RU2017123551A - Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на рецептор, связанный с g-белками, и их применение - Google Patents

Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на рецептор, связанный с g-белками, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2017123551A
RU2017123551A RU2017123551A RU2017123551A RU2017123551A RU 2017123551 A RU2017123551 A RU 2017123551A RU 2017123551 A RU2017123551 A RU 2017123551A RU 2017123551 A RU2017123551 A RU 2017123551A RU 2017123551 A RU2017123551 A RU 2017123551A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
variable region
sequence shown
Prior art date
Application number
RU2017123551A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017123551A3 (ru
RU2762359C2 (ru
Inventor
Ренье Дж. БРЕНТДЖЕНС
Эрик Л. СМИТ
Чэн ЛЮ
Original Assignee
Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер
Еурека Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер, Еурека Терапьютикс, Инк. filed Critical Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер
Publication of RU2017123551A publication Critical patent/RU2017123551A/ru
Publication of RU2017123551A3 publication Critical patent/RU2017123551A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2762359C2 publication Critical patent/RU2762359C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464469—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/46447—Mucins, e.g. MUC-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (273)

1. Химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный антигенсвязывающий домен специфически связывается с рецептором, связанным с G-белками.
2. CAR по п. 1, где рецептор, связанный с G-белками, является представителем D группы 5 семейства C рецепторов, связанных с G-белками (GPRC5D).
3. CAR по п. 2, где внеклеточный антигенсвязывающий домен CAR связывается с GPRC5D с аффинностью связывания (Kd), составляющей от примерно 1×10-9 M до примерно 3×10-6 M.
4. CAR по п. 1, где внеклеточный антигенсвязывающий домен представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
5. CAR по п. 4, где внеклеточный антигенсвязывающий домен представляет собой scFv мыши.
6. CAR по п. 4, где внеклеточный антигенсвязывающий домен представляет собой scFv человека.
7. CAR по п. 1, где внеклеточный антигенсвязывающий домен представляет собой Fab, который, необязательно, является сшитым.
8. CAR по п. 1, где внеклеточный антигенсвязывающий домен представляет собой F(ab)2.
9. CAR по любому из пп. 2-8, где один или более из scFv, Fab и F(ab)2 находится в слитом белке с гетерологичной последовательностью, образуя внеклеточный антигенсвязывающий домен.
10. CAR по любому из пп. 1-9, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98% или примерно 99% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 и 386.
11. CAR по любому из пп. 1-10, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 и 386, а также их консервативных модификаций.
12. CAR по любому из пп. 1-11, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NOS: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 и 386.
13. CAR по п. 12, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53.
14. CAR по п. 12, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 57.
15. CAR по п. 12, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 61.
16. CAR по п. 12, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 65.
17. CAR по п. 12, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 69.
18. CAR по любому из пп. 1-17, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98% или примерно 99% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 и 387.
19. CAR по любому из пп. 1-18, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 и 387, а также их консервативных модификаций.
20. CAR по любому из пп. 1-19, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NOS: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 и 387.
21. CAR по п. 20, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54.
22. CAR по п. 20, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58.
23. CAR по п. 20, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 62.
24. CAR по п. 20, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.
25. CAR по п. 20, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70.
26. CAR по любому из пп. 1-25, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98% или примерно 99% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 и 386; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98% или примерно 99% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 и 387.
27. CAR по любому из пп. 1-26, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 и 386, а также их консервативных модификаций, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 и 387, а также их консервативных модификаций.
28. CAR по любому из пп. 1-27, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NOS: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 302, 314, 326, 338, 350, 362, 374 и 386; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NOS: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 303, 315, 327, 339, 351, 363, 375 и 387.
29. CAR по п. 28, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2;
(b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 6;
(c) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 10;
(d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 14;
(e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 17, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 18;
(f) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22;
(g) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26;
(h) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 29, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 30;
(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 33, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 34;
(j) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38;
(k) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42;
(l) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 45, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46;
(m) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 49, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50;
(n) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54;
(o) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 57, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58;
(p) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 61, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 62;
(q) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 65, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66;
(r) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 69, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70;
(s) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 73, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 74;
(t) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 77, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 78;
(u) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 81, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 82;
(v) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 85, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 86;
(w) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 89, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 90;
(x) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 93, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 94;
(y) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 302, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 303;
(z) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 314, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 315;
(aa) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 326, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 327;
(ab) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 338, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 339;
(ac) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 351;
(ad) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 362, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 363;
(ae) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 374, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 375; или
(af) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 386, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 387.
