JP6919091B2 - Gタンパク質共役受容体を標的化するキメラ抗原受容体およびその使用 - Google Patents
Gタンパク質共役受容体を標的化するキメラ抗原受容体およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、2014年12月5日に出願された、米国仮特許出願第62/088,286号の優先権を主張し、その内容全体が参照によって本明細書中に組み込まれ、それに対する優先権が主張される。
本開示の主題は、がんを処置するための方法および組成物を提供する。本開示の主題は、Gタンパク質共役受容体(例えば、Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D))を特異的に標的とするキメラ抗原受容体(CAR)、このようなCARを含む免疫応答性細胞、およびこのような細胞を、がん(例えば、多発性骨髄腫)を処置するために使用する方法に関する。
細胞ベースの免疫療法は、がんの処置に対する治癒潜在力を伴う治療である。抗原に対する人工的受容体または合成受容体であって、選択された抗原に特異的な、キメラ抗原受容体(CAR)と称する受容体をコードする遺伝子材料の導入を介して、腫瘍抗原を標的とするように、T細胞および他の免疫細胞を改変することができる。CARを使用する、標的化T細胞療法は近年、血液悪性腫瘍の処置において、臨床的成功を示している。
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域、および
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号1に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号2に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号33に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号34に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号37に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号38に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号41に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号42に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号45に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号46に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(m)配列番号49に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号50に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(q)配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(r)配列番号69に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号70に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(s)配列番号73に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号74に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(t)配列番号77に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号78に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(u)配列番号81に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号82に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(v)配列番号85に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号86に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(w)配列番号89に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号90に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(x)配列番号93に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号94に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(y)配列番号302に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号303に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(z)配列番号314に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号315に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(aa)配列番号326に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号327に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ab)配列番号338に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号339に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ac)配列番号350に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号351に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ad)配列番号362に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号363に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ae)配列番号374に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号375に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(af)配列番号386に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号387に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。さらに別の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号69に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号70に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)配列番号126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、186、192、198、204、210、216、222、228、234、240、246、252、258、264、306、318、330、342、354、366、378、および390からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(b)配列番号129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、189、195、201、207、213、219、225、231、237、243、249、255、261、267、309、321、333、345、357、369、381、および393からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。
(b)軽鎖可変領域CDR2は、配列番号128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、188、194、200、206、212、218、224、230、236、242、248、254、260、266、308、320、332、344、356、368、380、および392、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
(b)軽鎖可変領域CDR1は、配列番号127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、187、193、199、205、211、217、223、229、235、241、247、253、259、265、307、319、331、343、355、367、379、および391、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
(a)配列番号124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、190、196、202、208、214、220、226、232、238、244、250、256、262、304、316、328、340、352、364、376、および388からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、185、191、197、203、209、215、221、227、233、239、245、251、257、263、305、317、329、341、353、365、377、および389からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、186、192、198、204、210、216、222、228、234、240、246、252、258、264、306、318、330、342、354、366、378、および390からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、187、193、199、205、211、217、223、229、235、241、247、253、259、265、307、319、331、343、355、367、379、および391からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、188、194、200、206、212、218、224、230、236、242、248、254、260、266、308、320、332、344、356、368、380、および392からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、189、195、201、207、213、219、225、231、237、243、249、255、261、267、309、321、333、345、357、369、381、および393からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
(a)配列番号124に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号125に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号126に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号130に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号131に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号132に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号136に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号137に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号138に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号142に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号143に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号144に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号148に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号149記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号150に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号154に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号155に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号156に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号160に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号161に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号162に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号166に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号167に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号168に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号172に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号173に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号174に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号178に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号179に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号180に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号184に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号185に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号186に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号190に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号191に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号192に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号196に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号197に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号198に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号202に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号203に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号204に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号208に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号209に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号210に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号214に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号215に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号216に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(q)配列番号220に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号221に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号222に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(r)配列番号226に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号227に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号228に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(s)配列番号232に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号233に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号234に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(t)配列番号238に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号239に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号240に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(u)配列番号244に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号245に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号246に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(v)配列番号250に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号251に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号252に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(w)配列番号256に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号257に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号258に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(x)配列番号262に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号263に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号264に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(y)配列番号304に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号305に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号306に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(z)配列番号316に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号317に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号318に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(aa)配列番号328に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号329に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号330に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ab)配列番号340に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号341に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号342に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ac)配列番号352に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号353に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号354に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ad)配列番号364に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号365に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号366に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ae)配列番号376に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号377に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号378に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;または
(af)配列番号388に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号389に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号390に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号202に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号203に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号204に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号208に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号209に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号210に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。別の非限定的な実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号214に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。さらに別の非限定的な実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号221に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号222に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。別の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号226に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号227に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号228に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。
