD137 ； 1:2)
複合物編號 PD-L1 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY11780 BCY10861 Lys(PYA)9 TCA-[Peg 10] 3 BCY8928 dLys4
BCY12662 BCY12479 C端Lys N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12722 BCY12477 C端Lys N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928 dLys(PYA)4
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之PD-L1結合雙環肽配位體，該一種CD137結合肽配位體連接至TATA骨架，且該雜串聯雙環肽複合物係選自表E中所列出之複合物： 表 E (PD-L1 ： CD137 ； 1:1)
複合物編號 PD-L1 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY12229 BCY11865 Lys9 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12230 BCY11866 Lys2 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12231 BCY11867 Lys7 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12232 BCY11868 Lys8 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12242 BCY11869 Lys11 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12375 BCY10861 Lys(PYA)9 Peg5 BCY12023 dLys4
BCY12663 BCY12479 C端Lys Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12796 BCY12477 C端Lys Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12021 BCY10861 Lys(PYA)9 Peg5 BCY11144 dLys4
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自：BCY12375及BCY12021。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之PD-L1結合雙環肽配位體，該一種CD137結合肽配位體連接至TATA骨架，且該雜串聯雙環肽複合物係選自表E-2中所列出之複合物： 表 E-2 (PD-L1 ： CD137 ； 1:1)
複合物編號 PD-L1 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY8939 BCY8938 N端PYA -PEG 12- BCY7732 C端Dap
BCY10580 BCY10043 N端PYA -PEG 12- BCY9172 C端Dap
BCY10581 BCY10044 C端Lys(PYA) -PEG 12- BCY9172 C端Dap
BCY10582 BCY10045 Lys(PYA)9 -PEG 12- BCY9172 C端Dap
BCY11017 BCY10861 Lys(PYA)9 -PEG 12- BCY8919 Lys3
BCY11018 BCY10861 Lys(PYA)9 -PEG 12- BCY8920 dLys4
BCY11019 BCY10861 Lys(PYA)9 -PEG 12- BCY9172 C端Dap
BCY11376 BCY10861 Lys(PYA)9 -CH 2- BCY8919 Lys3
BCY11377 BCY10861 Lys(PYA)9 -CH 2- BCY8920 dLys4
BCY11378 BCY10861 Lys(PYA)9 -CH 2- BCY9172 C端Dap
BCY11379 BCY10861 Lys(PYA)9 -PEG 5- BCY8919 Lys3
BCY11380 BCY10861 Lys(PYA)9 -PEG 5- BCY8920 dLys4
BCY11381 BCY10861 Lys(PYA)9 -PEG 5- BCY9172 C端Dap
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之EphA2結合雙環肽配位體，該一種CD137結合肽配位體連接至TATA骨架，且該雜串聯複合物係選自表F中所列出之複合物： 表 F (EphA2 ： CD137 ； 1:1)
複合物編號 EphA2 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY12233 BCY11813 N端PYA Peg5 BCY8920 dLys4
BCY12234 BCY11814 C端Lys(PYA) Peg5 BCY8920 dLys4
BCY12235 BCY11815 Lys(PYA) 8 Peg5 BCY8920 dLys4
BCY12236 BCY11816 Lys(PYA)2 Peg5 BCY8920 dLys4
BCY12237 BCY11817 Lys(PYA)7 Peg5 BCY8920 dLys4
BCY12711 BCY9594 N端 Peg5 BCY12143 dLys (PYA)4
BCY12712 BCY9594 N端 Peg5 BCY12149 dLys (PYA)4
BCY12713 BCY9594 N端 Peg5 BCY12147 dLys (PYA)4
BCY12714 BCY9594 N端 Peg5 BCY12145 dLys (PYA)4
BCY12715 BCY9594 N端 Peg5 BCY12146 dLys (PYA)4
BCY12717 BCY9594 N端 Peg5 BCY12352 dLys (PYA)4
BCY12718 BCY9594 N端 Peg5 BCY12353 dLys (PYA)4
BCY12719 BCY9594 N端 Peg5 BCY12354 dLys (PYA)4
BCY12720 BCY9594 N端 Peg5 BCY12360 dLys (PYA)4
BCY12961 BCY12734 C端Lys Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12962 BCY12735 Lys8 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12963 BCY12736 Lys2 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12964 BCY12737 Lys7 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12965 BCY12738 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY12966 BCY12739 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13029 BCY12854 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13030 BCY12855 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13031 BCY12856 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13032 BCY12857 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13033 BCY12858 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13034 BCY12859 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13035 BCY12860 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13036 BCY12861 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13037 BCY12862 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13038 BCY12863 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13039 BCY12864 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13040 BCY12865 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13041 BCY12866 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13141 BCY12856 N端 Peg5 BCY12353 dLys (PYA)4
BCY13142 BCY9594 N端 Peg5 BCY13137 dLys (PYA)4
BCY13143 BCY12856 N端 Peg5 BCY13137 dLys (PYA)4
BCY13250 BCY13116 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13251 BCY13117 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13252 BCY13118 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13253 BCY13119 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13254 BCY13120 C端dLys Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13255 BCY13121 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13256 BCY13122 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13257 BCY13123 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13258 BCY13124 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13260 BCY13126 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13261 BCY13127 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13262 BCY13128 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13264 BCY13130 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13265 BCY13131 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13266 BCY13132 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13268 BCY13134 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13269 BCY13135 N端 Peg5 BCY8928 dLys (PYA)4
BCY13340 BCY12865 N端 Peg5 BCY12353 dLys (PYA)4
BCY13342 BCY12860 N端 Peg5 BCY12353 dLys (PYA)4
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自：BCY13035、BCY13040、BCY13253、BCY13254、BCY13340及BCY13342。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之EphA2結合雙環肽配位體，該一種CD137結合肽配位體連接至TATA骨架，且該雜串聯複合物係選自表F-2中所列出之複合物： 表 F-2 (EphA2 ： CD137 ； 1:1)
複合物編號 EphA2 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY9173 BCY6169 N端PYA -PEG 12- BCY9172 C端Dap
BCY7985 BCY6169 N端PYA -PEG 12- BCY7732 C端Dap
BCY8942 BCY6169 N端PYA -PEG 12- BCY8045 C端Dap
BCY8943 BCY8941 N端PYA -PEG 12- BCY7732 C端Dap
BCY9647 BCY6099 N端 -PEG 10- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9648 BCY6099 N端 -PEG 23- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9655 BCY6099 N端 -PEG 15-Sar 5- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9656 BCY6099 N端 -PEG 10-Sar 10- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9657 BCY6099 N端 -PEG 5-Sar 15- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9658 BCY6099 N端 -PEG 5-Sar 5- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9659 BCY6099 N端 -PEG 5- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9758 BCY6099 N端 -PEG 24- BCY7732 C端Dap
BCY10568 BCY6169 N端PYA -PEG 12- BCY8919 Lys3
BCY10570 BCY6169 N端PYA -PEG 12- BCY8920 dLys4
BCY10574 BCY9594 N端 -PEG 5- BCY8927 Lys (PYA)3
BCY10575 BCY9594 N端 -PEG 5- BCY8928 dLys (PYA)4
BCY10576 BCY9594 N端 -PEG 5- BCY11014 C端Dap(PYA)
BCY10577 BCY6169 N端 -CH 2- BCY9172 C端Dap
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BCY7985，其中CD137特異性肽BCY7859經由PEG 12連接至EphA2特異性肽BCY6169之N端PYA基團：
Figure 02_image035
。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之結合蛋白-4結合雙環肽配位體，該一種CD137結合肽配位體連接至TATA骨架，且該雜串聯複合物係選自表G中所列出之複合物： 表 G ( 結合蛋白 -4 ： CD137 ； 1:1)
複合物編號 結合蛋白 -4 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY11616 BCY8116 N端 Peg5 BCY7744 dLys(PYA)4
BCY12238 BCY12024 dLys3 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12377 BCY8116 N端 Peg5 BCY12143 dLys(PYA)4
BCY12379 BCY8116 N端 Peg5 BCY12149 dLys(PYA)4
BCY12572 BCY8116 N端 Peg5 BCY12352 dLys(PYA)4
BCY12573 BCY8116 N端 Peg5 BCY12353 dLys(PYA)4
BCY12574 BCY8116 N端 Peg5 BCY12354 dLys(PYA)4
BCY12575 BCY8116 N端 Peg5 BCY12360 dLys(PYA)4
BCY12576 BCY12363 dLys3 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12577 BCY12364 dLys3 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12578 BCY12365 dLys3 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12579 BCY12366 dLys3 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12580 BCY12367 dLys3 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12581 BCY12368 N端 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12582 BCY12369 N端 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12583 BCY12370 N端 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12584 BCY12371 dLys3 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12585 BCY12384 N端 Peg5 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY12709 BCY8116 N端 Peg5 BCY12381 dLys(PYA)4
BCY12710 BCY8116 N端 Peg5 BCY12382 dLys(PYA)4
BCY11468 BCY11016 N端PYA TCA-[Peg10]3 BCY8928 dLys(PYA)4
BCY11618 BCY11143 N端PYA Peg5 BCY8920 dLys4
BCY11776 BCY8116 N端 Peg5 BCY11144 C端Dap(PYA)
BCY11860 BCY11143 N端PYA Peg5 BCY8920 dLys4
BCY12020 BCY11016 N端PYA Peg5 BCY11144 C端Dap(PYA)
BCY12661 BCY11015 N端PYA Peg5 BCY12023 dLys4
BCY12969 BCY8116 N端 Peg5 BCY12358 dLys(PYA)4
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自：BCY11468、BCY11618、BCY11776、BCY11860、BCY12020、BCY12661及BCY12969。
在一些實施例中，在雜串聯雙環肽複合物包含一種CD137結合肽配位體之情況下，第一肽配位體包含連接至TATA骨架之結合蛋白-4結合雙環肽配位體，該一種CD137結合肽配位體連接至TATA骨架，且該雜串聯複合物係選自表G-2中所列出之複合物： 表 G-2 ( 結合蛋白 -4 ： CD137 ； 1:1)
複合物編號 結合蛋白-4 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點
BCY8854 BCY8846 N端PYA -PEG 12- BCY7732 C端Dap
BCY9350 BCY11942 N端PYA -PEG 12- BCY7732 C端Dap
BCY9351 BCY8846 N端PYA -PEG 12- BCY8045 C端Dap
BCY9399 BCY8116 N端 -PEG 10- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9400 BCY8116 N端 -PEG 23- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9401 BCY8116 N端 -B-Ala-Sar 20- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9403 BCY8116 N端 -B-Ala-Sar 10-PEG 10- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9405 BCY8116 N端 -B-Ala-Sar 5-PEG 15- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9406 BCY8116 N端 -B-Ala-Sar 5-PEG 5- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9407 BCY8116 N端 -PEG 15-Sar 5- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9408 BCY8116 N端 -PEG 10-Sar 10- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9409 BCY8116 N端 -PEG 5-Sar 15- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9410 BCY8116 N端 -PEG 5-Sar 5- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9411 BCY8116 N端 -PEG 5- BCY7741 C端Dap(PYA)
BCY9759 BCY8116 N端 -PEG 24- BCY7732 C端Dap