30. CAR по п. 29, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54.
31. CAR по п. 29, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 57; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58.
32. CAR по п. 29, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 61; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 62.
33. CAR по п. 29, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 65; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.
34. CAR по п. 29, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 69; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70.
35. CAR по любому из пп. 1-34, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит линкер между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи внеклеточного антигенсвязывающего домена.
36. CAR по любому из пп. 1-35, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: (a) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 и 390, а также их консервативных модификаций; и (b) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 и 393, а также их консервативных модификаций.
37. CAR по п. 36, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: (a) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 и 389, а также их консервативных модификаций; и (b) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 и 392, а также их консервативных модификаций.
38. CAR по п. 36 или 37, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: (a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376 и 388, а также их консервативных модификаций; и (b) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 и 391, а также их консервативных модификаций.
39. CAR по любому из пп. 1-38, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: (a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184, 190, 196, 202, 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 304, 316, 328, 340, 352, 364, 376 и 388; (b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179, 185, 191, 197, 203, 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 305, 317, 329, 341, 353, 365, 377 и 389; (c) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 198, 204, 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 306, 318, 330, 342, 354, 366, 378 и 390; (d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181, 187, 193, 199, 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 307, 319, 331, 343, 355, 367, 379 и 391; (e) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182, 188, 194, 200, 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 308, 320, 332, 344, 356, 368, 380 и 392; и (f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183, 189, 195, 201, 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 309, 321, 333, 345, 357, 369, 381 и 393.
40. CAR по любому из пп. 1-39, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит:
(a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 124, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 125, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 126, или ее консервативную модификацию;
(b) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 130, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 131, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 132, или ее консервативную модификацию;
(c) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 136, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 137, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 138, или ее консервативную модификацию;
(d) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 142, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 143, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 144, или ее консервативную модификацию;
(e) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 148, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 149, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 150, или ее консервативную модификацию;
(f) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 154, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 155, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 156, или ее консервативную модификацию;
(g) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 160, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 161, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 162, или ее консервативную модификацию;
(h) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 166, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 167, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 168, или ее консервативную модификацию;
(i) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 172, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 173, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 174, или ее консервативную модификацию;
(j) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 178, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 179, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 180, или ее консервативную модификацию;
(k) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 184, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 185, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 186, или ее консервативную модификацию;
(l) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 190, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 191, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 192, или ее консервативную модификацию;
(m) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 196, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 197, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 198, или ее консервативную модификацию;
(n) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 202, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 203, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 204, или ее консервативную модификацию;
(o) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 208, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 209, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 210, или ее консервативную модификацию;
(p) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 214, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 215, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 216, или ее консервативную модификацию;
(q) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 220, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 221, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 222, или ее консервативную модификацию;
(r) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 226, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 227, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 228, или ее консервативную модификацию;
(s) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 232, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 233, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 234, или ее консервативную модификацию;
(t) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 238, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 239, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 240, или ее консервативную модификацию;
(u) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 244, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 245, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 246, или ее консервативную модификацию;
(v) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 250, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 251, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 252, или ее консервативную модификацию;
(w) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 256, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 257, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 258, или ее консервативную модификацию;
(x) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 262, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 263, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 264, или ее консервативную модификацию;
(y) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 304, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 305, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 306, или ее консервативную модификацию;
(z) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 316, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 317, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 318, или ее консервативную модификацию;
(aa) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 328, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 329, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 330, или ее консервативную модификацию;
(ab) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 340, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 341, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 342, или ее консервативную модификацию;
(ac) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 352, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 353, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 354, или ее консервативную модификацию;
(ad) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 364, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 365, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 366, или ее консервативную модификацию;
(ae) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 376, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 377, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 378, или ее консервативную модификацию; или
(af) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 388, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 389, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 390, или ее консервативную модификацию.
41. CAR по п. 40, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 202; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 203; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 204.
42. CAR по п. 40, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 208; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 209; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 210.
43. CAR по п. 40, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 214; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 215; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 216.
44. CAR по п. 40, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 220; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 221; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 222.
45. CAR по п. 40, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 226; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 227; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 228.