(a)配列番号127に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号129に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号130に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号133に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号134に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号135またはその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号139に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号140に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号141に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号145に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号146またはその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号147に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号151に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号152に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号153に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号157に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号158に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号159に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号163に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号164に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号165に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号169に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号170に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号171またはその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号175に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号176に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号177に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号181に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号182に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号183に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号187に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号188に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号189に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号193に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号194に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号195に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号199に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号200に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号201に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号205に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号206に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号207に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号211に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号212に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号213に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号217に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号218に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号219に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(q)配列番号223に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号224に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号225に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(r)配列番号229に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号230に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号231に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(s)配列番号235に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号236に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号237に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(t)配列番号241に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号242に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号243に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(u)配列番号247に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号248に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号249に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(v)配列番号253に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号254に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号255に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(w)配列番号259に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号260に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号261に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(x)配列番号265に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号266に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号267に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(y)配列番号307に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号308に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号309に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(z)配列番号319に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号320に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号321に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(aa)配列番号331に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号332に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号333に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ab)配列番号343に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号344に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号345に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ac)配列番号355に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号356に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号357に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ad)配列番号367に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号368に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号369に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ae)配列番号379に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号380に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号381に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(af)配列番号391に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号392に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号393に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号205に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号206に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号207に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号211に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号212に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号213に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号217に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号218に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。別の非限定的な実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号223に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号224に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号225に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。さらに別の非限定的な実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号229に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号230に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号231に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。
(a)配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号125に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号126に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号127に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号128に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号129に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号130に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号131に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号132に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号133に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号134に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号135に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号136に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号137に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号138に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号139に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号140に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号141に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号142に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号143に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号144に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号145に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号146に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号147に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号148に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号149に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号150に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号151に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号152に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号153に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号154に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号155に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号156に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号157に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号158に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号159に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号160に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号161に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号162に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号163に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号164に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号165に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号166に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号191に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号192に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号193に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号194に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号195に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号196に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号197に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号198に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号199に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号200に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号201に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号202に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号203に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号204に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号205に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号206に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号207に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号208に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号209に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号210に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号211に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号212に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号213に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号214に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号217に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号218に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(q)配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号221に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号222に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号223に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号224に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号225に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(r)配列番号226に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号227に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号228に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号229に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号230に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号231に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(s)配列番号232に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号233に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号234に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号235に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号236に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号237に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(t)配列番号238に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号239に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号240に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号241に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号242に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号243に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(u)配列番号244に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号245に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号246に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号247に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号248に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号249に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(v)配列番号250に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号251に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号252に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号253に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号254に