BCY10000 BCY8846 N端PYA -PEG 12- BCY9172 C端Dap
BCY10567 BCY8846 N端PYA -PEG 12- BCY8919 Lys3
BCY10569 BCY8846 N端PYA -PEG 12- BCY8920 dLys4
BCY10571 BCY8116 N端 -PEG 5- BCY8927 Lys(PYA)3
BCY10572 BCY8116 N端 -PEG 5- BCY8928 dLys (PYA)4
BCY10573 BCY8116 N端 -PEG 5- BCY11014 C端Dap(PYA)
BCY10578 BCY8846 N端PYA -CH 2- BCY9172 C端Dap
BCY10917 BCY8831 dLys(Sar 10)-(B-Ala))4 -PEG 12- BCY11014 C端Dap(PYA)
BCY11020 BCY8831 dLys(Sar 10)-(B-Ala))4 -PEG 5- BCY11014 C端Dap(PYA)
BCY11373 BCY8116 N端 -CH 2- BCY8927 Lys(PYA)3
BCY11374 BCY8116 N端 -CH 2- BCY8928 dLys (PYA)4
BCY11375 BCY8116 N端 -CH 2- BCY11014 C端Dap(PYA)
BCY11616 BCY8116 N端 -PEG 5- BCY7744 dLys (PYA)4
BCY11617 BCY8116 N端 -PEG 5- BCY11506 Lys(PYA)4
BCY11857 BCY11414 N端 -PEG 5- BCY7744 dLys (PYA)4
BCY11858 BCY11414 N端 -PEG 5- BCY8928 dLys (PYA)4
BCY11859 BCY11415 N端 -PEG 5- BCY8928 dLys (PYA)4
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自揭示於美國專利申請案17/062,662中之彼等雜串聯雙環肽複合物，該美國專利申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物係選自揭示於美國專利公開案20190307836中之彼等雜串聯雙環肽複合物，該美國專利公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本領域中(諸如肽化學、細胞培養及噬菌體顯示、核酸化學及生物化學之領域中)具有通常知識者通常所理解相同的含義。標準技術用於分子生物學、遺傳學及生物化學方法(參見Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第3版, 2001, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY；Ausubel等人, Short Protocols in Molecular Biology (1999)第4版, John Wiley & Sons, Inc.)，其以引用之方式併入本文中。 命名 編號
當提及本發明之化合物內的胺基酸殘基位置時，半胱胺酸殘基(C i、C ii及C iii)自編號中省略，因為其為不變的，因此，SEQ ID NO: 1內之胺基酸殘基之編號係如下提及： C i-P 1-1Nal 2-dD 3-C ii-M 4-HArg 5-D 6-W 7-S 8-T 9-P 10-HyP 11-W 12-C iii(SEQ ID NO: 1)。
出於本說明書之目的，假定所有雙環肽用TBMB (1,3,5-參(溴甲基)苯)或1,1',1''-(1,3,5-三𠯤烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(TATA)環化且產生經三取代之結構。用TBMB及TATA進行之環化發生在C i、C ii及C iii上。 分子型式
將雙環核心序列之N端或C端延伸部分添加至序列之左側或右側，由連字符隔開。舉例而言，N端βAla-Sar10-Ala尾部將表示為： βAla-Sar10-A-(SEQ ID NO: X)。 反向肽序列
鑒於Nair等人(2003) J Immunol 170(3), 1362-1373中之揭示內容，設想本文中所揭示之肽序列亦將以其逆轉-反向形式發現效用。舉例而言，序列反向(亦即N端變為C端，且反之亦然)且其立體化學亦同樣反向(亦即D-胺基酸變為L-胺基酸，且反之亦然)。為避免疑問，除非另外陳述，否則以其全名或以其胺基酸單字母代碼或三字母代碼形式對胺基酸之提及在本文中意欲表示為L-胺基酸。若此胺基酸意欲表示為D-胺基酸，則該胺基酸將在方括弧內以小寫字母d開頭，例如[dA]、[dD]、[dE]、[dK]、[d1Nal]、[dNle]等。 肽配位體之優點
本發明之某些雜串聯雙環肽複合物具有使得其能夠被視為用於注射、吸入、經鼻、經眼、經口或局部投與之適合類藥物分子的大量有利特性。此類有利特性包括： -  物種交叉反應性。此為臨床前藥力學及藥物動力學評估之典型要求； -  蛋白酶穩定性。雜串聯雙環肽複合物應理想上顯示對血漿蛋白酶、上皮(「膜錨定」)蛋白酶、胃蛋白酶及腸蛋白酶、肺表面蛋白酶、胞內蛋白酶及其類似者之穩定性。應在不同物種之間維持蛋白酶穩定性以使得可在動物模型中研發雜串聯雙環肽前導候選物以及放心地投與至人類； -  所需溶解度概況。此為帶電殘基及親水性殘基與疏水性殘基之比例以及分子內/分子間H鍵的函數，此對於調配及吸收目的至關重要； -  選擇性。本發明之某些雜串聯雙環肽複合物顯示優於其他目標之良好選擇性； -  在循環中之最佳血漿半衰期。視臨床適應症及治療方案而定，可能需要研發用於短期暴露於急性疾病管理環境中之雜串聯雙環肽複合物，或研發在循環中具有增強的保留率且因此最佳用於管理更多慢性疾病狀態之雜串聯雙環肽複合物。驅動所需血漿半衰期之其他因素為對最大治療效率之持續暴露之要求與歸因於藥劑之持續暴露而伴隨的毒理學。 關鍵地，本文中呈現資料，其中所選雜串聯雙環肽複合物在以不維持高於化合物之活體外EC 50的血漿濃度之頻率給藥時顯示抗腫瘤功效。此與CD137促效作用或雙特異性CD137促效作用之更大重組生物(亦即基於抗體)方法形成對比(Segal等人, Clin Cancer Res., 23(8):1929-1936 (2017), Claus等人, Sci Trans Med., 11(496): eaav5989, 1-12 (2019), Hinner等人, Clin Cancer Res., 25(19):5878-5889 (2019))。不受理論束縛，認為此觀測結果之原因係歸因於以下事實：雜串聯雙環複合物具有相對較低的分子量(通常＜15 kDa)，其為完全合成的且其為CD137之腫瘤靶向促效劑。因此，雜串聯雙環複合物具有相對較短的血漿半衰期，但具有良好的腫瘤外顯率及保持率。本文中呈現充分支持此等優點之資料。舉例而言，每天或每3天顯示具有人源化CD137之小鼠中的同基因型嚙齒動物模型中之抗腫瘤功效。另外，腹膜內藥物動力學資料展示，血漿半衰期＜3小時，此將預測複合物之循環濃度將持續下降至低於劑量之間的活體外EC 50。此外，腫瘤藥物動力學資料展示，與血漿含量相比，腫瘤組織中之雜串聯雙環複合物之含量可能更高且更持久。 將瞭解，此觀測結果形成本發明之另一重要態樣。因此，根據本發明之另一態樣，提供一種治療癌症之方法，其包含以不保持高於該複合物之活體外EC 50的該複合物之血漿濃度的給藥頻率投與如本文中所定義之雜串聯雙環肽複合物。 -   免疫記憶。使癌細胞結合雙環肽配位體與免疫細胞結合雙環肽配位體偶合提供免疫記憶之協同優點。本文中呈現資料，該資料顯示，本發明之所選雜串聯雙環肽複合物不僅根除腫瘤，而且在再投與致瘤劑時，已接種完全反應小鼠中無一者罹患腫瘤(參見圖5)。此指示用本發明之所選雜串聯雙環肽複合物進行治療已在完全反應小鼠中誘導免疫原性記憶。此具有顯著的臨床優點以便預防該腫瘤在其已在最初得到控制及根除後復發。 肽配位體
如本文中所提及，肽配位體係指共價結合於分子骨架之肽。通常，此類肽包含能夠形成與骨架之共價鍵的兩個或更多個反應性基團(亦即半胱胺酸殘基)及在該等反應性基團之間所對的序列，該序列由於其在肽結合於骨架時形成環而被稱為環序列。在當前情況下，肽包含選自半胱胺酸、3-巰基丙酸及/或半胱胺之至少三個反應性基團且在骨架上形成至少兩個環。 反應性基團
本發明之分子骨架可經由多肽上之官能基或反應性基團結合於多肽。此等通常由在多肽聚合物中發現之特定胺基酸之側鏈形成。此類反應性基團可為半胱胺酸側鏈、離胺酸側鏈或N端胺基或任何其他適合的反應性基團，諸如青黴胺。適合的反應性基團之細節可見於WO 2009/098450中。
天然胺基酸之反應性基團之實例為半胱胺酸之硫醇基、離胺酸之胺基、天冬胺酸或麩胺酸之羧基、精胺酸之鈲基、酪胺酸之酚基或絲胺酸之羥基。非天然胺基酸可提供廣泛範圍之反應性基團，包括疊氮化物、酮-羰基、炔烴、乙烯基或芳基鹵基。多肽末端之胺基及羧基亦可充當反應性基團以形成與分子骨架/分子核心之共價鍵。
本發明之多肽含有至少三個反應性基團。該等多肽亦可含有四個或更多個反應性基團。所使用之反應性基團愈多，可在分子骨架中形成之環愈多。
在一較佳實施例中，產生具有三個反應性基團之多肽。該等多肽與具有三倍旋轉對稱性之分子骨架/分子核心的反應產生單一產物異構物。單一產物異構物之產生出於若干原因而為有利的。化合物庫之核酸僅編碼多肽之一級序列，而非在多肽與分子核心反應時形成的分子之異構狀態。若僅可形成一種產物異構物，則明確定義核酸向產物異構物之分配。若形成多種產物異構物，則核酸不能給出關於在篩選或選擇程序中分離的產物異構物之性質的資訊。若合成本發明之特定庫成員，則單一產物異構物之形成亦為有利的。在此情況下，多肽與分子骨架之化學反應產生單一產物異構物而非異構物之混合物。
在另一實施例中，產生具有四個反應性基團之多肽。該等多肽與具有四面體對稱性之分子骨架/分子核心的反應產生兩種產物異構物。即使兩種不同產物異構物由相同核酸編碼，亦可藉由化學合成兩種異構物，分離兩種異構物及測試兩種異構物與目標配位體之結合來測定經分離異構物之異構性質。
在本發明之一個實施例中，多肽之反應性基團中之至少一者與剩餘反應性基團正交。使用正交反應性基團允許將該等正交反應性基團引導至分子核心之特定位點。涉及正交反應性基團之連接策略可用於限制所形成產物異構物之數目。換言之，藉由針對至少三個鍵中之一或多者選擇與針對至少三個鍵之剩餘部分選擇的反應性基團相異或不同的反應性基團，可有效實現將多肽之特定反應性基團結合或引導至分子骨架上之特定位置之特定次序。
在另一實施例中，使本發明之多肽之反應性基團與分子連接子反應，其中該等連接子能夠與分子骨架反應以使得連接子將以最終結合狀態插入於分子骨架與多肽之間。
在一些實施例中，庫成員或多肽集合之胺基酸可經任何天然或非天然胺基酸置換。自此等可交換胺基酸排除攜帶用於使多肽與分子核心交聯之官能基的胺基酸，使得僅環序列為可交換的。可交換多肽序列具有隨機序列、恆定序列或具有隨機及恆定胺基酸之序列。因為此等胺基酸之位置決定環大小，所以具有反應性基團之胺基酸位於多肽內之所定義位置中。
在一個實施例中，具有三個反應性基團之多肽具有序列(X) lY(X) mY(X) nY(X) o，其中Y表示具有反應性基團之胺基酸，X表示隨機胺基酸，m及n為限定插入多肽區段之長度的3與6之間的數字(其可相同或不同)，且l及o為限定側接多肽區段之長度的0與20之間的數字。
硫醇介導之結合的替代方案可用於經由共價相互作用將分子骨架連接至肽。替代地，此等技術可用於在已根據本發明選擇或分離其他部分(諸如不同於分子骨架之所關注小分子)之後將該等其他部分修飾或連接至多肽，在此實施例中，接著顯而易見的係連接不必為共價的且可涵蓋非共價連接。藉由產生顯示攜帶具有必備化學反應性基團之非天然胺基酸的蛋白質及肽以及攜帶互補反應性基團之小分子的噬菌體，或藉由在選擇/分離階段之後形成分子時將非天然胺基酸併入化學或重組合成多肽中，可使用此等方法代替硫醇介導之方法(或與其組合)。其他細節可見於WO 2009/098450或Heinis等人, Nat Chem Biol 2009, 5(7), 502-7中。
在一些實施例中，反應性基團選自半胱胺酸、3-巰基丙酸及/或半胱胺殘基。 醫藥學上可接受之鹽
將瞭解，鹽形式在本發明之範疇內，且對肽配位體之提及包括該等配位體之鹽形式。
本發明之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法來合成，諸如 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (編者), Camille G. Wermuth (編者), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 第388頁, 2002年8月中所描述之方法。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與適當酸的或鹼在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。
酸加成鹽(單鹽或二鹽)可由廣泛多種酸(無機及有機兩者)形成。酸加成鹽之實例包括由選自由以下組成之群的酸形成的單鹽或二鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸(例如，L-抗壞血酸)、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如，D-葡糖醛酸)、麩胺酸(例如，L-麩胺酸)、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫鹵酸(例如，氫溴酸、鹽酸、氫碘酸)、羥乙基磺酸、乳酸(例如，(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊酸，以及醯化胺基酸及陽離子交換樹脂。
一組特定的鹽由自以下形成之鹽組成：乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、丁二酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、反丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硫酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙烷磺酸、萘磺酸、戊酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸及乳糖酸。一種特定鹽為鹽酸鹽。另一種特定鹽為乙酸鹽。
若化合物為陰離子或具有可為陰離子之官能基(例如，-COOH可為-COO -)，則鹽可由產生適合陽離子之有機或無機鹼形成。適合無機陽離子之實例包括但不限於鹼金屬離子，諸如Li +、Na +及K +；鹼土金屬陽離子，諸如Ca 2+及Mg 2+；及其他陽離子，諸如Al 3+或Zn +。適合有機陽離子之實例包括但不限於銨離子(亦即NH 4 +)及經取代之銨離子(例如，NH 3R +、NH 2R 2 +、NHR 3 +、NR 4 +)。一些適合的經取代之銨離子之實例為來源於以下之彼等銨離子：甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽鹼、葡甲胺及緩血酸胺以及胺基酸，諸如離胺酸及精胺酸。常見四級銨離子之一實例為N(CH 3) 4 +。
在本發明之化合物含有胺官能基的情況下，此等化合物可根據熟習此項技術者所熟知的方法例如藉由與烷基化劑反應來形成四級銨鹽。此類四級銨化合物在本發明之範疇內。 經修飾之衍生物
將瞭解，如本文中所定義之肽配位體的經修飾之衍生物在本發明之範疇內。此類適合的經修飾之衍生物之實例包括一或多種選自以下之修飾：N端及/或C端修飾；一或多個胺基酸殘基經一或多個非天然胺基酸殘基置換(諸如一或多個極性胺基酸殘基經一或多個等排或等電子胺基酸置換；一或多個非極性胺基酸殘基經其他非天然等排或等電子胺基酸置換)；添加間隔基團；一或多個氧化敏感性胺基酸殘基經一或多個抗氧化胺基酸殘基置換；一或多個胺基酸殘基經丙胺酸置換、一或多個L-胺基酸殘基經一或多個D-胺基酸殘基置換；雙環肽配位體內之一或多個醯胺鍵之N-烷基化；一或多個肽鍵經替代鍵置換；肽主鏈長度修飾；一或多個胺基酸殘基之α-碳上的氫經另一化學基團取代；胺基酸(諸如半胱胺酸、離胺酸、麩胺酸/天冬胺酸及酪胺酸)經適合的胺、硫醇、羧酸及酚反應性試劑修飾以便官能化該等胺基酸；及引入或置換胺基酸，該等胺基酸引入適用於官能化之正交反應性，例如攜帶疊氮化物或炔基之胺基酸，其允許分別用攜帶炔或疊氮化物之部分進行官能化。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含N端及/或C端修飾。在另一實施例中，其中經修飾之衍生物包含使用適合的胺基反應性化學試劑進行之N端修飾及/或使用適合的羧基反應性化學試劑進行之C端修飾。在另一實施例中，該N端或C端修飾包含添加效應基團，包括但不限於細胞毒性劑、放射螯合劑或發色團。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含N端修飾。在另一實施例中，N端修飾包含N端乙醯基。在此實施例中，N端半胱胺酸基團(本文中稱為C i之基團)在肽合成期間用乙酸酐或其他適當試劑封端，從而產生N端乙醯化之分子。此實施例提供移除胺基肽酶之潛在識別點且避免雙環肽降解之可能性的優點。
在一些實施例中，N端修飾包含添加分子間隔基團，此有助於使效應基團之結合且保留雙環肽對其目標之效力。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含C端修飾。在另一實施例中，C端修飾包含醯胺基。在此實施例中，C端半胱胺酸基團(本文中稱為C iii之基團)在肽合成期間合成為醯胺，從而產生C端醯胺化之分子。此實施例提供移除羧肽酶之潛在識別點且減小雙環肽蛋白水解降解之可能性的優點。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含一或多個胺基酸殘基經一或多個非天然胺基酸殘基置換。在此實施例中，可選擇具有既不由降解蛋白酶識別亦不對目標效力具有任何不良影響之等排/等電子側鏈的非天然胺基酸。
替代地，可使用具有受限胺基酸側鏈之非天然胺基酸，使得鄰近肽鍵之蛋白水解在構象及空間上受阻。特定言之，此等非天然胺基酸涉及脯胺酸類似物、龐大側鏈、Cα二取代之衍生物(例如，胺基異丁酸Aib)及環胺基酸，簡單衍生物為胺基-環丙基羧酸。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含添加間隔基團。在一些實施例中，經修飾之衍生物包含向N端半胱胺酸(C i)及/或C端半胱胺酸(C iii)添加間隔基團。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含一或多個氧化敏感性胺基酸殘基經一或多個抗氧化胺基酸殘基置換。在一些實施例中，經修飾之衍生物包含色胺酸殘基經萘基丙胺酸或丙胺酸殘基置換。此實施例提供改良所得雙環肽配位體之醫藥穩定性概況的優點。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含一或多個帶電胺基酸殘基經一或多個疏水性胺基酸殘基置換。在一替代實施例中，經修飾之衍生物包含一或多個疏水性胺基酸殘基經一或多個帶電胺基酸殘基置換。帶電與疏水性胺基酸殘基之正確平衡為雙環肽配位體之重要特徵。舉例而言，疏水性胺基酸殘基影響血漿蛋白結合之程度且因此影響血漿中游離可用部分之濃度，而帶電胺基酸殘基(特定言之，精胺酸)可影響肽與細胞表面上之磷脂膜的相互作用。兩者以組合形式可影響肽藥物之半衰期、分佈體積及暴露量，且可根據臨床終點進行調整。另外，帶電與疏水性胺基酸殘基之正確組合及數目可減小注射部位處(在肽藥物已經皮下投與之情況下)的刺激。
在一些實施例中，經修飾之衍生物包含一或多個L-胺基酸殘基經一或多個D-胺基酸殘基置換。咸信此實施例藉由位阻且藉由D-胺基酸穩定β轉角構形之傾向來增加蛋白水解穩定性(Tugyi等人(2005) PNAS, 102(2), 413-418)。
在D-胺基酸穩定β轉角構形時，經修飾之衍生物包含移除任何胺基酸殘基且經丙胺酸取代。此實施例提供移除潛在蛋白水解攻擊位點之優點。
應注意，上述修飾中之每一者用以有意地改良肽之效力或穩定性。基於修飾之其他效力改良可經由以下機制實現： -  併入疏水性部分，該等疏水性部分利用疏水性作用且產生較低解離速率，使得實現較高親和力； -  併入帶電基團，該等帶電基團利用長距離離子相互作用，從而產生較快締合速率及較高親和力(參見例如Schreiber等人, Rapid, electrostatically assisted association of proteins(1996), Nature Struct. Biol. 3, 427-31)；及 -  藉由例如以下操作向肽中併入額外限制：正確地限制胺基酸之側鏈以使得熵損失在目標結合時最小，限制主鏈之扭轉角以使得熵損失在目標結合時最小，及出於相同原因而在分子中引入額外環化。 (對於綜述，參見Gentilucci等人, Curr. Pharmaceutical Design, (2010), 16, 3185-203及Nestor等人, Curr. Medicinal Chem (2009), 16, 4399-418)。
本發明之經修飾雜串聯雙環肽複合物之實例包括下表H及I中所列出之彼等： 表 H ： (EphA2 ： CD137 ； 1:2)
複合物編號 EphA2 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點 修飾劑
BCY14415 BCY9594 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 BCY13389 dLys (PYA)4 dLys (PYA)4 Peg12-生物素
BCY14416 BCY9594 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 BCY13389 dLys (PYA)4 dLys (PYA)4 Alexa Fluor® 488
BCY14417 BCY13118 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 BCY13389 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4 Peg12-生物素
BCY14418 BCY13118 N端 N-(酸-PEG3)-N-雙(PEG3-疊氮化物) BCY8928 BCY13389 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4 Alexa Fluor® 488
表 I ： ( 結合蛋白 -4 ： CD137 ； 1:2)
複合物編號 結合蛋白 -4 BCY 編號 連接點 連接子 CD137 BCY 編號 連接點 修飾劑
BCY13582 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928, BCY13389 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4 生物素-Peg12