46. CAR по любому из пп. 1-45, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит:
(a) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 127, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 129, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 130, или ее консервативную модификацию;
(b) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 133, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 134, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 135 или ее консервативную модификацию;
(c) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 139, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 140, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 141, или ее консервативную модификацию;
(d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 145, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 146 или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 147, или ее консервативную модификацию;
(e) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 151, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 152, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 153, или ее консервативную модификацию;
(f) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 157, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 158, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 159, или ее консервативную модификацию;
(g) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 163, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 164, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 165, или ее консервативную модификацию;
(h) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 169, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 170, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую SEQ ID NO: 171 или ее консервативную модификацию;
(i) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 175, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 176, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 177, или ее консервативную модификацию;
(j) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 181, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 182, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 183, или ее консервативную модификацию;
(k) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 187, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 188, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 189, или ее консервативную модификацию;
(l) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 193, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 194, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 195, или ее консервативную модификацию;
(m) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 199, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 200, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 201, или ее консервативную модификацию;
(n) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 205, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 206, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 207, или ее консервативную модификацию;
(o) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 211, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 212, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 213, или ее консервативную модификацию;
(p) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 217, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 218, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 219, или ее консервативную модификацию;
(q) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 223, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 224, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 225, или ее консервативную модификацию;
(r) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 229, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 230, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 231, или ее консервативную модификацию;
(s) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 235, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 236, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 237, или ее консервативную модификацию;
(t) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 241, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 242, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 243, или ее консервативную модификацию;
(u) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 247, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 248, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 249, или ее консервативную модификацию;
(v) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 253, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 254, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 255, или ее консервативную модификацию;
(w) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 259, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 260, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 261, или ее консервативную модификацию;
(x) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 265, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 266, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 267, или ее консервативную модификацию;
(y) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 307, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 308, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 309, или ее консервативную модификацию;
(z) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 319, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 320, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 321, или ее консервативную модификацию;
(aa) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 331, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 332, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 333, или ее консервативную модификацию;
(ab) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 343, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 344, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 345, или ее консервативную модификацию;
(ac) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 355, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 356, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 357, или ее консервативную модификацию;
(ad) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 367, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 368, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 369, или ее консервативную модификацию;
(ae) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 379, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 380, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 381, или ее консервативную модификацию; или
(af) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 391, или ее консервативную модификацию; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 392, или ее консервативную модификацию; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 393, или ее консервативную модификацию.
47. CAR по п. 46, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 205; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 206; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 207.
48. CAR по п. 46, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 211; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 212; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 213.
49. CAR по п. 46, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 217; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 218; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 219.
50. CAR по п. 46, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 223; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 224; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 225.
51. CAR по п. 46, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 229; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 230; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 231.
52. CAR по любому из пп. 1-51, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит:
(a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 124; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 125; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 126; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 127; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 128; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 129;
(b) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 130; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 131; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 132; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 133; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 134; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 135;
(c) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 136; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 137; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 138; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 139; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 140; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 141;
(d) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 142; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 143; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 144; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 145; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 146; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 147;
(e) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 148; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 149; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 150; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 151; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 152; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 153;
(f) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 154; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 155; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 156; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 157; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 158; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 159;
(g) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 160; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 161; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 162; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 163; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 164; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 165;
(h) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 166; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 167; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 168; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 169; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 170; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 171;
(i) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 172; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 173; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 174; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 175; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 176; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 177;
(j) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 178; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 179; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 180; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 181; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 182; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 183;
(k) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 184; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 185; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 186; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 187; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 188; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 189;
(l) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 190; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 191; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 192; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 193; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 194; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 195;
(m) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 196; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 197; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 198; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 199; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 200; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 201;
(n) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 202; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 203; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 204; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 205; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 206; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 207;
(o) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 208; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 209; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 210; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 211; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 212; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 213;
(p) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 214; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 215; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 216; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 217; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 218; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 219;
(q) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 220; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 221; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 222; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 223; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 224; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 225;
(r) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 226; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 227; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 228; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 229; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 230; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 231;
(s) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 232; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 233; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 234; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 235; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 236; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 237;
(t) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 238; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 239; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 240; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 241; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 242; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 243;
(u) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 244; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 245; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 246; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 247; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 248; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 249;
(v) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 250; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 251; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 252; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 253; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 254; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 255;
(w) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 256; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 257; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 258; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 259; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 260; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 261;
(x) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 262; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 263; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 264; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 265; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 266; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 267;
(y) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 304; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 305; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 306; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 307; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 308; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 309;
(z) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 316; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 317; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 318; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 319; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 320; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 321;
(aa) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 328; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 329; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 330; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 331; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 332; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 333;
(ab) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 340; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 341; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 342; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 343; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 344; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 345;
(ac) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 352; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 353; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 354; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 355; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 356; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 357;
(ad) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 364; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 365; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 366; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 367; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 368; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 369;
(ae) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 376; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 377; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 378; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 379; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 380; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 381; или
(af) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 388; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 389; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 390; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 391; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 392; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 393.