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号255に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(w)配列番号256に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号257に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号258に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号259に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号260に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号261に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(x)配列番号262に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号263に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号264に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号265に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号266に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号267に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(y)配列番号304に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号305に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号306に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号307に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号308に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号309に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(z)配列番号316に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号317に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号318に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号319に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号320に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号321に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(aa)配列番号328に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号329に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号330に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号331に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号332に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号333に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ab)配列番号340に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号341に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号342に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号343に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号344に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号345に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ac)配列番号352に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号353に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号354に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号355に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号356に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号357に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ad)配列番号364に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号365に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号366に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号367に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号368に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号369に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ae)配列番号376に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号377に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号378に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号379に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号380に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号381に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(af)配列番号388に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号389に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号390に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号391に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号392に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号393に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号202に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号203に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号204に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号205に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号206に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号207に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号208に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号209に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号210に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号211に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号212に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号213に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号214に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号217に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号218に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。別の非限定的な実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号221に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号222に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号223に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号224に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号225に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。さらに別の非限定的な実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号226に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号227に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号228に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号229に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号230に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号231に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカーペプチド、ならびにHisタグおよびHAタグを含む。ある特定の実施形態では、HisタグおよびHAタグのアミノ酸配列は、下記:
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、Gタンパク質共役受容体に特異的に結合する、キメラ抗原受容体(CAR)。
(項目2)
前記Gタンパク質共役受容体が、Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D)である、項目1に記載のCAR。
(項目3)
前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、GPRC5Dに、約1×10 −9 M〜約3×10 −6 Mの結合アフィニティー(K d )で結合する、項目2に記載のCAR。
(項目4)
前記細胞外抗原結合ドメインが、単鎖可変断片(scFv)である、項目1に記載のCAR。
(項目5)
前記細胞外抗原結合ドメインが、マウスscFvである、項目4に記載のCAR。
(項目6)
前記細胞外抗原結合ドメインが、ヒトscFvである、項目4に記載のCAR。
(項目7)
前記細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されるFabである、項目1に記載のCAR。
(項目8)
前記細胞外抗原結合ドメインがF(ab) 2 である、項目1に記載のCAR。
(項目9)
前記scFv、Fab、およびF(ab) 2 のうちの1つまたは複数が、異種配列との融合タンパク質内に含まれて、前記細胞外抗原結合ドメインを形成する、項目2から8のいずれか一項に記載のCAR。
(項目10)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目1から9のいずれか一項に記載のCAR。
(項目11)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域を含む、項目1から10のいずれか一項に記載のCAR。
(項目12)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目1から11のいずれか一項に記載のCAR。
(項目13)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目12に記載のCAR。
(項目14)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目12に記載のCAR。
(項目15)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目12に記載のCAR。
(項目16)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目12に記載のCAR。
(項目17)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号69に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、項目12に記載のCAR。
(項目18)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から17のいずれか一項に記載のCAR。
(項目19)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から18のいずれか一項に記載のCAR。
(項目20)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目1から19のいずれか一項に記載のCAR。
(項目21)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目20に記載のCAR。
(項目22)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目20に記載のCAR。
(項目23)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目20に記載のCAR。
(項目24)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目20に記載のCAR。
(項目25)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号70に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目20に記載のCAR。
(項目26)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1から25のいずれか一項に記載のCARのCAR。
(項目27)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1から26のいずれか一項に記載のCAR。
(項目28)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1から27のいずれか一項に記載のCAR。
(項目29)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号1に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号2に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号33に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号34に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号37に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号38に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号41に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号42に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号45に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号46に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(m)配列番号49に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号50に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(q)配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(r)配列番号69に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号70に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(s)配列番号73に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号74に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(t)配列番号77に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号78に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(u)配列番号81に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号82に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(v)配列番号85に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号86に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(w)配列番号89に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号90に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(x)配列番号93に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号94に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(y)配列番号302に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号303に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(z)配列番号314に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号315に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(aa)配列番号326に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号327に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ab)配列番号338に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号339に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ac)配列番号350に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号351に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ad)配列番号362に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号363に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(ae)配列番号374に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号375に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(af)配列番号386に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号387に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、項目28に記載のCAR。
(項目30)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目29に記載のCAR。
(項目31)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目29に記載のCAR。
(項目32)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目29に記載のCAR。
(項目33)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目29に記載のCAR。
(項目34)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号69に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号70に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目29に記載のCAR。
(項目35)
前記細胞外抗原結合ドメインが、該細胞外抗原結合ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、項目1から34のいずれか一項に記載のCAR。
(項目36)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、186、192、198、204、210、216、222、228、234、240、246、252、258、264、306、318、330、342、354、366、378、および390からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(b)配列番号129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、189、195、201、207、213、219、225、231、237、243、249、255、261、267、309、321、333、345、357、369、381、および393からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目1から35のいずれか一項に記載のCAR。
(項目37)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、185、191、197、203、209、215、221、227、233、239、245、251、257、263、305、317、329、341、353、365、377、および389からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域CDR2;ならびに
(b)配列番号128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、188、194、200、206、212、218、224、230、236、242、248、254、260、266、308、320、332、344、356、368、380、および392からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR2
を含む、項目36に記載のCAR。
(項目38)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、190、196、202、208、214、220、226、232、238、244、250、256、262、304、316、328、340、352、364、376、および388からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域CDR1;ならびに
(b)配列番号127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、187、193、199、205、211、217、223、229、235、241、247、253、259、265、307、319、331、343、355、367、379、および391からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR1
を含む、項目36または37に記載のCAR。