BCY13583 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928, BCY13389 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4 Alexa Fluor 488
BCY13628 BCY8116 N端 N-(酸-PEG 3)-N-雙(PEG 3-疊氮化物) BCY8928, BCY13389 dLys(PYA)4 dLys(PYA)4 花青(Cyanine) 5
同位素變體
本發明包括所有醫藥學上可接受之經(放射性)同位素標記的本發明之肽配位體，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子置換；及本發明之肽配位體，其中連接有金屬螯合基團(稱為「效應子」)，該等金屬螯合基團能夠容納相關(放射性)同位素；及本發明之肽配位體，其中某些官能基經相關(放射性)同位素或經同位素標記之官能基共價置換。
適用於包括於本發明之肽配位體中的同位素之實例包含以下之同位素：氫，諸如 2H (D)及 3H (T)；碳，諸如 11C、 13C及 14C；氯，諸如 36Cl；氟，諸如 18F；碘，諸如 123I、 125I及 131I；氮，諸如 13N及 15N；氧，諸如 15O、 17O及 18O；磷，諸如 32P；硫，諸如 35S；銅，諸如 64Cu；鎵，諸如 67Ga或 68Ga；釔，諸如 90Y；及鎦，諸如 177Lu；及鉍，諸如 213Bi。
某些經同位素標記之本發明之肽配位體(例如併有放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質組織分佈研究，且用以在臨床上評定患病組織上是否存在結合蛋白-4。本發明之肽配位體可進一步具有有價值的診斷特性，因為其可用於偵測或鑑別經標記化合物與其他分子、肽、蛋白質、酶或受體之間的複合物的形成。偵測或鑑別方法可使用經標記試劑標記之化合物，該等標記試劑諸如放射性同位素、酶、螢光物質、發光物質(例如，流明諾(luminol)、流明諾衍生物、螢光素、水母素及螢光素酶)等。放射性同位素氚(亦即 3H (T))及碳-14(亦即 14C)由於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
經諸如氘(亦即 2H (D))之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此可在一些情形下為較佳的。
經正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究中以檢查目標佔有率。
本發明之肽配位體的經同位素標記之化合物一般可藉由熟習此項技術者所已知的習知技術來製備，或藉由與描述於隨附實例中之彼等類似的製程使用適當經同位素標記之試劑代替先前採用的未標記試劑來製備。 分子骨架
分子骨架描述於例如WO 2009/098450及其中所引用之參考文獻(尤其WO 2004/077062及WO 2006/078161)中。
如前述文獻中所指出，分子骨架可為小分子，諸如小有機分子。
在一個實施例中，分子骨架可為巨分子。在一個實施例中，分子骨架為由胺基酸、核苷酸或碳水化合物構成之巨分子。
在一個實施例中，分子骨架包含能夠與多肽之官能基反應以形成共價鍵的反應性基團。
分子骨架可包含與肽形成鍵之化學基團，諸如胺、硫醇、醇、酮、醛、腈、甲酸、酯、烯烴、炔烴、疊氮化物、酐、丁二醯亞胺、馬來亞醯胺、烷基鹵化物及醯基鹵化物。
在一個實施例中，分子骨架可包含以下或可由以下組成：六氫-1,3,5-三𠯤，尤其1,3,5-三丙烯醯基六氫-1,3,5-三𠯤(『TATA』)或其衍生物。
本發明之分子骨架含有允許本發明之編碼庫之多肽之官能基與分子骨架形成共價鍵的化學基團。該等化學基團選自廣泛範圍之官能基，包括胺、硫醇、醇、酮、醛、腈、甲酸、酯、烯烴、炔烴、酐、丁二醯亞胺、馬來亞醯胺、疊氮化物、烷基鹵化物及醯基鹵化物。
可在分子骨架上使用以與半胱胺酸之硫醇基反應的骨架反應性基團為烷基鹵化物(或亦稱為鹵代烷烴或鹵烷烴)。
實例包括溴甲基苯(由TBMB例示之骨架反應性基團)或碘乙醯胺。用於使化合物與蛋白質中之半胱胺酸選擇性偶合的其他骨架反應性基團為馬來亞醯胺、含有α-不飽和羰基之化合物及含有α-鹵甲基羰基之化合物。可用作本發明中之分子骨架的馬來醯亞胺之實例包括：參-(2-馬來醯亞胺基乙基)胺、參-(2-馬來醯亞胺基乙基)苯、參-(馬來醯亞胺基)苯。含有α-不飽和羰基之化合物的一實例為1,1',1''-(1,3,5-三𠯤烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(TATA) (Angewandte Chemie, International Edition (2014), 53(6), 1602-1606)。含有α-鹵甲基羰基之化合物之一實例為N,N',N''-(苯-1,3,5-三基)參(2-溴乙醯胺)。硒半胱胺酸亦為與半胱胺酸具有類似反應性且可用於相同反應的天然胺基酸。因此，除非上下文另外提出，否則每當提及半胱胺酸時，取代硒半胱胺酸為通常可接受的。 合成
本發明之肽可藉由標準技術合成製造，隨後在活體外與分子骨架反應。當進行此操作時，可使用標準化學方法。此使得能夠快速大規模製備可溶性材料以用於其他下游實驗或驗證。此類方法可使用諸如Timmerman等人(見上文)中所揭示之習知化學方法來實現。
因此，本發明亦關於製造如本文中所闡述之所選多肽或結合物，其中該製造包含如下文所解釋的視情況選用之其他步驟。在一個實施例中，對藉由化學合成製得之最終產物多肽/結合物進行此等步驟。
視情況，所關注多肽中之胺基酸殘基可在製造結合物或複合物時經取代。
肽亦可經延伸，以併入例如另一環且因此引入多重特異性。
為延伸肽，其僅可在其N端或C端處或在環內使用正交保護之離胺酸(及類似物)使用標準固相或溶液相化學方法以化學方式延伸。標準(生物)結合技術可用於引入活化或可活化N端或C端。替代地，添加可藉由片段縮合或天然化學接合來進行，例如如(Dawson等人1994. Synthesis of Proteins by Native Chemical Ligation. Science 266:776-779)中所描述；或藉由酶，例如使用枯草桿菌酶(subtiligase)來進行，如(Chang等人Proc Natl Acad Sci U S A. 1994年12月20日; 91(26):12544-8或Hikari等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第18卷, 第22期, 2008年11月15日, 第6000至6003頁)中所描述。
替代地，肽可藉由經由二硫鍵進一步結合來延伸或修飾。此具有允許第一及第二肽在處於細胞之還原環境內時彼此離解的額外優點。在此情況下，分子骨架(例如，TATA)可在第一肽之化學合成期間添加，以便與三個半胱胺酸基團反應；另一半胱胺酸或硫醇接著可連接至第一肽之N端或C端，使得此半胱胺酸或硫醇僅與第二肽之自由半胱胺酸或硫醇反應，從而形成二硫鍵連接之雙環肽-肽結合物。
類似技術同樣適用於合成/偶合兩種雙環及雙特異性巨環化合物，從而有可能形成四特異性分子。
此外，其他官能基或效應基團之添加可以相同方式，使用適當化學方法，在N端或C端處或經由側鏈偶合來實現。在一個實施例中，偶合以使得其不阻斷任一實體之活性的方式進行。 2. 化合物及定義：
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合的無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所使用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
來源於適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨，以及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成的胺陽離子。
除非另外陳述，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例而言，各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構)混合物在本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明之化合物的所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另外陳述，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個同位素富集原子之情況下不同的化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由 13C-或 14C-富集之碳置換的具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。
如本文中所使用，術語「約」係指在給定值之20%內。在一些實施例中，術語「約」係指在給定值之20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。
如本文中所使用，術語「mg/kg」係指服用藥物之個體每公斤體重之藥物的毫克數。 3. 醫藥學上可接受之組合物
根據一些實施例，本發明提供一種醫藥組合物，其包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽，該雜串聯雙環肽複合物包含一或多種CD137結合肽配位體；及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療癌症之醫藥組合物，該醫藥組合物包含雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽，該雜串聯雙環肽複合物包含一或多種CD137結合肽配位體；免疫腫瘤學藥劑；及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含BT7480或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含BT7480或其醫藥學上可接受之鹽、免疫腫瘤學藥劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含BT7455或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含BT7455或其醫藥學上可接受之鹽、免疫腫瘤學藥劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在一些實施例中，組合物包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配的化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯基吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。
如本文中所使用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知的技術使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。
為此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化型式)亦如此。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑量形式(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑量形式之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受劑量形式經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
替代地，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑的形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病。容易製備適合的局部調配物以用於此等區域或器官中之每一者。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適合的灌腸劑調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合軟膏形式進行調配。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合乳劑或乳膏形式進行調配。適合的載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如苯紮氯銨(benzylalkonium chloride))、於等張pH值經調整之無菌生理鹽水中之微米化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理鹽水中的溶液。替代地，對於經眼使用，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式進行調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可經調配用於經口投與。此類調配物可與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療之特定疾病之嚴重程度。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。 4. 用於治療癌症之方法
在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。
在一些實施例中，本發明提供一種包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽以及免疫腫瘤學藥劑用於治療癌症之用途。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量的BT7480或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種BT7480或其醫藥學上可接受之鹽以及免疫腫瘤學藥劑用於治療癌症的用途。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量的BT7455或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。在一些實施例中，本發明提供一種BT7455或其醫藥學上可接受之鹽以及免疫腫瘤學藥劑用於治療癌症的用途。 例示性癌症
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症係與MT1-MMP相關。在一些實施例中，癌症為高MT1-MMP表現的。舉例而言，Adley等人已報導MT1-MMP在卵巢之透明細胞癌瘤中具有高表現量(Adley等人「Expression of Membrane Type 1 Matrix Metalloproteinase (MMP-14) in Epithelial Ovarian Cancer: High Level Expression in Clear Cell Carcinoma」 Gynecol Oncol.2009年2月；112(2): 319-324)。
在一些實施例中，癌症係與結合蛋白-4相關。在一些實施例中，癌症為高結合蛋白-4表現的。
在一些實施例中，癌症係與EphA2相關。在一些實施例中，癌症為高EphA2表現的。
在一些實施例中，癌症係與PD-L1相關。在一些實施例中，癌症為高PD-L1表現的。
在一些實施例中，癌症係與PSMA相關。在一些實施例中，癌症為高PSMA表現的。
在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，膀胱癌係選自由以下組成之群：基底、p53樣及內腔。
在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，子宮內膜癌係選自由以下組成之群：MMR-D、POLE EDM、p53 WT、p53異常、I型、II型、癌瘤、癌肉瘤、子宮內膜樣腺癌、漿液性癌瘤、透明細胞癌瘤、黏液性癌瘤、混合或未分化性癌瘤、混合漿液性及子宮內膜樣癌瘤、混合漿液性及低級子宮內膜樣癌瘤及未分化癌瘤。
在一些實施例中，癌症為食道癌。在一些實施例中，食道癌係選自由以下組成之群：腺癌(EAC)、鱗狀細胞癌(ESCC)、染色體不穩定性(CIN)、埃-巴二氏病毒(EBV)、基因體穩定(GS)及微隨體不穩定性(MSI)。
在一些實施例中，癌症為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，神經膠母細胞瘤係選自由以下組成之群：原神經、類神經、典型及間葉細胞。
在一些實施例中，癌症為間皮瘤。在一些實施例中，間皮瘤係選自由以下組成之群：胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤、上皮樣間皮瘤、肉瘤樣間皮瘤、雙相間皮瘤及惡性間皮瘤。
在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，多發性骨髓瘤係選自由以下組成之群：超二倍體、非超二倍體、週期素D易位、MMSET易位、MAF易位及類別不明。
在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌係選自由以下組成之群：透明細胞、子宮內膜樣、黏液性、高級漿液性及低級漿液性卵巢癌。
在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，胰臟癌係選自由以下組成之群：鱗狀、胰臟前驅細胞、免疫原性及ADEX (異常分化內分泌外分泌)胰臟癌。
在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌係選自由以下組成之群：AZGP1 (亞型I)、MUC1 (亞型II)及MUC1 (亞型III)前列腺癌。
在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，肺癌為met-擴增之鱗狀NSCLC、具有野生型EGFR之鱗狀細胞NSCLC或表現T790M EGFR之肺腺癌。
在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為基底樣三陰性乳癌。
在一些實施例中，癌症為結腸癌。在一些實施例中，癌症為大腸直腸腺癌。在一些實施例中，大腸直腸腺癌為高表現pgp之大腸直腸腺癌。
在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，胃癌為FGFR擴增之胃癌。
在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌為鼻中隔鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，癌症為肉瘤。在一些實施例中，肉瘤為纖維肉瘤。在一些實施例中，纖維肉瘤為N-ras突變/IDH1突變軟組織肉瘤(STS)。
在一個實施例中，癌症包括但不限於白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核球性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、真性多紅血球症、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病(non-Hodgkin's disease))、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、重鏈病，及實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤(例如，纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤)、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為聽神經瘤、星形細胞瘤(例如，I級-毛細胞型星形細胞瘤、II級-低級星形細胞瘤、III級-退行性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、寡樹突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原始神經外胚層(PNET)腫瘤或神經鞘瘤。在一些實施例中，癌症為在兒童中比成年人中更常見之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞性星形細胞瘤(JPA)、神經管胚細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原始神經外胚層腫瘤(PNET)或橫紋肌樣瘤。在一些實施例中，患者為成人。在一些實施例中，患者為兒童或兒科患者。