53. CAR по п. 52, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 202; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 203; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 204; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 205; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 206; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 207.
54. CAR по п. 52, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 208; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 209; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 210; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 211; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 212; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 213.
55. CAR по п. 52, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 214; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 215; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 216; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 217; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 218; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 219.
56. CAR по п. 52, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 220; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 221; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 222; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 223; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 224; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 225.
57. CAR по п. 52, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 226; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 227; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 228; CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 229; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 230; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 231.
58. CAR по любому из пп. 1-57, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит сигнальный пептид, который ковалентно связан с 5ʹ-концом внеклеточного антигенсвязывающего домена.
59. CAR по любому из пп. 2-58, где GPRC5D содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 97.
60. CAR по п. 59, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с одной, двумя, тремя или четырьмя областями эпитопа, выбранными из группы, состоящей из области эпитопа в N-концевой области, содержащей аминокислоты 1-27 из SEQ ID NO: 97, области эпитопа в области ECL1, содержащей аминокислоты 85-93 из SEQ ID NO: 97, области эпитопа в области ECL2, содержащей аминокислоты 145-167 из SEQ ID NO: 97, и области эпитопа в области ECL3, содержащей аминокислоты 226-239 из SEQ ID NO: 97.
61. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 16-23 из SEQ ID NO: 97.
62. CAR по п. 61, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 15-23 из SEQ ID NO: 97.
63. CAR по п. 61, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 16-25 из SEQ ID NO: 97.
64. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 10-17 из SEQ ID NO: 97.
65. CAR по п. 64, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 5-17 из SEQ ID NO: 97.
66. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 85-95 из SEQ ID NO: 97.
67. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 157-164 из SEQ ID NO: 97.
68. CAR по п. 67, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 157-167 из SEQ ID NO: 97.
69. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 230-237 из SEQ ID NO: 97.
70. CAR по п. 69, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 229-237 из SEQ ID NO: 97.
71. CAR по п. 69, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 230-243 из SEQ ID NO: 97.
72. CAR по п. 69, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с областью эпитопа, содержащей аминокислоты 227-237 из SEQ ID NO: 97.
73. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с одной, двумя или тремя областями эпитопа, выбранными из группы, состоящей из области эпитопа, содержащей аминокислоты 16-25 из SEQ ID NO: 97, области эпитопа, содержащей аминокислоты 157-164 из SEQ ID NO: 97, и области эпитопа, содержащей аминокислоты 229-237 из SEQ ID NO: 97.
74. CAR по п. 73, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 57, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58.
75. CAR по п. 73 или 74, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит VH CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 208, VH CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 209, VH CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 210, VL CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 211, VL CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 212, и VL CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 213.
76. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с одной, двумя или тремя областями эпитопа, выбранными из группы, состоящей из области эпитопа, содержащей аминокислоты 5-17 из SEQ ID NO: 97, области эпитопа, содержащей аминокислоты 85-95 из SEQ ID NO: 97, и области эпитопа, содержащей аминокислоты 157-164 из SEQ ID NO: 97.
77. CAR по п. 76, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 61, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 62.
78. CAR по п. 76 или 77, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит VH CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 214, VH CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 215, VH CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 216, VL CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 217, VL CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 218, и VL CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 219.
79. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с одной или двумя областями эпитопа, выбранными из группы, состоящей из области эпитопа, содержащей аминокислоты 15-23 из SEQ ID NO: 97, и области эпитопа, содержащей аминокислоты 230-243 из SEQ ID NO: 97.
80. CAR по п. 79, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 65, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.
81. CAR по п. 79 или 80, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит VH CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 220, VH CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 221, VH CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 222, VL CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 223, VL CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 224, и VL CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 225.