(項目39)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、190、196、202、208、214、220、226、232、238、244、250、256、262、304、316、328、340、352、364、376、および388からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、185、191、197、203、209、215、221、227、233、239、245、251、257、263、305、317、329、341、353、365、377、および389からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、186、192、198、204、210、216、222、228、234、240、246、252、258、264、306、318、330、342、354、366、378、および390からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、187、193、199、205、211、217、223、229、235、241、247、253、259、265、307、319、331、343、355、367、379、および391からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、188、194、200、206、212、218、224、230、236、242、248、254、260、266、308、320、332、344、356、368、380、および392からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;ならびに
(f)配列番号129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、189、195、201、207、213、219、225、231、237、243、249、255、261、267、309、321、333、345、357、369、381、および393からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目1から38のいずれか一項に記載のCAR。
(項目40)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号124に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号125に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号126に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号130に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号131に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号132に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号136に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号137に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号138に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号142に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号143に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号144に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号148に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号149に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号150に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号154に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号155に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号156に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号160に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号161に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号162に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号166に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号167に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号168に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号172に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号173に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号174に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号178に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号179に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号180に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号184に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号185に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号186に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号190に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号191に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号192に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号196に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号197に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号198に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号202に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号203に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号204に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号208に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号209に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号210に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号214に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号215に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号216に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(q)配列番号220に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号221に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号222に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(r)配列番号226に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号227に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号228に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(s)配列番号232に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号233に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号234に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(t)配列番号238に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号239に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号240に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(u)配列番号244に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号245に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号246に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(v)配列番号250に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号251に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号252に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(w)配列番号256に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号257に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号258に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(x)配列番号262に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号263に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号264に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(y)配列番号304に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号305に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号306に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(z)配列番号316に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号317に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号318に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(aa)配列番号328に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号329に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号330に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ab)配列番号340に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号341に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号342に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ac)配列番号352に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号353に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号354に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ad)配列番号364に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号365に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号366に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(ae)配列番号376に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号377に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号378に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;または
(af)配列番号388に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号389に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号390に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む、項目1から39のいずれか一項に記載のCAR。
(項目41)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号202に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号203に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および
配列番号204に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む、項目40に記載のCAR。
(項目42)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号208に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号209に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および
配列番号210に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む、項目40に記載のCAR。
(項目43)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号214に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および
配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む、項目40に記載のCAR。
(項目44)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号221に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および
配列番号222に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む、項目40に記載のCAR。
(項目45)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号226に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号227に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および
配列番号228に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む、項目40に記載のCAR。
(項目46)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号127に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号129に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号130に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号133に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号134に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号135またはその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号139に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号140に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号141に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号145に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号146またはその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号147に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号151に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号152に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号153に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号157に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号158に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号159に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号163に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号164に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号165に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号169に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号170に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号171またはその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号175に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号176に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号177に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号181に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号182に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号183に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号187に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号188に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号189に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号193に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号194に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号195に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号199に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号200に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号201に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号205に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号206に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号207に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号211に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号212に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号213に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号217に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号218に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号219に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(q)配列番号223に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号224に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号225に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(r)配列番号229に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号230に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号231に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(s)配列番号235に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号236に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号237に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(t)配列番号241に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号242に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号243に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(u)配列番号247に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号248に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号249に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(v)配列番号253に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号254に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号255に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(w)配列番号259に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号260に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号261に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(x)配列番号265に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号266に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号267に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(y)配列番号307に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号308に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号309に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(z)配列番号319に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号320に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号321に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(aa)配列番号331に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号332に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号333に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ab)配列番号343に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号344に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号345に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ac)配列番号355に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号356に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号357に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ad)配列番号367に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号368に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号369に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ae)配列番号379に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号380に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号381に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(af)配列番号391に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号392に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号393に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目1から45のいずれか一項に記載のCAR。