在另一實施例中，癌症非包括但不限於間皮瘤、肝膽(肝及膽管)癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道(胃、大腸直腸及十二指腸)癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或前述癌症中之一或多者之組合。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞癌；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)；退行性甲狀腺癌；腎上腺皮質腺瘤；胰臟癌；胰管癌或胰臟腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮漿液性乳頭狀癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、退行性甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，諸如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。實體腫瘤一般包含通常不包括囊腫或液體區域之異常組織塊。在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌或腎癌；肝細胞癌(HCC)或肝母細胞瘤或肝癌；黑素瘤；乳癌；大腸直腸癌瘤或大腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)；前列腺癌；睪丸癌；膽囊癌；膽管肝細胞瘤；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文氏肉瘤；退行性甲狀腺癌；腎上腺皮質癌；胰臟癌；胰管癌或胰臟腺癌；胃腸道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、大腸直腸癌瘤、大腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、退行性甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、腦癌、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、膽管肝細胞瘤、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、退行性甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰管癌、胰臟腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤-1相關之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症或神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症為肝母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為結腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或卵巢癌瘤。在一些實施例中，癌症為卵巢上皮癌。在一些實施例中，癌症為輸卵管癌。在一些實施例中，癌症為乳頭狀漿液性囊腺癌。在一些實施例中，癌症為子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)。在一些實施例中，癌症為膽管肝細胞瘤。在一些實施例中，癌症為軟組織及骨滑膜肉瘤。在一些實施例中，癌症為橫紋肌肉瘤。在一些實施例中，癌症為骨肉瘤。在一些實施例中，癌症為退行性甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症為腎上腺皮質癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌或胰管癌。在一些實施例中，癌症為胰臟腺癌。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一些實施例中，癌症為惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)。在一些實施例中，癌症為神經纖維瘤-1相關之MPNST。在一些實施例中，癌症為瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，癌症為神經管胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為病毒相關之癌症，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)相關之實體腫瘤、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)-16陽性不可治癒實體腫瘤及成人T細胞白血病，其由I型人類T細胞白血病病毒(HTLV-I)引起且為以白血病細胞中HTLV-I之純系整合為特徵的CD4+ T細胞白血病之高度侵襲形式(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、頭頸部鱗狀細胞癌及梅克爾氏細胞癌(Merkel cell carcinoma)中的病毒相關之腫瘤。(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；亦參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892)
在一些實施例中，癌症為黑素瘤癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，藉由遏制腫瘤之進一步生長來治療癌症。在一些實施例中，藉由使腫瘤之大小(例如，體積或質量)相對於在治療之前的腫瘤大小減小至少5%、10%、25%、50%、75%、90%或99%來治療癌症。在一些實施例中，藉由使患者中之腫瘤數量相對於在治療之前的腫瘤數量減小至少5%、10%、25%、50%、75%、90%或99%來治療癌症。
根據本發明之方法的雜串聯雙環肽複合物及組合物可使用對治療或減輕癌症之嚴重程度有效的任何量及任何投與途徑來投與。視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病或病狀之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定，所需精確量將隨各個體而變化。為易於投與及給藥均一性，雜串聯雙環肽複合物較佳地以劑量單位形式進行調配。如本文中所使用之表述「劑量單位形式」係指適合於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，將理解，本發明之雜串聯雙環肽複合物及組合物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量含量將視多種因素而定，該等因素包括待治療之病症及病症之嚴重程度；所採用特定化合物之活性；所採用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所採用特定化合物之排泄速率；治療之持續時間；與所採用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知的類似因素。如本文中所使用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之疾病或病症的嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或鼻噴霧)或其類似方式投與至人類及其他動物。在某些實施例中，本發明之雜串聯雙環肽複合物可以約0.01 mg/kg至約100 mg/kg或約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天之劑量含量一天一或多次經口或非經腸投與，以獲得所需治療作用。
用於經口投與之液體劑量形式包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑量形式可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中的呈無菌固體組合物形式之滅菌劑而對可注射調配物滅菌。
為延長本發明之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明之雜串聯雙環肽複合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製備的栓劑，該等非刺激性賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑量形式包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑量形式中，將活性化合物與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑量形式亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑量形式可經製備具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可與如上文所指出之一或多種賦形劑一起呈微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑量形式可經製備具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑量形式中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如通常實踐，此類劑量形式亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑量形式亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與(例如)如本文中所描述的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物的劑量形式包括軟膏、糊劑、乳膏、乳劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼科調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物之受控遞送的附加優點。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製得此類劑量形式。亦可使用吸收增強劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。 雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑之共投與
(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑可作為多次劑量方案之部分分開投與。替代地，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑可在單一組合物中混合在一起作為單一劑量形式。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BT7480或BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物係與免疫腫瘤學藥劑分開投與。在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑係同時投與。在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑係依序投與。在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑係在彼此間隔一段時間內投與，例如在彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時內投與。在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑在大於24小時間隔內投與。在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑係在彼此間隔1、2、3、4、5、6或7天內投與。在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑係在大於一週間隔內投與。在一些實施例中，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑係在彼此間隔1、2、3、4或5週內投與。
如本文中所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物可與免疫腫瘤學藥劑以單獨單位劑量形式同時或依序投與，或以單一單位劑量形式一起投與。因此，在一些實施例中，本發明提供一種單一單位劑量形式，其包含(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物、免疫腫瘤學藥劑及視情況選用的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑量形式的(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑之量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明之組合物以使得可投與在0.001-100 mg/kg體重/天之間的劑量的(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物。
(例如)如本文中所描述的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑可協同地作用。因此，此類組合物中的(例如)如本文中所描述之雜串聯雙環肽複合物及免疫腫瘤學藥劑之量可小於在僅利用彼治療劑之單藥療法中所需的量。
本發明之組合物中所存在的免疫腫瘤學藥劑之量可不超過通常將在包含其作為唯一活性劑之組合物中所投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中的免疫腫瘤學藥劑之量將範圍介於通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中的量之約50%至100%。在一些實施例中，以通常作為單藥療法投與的量之約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%之劑量投與免疫腫瘤學藥劑。如本文中所使用，片語「通常投與」意謂FDA批准之治療劑經批准用於根據FDA標籤插頁給藥的量。
本發明之醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫學裝置之組合物中，該可植入醫學裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、血管內支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後的血管壁再狹窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑的醫藥學上可接受之組合物預包覆裝置來預防或緩解此等非所需作用。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。 5. 例示性免疫腫瘤學藥劑
如本文中所使用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，投與免疫腫瘤學藥劑與(例如)如本文中所描述的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物在治療癌症中具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人源化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii)在T細胞上抑制(包括共抑制)訊號之拮抗劑，其兩者皆引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合於共刺激或共抑制受體的膜結合配位體之一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體的膜結合配位體之另一家族為結合於同源TNF受體家族成員的分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化以刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，(例如)如本文中所描述的包含一或多種CD137結合肽配位體之雜串聯雙環肽複合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，雜串聯雙環肽複合物為BT7480或BT7455或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化的蛋白質之拮抗劑(例如，免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化的蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上的抑制受體之拮抗劑或NK細胞上的活化受體之促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗劑抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自：連接陽性共刺激受體之促效劑；經由抑制受體、拮抗劑及一或多種系統地增加抗腫瘤T細胞之頻率的藥劑減弱傳訊的阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如，阻斷抑制受體接合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Treg (例如，使用抗CD25單株抗體(例如，達利珠單抗(daclizumab))或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/阻止T細胞能量或耗竭)的藥劑；及在腫瘤部位處觸發先天免疫活化及/或發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗性CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗性PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗)、KEYTRUDA (帕博利珠單抗)或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由與IgG1之Fc部分融合的PD-L2之胞外域(B7-DC)構成的重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效性CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效性GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-雙加氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑選自艾卡哚司他(epacadostat) (INCB024360，Incyte)；吲哚莫德(indoximod) (NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib) (INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Ikena Oncology，先前稱為Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效性OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗性OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效性CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效性CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、吲哚莫德、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、帕博利珠單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞，且已在臨床試驗中展示誘導耐久的抗腫瘤反應，增加腫瘤組織結構之數目，包括習知尚未認為對免疫療法敏感的一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(OPDIVO ®，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已展示改善在抗血管生成療法期間或之後已經歷疾病進展的RCC患者中之總存活期的潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (PICATO®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (PROVENGE®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，其已經批准用於治療無症狀或症狀輕微的轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；及塔里穆尼拉赫韋克(talimogene laherparepvec) (IMLYGIC®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種經批准用於治療黑素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的遺傳修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自溶瘤病毒療法，諸如派替莫金德瓦維克(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594, SillaJen/先前稱為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF之胸苷激酶-(TK-)缺陷型牛痘病毒，其用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑素瘤(NCT00429312)；派拉瑞普(pelareorep) (REOLYSIN®, Oncolytics Biotech)，一種在非RAS活化之細胞中不可複製的呼吸道腸溶性孤兒病毒(里奧病毒(reovirus))之變體，其用於眾多癌症中，包括大腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰臟腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348, PsiOxus，先前稱為ColoAd1)，一種經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白具有特異性的全長CD80及抗體片段之腺病毒，其用於卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤，諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036)；ONCOS-102 (Targovax/先前稱為Oncos)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，其用於黑素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH)，經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡糖醛酸酶或β-gal/人類碘化鈉同向運輸蛋白(hNIS)之牛痘病毒，其正經研究用於腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌症、卵巢癌(NCT 02759588)；或CG0070 (Cold Genesys)，一種經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒，其用於膀胱癌(NCT02365818)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自JX-929 (SillaJen/先前稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之TK缺陷型及牛痘生長因子缺陷型牛痘病毒，其能夠將前驅藥5-氟胞嘧啶轉化為細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/先前稱為Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種被稱為Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20的經工程改造之腺病毒；及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以提昇抗原特異性CD8 +T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築CAR，其由以下組成：結合域，其可來源於天然配位體；單鏈可變片段(scFv)，其來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體，與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域，諸如能夠在T淋巴球中產生活化訊號的來自TCR之CD3-ζ傳訊域融合。