82. CAR по п. 60, где внеклеточный антигенсвязывающий домен связывается с одной, двумя или тремя областями эпитопа, выбранными из группы, состоящей из области эпитопа, содержащей аминокислоты 10-17 из SEQ ID NO: 97, области эпитопа, содержащей аминокислоты 157-167 из SEQ ID NO: 97, и области эпитопа, содержащей аминокислоты 227-237 из SEQ ID NO: 97.
83. CAR по п. 82, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 69, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70.
84. CAR по п. 82 или 83, где внеклеточный антигенсвязывающий домен содержит VH CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 226, VH CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 227, VH CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 228, VL CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 229, VL CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 230, и VL CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 231.
85. CAR по любому из пп. 1-84, где трансмембранный домен содержит полипептид CD8, полипептид CD28, полипептид CD3ζ, полипептид CD4, полипептид 4-1BB, полипептид OX40, полипептид ICOS, полипептид CTLA-4, полипептид PD-1, полипептид LAG-3, полипептид 2B4, полипептид BTLA, синтетический пептид (не на основе белка, связанного с иммунным ответом) или их сочетание.
86. CAR по п. 85, где трансмембранный домен содержит полипептид CD8.
87. CAR по п. 85, где трансмембранный домен содержит полипептид CD28.
88. CAR по любому из пп. 1-87, где внутриклеточный домен содержит полипептид CD3ζ.
89. CAR по любому из пп. 1-88, где внутриклеточный домен дополнительно содержит по меньшей одну сигнальную область.
90. CAR по п. 89, где по меньшей мере одна сигнальная область содержит полипептид CD28, полипептид 4-1BB, полипептид OX40, полипептид ICOS, полипептид DAP-10, полипептид PD-1, полипептид CTLA-4, полипептид LAG-3, полипептид 2B4, полипептид BTLA, синтетический пептид (не на основе белка, связанного с иммунным ответом) или их сочетание.
91. CAR по п. 89 или 90, где сигнальная область представляет собой костимулирующую сигнальную область.
92. CAR по п. 91, где по меньшей мере одна костимулирующая сигнальная область содержит полипептид CD28, полипептид 4-1BB, полипептид OX40, полипептид ICOS, полипептид DAP-10 или их сочетание.
93. CAR по п. 92, где по меньшей мере одна костимулирующая сигнальная область содержит полипептид CD28.
94. CAR по п. 92, где по меньшей мере одна костимулирующая сигнальная область содержит полипептид 4-1BB.
95. CAR по любому из пп. 89-93, где трансмембранный домен содержит полипептид CD28, внутриклеточный домен содержит полипептид CD3ζ и сигнальный домен содержит полипептид CD28.
96. CAR по любому из пп. 89-92 и 94, где трансмембранный домен содержит полипептид CD8, внутриклеточный домен содержит полипептид CD3ζ и сигнальный домен содержит полипептид 4-1BB.
97. CAR по любому из пп. 1-96, который экспрессируется рекомбинантно.
98. CAR по любому из пп. 1-97, который экспрессируется с вектора.
99. CAR по п. 98, где вектор представляет собой γ-ретровирусный вектор.
100. Выделенная иммунореактивная клетка, содержащая CAR по любому из предшествующих пунктов.
101. Выделенная иммунореактивная клетка по п. 100, которая трансдуцирована CAR.
102. Выделенная иммунореактивная клетка по п. 100 или 101, отличающаяся тем, что CAR конститутивно экспрессируется на поверхности иммунореактивной клетки.
103. Выделенная иммунореактивная клетка по любому из пп. 100-102, которая дополнительно трансдуцирована по меньшей мере одним костимулирующим лигандом, вследствие чего иммунореактивная клетка экспрессирует по меньшей мере один костимулирующий лиганд.
104. Выделенная иммунореактивная клетка по п. 103, отличающаяся тем, что по меньшей мере один костимулирующий лиганд выбирают из группы, состоящей из 4-1BBL, CD80, CD86, CD70, OX40L, CD48, TNFRSF14, а также их сочетаний.
105. Выделенная иммунореактивная клетка по любому из пп. 100-104, которая дополнительно трансдуцирована по меньшей мере одним цитокином, вследствие чего иммунореактивная клетка секретирует по меньшей мере один цитокин.