(項目47)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号205に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号206に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号207に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目46に記載のCAR。
(項目48)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号211に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号212に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号213に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目46に記載のCAR。
(項目49)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号217に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号218に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目46に記載のCAR。
(項目50)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号223に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号224に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号225に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目46に記載のCAR。
(項目51)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号229に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号230に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号231に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目46に記載のCAR。
(項目52)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
(a)配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号125に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号126に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号127に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号128に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号129に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号130に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号131に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号132に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号133に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号134に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号135に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号136に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号137に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号138に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号139に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号140に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号141に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号142に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号143に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号144に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号145に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号146に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号147に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号148に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号149に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号150に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号151に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号152に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号153に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号154に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号155に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号156に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号157に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号158に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号159に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号160に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号161に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号162に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号163に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号164に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号165に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号166に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号191に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号192に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号193に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号194に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号195に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号196に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号197に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号198に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号199に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号200に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号201に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号202に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号203に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号204に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号205に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号206に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号207に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号208に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号209に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号210に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号211に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号212に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号213に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号214に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号217に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号218に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(q)配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号221に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号222に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号223に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号224に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号225に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(r)配列番号226に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号227に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号228に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号229に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号230に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号231に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(s)配列番号232に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号233に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号234に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号235に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号236に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号237に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(t)配列番号238に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号239に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号240に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号241に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号242に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号243に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(u)配列番号244に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号245に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号246に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号247に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号248に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号249に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(v)配列番号250に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号251に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号252に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号253に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号254に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号255に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(w)配列番号256に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号257に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号258に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号259に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号260に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号261に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(x)配列番号262に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号263に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号264に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号265に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号266に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号267に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(y)配列番号304に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号305に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号306に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号307に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号308に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号309に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(z)配列番号316に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号317に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号318に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号319に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号320に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号321に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(aa)配列番号328に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号329に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号330に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号331に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号332に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号333に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ab)配列番号340に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号341に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号342に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号343に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号344に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号345に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ac)配列番号352に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号353に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号354に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号355に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号356に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号357に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ad)配列番号364に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号365に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号366に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号367に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号368に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号369に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ae)配列番号376に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号377に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号378に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号379に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号380に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号381に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(af)配列番号388に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号389に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号390に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号391に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号392に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号393に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、項目1から51のいずれか一項に記載のCAR。