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性傳訊路徑且產生與由TCR複合物引發之彼等活化訊號類似的活化訊號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682 (June等人；以全文引用之方式併入本文中)中所描述的細胞中之一者，該專利揭示CAR-T細胞，其經工程改造以包含具有抗原結合域(諸如結合至CD19之域)之胞外域，與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內傳訊域融合。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性來重新引導抗原識別。在CD19之情況下，抗原表現於惡性B細胞上。當前在廣泛範圍之適應症中採用CAR-T的超過200個臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化因子。RORγt為在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之17型效應子子集之分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中具有關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化因子為LYC-55716 (Lycera)，當前在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化因子。適合的TLR之活化因子包括TLR9之促效劑或活化因子，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為免疫刺激CpG，正對其進行研究以供用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中的TLR8之促效劑或活化因子包括莫托莫德(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫納珠單抗(monalizumab) (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745, Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化因子及RORγt之活化因子。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為異二聚IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合的內源性IL-15之合成形式構成的融合複合物(IL15:sIL-15RA)，其已在針對黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)之1期臨床試驗中進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology,」 Cancer Therapy 2015, 第14卷, 第603-622頁中所描述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Jerry L. Adams等人之表1中所描述的實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等的靶向免疫腫瘤學目標之小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所描述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所描述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BITE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所描述之彼等的免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，此釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BITE®)抗體構築體活化T細胞，此使得誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BITE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤性T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文中所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文中所使用之術語「檢查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制中之一者稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於已引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制受體充當免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1及共抑制受體(諸如細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴球衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴球活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他者)通常稱為檢查點調控子。其充當允許胞外資訊指示細胞週期進程及其他胞內傳訊過程是否應繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為針對PD-1之抗體。PD-1結合於計劃性細胞死亡1受體(PD-1)以防止受體結合於抑制性配位體PDL-1，由此壓制腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在一些實施例中，檢查點抑制劑為單株抗體、人源化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑與選自以下的檢查點蛋白之配位體相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一些實施例中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在一些實施例中，介白素為IL-7或IL-15。在一些實施例中，介白素為醣基化IL-7。在一額外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合於且阻斷或抑制免疫檢查點受體或抗體之抗體或其抗原結合片段，該等受體或抗體結合於且阻斷或抑制免疫檢查點受體配位體。可靶向用於阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於CD2分子家族，且表現於所有NK、γδ及記憶CD8 +(αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配位體。B7家族配位體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括結合於且阻斷或抑制以下中之一或多者之活性的抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括但不限於曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-L1單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷物)、納武單抗(抗PD1抗體)、CT-011 (抗PD1抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDL1抗體)、BMS-936559 (抗PDL1抗體)、MPLDL3280A (抗PDL1抗體)、MSB0010718C (抗PDL1抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配位體包括但不限於PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：納武單抗(OPDIVO®)、伊匹單抗(YERVOY®)及帕博利珠單抗(KEYTRUDA®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自納武單抗(抗PD-1抗體，OPDIVO®，Bristol-Myers Squibb)；帕博利珠單抗(抗PD-1抗體，KEYTRUDA®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，YERVOY®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，IMFINZI®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，TECENTRIQ®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：拉立珠單抗(MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、帕博利珠單抗(KEYTRUDA®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在針對瀰漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤之臨床試驗中結合於PD-1之抗體；阿維魯單抗(BAVENCIO®，Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種在針對非小細胞肺癌、梅克爾氏細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之臨床試驗中的完全人類IgG1抗PD-L1抗體；或PDR001 (Novartis)，一種在針對非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤之臨床試驗中的結合於PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對大量適應症之臨床試驗中進行研究的抗CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性退行性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中進行研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白(TIM-3)之抑制劑。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴球活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb) (一種抗LAG-3抗體)在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，其在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。在臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種用於轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種用於1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種用於晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之促效性抗OX40抗體；MEDI6469，一種用於患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種用於晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。在臨床試驗中進行研究之CD137促效劑包括烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566，Pfizer)，一種用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效性抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種用於黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效性抗CD137抗體；及CTX-471 (Compass Therapeutics)，一種用於轉移性或局部晚期惡性病(NCT03881488)中之促效性抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。在臨床試驗中進行研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種用於鱗狀細胞頭頸癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效性抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。在臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種用於惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種用於實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種用於晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種用於實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種用於晚期實體腫瘤(NCT02583165)中的具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配位體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。在臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種用於淋巴瘤(NCT02520791)中之促效性抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種用於1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種用於1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。在臨床試驗中進行研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種用於白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；用於骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；及IPH4102 (Innate Pharma)，一種用於淋巴瘤(NCT02593045)中的結合於長胞質尾之三個域的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與訊號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。在臨床試驗中進行研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種用於1期(NCT03013218)中的結合於CD47且防止CD47/SIRPa介導之傳訊的(SIRPa)之拮抗性變異體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種用於1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之N端CD47結合域與人類IgG1之Fc域而形成、藉由結合人類CD47而起作用且防止其將其「不許吞噬(do not eat)」訊號遞送至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種用於白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；及Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)，其用於大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。在臨床試驗中進行研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種用於實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種用於實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因刺激蛋白(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。在臨床試驗中進行研究的STING之促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種用於淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種用於1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。在臨床試驗中進行研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397，Plexxikon)，一種用於大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小細胞肺癌、鱗狀細胞頭頸癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，一種用於胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，Novartis)，一種用於晚期實體腫瘤(NCT02829723)中的CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。在臨床試驗中進行研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(IPH2201，Innate Pharma)，一種用於頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑選自納武單抗、帕博利珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。 實例
以下實例說明上文所描述之發明；然而，其不意欲以任何方式限制本發明之範疇。本發明之醫藥化合物、組合及組合物之有利效果亦可藉由熟習相關技術者所已知的其他測試模型來確定。 實例 1 ： 轉錄圖譜分析研究 使用 BCY12491 之 圖譜分析研究
對於轉錄及免疫組織化學(IHC)分析，使6-8週齡雌性huCD137-C57B/6J小鼠(Biocytogen)皮下植入有1×10 6個MC38細胞。當平均腫瘤體積達至約240 mm 3時，將小鼠隨機分至治療組中且用媒劑(25 mM組胺酸、10%蔗糖，pH7)、15 mg/kg BCY12491、15 mg/kg BCY13626 (非結合對照)進行靜脈內治療，或用2 mg/kg抗CD137抗體烏瑞魯單抗進行腹膜內治療。治療給與Q3D三個劑量，藉由測徑規量測來監測腫瘤生長，且在第6天在最後一次劑量之後1小時採集腫瘤組織。將腫瘤組織之部分用於RNA分離以進行轉錄分析且將腫瘤組織之一部分用於福馬林固定的石蠟包埋(formalin-fixed paraffin embedded；FFPE)樣本製劑以進行IHC分析。RNA係使用RNAeasy套組(Qiagen)自腫瘤組織分離且使用來自100 ng RNA/腫瘤的nCounter Mouse PanCancer IO 360面板(Nanostring)進行轉錄分析。使用具有高級分析探針組ns_mm_io_360_v1.0 (Nanostring)之nSolver分析軟體分析資料。使用抗小鼠CD8抗體(Abcam，#ab217344)及Ventana Discovery OmniMap抗家兔-HRP套組(Ventana #760 4310)在FFPE組織切片中對CD8+腫瘤浸潤性細胞進行染色。
資料展示於圖1中。
結果 ：轉錄分析揭示，當與來自經媒劑治療之小鼠的腫瘤相比時，在EPhA2雜串聯雙環肽複合物BCY12491治療後，腫瘤組織中諸如細胞毒性細胞評分、T細胞評分及巨噬細胞細胞評分之免疫細胞評分顯著增加。抗CD137抗體治療亦顯著增加腫瘤組織中之細胞毒性細胞評分及T細胞評分，但程度低於BCY12491。在來自非結合對照(BCY13626)治療之動物的腫瘤組織中未觀測到免疫細胞評分之變化。腫瘤組織中之CD8+細胞的IHC分析證實，當與來自經媒劑或非結合劑BCY13626治療之小鼠的腫瘤相比時，來自經BCY12491治療之小鼠的腫瘤中之CD8+細胞強烈浸潤。亦在來自經抗CD137抗體治療之小鼠的腫瘤中觀測到CD8+細胞浸潤之一些增加。腫瘤組織中免疫細胞評分及CD8+細胞的此等變化指示，EphA2/CD137雜串聯雙環肽複合物BCY12491對腫瘤組織中之CD137的促效作用引起腫瘤浸潤性免疫細胞及免疫反應之顯著調節(增加)。 使用 BT7480 之 研究