(項目53)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号202に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号203に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号204に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号205に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号206に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号207に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目52に記載のCAR。
(項目54)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号208に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号209に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号210に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号211に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号212に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号213に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目52に記載のCAR。
(項目55)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号214に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号217に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号218に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目52に記載のCAR。
(項目56)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号221に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号222に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号223に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号224に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号225に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目52に記載のCAR。
(項目57)
前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号226に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号227に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号228に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号229に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号230に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号231に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、項目52に記載のCAR。
(項目58)
前記細胞外抗原結合ドメインが、該細胞外抗原結合ドメインの5’末端に共有結合によって結合されたシグナルペプチドを含む、項目1から57のいずれか一項に記載のCAR。
(項目59)
前記GPRC5Dが、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む、項目2から58のいずれか一項に記載のCAR。
(項目60)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸1〜27を含む、N末端領域内のエピトープ領域、配列番号97のアミノ酸85〜93を含む、ECL1領域内のエピトープ領域、配列番号97のアミノ酸145〜167を含む、ECL2領域内のエピトープ領域、および配列番号97のアミノ酸226〜239を含む、ECL3領域内のエピトープ領域からなる群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのエピトープ領域に結合する、項目59に記載のCAR。
(項目61)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸16〜23を含むエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目62)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸15〜23を含むエピトープ領域に結合する、項目61に記載のCAR。
(項目63)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸16〜25を含むエピトープ領域に結合する、項目61に記載のCAR。
(項目64)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸10〜17を含むエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目65)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸5〜17を含むエピトープ領域に結合する、項目64に記載のCAR。
(項目66)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸85〜95を含むエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目67)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸157〜164を含むエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目68)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸157〜167を含むエピトープ領域に結合する、項目67に記載のCAR。
(項目69)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸230〜237を含むエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目70)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸229〜237を含むエピトープ領域に結合する、項目69に記載のCAR。
(項目71)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸230〜243を含むエピトープ領域に結合する、項目69に記載のCAR。
(項目72)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸227〜237を含むエピトープ領域に結合する、項目69に記載のCAR。
(項目73)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸16〜25を含むエピトープ領域、配列番号97のアミノ酸157〜164を含むエピトープ領域、および配列番号97のアミノ酸229〜237を含むエピトープ領域からなる群から選択される、1つ、2つ、または3つのエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目74)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目73に記載のCAR。
(項目75)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号208に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR1、配列番号209に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR2、配列番号210に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR3、配列番号211に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR1、配列番号212に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR2、および配列番号213に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR3を含む、項目73または項目74に記載のCAR。
(項目76)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸5〜17を含むエピトープ領域、配列番号97のアミノ酸85〜95を含むエピトープ領域、および配列番号97のアミノ酸157〜164を含むエピトープ領域からなる群から選択される、1つ、2つ、または3つのエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目77)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目76に記載のCAR。
(項目78)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号214に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR1、配列番号215に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR2、配列番号216に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR3、配列番号217に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR1、配列番号218に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR2、および配列番号219に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR3を含む、項目76または項目77に記載のCAR。
(項目79)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸15〜23を含むエピトープ領域、および配列番号97のアミノ酸230〜243を含むエピトープ領域からなる群から選択される、1つ、または2つのエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目80)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目79に記載のCAR。
(項目81)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号220に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR1、配列番号221に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR2、配列番号222に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR3、配列番号223に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR1、配列番号224に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR2、および配列番号225に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR3を含む、項目79または項目80に記載のCAR。
(項目82)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸10〜17を含むエピトープ領域、配列番号97のアミノ酸157〜167を含むエピトープ領域、および配列番号97のアミノ酸227〜237を含むエピトープ領域からなる群から選択される、1つ、2つ、または3つのエピトープ領域に結合する、項目60に記載のCAR。
(項目83)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号69に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号70に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、項目82に記載のCAR。
(項目84)
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号226に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR1、配列番号227に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR2、配列番号228に記載の配列を有するアミノ酸を含むV H CDR3、配列番号229に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR1、配列番号230に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR2、および配列番号231に記載の配列を有するアミノ酸を含むV L CDR3を含む、項目82または項目83に記載のCAR。
(項目85)
前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはこれらの組合せを含む、項目1から84のいずれか一項に記載のCAR。
(項目86)
前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含む、項目85に記載のCAR。
(項目87)
前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、項目85に記載のCAR。
(項目88)
前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含む、項目1から87のいずれか一項に記載のCAR。
(項目89)
前記細胞内ドメインが、少なくとも1つのシグナル伝達領域をさらに含む、項目1から88のいずれか一項に記載のCAR。
(項目90)
前記少なくとも1つのシグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはこれらの組合せを含む、項目89に記載のCAR。
(項目91)
前記シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域である、項目89または項目90に記載のCAR。
(項目92)
前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、またはこれらの組合せを含む、項目91に記載のCAR。
(項目93)
前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチドを含む、項目92に記載のCAR。
(項目94)
前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、4−1BBポリペプチドを含む、項目92に記載のCAR。
(項目95)
前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記シグナル伝達ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、項目89から93のいずれか一項に記載のCAR。
(項目96)
前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記シグナル伝達ドメインが、4−1BBポリペプチドを含む、項目89から92および94のいずれか一項に記載のCAR。
(項目97)
組換えにより発現させた、項目1から96のいずれか一項に記載のCAR。
(項目98)
ベクターから発現させた、項目1から97のいずれか一項に記載のCAR。
(項目99)
前記ベクターが、γ−レトロウイルスベクターである、項目98に記載のCAR。
(項目100)
前記項目のいずれか一項に記載のCARを含む単離された免疫応答性細胞。
(項目101)
前記CARを形質導入された、項目100に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目102)
前記CARを、前記免疫応答性細胞の表面上に構成的に発現させる、項目100または101に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目103)
少なくとも1つの共刺激リガンドを発現させるように、該少なくとも1つの共刺激リガンドがさらに形質導入された、項目100から102のいずれか一項に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目104)
前記少なくとも1つの共刺激リガンドが、4−1BBL、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目103に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目105)
少なくとも1つのサイトカインを分泌するように、該少なくとも1つのサイトカインがさらに形質導入された、項目100から104のいずれか一項に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目106)
前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−11、IL−12、IL−15、IL−17、IL−21、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目105に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目107)
T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ系始源細胞、T細胞前駆細胞、および多能性幹細胞であってそれからリンパ系細胞が分化しうる多能性幹細胞からなる群から選択される、項目100から106のいずれか一項に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目108)
T細胞である、項目107に記載の単離された免疫応答性細胞。
(項目109)
項目1から99のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離された核酸分子。
(項目110)
配列番号397に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目111)
配列番号398に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目112)
配列番号399に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目113)
配列番号400に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目114)
配列番号401に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目115)
配列番号402に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目116)
配列番号403に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目117)
配列番号406に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目118)
配列番号407に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目119)
配列番号408に記載の配列を有する核酸を含む、項目109に記載の単離された核酸分子。
(項目120)
項目109から119のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
(項目121)
前記ベクターが、γ−レトロウイルスベクターである、項目120に記載のベクター。
(項目122)
項目109から119のいずれか一項に記載の核酸分子を発現する宿主細胞。
(項目123)
T細胞である、項目122に記載の宿主細胞。
(項目124)
被験体における腫瘍負荷を軽減する方法であって、有効量の、項目100から108のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞を該被験体に投与し、これにより、該被験体における腫瘍細胞死を誘導するステップを含む方法。
(項目125)
腫瘍細胞の数を低減させる、項目124に記載の方法。
(項目126)
腫瘍サイズを低減させる、項目124に記載の方法。
(項目127)
前記被験体における前記腫瘍を根絶する、項目124に記載の方法。
(項目128)
前記腫瘍が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、項目124から127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記腫瘍が、多発性骨髄腫である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記被験体が、ヒトである、項目124から129のいずれか一項に記載の方法。
(項目131)
前記免疫応答性細胞が、T細胞である、項目124から130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
新形成を有する被験体の生存を延長または延伸させる方法であって、有効量の、項目100から108のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞を、該被験体に投与し、これにより、該被験体の生存を延長または延伸させるステップを含む方法。
(項目133)
前記新形成が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、項目132に記載の方法。
(項目134)
前記新形成が、多発性骨髄腫である、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記方法が、前記被験体における腫瘍負荷を軽減または根絶する、項目132から134のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
Gタンパク質共役受容体に結合する、免疫応答性細胞を生成するための方法であって、
該免疫応答性細胞に、
細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含み、該細胞外抗原結合ドメインが、Gタンパク質共役受容体に特異的に結合する、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列
を導入するステップを含む方法。
(項目137)
前記Gタンパク質共役受容体が、Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D)である、項目136に記載の方法。
(項目138)
有効量の、項目100から108のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目139)
新形成を処置するためのものである、項目138に記載の医薬組成物。
(項目140)
前記新形成が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、項目139に記載の医薬組成物。
(項目141)
前記新形成が、多発性骨髄腫である、項目140に記載の医薬組成物。
(項目142)
多発性骨髄腫を処置するためのキットであって、項目100から108のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞を含むキット。
(項目143)
新形成を有する被験体を処置するための、前記免疫応答性細胞の使用についての指示書をさらに含む、項目142に記載のキット。
(項目144)
前記新形成が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、項目142または143に記載のキット。
(項目145)
前記新形成が、多発性骨髄腫である、項目144に記載のキット。
本開示の主題は一般に、Gタンパク質共役受容体(例えば、Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D))を標的とするキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。非限定的な一例では、CARは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含み、細胞外抗原結合ドメインは、Gタンパク質共役受容体に特異的に結合する。本開示の主題はまた、Gタンパク質共役受容体を標的とするCARを発現する免疫応答性細胞(例えば、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ系始源細胞、T細胞前駆細胞、および多能性幹細胞であってそれからリンパ系細胞が分化しうる多能性幹細胞)、およびこのような免疫応答性細胞を、がん、例えば、多発性骨髄腫を処置するために使用する方法も提供する。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味を有する。以下の参考文献:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2版、1994年); The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編、1988年); The Glossary of Genetics、5版、R. Riegerら(編)、Springer Verlag(1991年);ならびにHaleおよびMarham、The Harper Collins Dictionary of Biology(1991年)は、当業者に、本発明で使用される用語の多くについての、一般的な定義を与える。本明細書で使用される以下の用語は、そうでないことが指定されない限りにおいて、下記でそれらの帰せられる意味を有する。
ある特定の実施形態では、配列番号284のアミノ酸配列をコードする核酸配列を、下記:
7回膜貫通ドメイン受容体、7TM受容体、七重螺旋受容体、セルペンチン受容体、およびGタンパク質連結受容体としてもまた公知の、Gタンパク質共役受容体(「GPR」)は、細胞の外部の分子を感知し、内部のシグナル伝達経路を活性化させ、最終的に、細胞応答を活性化させる、受容体の一大タンパク質ファミリーを構成する。GPCRは、配列相同性および機能的類似性に基づき、6つのクラス:クラスA(ロドプシン様)、クラスB(セクレチン受容体ファミリー)、クラスC(代謝調節型グルタメート/フェロモン)、クラスD(真菌交配フェロモン受容体)、クラスE(サイクリックAMP受容体)、およびクラスF(Frizzled/Smoothened)に類別することができる。ある特定の実施形態では、GRPは、クラスCのGRPである。ある特定の非限定的な実施形態では、クラスCのGRPは、Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーDである。
キメラ抗原受容体(CAR)は、目的の特異性を、免疫エフェクター細胞に移植または付与する、操作された受容体である。CARを使用して、モノクローナル抗体の特異性を、T細胞に移植することができ、それらのコード配列の移入は、レトロウイルスベクターにより容易とされ得る。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン(例えば、scFv)は、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、および93からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、および93のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、それぞれ、配列番号3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、および95である。一部の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン(例えば、scFv)は、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、および94からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、および94のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、それぞれ、配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、および96である。配列番号1〜96の配列を、以下の表1〜24に記載する。
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、302、314、326、338、350、362、374、および386からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、303、315、327、339、351、363、375、および387からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、190、196、202、208、214、220、226、232、238、244、250、256、262、304、316、328、340、352、364、376、および388からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR1;
(b)配列番号125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、185、191、197、203、209、215、221、227、233、239、245、251、257、263、305、317、329、341、353、365、377、および389からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR2;ならびに
(c)配列番号126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、186、192、198、204、210、216、222、228、234、240、246、252、258、264、306、318、330、342、354、366、378、および390からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR3
を含む。
(a)配列番号127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、187、193、199、205、211、217、223、229、235、241、247、253、259、265、307、319、331、343、355、367、379、および391からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR1;
(b)配列番号128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、188、194、200、206、212、218、224、230、236、242、248、254、260、266、308、320、332、344、356、368、380、および392からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR2;ならびに
(c)配列番号129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、189、195、201、207、213、219、225、231、237、243、249、255、261、267、309、321、333、345、357、369、381、および393からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR3
を含む。
(a)重鎖可変領域CDR3は、配列番号126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、186、192、198、204、210、216、222、228、234、240、246、252、258、264、306、318、330、342、354、366、378、および390からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR3は、配列番号129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、189、195、201、207、213、219、225、231、237、243、249、255、261、267、309、321、333、345、357、369、381、および393からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変
を含み、細胞外抗原結合ドメインは、GPRC5Dポリペプチド(例えば、ヒトGPRC5Dポリペプチド)に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域CDR2は、配列番号125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、185、191、197、203、209、215、221、227、233、239、245、251、257、263、305、317、329、341、353、365、377、および389からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR2は、配列番号128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、188、194、200、206、212、218、224、230、236、242、248、254、260、266、308、320、332、344、356、368、380、および392からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み、細胞外抗原結合ドメインは、GPRC5Dポリペプチド(例えば、ヒトGPRC5Dポリペプチド)に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域CDR1は、配列番号124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、190、196、202、208、214、220、226、232、238、244、250、256、262、304、316、328、340、352、364、376、および388からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR1は、配列番号127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、187、193、199、205、211、217、223、229、235、241、247、253、259、265、307、319、331、343、355、367、379、および391からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み、細胞外抗原結合ドメインは、GPRC5Dポリペプチド(例えば、ヒトGPRC5Dポリペプチド)に特異的に結合する。
ある特定の非限定的な実施形態では、CARの膜貫通ドメインは、膜の少なくとも部分にわたる疎水性アルファヘリックスを含む。異なる膜貫通ドメインは、異なる受容体安定性を結果としてもたらす。抗原認識の後、受容体がクラスタリングすると、シグナルが、細胞に伝達される。本開示の主題に従い、CARの膜貫通ドメインは、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはこれらの組合せを含みうる。
ある特定の非限定的な実施形態では、CARの細胞内ドメインは、細胞(例えば、リンパ系列の細胞、例えば、T細胞)を活性化させることが可能であるか、または刺激し得る、CD3ζポリペプチドを含みうる。CD3ζは、3つのITAMを含み、抗原が結合した後で、活性化シグナルを、細胞(例えば、リンパ系列の細胞、例えば、T細胞)に伝える。CD3ζポリペプチドは、配列番号272に記載の配列、またはその断片と、少なくとも約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくは約100%相同であり、かつ/または、任意選択で、最大で1つ、もしくは最大で2つ、もしくは最大で3つの保存的アミノ酸置換を含みうるアミノ酸配列を有し得る。非限定的な実施形態では、CD3ζポリペプチドは、少なくとも20、または少なくとも30、または少なくとも40、または少なくとも50であり、最大で163アミノ酸の長さである、配列番号272の連続部分であるアミノ酸配列を有し得る。代替的に、または加えて、多様な非限定的実施形態では、CD3ζポリペプチドは、配列番号272のアミノ酸1〜163、1〜50、50〜100、100〜150、または150〜163のアミノ酸配列を有する。ある特定の実施形態では、本開示のCARの細胞内ドメインに含まれるCD3ζポリペプチドは、配列番号272のアミノ酸52〜163のアミノ酸配列を有する。
本開示の主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むCARを発現する免疫応答性細胞を提供し、ここで細胞外抗原結合ドメインは、上記のように、Gタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)に特異的に結合する。免疫応答性細胞は、細胞がCARを発現するように本開示のCARで形質導入してもよい。本開示の主題はまた、腫瘍、例えば、多発性骨髄腫(MM)の処置のためにかかる細胞を使用する方法を提供する。本開示の主題の免疫応答性細胞は、リンパ系列の細胞であってもよい。リンパ系列は、B細胞、T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞を含み、抗体の産生、細胞性の免疫系の調節、血液中の外来因子の検出、宿主に対して外来の細胞の検出、などを提供する。リンパ系列の免疫応答性細胞の非限定的な例としては、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、胚性幹細胞、および多能性幹細胞(例えば、リンパ系細胞が分化され得る細胞)が挙げられる。T細胞は、胸腺中で成熟し、かつ細胞媒介性免疫を主に担うリンパ球であり得る。T細胞は、適応免疫系に関与する。本開示の主題のT細胞は、任意の種類のT細胞、例としては、限定するものではないが、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞(例としては、セントラルメモリーT細胞、幹細胞様メモリーT細胞(または幹様メモリーT細胞)、および2種のエフェクターメモリーT細胞:例えば、TEM細胞およびTEMRA細胞)、調節性T細胞(サプレッサーT細胞としても公知)、ナチュラルキラーT細胞、粘膜関連インバリアントT細胞、およびγδT細胞であってもよい。ある特定の実施形態では、CAR発現T細胞は、Foxp3を発現して、T調節性表現型を達成して維持する。ナチュラルキラー(NK)細胞は、細胞媒介性免疫の一部であり、かつ先天性免疫応答の間に作用するリンパ球であってもよい。NK細胞は、標的細胞に対してそれらの細胞毒性効果を果たすのに、事前の活性化は必要とされない。細胞傷害性T細胞(CTLまたはキラーT細胞)は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死を誘導し得るTリンパ球のサブセットである。
免疫応答性細胞(例えば、T細胞、CTL細胞、NK細胞)の遺伝子改変は、実質的に均一な細胞組成物を、組換えDNA構築物または組換えRNA構築物で形質導入することによって達成され得る。ベクターは、宿主細胞ゲノムへのDNA構築物またはRNA構築物の導入のために用いられる、レトロウイルスベクター(例えば、ガンマレトロウイルスベクター)であってもよい。例えば、Gタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)特異的CARをコードするポリヌクレオチドは、レトロウイルスベクター中にクローニングされてもよく、発現は、その内因性プロモーターから駆動されても、レトロウイルス長末端反復から駆動されても、または別の内部プロモーターから駆動されてもよい。
また、本開示の主題には、Gタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)に特異的に結合する細胞外抗原結合ドメイン(例えば、scFv、Fab、または(Fab)2)、CD3ζ、CD8、CD28など、ポリペプチドまたはその断片、およびそれらをコードするポリヌクレオチド(免疫応答性細胞で発現される場合、それらの抗腫瘍活性を増強する方法で改変される)も含まれる。本開示の主題は、配列中で変更を生じることによってアミノ酸配列または核酸配列を最適化するための方法を提供する。このような変更は、ある特定の変異、欠失、挿入または翻訳後修飾を含んでもよい。本開示の主題はさらに、本開示の主題の任意の天然に存在するポリペプチドの類似体をさらに含む。類似体は、本開示の主題の天然に存在するポリペプチドとは、アミノ酸配列の差異によって、翻訳後修飾によって、またはその両方によって異なり得る。本開示の主題の類似体は、一般に、本開示の主題の天然に存在するアミノ酸配列のうちの全てまたは一部と少なくとも約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはより高い同一性を示し得る。配列比較の長さは、少なくとも5個、10個、15個、20個、25個、50個、75個、100個またはより多くのアミノ酸残基である。繰り返すと、同一性の程度を決定する例示的なアプローチにおいて、e−3〜e−100の間の確率スコアが密接に関連した配列を示すBLASTプログラムを使用し得る。改変には、ポリペプチドのin vivoおよびin vitroでの化学的誘導体化、例えば、アセチル化、カルボキシル化、リン酸化、もしくはグリコシル化を含み;このような改変は、ポリペプチド合成もしくはプロセシングの間に、または単離改変酵素での処理の後に、生じ得る。類似体はまた、本開示の主題の天然に存在するポリペプチドとは、一次配列における変化によって異なり得る。これらとしては、天然および誘導性(例えば、照射もしくはエタンメチルスルフェートへの曝露によるか、またはSambrook、Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版)、CSH Press、1989年、もしくはAusubelら、(前出)に記載されるとおりの部位特異的変異誘発による、ランダム変異誘発から生じる)の両方の遺伝子変異体が挙げられる。L−アミノ酸以外の残基、例えば、D−アミノ酸または天然に存在しないかもしくは合成のアミノ酸(例えば、ベータ(β)アミノ酸もしくはガンマ(γ)アミノ酸)を含む、環化ペプチド、分子、および類似体もまた、含まれる。
本開示の主題のGタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)特異的CARおよびそれを発現する免疫応答性細胞は、新形成を処置または予防するために、被験体に全身に提供されても、または直接提供されてもよい。ある特定の実施形態では、Gタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)特異的CARおよびそれを発現する免疫応答性細胞は、目的の器官(例えば、新形成に冒されている器官)に直接注射される。あるいは、またはさらに、Gタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)特異的CARおよびそれを発現する免疫応答性細胞は、目的の器官に、例えば、循環系(例えば、腫瘍血管系)への投与によって、間接的に提供される。増殖および分化の因子は、細胞および組成物の投与の前、その間、もしくはその後に提供されて、T細胞のin vitroまたはin vivoでの生成を増大し得る。
本開示の主題の一般的Gタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)特異的CARを発現する免疫応答性細胞およびそれを含む組成物は、選択されたpHに緩衝化され得る滅菌液体調製物(例えば、等張性水性溶液、懸濁物、エマルジョン、分散物、もしくは粘性組成物)として、都合良く提供され得る。液体調製物は通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物より調製しやすい。さらに、液体組成物は、特に注射によって投与するには、いくぶんさらに都合がよい。粘性組成物は、他方では、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために適切な粘度範囲内で製剤化され得る。液体組成物もしくは粘性組成物は、溶媒もしくは分散媒(例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、およびこれらの適切な混合物を含む)であり得るキャリアを含んでもよい。
腫瘍微小環境。腫瘍は、免疫認識および排除から自分自身を防御するために、悪性細胞による一連の機構を含む、宿主免疫応答に敵対する微小環境を有する。この「敵対的な腫瘍微小環境」は、種々の免疫抑制因子、例としては、浸潤性制御性CD4+T細胞(Treg)、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、免疫抑制性サイトカイン、例としては、IL−10およびTGF−β、ならびに活性化T細胞によって発現される免疫抑制性受容体(CTLA−4およびPD−1)に対して標的されたリガンドの発現を含む。免疫抑制のこれらの機構は、耐容性の維持、および不適切な免疫応答を抑制することに役割を果たすが、腫瘍微小環境内では、これらの機構は、有効な抗腫瘍免疫応答を妨げる。集合的に、これらの免疫抑制性の因子は、標的とされた腫瘍細胞との遭遇の際に、養子導入されたCAR修飾T細胞の著しいアネルギーまたはアポトーシスのいずれかを誘導し得る。
本開示の主題は、新形成(例えば、多発性骨髄腫)の処置または予防のためのキットを提供する。ある特定の実施形態において、上記キットは、Gタンパク質共役受容体(例えば、GPRC5D)特異的CARを単位剤形で含む免疫応答性細胞の有効量を含有する治療用または予防用の組成物を含む。特定の実施形態では、細胞は、少なくとも1つの共刺激リガンドをさらに発現する。ある特定の実施形態では、キットは、治療用または予防用のワクチンを含有する滅菌容器を備え;こなどの容器は、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当該分野で公知の他の適切な容器形態であってもよい。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、または医薬を保持するために適した他の材料から作製され得る。
種々の組織におけるGPRC5D発現
ヒトGPRC5Dの発現は、がん細胞株エンサクロペディアおよびBioGPSなどのデータベース中で遺伝子発現プロファイルを調べることによって、種々の悪性および正常な組織において評価した。図2に示すとおり、ヒトGPRC5Dは、多発性骨髄腫において高度に発現されたが、他の悪性組織ではそうではなかった。正常な発現は、形質細胞に限定されていたようであった。この正常な細胞種の潜在的なGPRC5D標的化CAR T細胞根絶は、CD19標的化CAR T細胞を用いた本発明者らの患者経験に基づいて有意な有害効果はない可能性がある。生理学的な抗体生成がないことは、静脈内免疫グロブリン処置で対処することができる。
GPRC5D特異的28z CARの構築
GPRC5Dに対する多数の固有の完全ヒトscFvを生成し、これらのscFvに基づくCARを生成した。複数のscFvを、GPRC5Dを発現する3T3細胞で完全ヒトscFvファージライブラリー(>6×1010scFv)をスクリーニングすることによって同定した。12の異なるファージライブラリーによる4つの独立したパンニングを、GPRC5D過剰発現の3T3細胞に対して行って、80個の陽性のクローンを同定した。FACSスクリーニングの80のクローンから、72個の陽性クローンを同定した;陽性クローン率は90%であった。配列決定後、32個の固有のおよびGPRC5D−3T3陽性の結合クローンを、72個の配列決定した陽性クローンから見出した;固有のクローン率は、45%であった。
GPRC5D特異的28z CARの活性
本開示のGPRC5D特異的28z CARの抗腫瘍活性を評価した。in vitroのデータによって、GPRC5D特異的CARが、MM細胞株を含むGPRC5D提示細胞を特異的に殺滅することが示された。例えば、図4に示されるとおり、GPRC5D特異的28z CAR18を発現するT細胞は、GPRC5Dを過剰発現する3T3細胞を殺滅した(ただし、別の抗原を過剰発現する3T3は制御しない)。図5に示すとおり、GPRC5D特異的28z CAR2、5、8、および18を発現するT細胞は、ヒトMM細胞株を殺滅した。
抗GPRC5D抗体についてのスクリーニングデータ
FACSスクリーニング:図24は、GPRC5D特異的ファージ抗体クローン(ET150−1、ET150−2、ET150−5、ET150−8、ET150−18)のFACS分析を示す。ファージクローンを、3T3−GPRC5D細胞株とインキュベートし、次いで抗M13マウス抗体とインキュベートした。最終的に、APC標識した抗マウスIgG二次抗体を、再度洗浄した後に反応物に添加した。結合は、FACSによって測定して、平均蛍光強度(MFI)として表した。M13 K07ヘルパーファージとともにインキュベートした細胞、および細胞のみを陰性対照として使用した。
GPRC5D特異的BBz CARの構築
GPRC5Dに対する多数の固有の完全ヒトscFvを生成して、これらのscFvに基づくCARを、実施例2に記載のとおり生成した。ET150−151 scFv(または「ET150−1 scFv」)、ET150−152 scFv(または「ET150−2 scFv」)、ET150−155 scFv(または「ET150−5 scFv」)、ET150−158 scFv(または「ET150−8 scFv」)、およびET150−168 scFv(または「ET150−18 scFv」)を使用して、それぞれ、GPRC5D標的化BBz CAR1、2、5、8、および18を生成した。これらのGPRC5D標的化BBz CARは、同様の構造を有し、例えば、各々が図6に示されるようにCD8aポリペプチドを含む膜貫通ドメイン、ならびにCD3ξポリペプチドおよび共刺激シグナル伝達領域(4−1BBポリペプチドを含む)を含む細胞内ドメインを有する。これらのGPRC5D標的化BBz CARの各々を、図7〜9、26および27に示されるように、SFGレトロウイルスベクター中にクローニングした。
GPRC5D標的化CAR T細胞の活性
図10に示すとおり、GPRC5D 28z CAR8は、無関係に標的された4h11−28z MUC16標的化CAR T細胞と比較して、ヒトMM細胞株L363、NCL−H929、およびU266を溶解した。観察されたGPRC5D 28z CAR8によって示される細胞毒性は、GPRC5Dに特異的であった。なぜなら、これは、図10に示されるように、GPRC5D陰性のCD19陽性Raji Burkettリンパ腫細胞株を溶解しなかったからである。
GPRC5D標的化CAR T細胞によるサイトカイン分泌の誘導
GPRC5D 28z CAR8 T細胞と特にMM細胞株との共培養は、T細胞活性化と一致したサイトカイン分泌プロファイルを誘導した。図11は、ヒト腫瘍細胞株とCAR T細胞との24時間の共培養後のIL−2分泌を示す(E:T比は1:1)。リンパ形質細胞性リンパ腫(CD19+ GPRC5D−)とCD19標的化CAR T細胞(陽性対照)、およびMM細胞株とGPRC5D標的化28z CAR8 T細胞のみが、サイトカイン産生の増大を示した。IFNg、IL−6、TNFa、sCD40L、GM−CSFが全て、同様の分泌プロファイルを有した(データ示さず)。
GPRC5D標的化CAR T細胞の抗腫瘍活性
GPRC5D標的化28z CAR18 T細胞は、抗骨髄腫免疫応答を媒介した。1×107個のU266ヒト骨髄腫細胞株の細胞を、0日目にNSGマウスにIV注射した。4日目に、1×106個のGPRC5D標的化またはCD19標的化第二世代CAR T細胞をIV注射した。11日目の画像化(7日目 s/p CAR T細胞注射)によって、無関係の(CD19)標的化CAR T細胞と異なり;GPRC5D A標的化28z CAR18 T細胞は、抗腫瘍応答を媒介し得ることが示される。図12を参照のこと。