對於轉錄及免疫組織化學(IHC)分析，使6-8週齡雌性huCD137-C57B/6J小鼠(Biocytogen)皮下植入有1×10 6個MC38#13細胞(經工程改造以表現結合蛋白-4之MC38細胞)。當平均腫瘤體積達至約255 mm 3時，將小鼠隨機分至治療組中以接受媒劑、BT7480 (BCY00011863)、非結合劑BCY對照BCY00012797 (BCY12797)或αCD137抗體(烏瑞魯單抗類似物)。在0h及24h時以5 mg/kg (於25 mM組胺酸HCl中，10%蔗糖，pH7；媒劑)靜脈內給藥BT7480及其非結合對照，且在PBS BIW (0h，72h)劑量及排程中以2 mg/kg腹膜內給藥烏瑞魯單抗類似物。在24h (在0h給藥後)、48h (在最後一次0h及24h給藥之後24h)、96h (在最後一次0h及24h給藥之後72h)及144h (在最後一次0h及24h給藥之後120h)時採集來自經BT7480治療之小鼠的腫瘤。在治療開始之後144h採集來自經αCD137治療之小鼠的腫瘤。在0h給藥之後24h及144h (最後一次0h及24h給藥之後120h)採集來自經媒劑治療之小鼠的腫瘤。RNA係使用RNAeasy套組(Qiagen)自腫瘤組織分離且使用來自100 ng RNA/腫瘤的nCounter Mouse PanCancer IO 360面板(Nanostring)進行轉錄分析。使用具有高級分析探針組ns_mm_io_360_v1.0 (Nanostring)之nSolver分析軟體分析資料。
資料展示於圖2至圖4中。
結果 ：轉錄分析揭示若干T細胞趨化性趨化介素/細胞介素(諸如Ccl1、Ccl17及Ccl24等，其被認為由骨髓細胞分泌，從而引起T細胞在趨化介素分泌部位中之募集)之mRNA的顯著早期(24小時時間點)增加。轉錄分析亦揭示，當與來自經媒劑治療之小鼠的腫瘤相比時，在BT7480治療後，腫瘤組織中諸如細胞毒性細胞評分及巨噬細胞細胞評分之免疫細胞評分顯著增加。巨噬細胞細胞評分在BT7480投與之後24h開始增加，自24h媒劑讀數至48h顯著增加。另一方面，當與在144h的經媒劑治療之腫瘤相比細胞毒性細胞評分顯著增加時，細胞毒性細胞評分在治療開始之後48小時開始增加且增加直至144h。將回應於BT7480之細胞毒性細胞評分以及Ccl1、Ccl17及Ccl24之標準化mRNA計數疊加證實Ccl1、Ccl17及Ccl24轉錄之增加如何先於細胞毒性細胞評分之增加。
將回應於BT7480之巨噬細胞及細胞毒性細胞評分疊加證實巨噬細胞細胞評分之增加如何先於細胞毒性細胞評分之增加。
轉錄分析揭示支持BT7480與檢查點抑制劑組合之概念的若干不同免疫檢查點之mRNA增加或顯著增加的趨勢，該等免疫檢查點包括CTLA-4 (Ctla4)、PD-1 (Pdcd1)、PD-L1 (Cd274)、LAG3 (Lag3)、TIM3 (Havcr2)、PD-L2 (Pdcd1lg2)及TIGIT (Tigit)。 實例 2 ： 使用 BCY12491 及帕博利珠單抗組合之功效研究
對於腫瘤生長分析，使6-8週齡雌性huCD137/huPD-1-C57B/6J小鼠(Biocytogen)皮下植入有1×10 6個MC38細胞。當平均腫瘤體積達至約92 mm 3時，將小鼠隨機分至治療組中且用媒劑(25 mM組胺酸，10%蔗糖，pH7)、5 mg/kg BCY12491 (0，24h)進行靜脈內治療，或用3 mg/kg抗PD-1抗體帕博利珠單抗或BCY12491與帕博利珠單抗之組合進行腹膜內治療。組合治療以三個不同給藥排程給與：在第0天同時開始之BCY12491及帕博利珠單抗治療、在第1天開始之BCY12491治療及在第5天開始之帕博利珠單抗治療，或在第0天開始之帕博利珠單抗治療及在第5天開始之BCY12491治療。每週給與治療持續四次劑量，且藉由測徑規量測來監測腫瘤生長。
資料展示於圖5及圖6中。
結果 ：當與媒劑對照相比時，BCY12491及帕博利珠單抗單藥療法及其組合展示顯著的抗腫瘤活性(所有***p＜0.0001，混合效應分析與鄧尼特氏後測試，其在D18將治療與媒劑進行比較)。此外，組合治療比單藥療法中之任一者更加有效(***p＜0.0001，混合效應分析與鄧尼特氏後測試，其在D20將組合與單藥療法進行比較)，從而引起截至第22天所有經治療動物中之完全反應。相比之下，此等治療方案及排程引起BCY12491單藥療法治療群體中之2/10完全反應及帕博利珠單抗單藥療法治療群體中之3/10完全反應。BCY12491與帕博利珠單抗之組合之交替定序(在第0天開始之BCY12491治療及在第5天開始之帕博利珠單抗治療，或反之亦然)亦產生顯著的抗腫瘤活性(兩者***p＜0.0001，混合效應分析與鄧尼特氏後測試，其在D18將治療與媒劑進行比較)，兩個排程引起截至第42天經治療之小鼠中的9/10完全反應(在第0天開始之BCY12491治療及在第5天開始之帕博利珠單抗治療)及8/10完全反應(在第0天開始之帕博利珠單抗治療及在第5天開始之BCY12491治療)。 實例 3 ： 使用 BCY11864 及抗 PD-1 組合之功效研究
對於腫瘤生長分析，使6-8週齡雌性Balb/c-huCD137小鼠(Gempharmatech) 皮下植入有3×10+e5個CT26#7細胞(經工程改造以過度表現結合蛋白-4之CT26細胞)。當平均腫瘤體積達至約80 mm 3時，將小鼠隨機分至治療組中且用媒劑(25 mM組胺酸，10%蔗糖，pH7)、10 mg/kg BCY11864 (0，24h)進行靜脈內治療，或用10 mg/kg抗PD-1抗體(RMP1-14)或BCY11864與抗PD-1抗體之組合進行腹膜內治療。每週給與治療，且藉由測徑規量測來監測腫瘤生長。具有＞2000 mm 3腫瘤之動物在其已達至人道終點時被處死。在治療開始之後第66天時終止研究，此時僅2隻動物(均在組合治療隊組中)留在研究中(一隻完全反應者且一隻腫瘤大小仍在消退)。
資料展示於圖7中。
結果 ：向抗PD-1單藥療法添加BCY11864顯著(p=0.004，Mantel-Cox對數秩測試，其將抗PD-1與抗PD-1+BCY11864組合隊組進行比較)增加攜帶CT26#7之小鼠之存活期(結果量測為達至人道終點(亦即腫瘤體積＞2000mm 3)之時間)。 實例 4. 使用 BT7480 與抗 PD-1 及抗 Ctla-4 組合之功效研究
對於腫瘤生長分析，使6-8週齡雌性C57Bl/6J-huCD137小鼠(Biocytogen)皮下植入有1×10+e6個MC38#13細胞(經工程改造以過度表現結合蛋白-4之MC38細胞)。當平均腫瘤體積達至約100 mm 3時，將小鼠隨機分至治療組中且用媒劑(25 mM組胺酸，10%蔗糖，pH7)、1 mg/kg BT7480、5 mg/kg抗PD-1(RMP 1-14)、5 mg/kg抗Ctla-4 (9H10)或BT7480/抗PD-1及BT7480/抗Ctla-4組合進行腹膜內治療。每週兩次(BIW)給與治療持續2週，且藉由測徑規量測來監測腫瘤生長直至治療開始後的第33天。具有＞2000 mm 3腫瘤之動物在其已達至人道終點時被處死。
資料展示於圖8及圖9中。
結果 ：向抗PD-1單藥療法添加BT7480將完全反應率(CR)自0/8 (在BT7480及抗PD-1單藥療法隊組中)增加至BT7480/抗PD-1組合治療隊組中之2/8。截至治療開始後的第33天，向抗Ctla-4單藥療法添加BT7480將完全反應率(CR)自0/8或1/8 (分別在BT7480及抗Ctla-4單藥療法隊組中)增加至BT7480/抗Ctla-4組合治療隊組中之4/8。此外，向抗CTLA-4單藥療法添加BT7480顯著(p=0.0499，Mantel-Cox對數秩測試，其將抗Ctla-4與抗Ctla-4+BT7480組合隊組進行比較)增加攜帶MC38#13之小鼠之存活期(結果量測為達至人道終點(亦即腫瘤體積＞2000mm 3)之時間)。 實例 5. 使用 BT7455 之 轉錄圖譜分析研究
對於BT7455在免疫腫瘤微環境中之影響的轉錄圖譜分析分析，使6-8週齡雌性huCD137-C57B/6J小鼠(Biocytogen)皮下植入有1×10+E6個MC38細胞。當平均腫瘤體積達至約350 mm 3時，將小鼠隨機分至治療組中以接受媒劑、BT7455、αCD137抗體(烏瑞魯單抗類似物)或αPD-1抗體。在0h及24h時以8 mg/kg (於25 mM組胺酸HCl中，10%蔗糖，pH7；媒劑)靜脈內給藥BT7455，且在0h時在PBS中以2 mg/kg (烏瑞魯單抗類似物)或10 mg/kg (αPD-1抗體)腹膜內給藥烏瑞魯單抗類似物及αPD-1抗體。在治療開始之後24h、48h及144h時採集來自經媒劑、BT7455、烏瑞魯單抗類似物及αPD-1抗體治療之小鼠的腫瘤。RNA係使用RNAeasy套組(Qiagen)自腫瘤組織分離且使用來自100 ng RNA/腫瘤的nCounter Mouse PanCancer IO 360面板(Nanostring)進行轉錄分析。使用具有高級分析探針組ns_mm_io_360_v1.0 (Nanostring)之nSolver分析軟體分析資料。
資料展示於圖10至圖13中。
結果 ：轉錄分析揭示，在BT7455治療之後支持BT7455與檢查點抑制劑組合之概念的若干不同免疫檢查點之mRNA顯著增加，該等免疫檢查點包括CTLA-4 (Ctla4)、PD-1 (Pdcd1)、PD-L1 (Cd274)、LAG3 (Lag3)、TIM3 (Havcr2)、PD-L2 (Pdcd1lg2)及TIGIT (Tigit)。轉錄分析亦揭示若干T細胞趨化性趨化介素/細胞介素(諸如Ccl1、Ccl17及Ccl24等，其被認為由骨髓細胞分泌，從而引起T細胞在趨化介素分泌部位中之募集)之mRNA的顯著早期(24至48小時時間點)增加。轉錄分析亦揭示，當與來自經媒劑或抗PD-1或抗CD137治療之小鼠的腫瘤相比時，在BT7455治療後，腫瘤組織中之免疫細胞評分(諸如細胞毒性細胞評分)顯著增加。BT7455治療引發若干基因集之顯著早期(48小時)調節，該等基因集合包括與細胞介素及趨化介素傳訊、細胞毒性、細胞凋亡及NK-κB傳訊基因集相關的基因集。
圖 1描繪BCY12491調節腫瘤免疫微環境且驅動T細胞浸潤。(A)攜帶MC38腫瘤之小鼠用媒劑、15 mg/kg EphA2/CD137雜串聯雙環肽複合物(BCY12491)、鏡像異構未結合對照雜串聯雙環肽複合物(BCY13626) q3d i.v.或2 mg/kg αCD137 q3d i.p.治療。個別腫瘤體積(標準化為治療開始當天之腫瘤體積)經展示按治療進行分組。(B)腫瘤之奈米串分析展示BCY12491及αCD137對T細胞(探針集合：Cd3d、Cd3e、Cd3g、Cd6、Sh2d1a及Trat1)、細胞毒性細胞(探針集合：Ctsw、Gzma、Gzmb、Klrb1、Klrd1、Klrk1、Nkg7及Prf1)及巨噬細胞(探針集合：Cd163、Cd68、Cd84及Ms4a4a)含量之影響。(C)腫瘤之奈米串分析展示BCY12491及αCD137對檢查點抑制劑Pdcd1 (蛋白質PD-1)、Cd274 (蛋白質PD-L1)及Ctla4 (蛋白質CTLA-4)轉錄之影響。(D)展示來自用媒劑、15 mg/kg BCY12491、BCY13626或2 mg/kg αCD137 Q3D治療且對小鼠CD8進行染色之腫瘤的組織切片之代表性影像。(B及C) *＜0.05，***p＜0.001，單向ANOVA與鄧尼特氏後測試(Dunnett's post test)。
圖 2描繪BT7480對所選細胞介素/趨化介素之影響。(A)在曲線圖在左手側，展示在BT7480治療之後MC38#13腫瘤組織中之5種不同細胞介素/趨化介素mRNA的標準化線性計數資料。(B)細胞毒性細胞評分以及Ccl1、Ccl-17及Ccl24標準化RNA計數之重疊圖顯示彼等細胞介素/趨化介素轉錄物之早期增加，隨後為細胞毒性細胞評分之增加。
圖 3描繪BT7480調節腫瘤免疫微環境且驅動CD8+ T細胞浸潤。攜帶MC38#13腫瘤之小鼠用媒劑、5 mg/kg (0h、24h)之BT7480或未結合雜串聯雙環肽複合物對照BCY12797 (NB-BCY) i.v.或2 mg/kg αCD137 i.p.治療。腫瘤之奈米串分析展示BT7480及αCD137隨時間推移對腫瘤組織中之(A)巨噬細胞(探針集合：Cd163、Cd68、Cd84及Ms4a4a)及(B)細胞毒性細胞(探針集合：Ctsw、Gzma、Gzmb、Klrb1、Klrd1、Klrk1、Nkg7及Prf1)評分的影響。(C)細胞毒性細胞評分及巨噬細胞細胞評分之重疊圖顯示巨噬細胞細胞評分之早期增加，隨後為細胞毒性細胞評分之增加。(A及B) *＜0.05，**p＜0.01，單向ANOVA與鄧尼特氏後測試。
圖 4描繪BT7480引起若干免疫檢查點mRNA之增加。攜帶MC38#13腫瘤之小鼠用媒劑、5 mg/kg (0h、24h)之BT7480或未結合雜串聯雙環肽複合物對照BCY12797 (NB-BCY) i.v.或2 mg/kg αCD137 i.p.治療。腫瘤之奈米串分析展示BT7480及αCD137對若干免疫檢查點mRNA之含量的影響。*＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，單向ANOVA與鄧尼特氏後測試。
圖 5描繪自第0天(在治療開始之後)起之BCY12491+帕博利珠單抗組合截至第22天產生100%完全反應率。攜帶MC38腫瘤之小鼠用媒劑、5 mg/kg BCY12491 QW (0、24h)、3 mg/kg帕博利珠單抗QW或其組合治療。頂部圖展示自治療開始至第28天之平均腫瘤體積。單藥療法及組合治療兩者均顯著影響腫瘤生長(***p＜0.0001，混合效應分析與鄧尼特氏後測試，其在D18與媒劑進行比較)。此外，組合治療比單藥療法中之任一者更加有效(***p＜0.0001，混合效應分析與鄧尼特氏後測試，其在D20將組合與單藥療法進行比較)，從而引起截至第22天所有經治療動物中之完全反應。右側曲線展示來自治療群體之個別腫瘤之生長曲線。
圖 6描繪BCY12491+帕博利珠單抗組合在不同劑量定序之情況下產生顯著的抗腫瘤活性。攜帶MC38腫瘤之小鼠用以下三種不同給藥排程用媒劑、5 mg/kg BCY12491 QW (0、24h)、3 mg/kg帕博利珠單抗QW或其組合治療：BCY12491及帕博利珠單抗治療均在第0天開始、BCY12491治療在第0天開始，隨後帕博利珠單抗治療在第5天開始，或帕博利珠單抗治療在第0天開始，隨後BCY12491治療在第5天開始。頂部圖展示自治療開始至第28天之平均腫瘤體積。所有組合治療展示顯著的抗腫瘤活性，其中截至第42天，10/10 (自D0起之BCY12491+帕博利珠單抗)、9/10 (自D0起之BCY12491+自D5起之帕博利珠單抗)及8/10 (自D0起之帕博利珠單抗及自D5起之BCY12491)完全反應。***p＜0.0001，混合效應分析與鄧尼特氏後測試，其在D18與媒劑進行比較。右側曲線展示來自治療群體之個別腫瘤之生長曲線。
圖 7描繪將BCY11864添加至抗PD-1單藥療法顯著[p=0.004，對數秩(Mantel-Cox)測試，其比較抗PD-1及抗PD-1+BCY11864組合隊組]增加攜帶CT26#7 (經CT26工程改造以過度表現結合蛋白-4 (Nectin-4))之小鼠之存活期(定義為達至人道終點，腫瘤體積＞2000 mm 3)。
圖 8描繪將BT7480添加至抗PD-1單藥療法增加攜帶MC38#13 (經MC38工程改造以過度表現結合蛋白-4)之小鼠中之完全反應(CR)率。
圖 9描繪將BT7480添加至抗CTLA-4單藥療法顯著[p=0.0499，對數秩(Mantel-Cox)測試，其比較抗Ctla-4及抗Ctla-4+BT7480組合隊組]增加攜帶MC38#13 (經MC38工程改造以過度表現結合蛋白-4)之小鼠之存活期(定義為達至人道終點，腫瘤體積＞2000 mm 3)且增加完全反應率。
圖 10描繪BT7455引起若干免疫檢查點mRNA之增加。攜帶MC38腫瘤之小鼠靜脈內用媒劑、8 mg/kg (0h、24h)之BT7455或腹膜內用2 mg/kg抗CD137抗體或10 mg/kg抗PD-1抗體治療。腫瘤之奈米串分析展示治療對若干免疫檢查點mRNA之含量的影響。展示MC38腫瘤組織中之mRNA在24小時、48小時及144小時時間點處的標準化Log2計數。*＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，單向ANOVA與鄧尼特氏後測試，其在相同時間點處將治療劑與媒劑進行比較。
圖 11描繪BT7455 (8 mg/kg)、抗PD-1及抗CD137 (烏瑞魯單抗(urelumab)類似物)治療跨越24小時、48小時及24小時時間點對5種所選細胞介素/趨化介素之影響。展示MC38腫瘤組織中之mRNA在24小時、48小時及144小時時間點處的標準化Log2計數。*p＜0.05，**p＜0.01，****p＜0.0001，單向ANOVA與鄧尼特氏後測試。
圖 12描繪BT7455 (8 mg/kg)、抗PD-1及抗CD137 (烏瑞魯單抗類似物)治療對細胞毒性細胞之影響。治療在24小時、48小時及144小時時間點處對細胞毒性細胞之影響展示為細胞毒性細胞類型評分作為MC38腫瘤組織中之標準化Log2 (具有標準差之平均值)評分。(*p＜0.05，單向ANOVA與鄧尼特氏後測試，其將治療劑與媒劑進行比較)。
圖 13描繪轉錄分析揭示BT7455在治療開始之後的早期時間點(48h)處對若干基因集合之顯著調節(*p＜0.05，**p＜0.01，單向ANOVA與鄧尼特氏後測試)，而抗PD-1及烏瑞魯單抗類似物(抗CD137)之影響並不顯著。治療對基因集合之影響展示為MC38腫瘤組織中之標籤評分(signature score) (具有標準差之平均值)。

Claims (65)

  1. 一種治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的雜串聯(heterotandem)雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑，其中該雜串聯雙環肽複合物包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    一或多種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個反應性基團，及分子骨架，該分子骨架與該多肽之該等反應性基團一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於該分子骨架上。
  2. 如請求項1之方法，其中該雜串聯雙環肽複合物包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    一或多種CD137結合肽配位體； 其中該等肽配位體中之每一者包含多肽，該多肽包含藉由至少兩個環序列隔開之至少三個半胱胺酸殘基，及分子骨架，該分子骨架與該多肽之該等半胱胺酸殘基一起形成共價鍵以使得至少兩個多肽環形成於該分子骨架上。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該雜串聯雙環肽複合物包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    兩種或更多種CD137結合肽配位體。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該雜串聯雙環肽複合物包含： (a)    第一肽配位體，其結合於癌細胞上所存在之組分；經由連接子與以下結合 (b)    兩種或更多種CD137結合肽配位體。