GPRC5D標的化CAR T細胞の活性
GPRC5D標的化CAR T細胞が、ヒト骨髄腫細胞株(HMCL)を特異的に溶解する能力を試験した。CD19標的化CAR T細胞またはGPRC5D標的化28z CAR8 T細胞を、GFP発現腫瘍細胞株SET2(急性骨髄性白血病(AML)、CD19−GPRC5D−);BCWM1(リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、CD19−GPRC5D−);L363(多発性骨髄腫(MM)、CD19−GPRC5D+)とともにインキュベートした。0時点で、GFP+腫瘍株のパーセントを、図13Aに示す。36時間で、陽性対照のCD19標的化CAR T細胞は、GFP+LPL株を特異的に殺滅し、同様に、GPRC5D標的化28z CAR8 T細胞は、GFP+MM株を特異的に殺滅した。図13Bを参照のこと。
抗GPRC5D抗体のエピトープマッピング
4つの抗GPRC5D抗体:ET150−2、ET150−5、ET150−8、およびET150−18 mlgG1。全ての実施例で使用される「mIgG1」によって、可変領域が完全にヒトであり、かつFc部分がマウスIgG1であることが示される。表37を参照のこと。
クリップス(clips)技術の原理 −− CLIPS技術は、ペプチドを規定の三次元構造に構造的に固定する。この結果、最も複雑な結合部位でさえ機能性の模倣が得られる。CLIPS技術は、一重、二重または三重のループ構造、ならびにシート様およびらせん様折り畳みにペプチドライブラリーを成形するために現在慣用的に用いられている(図14)。
スクリーニング
抗体結合は、抗体の濃度、ならびにELISA緩衝液中の競合するタンパク質の量および性質を含む要因の組合せに依存する。また、プレコート条件(実験試料とのインキュベーションの前のペプチドアレイの特定の処理)は、結合に影響した。これらの詳細は、表38に要約する。Pepscan緩衝液およびプレコンディショニング(Preconditioning)(SQ)のために、数は、相対量の競合タンパク質を示す(ウマ血清およびオボアルブミンの組合せ)。
中程度ストリンジェンシー条件下で試験した場合、抗体ET150−2は、全てのセットからのペプチドに強烈に(avidly)結合した(図18)。累積データ解析によって、抗体が、ペプチドストレッチ16CDAEGPWGII25(N−ターム)、157MFVNMTPC164(ECL2)および229PQFQRQPQW237(ECL3)から構成される不連続エピトープを認識し、ここでペプチドストレッチ16CDAEGPWGII25および229PQFQRQPQW237単独で結合には十分であることが示される。
高ストリンジェンシー条件下で試験した場合、抗体ET150−5は、全てのセットからのペプチドに強烈に結合した(図19)。累積データ解析によって、抗体が、ペプチドストレッチ5CIESTGDYFLLCD17(N−ターム)、85NQQTAPVRYFL95(ECL1)および157MFVNMTPC164(ECL2)から構成される不連続エピトープを認識し、ここでペプチドストレッチ5CIESTGDYFLCD17単独で、結合には十分であることが示される。
高ストリンジェンシー条件下で試験した場合、抗体ET150−18は、構造的に制約されたペプチドを含有する、セット4およびセット7由来のペプチドに結合した。直鎖ペプチドを含有するセットで有意な結合は記録されなかった(図20)。累積データ解析によって、抗体は、ストレッチ10GDYFLLCD17(N−ターム)、157MFVNMTPCQLN167(ECL2)および227GNPQFQRQPQW237(ECL3)から構成される不連続エピトープを認識することが示される。ペプチドストレッチ10GDYFLLCD17および227GNPQFQRQPQW237は、エピトープコアに相当する。なぜなら両方のペプチドストレッチが結合について別々に十分であるからである。
高ストリンジェンシー条件下で試験した場合、抗体ET150−8は、セット2を除いて全てのセット由来のペプチドに結合した(図21)。累積データ解析によって、抗体が、ペプチドストレッチ15LCDAEGPWG23(N−ターム)および230QFQRQPQWDDPVVC243(ECL3)から構成される不連続エピトープを認識し、ここでペプチドストレッチ15LCDAEGPWG23は、これ単独で結合に十分であるので、エピトープの主要部分であることが示される。さらに、セット1(直線)およびセット4(ループ)で得られた結果の比較によって、エピトープ模倣物に対する構造的制約の導入が、ペプチドの結合を、特に、配列230QFQRQPQWDDPVVC243を含むペプチドの場合に、増強することが示される。
試験された全ての抗体が、Pepscanアレイを使用してマッピングされた、不連続エピトープを認識した。コアの仮定の(tentative)エピトープを表39に列挙する。全ての抗体が1または2つのECL由来の領域と組み合わせてタンパク質のN末端で重複する領域を共通して認識した。2つの抗体ET150−18およびET150−8は、抗体結合を支持するための構造的制約の要件を示しており、これによって、これらの2つの抗体が、不連続エピトープを認識するだけでなく、高次構造エピトープも認識することが示唆される。抗体ET150−2およびET150−5は、直鎖ペプチドとループのペプチドとの間のペプチド結合において顕著な相違を示さなかった。
抗GPRC5D抗体の結合親和性
図25は、GPRC5D特異的ファージ抗体クローン(ET150−2、ET150−5、ET150−8、ET150−18)のFACS解析を示す。各々の抗体(ET150−2、ET150−5、ET150−8、ET150−18)を、3T3細胞または3T3−GPRC5D細胞とともに10または1ug/mLで、次いで、抗M13マウス抗体とともにインキュベートした。最終的にPE標識した抗マウスIgG二次抗体を反応物に添加した。結合は、FACSによって測定し、平均蛍光強度(MFI)として表した。二次抗体単独、ET901 mIgG1アイソタイプ対照とインキュベートした細胞、および細胞のみを、陰性対照として用いた。
Claims (96)
- Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D)に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号208に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号209に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号210に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに、
配列番号211に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号212に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号213に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、
を含む、CAR。 - Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D)に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号214に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号215に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号216に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに、
配列番号217に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号218に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号219に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、
を含む、CAR。 - Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D)に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号220に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号221に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号222に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに、
配列番号223に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号224に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号225に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、
を含む、CAR。 - Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D)に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記細胞外抗原結合ドメインが、
配列番号226に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号227に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号228に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに、
配列番号229に記載のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号230に記載のアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号231に記載のアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域、
を含む、CAR。 - 前記重鎖可変領域が、配列番号57に記載のアミノ酸配列を含み;かつ前記軽鎖可変領域が、配列番号58に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のCAR。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号61に記載のアミノ酸配列を含み;かつ前記軽鎖可変領域が、配列番号62に記載のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のCAR。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号65に記載のアミノ酸配列を含み;かつ前記軽鎖可変領域が、配列番号66に記載のアミノ酸を含む、請求項3に記載のCAR。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号69に記載のアミノ酸配列を含み;かつ前記軽鎖可変領域が、配列番号70に記載のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、前記重鎖可変領域と前記軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、単鎖可変断片(scFv)である、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、ヒトscFvである、請求項1から10のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記scFvが、配列番号114、配列番号115、配列番号116、または配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む、請求項10または11に記載のCAR。
- 前記scFvが、配列番号114に記載のアミノ酸配列を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記scFvが、配列番号115に記載のアミノ酸配列を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記scFvが、配列番号116に記載のアミノ酸配列を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記scFvが、配列番号117に記載のアミノ酸配列を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、任意選択で架橋されるFabである、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインがF(ab)2である、請求項1から9のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記scFv、Fab、およびF(ab)2のうちの1つまたは複数が、異種配列との融合タンパク質内に含まれて、前記細胞外抗原結合ドメインを形成する、請求項10から18のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記CARの前記細胞外抗原結合ドメインが、GPRC5Dに、1×10−9M〜3×10−6Mの結合アフィニティー(Kd)で結合する、請求項1から19のいずれか一項に記載のCAR。
- シグナルペプチドが、前記細胞外抗原結合ドメインのN末端に共有結合によって結合される、請求項1から20のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記GPRC5Dが、配列番号97に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸1〜27を含む、N末端領域内のエピトープ領域、配列番号97のアミノ酸85〜93を含む、ECL1領域内のエピトープ領域、配列番号97のアミノ酸145〜167を含む、ECL2領域内のエピトープ領域、および配列番号97のアミノ酸226〜239を含む、ECL3領域内のエピトープ領域からなる群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つのエピトープ領域に結合する、請求項1から22のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸16〜23を含むエピトープ領域に結合する、請求項1、3、5、7、9から13、15、および17から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸15〜23を含むエピトープ領域に結合する、請求項3、7、9から12、14、および17から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸16〜25を含むエピトープ領域に結合する、請求項1、5、9から13、および17から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸10〜17を含むエピトープ領域に結合する、請求項2、4、6、8から12、14、および17から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸5〜17を含むエピトープ領域に結合する、請求項2、6、9から12、18、および21から27のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸85〜95を含むエピトープ領域に結合する、請求項2、6、9から12、14、および17から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸157〜164を含むエピトープ領域に結合する、請求項1、2、4から6、8から14、および17から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸157〜167を含むエピトープ領域に結合する、請求項4、8から12、および16から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸230〜237を含むエピトープ領域に結合する、請求項1、3から5、7から13、および15から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸229〜237を含むエピトープ領域に結合する、請求項1、4、5、8から13、および20から27のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸230〜243を含むエピトープ領域に結合する、請求項3、7、9から12、15、および17から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号97のアミノ酸227〜237を含むエピトープ領域に結合する、請求項4、8から12、および16から23のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド、またはこれらの組合せを含む、請求項1から35のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含む、請求項36に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、請求項36に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含む、請求項1から38のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、少なくとも1つのシグナル伝達領域をさらに含む、請求項1から39のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つのシグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド、またはこれらの組合せを含む、請求項40に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つのシグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域である、請求項40または請求項41に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、またはこれらの組合せを含む、請求項42に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチドを含む、請求項42または請求項43に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、4−1BBポリペプチドを含む、請求項42または請求項43に記載のCAR。
- (a)前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、または、(b)前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインが、4−1BBポリペプチドを含む、請求項40から45のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインが、4−1BBポリペプチドを含む、請求項40から43、45および46のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインが、4−1BBポリペプチドを含む、請求項40から43、および45のいずれか一項に記載のCAR。
- 組換えにより発現させた、請求項1から48のいずれか一項に記載のCAR。
- ベクターから発現させた、請求項1から49のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ベクターが、γ−レトロウイルスベクターである、請求項50に記載のCAR。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項50に記載のCAR。
- 請求項1から52のいずれか一項に記載のCARを含む免疫応答性細胞。
- 前記CARを形質導入された、請求項53に記載の免疫応答性細胞。
- 前記CARを、前記免疫応答性細胞の表面上に構成的に発現させる、請求項53または請求項54に記載の免疫応答性細胞。
- 少なくとも1つの共刺激リガンドを発現させるように、該少なくとも1つの共刺激リガンドがさらに形質導入された、請求項53から55のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞。
- 前記少なくとも1つの共刺激リガンドが、4−1BBL、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項56に記載の免疫応答性細胞。
- 少なくとも1つのサイトカインを分泌するように、該少なくとも1つのサイトカインがさらに形質導入された、請求項53から57のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−11、IL−12、IL−15、IL−17、IL−21、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項58に記載の免疫応答性細胞。
- T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ系始源細胞、T細胞前駆細胞、および多能性幹細胞であってそれからリンパ系細胞が分化しうる多能性幹細胞からなる群から選択される、請求項53から59のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞。
- 請求項1から52のいずれか一項に記載のCARを含むT細胞。
- 請求項1から52のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸分子。
- 配列番号397に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子
- 配列番号398に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子。
- 配列番号399に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子。
- 配列番号400に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子。
- 配列番号402に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子。
- 配列番号403に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子。
- 配列番号407に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子。
- 配列番号408に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項62に記載の核酸分子。
- 請求項62から70のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 前記ベクターが、γ−レトロウイルスベクターである、請求項71に記載のベクター。
- 前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項71に記載のベクター。
- 請求項62から70のいずれか一項に記載の核酸分子を発現する宿主細胞。
- T細胞である、請求項74に記載の宿主細胞。
- 有効量の、請求項53から61のいずれか一項に記載の細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 新形成を処置するためのものである、請求項76に記載の医薬組成物。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項77に記載の医薬組成物。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫である、請求項78に記載の医薬組成物。
- 被験体における腫瘍負荷を軽減するための、請求項53から61のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
- 腫瘍細胞の数を低減させる、請求項80に記載の組成物。
- 腫瘍サイズを低減させる、請求項80に記載の組成物。
- 前記被験体における前記腫瘍を根絶する、請求項80に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項80から83のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項84に記載の組成物。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項80から85のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫応答性細胞が、T細胞である、請求項80から86のいずれか一項に記載の組成物。
- 新形成を有する被験体の生存を延長または延伸させるための、請求項53から61のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項88に記載の組成物。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫である、請求項89に記載の組成物。
- 前記被験体における腫瘍負荷を軽減または根絶する、請求項88から90のいずれか一項に記載の組成物。
- Gタンパク質共役受容体ファミリーCグループ5メンバーD(GPRC5D)に結合する、免疫応答性細胞を生成するための方法であって、該免疫応答性細胞に、請求項1から52のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を導入するステップを含む方法。
- 新形成を処置するためのキットであって、請求項53から61のいずれか一項に記載の細胞を含むキット。
- 前記新形成を処置するための、前記細胞の使用についての指示書をさらに含む、請求項93に記載のキット。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫またはワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項93または請求項94に記載のキット。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫である、請求項95に記載のキット。
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