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中CD137結合肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C iIEEGQYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 5)； C i[tBuAla]PE[D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 6)； C iIEEGQYC iiF[D-Ala]DPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 7)； C i[tBuAla]PK[D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 8)； C i[tBuAla]PE[D-Lys]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 9)； C i[tBuAla]P[K(PYA)][D-Ala]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 10)； C i[tBuAla]PE[D-Lys(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 11)； (SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY14601)； C iIEE[D-Lys(PYA)]QYC iiFADPY(Nle)C iii(SEQ ID NO: 12)； C i[tBuAla]PE[dK]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 60)； C iIEE[dK(PYA)]QYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 61)； C i[tBuAla]EE(dK)PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 62)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 63)； C i[tBuAla]EE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 64)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFANPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 65)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAEPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 66)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFA[Aad]PY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 67)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAQPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 68)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle][Cysam] iii(SEQ ID NO: 69)； [MerPro] i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 70；本文中稱為BCY12353)； [MerPro] i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle][Cysam] iii(SEQ ID NO: 71；本文中稱為BCY12354)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 72)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 73)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 74；本文中稱為BCY12372)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAD[NMeAla]Y[Nle]C iii(SEQ ID NO: 75)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFAD[NMeDAla]Y[Nle]C iii(SEQ ID NO: 76)； C i[tBuAla]P[K(PYA)][dA]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 77)； C i[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 78)； C i[tBuAla]PE[dK(Me,PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 79)； C i[tBuAla]PE[dK(Me,PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 80)；及 [MerPro] i[tBuAla]EE[dK]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 81；本文中稱為BCY13137)； 其中[MerPro] i、C i、C ii、C iii及[Cysam] iii表示選自半胱胺酸、MerPro及Cysam之第一(i)、第二(ii)及第三(iii)反應性基團，Nle表示正白胺酸，tBuAla表示三級丁基-丙胺酸，PYA表示4-戊炔酸，Aad表示α-L-胺基己二酸，MerPro表示3-巰基丙酸，且Cysam表示半胱胺，NMeAla表示N-甲基-丙胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中CD137結合肽配位體包含以下之胺基酸序列： C i[tBuAla]PE[D-Lys(PYA)]PYC iiFADPY[Nle]C iii(SEQ ID NO: 11)； 其中C i、C ii及C iii分別表示第一、第二及第三半胱胺酸殘基，tBuAla表示三級丁基-丙胺酸，PYA表示4-戊炔酸，Nle表示正白胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中CD137結合雙環肽配位體包含N端及C端修飾且包含： Ac-A-(SEQ ID NO: 5)-Dap (本文中稱為BCY7732)； Ac-A-(SEQ ID NO: 5)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY7741)； Ac-(SEQ ID NO: 6)-Dap (本文中稱為BCY9172)； Ac-(SEQ ID NO: 6)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY11014)； Ac-A-(SEQ ID NO: 7)-Dap (本文中稱為BCY8045)； Ac-(SEQ ID NO: 8)-A (本文中稱為BCY8919)； Ac-(SEQ ID NO: 9)-A (本文中稱為BCY8920)； Ac-(SEQ ID NO: 10)-A (本文中稱為BCY8927)； Ac-(SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY8928)； Ac-A-(SEQ ID NO: 12)-A (本文中稱為BCY7744)； Ac-(SEQ ID NO: 60)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY11144)； Ac-A-(SEQ ID NO: 61)-K (本文中稱為BCY11613)； Ac-(SEQ ID NO: 62)-Dap(PYA) (本文中稱為BCY12023)； Ac-(SEQ ID NO: 63) (本文中稱為BCY12149)； Ac-(SEQ ID NO: 64) (本文中稱為BCY12143)； Ac-(SEQ ID NO: 65) (本文中稱為BCY12147)； Ac-(SEQ ID NO: 66) (本文中稱為BCY12145)； Ac-(SEQ ID NO: 67) (本文中稱為BCY12146)； Ac-(SEQ ID NO: 68) (本文中稱為BCY12150)； Ac-(SEQ ID NO: 69) (本文中稱為BCY12352)； Ac-(SEQ ID NO: 72)-[1,2-二胺基乙烷] (本文中稱為BCY12358)； [棕櫚酸]-[yGlu]-[yGlu]-(SEQ ID NO: 73) (本文中稱為BCY12360)； Ac-(SEQ ID NO: 75) (本文中稱為BCY12381)； Ac-(SEQ ID NO: 76) (本文中稱為BCY12382)； Ac-(SEQ ID NO: 77)-K (本文中稱為BCY12357)； Ac-(SEQ ID NO: 78)-[dA] (本文中稱為BCY13095)； [Ac]-(SEQ ID NO: 78)-K (本文中稱為BCY13389)； Ac-(SEQ ID NO: 79)-[dA] (本文中稱為BCY13096)；及 Ac-(SEQ ID NO: 80) (本文中稱為BCY13097)； 其中Ac表示乙醯基，Dap表示二胺基丙酸，且PYA表示4-戊炔酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中CD137結合雙環肽配位體包含N端及C端修飾且包含： Ac-(SEQ ID NO: 11)-A (本文中稱為BCY8928)； 其中Ac表示乙醯基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中癌細胞上所存在之該組分為結合蛋白-4 (Nectin-4)，且該第一肽配位體包含結合蛋白-4結合雙環肽配位體。
  10. 如請求項9之方法，其中該結合蛋白-4結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C iP[1Nal][dD]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 1；本文中稱為BCY8116)； C iP[1Nal][dK](Sar 10-(B-Ala))C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 3)； C iPFGC iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 4；本文中稱為BCY11414)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 14)； [MerPro] iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 15；本文中稱為BCY12363)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]W[Cysam] iii(SEQ ID NO: 16)； [MerPro] iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]W[Cysam] iii(SEQ ID NO: 17；本文中稱為BCY12365)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]HWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 18)； C iP[1Nal][dK]C iiM[HArg]EWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 19)； C iP[1Nal][dE]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 20；本文中稱為BCY12368)； C iP[1Nal][dA]C iiM[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 21；本文中稱為BCY12369)； C iP[1Nal][dE]C iiL[HArg]DWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 22；本文中稱為BCY12370)；及 C iP[1Nal][dE]C iiM[HArg]EWSTP[HyP]WC iii(SEQ ID NO: 23；本文中稱為BCY12384)； 其中[MerPro] i、C i、C ii、C iii及[Cysam] iii表示選自半胱胺酸、MerPro及Cysam之第一(i)、第二(ii)及第三(iii)反應性基團，1Nal表示1-萘基丙胺酸，HArg表示高精胺酸，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，B-Ala表示β-丙胺酸，MerPro表示3-巰基丙酸，且Cysam表示半胱胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項9或10之方法，其中該結合蛋白-4結合雙環肽配位體視情況包含N端修飾且包含： SEQ ID NO: 1 (本文中稱為BCY8116)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 1) (本文中稱為BCY8846)； [PYA]-(SEQ ID NO: 1) (本文中稱為BCY11015)； [PYA]-[B-Ala]-(SEQ ID NO: 1) (本文中稱為BCY11016)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-(SEQ ID NO: 2) (本文中稱為BCY11942)； Ac-(SEQ ID NO: 3) (本文中稱為BCY8831)； SEQ ID NO: 4 (本文中稱為BCY11414)； [PYA]-[B-Ala]-(SEQ ID NO: 14) (本文中稱為BCY11143)； 棕櫚酸-yGlu-yGlu-(SEQ ID NO: 14) (本文中稱為BCY12371)； Ac-(SEQ ID NO: 14) (本文中稱為BCY12024)； Ac-(SEQ ID NO: 16) (本文中稱為BCY12364)； Ac-(SEQ ID NO: 18) (本文中稱為BCY12366)；及 Ac-(SEQ ID NO: 19) (本文中稱為BCY12367)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該結合蛋白-4結合雙環肽配位體包含SEQ ID NO: 1 (本文中稱為BCY8116)。
  13. 如請求項9至12中任一項之方法，其中該雜串聯雙環肽複合物選自表A及B中所列出之雜串聯雙環肽複合物，諸如BCY11027、BCY11863及BCY11864或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至8中任一項之方法，其中癌細胞上所存在之該組分為EphA2，且該第一肽配位體包含EphA2結合雙環肽配位體。
  15. 如請求項14之方法，其中該EphA2結合雙環肽配位體包含選自以下之胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 24)； C iLWDPTPC iiANLHL[HArg]C iii(SEQ ID NO: 25)； C i[HyP]LVNPLC iiL[K(PYA)]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 26)； C i[HyP][K(PYA)]VNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 27)； C i[HyP]LVNPLC ii[K(PYA)]HP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 28)； C i[HyP]LVNPLC iiLKP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 29)； C i[HyP]KVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 30)； C i[HyP]LVNPLC iiKHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 31)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dE]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 32)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 33)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 34)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 35)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[dA]WTC iii(SEQ ID NO: 36)； C i[HyP]LVNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 37；本文中稱為BCY12860)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 38)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiLEP[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 39)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 40)； C i[HyP]LVNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 41)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[d1Nal]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 42)； C i[HyP]LVNPLC iiL[1Nal]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 43)； C i[HyP]LVNPLC iiLEP[d1Nal]WTC iii(SEQ ID NO: 44)； C i[HyP]LVNPLC iiL[1Nal]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 45；本文中稱為BCY13119)； C i[HyP][Cba]VNPLC iiLEP[dA]WTC iii(SEQ ID NO: 46)； C i[HyP][hGlu]VNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 47)； C i[HyP]LVNPLC ii[hGlu]HP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 48)； C i[HyP]LVNPLC iiL[hGlu]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 49)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dNle]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 50)； C i[HyP]LVNPLC iiL[Nle]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 51)； [MerPro] i[HyP]LVNPLC iiL[3,3-DPA]P[dD]WTC iii(SEQ ID NO: 154)； C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg][Cysam] iii(SEQ ID NO: 155)； C i[HyP]LVNPLC iiL[His3Me]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 156)； C i[HyP]LVNPLC iiL[His1Me]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 157)； C i[HyP]LVNPLC iiL[4ThiAz]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 158)； C i[HyP]LVNPLC iiLFP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 159)； C i[HyP]LVNPLC iiL[Thi]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 160)； C i[HyP]LVNPLC iiL[3Thi]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 161)； C i[HyP]LVNPLC iiLNP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 162)； C i[HyP]LVNPLC iiLQP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 163)；及 C i[HyP]LVNPLC iiL[K(PYA-(棕櫚醯基-Glu-LysN 3))]P[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 164)； 其中[MerPro] i、C i、C ii、C iii及[Cysam] iii表示選自半胱胺酸、MerPro及Cysam之第一(i)、第二(ii)及第三(iii)反應性基團，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，HArg表示高精胺酸，PYA表示4-戊炔酸，3,3-DPA表示3,3-二苯基丙胺酸，Cba表示β-環丁基丙胺酸，1Nal表示1-萘基丙胺酸，hGlu表示高麩胺酸，Thi表示噻吩基-丙胺酸，4ThiAz表示β-(4-噻唑基)-丙胺酸，His1Me表示N1-甲基-L-組胺酸，His3Me表示N3-甲基-L-組胺酸，3Thi表示3-噻吩基丙胺酸，棕櫚醯基-Glu-LysN 3[PYA]表示：
    Figure 03_image037
    ，[K(PYA-(棕櫚醯基-Glu-LysN 3))]表示：
    Figure 03_image039
    ，Nle表示正白胺酸，MerPro表示3-巰基丙酸，且Cysam表示半胱胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該EphA2結合雙環肽配位體包含以下之胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLHP[dD]W[HArg]C iii(SEQ ID NO: 24)； 其中C i、C ii及C iii表示第一(i)、第二(ii)及第三(iii)半胱胺酸基團，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該EphA2結合雙環肽配位體包含以下之胺基酸序列： C i[HyP]LVNPLC iiLEP[d1Nal]WTC iii(SEQ ID NO: 44)； 其中C i、C ii及C iii表示第一(i)、第二(ii)及第三(iii)半胱胺酸基團，HyP表示反式-4-羥基-L-脯胺酸，1Nal表示1-萘基丙胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中該EphA2結合雙環肽配位體視情況包含N端修飾且包含： A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY9594)； [B-Ala]-[Sar 10]-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY6099)； [PYA]-A-[HArg]-D-(SEQ NO: 24) (本文中稱為BCY11813)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24)-[K(PYA)] (本文中稱為BCY11814)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24)-K (本文中稱為BCY12734)； [NMeAla]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY13121)； [Ac]-(SEQ ID NO: 24)-L[dH]G[dK] (本文中稱為BCY13125)； [PYA]-[B-Ala]-[Sar 10]-VGP-(SEQ ID NO: 25) (本文中稱為BCY8941)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 26) (本文中稱為BCY11815)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 27) (本文中稱為BCY11816)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 28) (本文中稱為BCY11817)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 29) (本文中稱為BCY12735)； (棕櫚醯基-Glu-LysN 3)[PYA]A[HArg]D-(SEQ ID NO: 29) (下文中稱為BCY14327)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 30) (本文中稱為BCY12736)； Ac-A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 31) (本文中稱為BCY12737)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 32) (本文中稱為BCY12738)； A-[HArg]-E-(SEQ ID NO: 32) (本文中稱為BCY12739)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 33) (本文中稱為BCY12854)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 34) (本文中稱為BCY12855)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY12856)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 35)-[dA] (本文中稱為BCY12857)； (SEQ ID NO: 35)-[dA] (本文中稱為BCY12861)； [NMeAla]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13122)； [dA]-ED-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13126)； [dA]-[dA]-D-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13127)； AD-(SEQ ID NO: 35) (本文中稱為BCY13128)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 36) (本文中稱為BCY12858)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 37) (本文中稱為BCY12859)； Ac-(SEQ ID NO: 37)-[dK] (本文中稱為BCY13120)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 38) (本文中稱為BCY12862)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 39) (本文中稱為BCY12863)； [dA]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 39)-[dA] (本文中稱為BCY12864)； (SEQ ID NO: 40)-[dA] (本文中稱為BCY12865)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 41) (本文中稱為BCY12866)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 42) (本文中稱為BCY13116)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 43) (本文中稱為BCY13117)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 44) (本文中稱為BCY13118)； [dA]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 46)-[dA] (本文中稱為BCY13123)； [d1Nal]-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 46)-[dA] (本文中稱為BCY13124)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 47) (本文中稱為BCY13130)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 48) (本文中稱為BCY13131)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 49) (本文中稱為BCY13132)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 50) (本文中稱為BCY13134)； A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 51) (本文中稱為BCY13135)； (SEQ ID NO: 154)-[dK] (本文中稱為BCY13129)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 155) (本文中稱為BCY13133)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 156) (本文中稱為BCY13917)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 157) (本文中稱為BCY13918)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 158) (本文中稱為BCY13919)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 159) (本文中稱為BCY13920)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 160) (本文中稱為BCY13922)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 161) (本文中稱為BCY13923)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 162) (本文中稱為BCY14047)； A[HArg]D-(SEQ ID NO: 163) (本文中稱為BCY14048)；及 A[HArg]D-(SEQ ID NO: 164) (本文中稱為BCY14313)； 其中PYA表示4-戊炔酸，B-Ala表示β-丙胺酸，Sar 10表示10個肌胺酸單元，HArg表示高精胺酸，NMeAla表示N-甲基-丙胺酸，1Nal表示1-萘基丙胺酸，棕櫚醯基-Glu-LysN 3[PYA]表示：
    Figure 03_image041
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項14至18中任一項之方法，其中該EphA2結合雙環肽配位體視情況包含N端修飾且包含： A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 24) (本文中稱為BCY9594)； 其中HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項14至19中任一項之方法，其中該EphA2結合雙環肽配位體視情況包含N端修飾且包含： A-[HArg]-D-(SEQ ID NO: 44) (本文中稱為BCY13118)； 其中HArg表示高精胺酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項14至20中任一項之方法，其中該雜串聯雙環肽複合物選自表C中所列出之雜串聯雙環肽複合物，諸如BCY12491、BCY12730、BCY13048、BCY13050、BCY13053及BCY13272或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該分子骨架為1,1',1''-(1,3,5-三𠯤烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(TATA)。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該免疫腫瘤學藥劑為檢查點抑制劑。
  24. 如請求項23之方法，其中該檢查點抑制劑為PD-1拮抗劑。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽及該免疫腫瘤學藥劑係同時或依序投與。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該雜串聯雙環肽複合物或其醫藥學上可接受之鹽及該免疫腫瘤學藥劑係在彼此間隔1、2、3、4、5、6或7天內投與。
  27. 一種治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的BT7480或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。
  28. 如請求項27之方法，其中該免疫腫瘤學藥劑為檢查點抑制劑。
  29. 如請求項28之方法，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
  30. 如請求項29之方法，其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)。
  31. 如請求項28之方法，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
  32. 如請求項31之方法，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗(durvalumab)或阿特珠單抗(atezolizumab)。
  33. 如請求項28之方法，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
  34. 如請求項33之方法，其中該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)。
  35. 如請求項27至34中任一項之方法，其中BT7480或其醫藥學上可接受之鹽及該免疫腫瘤學藥劑係同時或依序投與。
  36. 如請求項27至35中任一項之方法，其中BT7480或其醫藥學上可接受之鹽及該免疫腫瘤學藥劑係在彼此間隔1、2、3、4、5、6或7天內投與。
  37. 如請求項27至36中任一項之方法，其中BT7480或其醫藥學上可接受之鹽係藉由靜脈內輸注投與。
  38. 如請求項27至37中任一項之方法，其中BT7480或其醫藥學上可接受之鹽係以一週一次之頻率投與。
  39. 如請求項27至37中任一項之方法，其中BT7480或其醫藥學上可接受之鹽係以一週兩次之頻率投與。
  40. 如請求項27至39中任一項之方法，其中BT7480或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.1至75 mg/kg之劑量投與。
  41. 一種BT7480或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥物，其中該藥物係與檢查點抑制劑組合使用。
  42. 如請求項41之用途，其中該藥物進一步包含組胺酸。
  43. 如請求項41或42之用途，其中該藥物進一步包含蔗糖。
  44. 如請求項41至43中任一項之用途，其中該藥物為呈約pH 7之調配物，該調配物包含BT7480或其醫藥學上可接受之鹽、組胺酸、蔗糖及水。
  45. 如請求項27至40中任一項之方法或如請求項41至44中任一項之用途，其中該癌症為高結合蛋白-4表現的。
  46. 如請求項27至40中任一項之方法或如請求項41至44中任一項之用途，其中該癌症為實體腫瘤。
  47. 如請求項46之方法或用途，其中該實體腫瘤為肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。
  48. 一種治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的BT7455或其醫藥學上可接受之鹽及免疫腫瘤學藥劑。
  49. 如請求項48之方法，其中該免疫腫瘤學藥劑為檢查點抑制劑。
  50. 如請求項49之方法，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
  51. 如請求項50之方法，其中該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗或納武單抗。
  52. 如請求項49之方法，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
  53. 如請求項52之方法，其中該抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗或阿特珠單抗。
  54. 如請求項49之方法，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
  55. 如請求項54之方法，其中該抗CTLA-4抗體為伊匹單抗。
  56. 如請求項48至55中任一項之方法，其中BT7455或其醫藥學上可接受之鹽及該免疫腫瘤學藥劑係同時或依序投與。
  57. 如請求項48至56中任一項之方法，其中BT7455或其醫藥學上可接受之鹽及該免疫腫瘤學藥劑係在彼此間隔1、2、3、4、5、6或7天內投與。
  58. 如請求項48至57中任一項之方法，其中BT7455或其醫藥學上可接受之鹽係藉由靜脈內輸注投與。
  59. 如請求項48至58中任一項之方法，其中BT7455或其醫藥學上可接受之鹽係以一週一次之頻率投與。
  60. 如請求項48至58中任一項之方法，其中BT7455或其醫藥學上可接受之鹽係以一週兩次之頻率投與。
  61. 一種BT7455或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥物，其中該藥物係與檢查點抑制劑組合使用。
  62. 如請求項61之用途，其中該藥物進一步包含組胺酸。
  63. 如請求項61或62之用途，其中該藥物進一步包含蔗糖。
  64. 如請求項61至63中任一項之用途，其中該藥物為呈約pH 7之調配物，該調配物包含BT7455或其醫藥學上可接受之鹽、組胺酸、蔗糖及水。
  65. 如請求項48至60中任一項之方法或如請求項61至64中任一項之用途，其中該癌症為高EphA2表現的。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
TW202118770A (zh) 2019-07-30 2021-05-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1452868A2 (en) 2003-02-27 2004-09-01 Pepscan Systems B.V. Method for selecting a candidate drug compound
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
PT1844337E (pt) 2005-01-24 2014-04-03 Pepscan Systems Bv Compostos ligantes, compostos imunogénicos e peptidomiméticos
DK2343320T3 (da) 2005-03-25 2018-01-29 Gitr Inc Anti-gitr-antistoffer og anvendelser deraf
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
EP2175884B8 (en) 2007-07-12 2017-02-22 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
WO2009073620A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Ido inhibitors
EP2653543A1 (en) 2008-02-05 2013-10-23 Bicycle Therapeutics Limited Methods and Compositions
US20110176972A1 (en) 2008-05-29 2011-07-21 Saint-Gobain Centre De Recherches et D'Etudes Eur Cellular structure containing aluminium titanate
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
LT3023438T (lt) 2009-09-03 2020-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-gitr antikūnai
MY159679A (en) 2009-12-10 2017-01-13 Hoffmann La Roche Antibodies binding preferentially human csf1r extracellular domain 4 and their use
KR101647871B1 (ko) 2010-03-05 2016-08-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
MX2012010014A (es) 2010-03-05 2012-09-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
TR201900368T4 (tr) 2010-05-04 2019-02-21 Five Prime Therapeutics Inc Csf1r'ye bağlanan antikorlar.
RU2710717C2 (ru) 2010-09-09 2020-01-10 Пфайзер Инк. Молекулы, связывающиеся с 4-1ВВ
KR20230133410A (ko) 2010-12-09 2023-09-19 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도
NO2694640T3 (zh) 2011-04-15 2018-03-17
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
CN104159921B (zh) 2011-12-15 2018-05-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
MX2014008961A (es) 2012-02-06 2014-10-14 Genentech Inc Composiciones y metodos para utilizar inhibidores de csf1r.
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CA2871445C (en) 2012-05-11 2020-07-07 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN107759690A (zh) 2012-08-31 2018-03-06 戊瑞治疗有限公司 用结合群落刺激因子1受体(csf1r)的抗体治疗病状的方法
JP6882978B2 (ja) 2014-10-29 2021-06-02 バイスクルアールディー・リミテッド Ｍｔ１−ｍｍｐに特異的な二環性ペプチドリガンド
GB201607827D0 (en) 2016-05-04 2016-06-15 Bicycle Therapeutics Ltd Bicyclic peptide-toxin conjugates specific for MT1-MMP
JP7387440B2 (ja) 2016-12-23 2023-11-28 バイスクルテクス・リミテッド Ｍｔ１－ｍｍｐに結合するためのペプチドリガンド
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
JP2021520378A (ja) * 2018-04-04 2021-08-19 バイスクルテクス・リミテッド ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810325D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicycletx Ltd Peptide ligands for binding to PSMA
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
US20220088207A1 (en) 2018-12-21 2022-03-24 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
US20220306689A9 (en) 2018-12-21 2022-09-29 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
TW202118770A (zh) * 2019-07-30 2021-05-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021028686A1 (en) * 2019-08-13 2021-02-18 Bicycletx Limited Modified multimeric bicyclic peptide ligands
EP4038096A1 (en) * 2019-10-03 2022-08-10 BicycleTX Limited Heterotandem bicyclic peptide complexes
EP4196792A1 (en) * 2020-08-17 2023-06-21 BicycleTX Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof

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