106. Выделенная иммунореактивная клетка по п. 105, отличающаяся тем, что по меньшей мере один цитокин выбирают из группы, состоящей из IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21, а также их сочетаний.
107. Выделенная иммунореактивная клетка по любому из пп. 100-106, которую выбирают из группы, состоящей из T-клетки, клетки-естественного киллера (NK), цитотоксического T-лимфоцита (CTL), регуляторной T-клетки, человеческой эмбриональной стволовой клетки, лимфоидной клетки-предшественника, клетки-предшественника T-клетки и плюрипотентной стволовой клетки, из которой могут дифференцироваться лимфоидные клетки.
108. Выделенная иммунореактивная клетка по п. 107, представляющая собой T-клетку.
109. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный антиген рецептор (CAR) по любому из пп. 1-99.
110. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 397.
111. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 398.
112. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 399.
113. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 400.
114. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 401.
115. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 402.
116. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 403.
117. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 406.
118. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 407.
119. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 109, содержащая нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 408.
120. Вектор, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 109-119.
121. Вектор по п. 120, представляющий собой γ-ретровирусный вектор.
122. Клетка-хозяин, экспрессирующая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 109-119.
123. Клетка-хозяин по п. 122, представляющая собой T-клетку.
124. Способ уменьшения опухолевой нагрузки у субъекта, включающий введение эффективного количества иммунореактивной клетки по любому из пп. 100-108 субъекту, в результате чего индуцируется гибель опухолевых клеток у субъекта.
125. Способ по п. 124, приводящий к уменьшению количества опухолевых клеток.
126. Способ по п. 124, приводящий к уменьшению размера опухоли.
127. Способ по п. 124, приводящий к уничтожению опухоли у субъекта.
128. Способ по любому из пп. 124-127, где опухоль представляет собой множественную миелому или макроглобулинемию Вальденстрема.
129. Способ по п. 128, где опухоль представляет собой множественную миелому.
130. Способ по любому из пп. 124-129, где субъект является человеком.
131. Способ по любому из пп. 124-130, где иммунореактивная клетка представляет собой T-клетку.
132. Способ увеличения или продления срока выживания субъекта, имеющего неоплазию, включающий введение эффективного количества иммунореактивной клетки по любому из пп. 100-108 субъекту, в результате чего увеличивается или продлевается срок выживания субъекта.
133. Способ по п. 132, где неоплазия представляет собой множественную миелому или макроглобулинемию Вальденстрема.
134. Способ по п. 133, где неоплазия представляет собой множественную миелому.
135. Способ по любому из пп. 132-134, приводящий к уменьшению или уничтожению опухолевой нагрузки у субъекта.
136. Способ получения иммунореактивной клетки, которая связывается с рецептором, связанным с G-белками, включающий введение в иммунореактивную клетку нуклеотидной последовательности, кодирующей химерный антигенный рецептор (CAR), который содержит внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный антигенсвязывающий домен специфически связывается с рецептором, связанным с G-белками.
137. Способ по п. 136, где рецептор, связанный с G-белками, является представителем D группы 5 семейства C рецепторов, связанных с G-белками (GPRC5D).
138. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество иммунореактивной клетки по любому из пп. 100-108 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
139. Фармацевтическая композиция по п. 138, предназначенная для лечения неоплазии.
140. Фармацевтическая композиция по п. 139, где неоплазия представляет собой множественную миелому или макроглобулинемию Вальденстрема.
141. Фармацевтическая композиция по п. 140, где неоплазия представляет собой множественную миелому.
142. Набор для лечения множественной миеломы, включающий иммунореактивную клетку по любому из пп. 100-108.
143. Набор по п. 142, дополнительно включающий письменные инструкции по применению иммунореактивной клетки для лечения субъекта, имеющего неоплазию.
144. Набор по п. 142 или 143, где неоплазия представляет собой множественную миелому или макроглобулинемию Вальденстрема.
145. Набор по п. 144, где неоплазия представляет собой множественную миелому.
RU2017123551A 2014-12-05 2015-12-04 Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на рецептор, связанный с g-белками, и их применение RU2762359C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462088286P 2014-12-05 2014-12-05
US62/088,286 2014-12-05
PCT/US2015/064102 WO2016090312A1 (en) 2014-12-05 2015-12-04 Chimeric antigen receptors targeting g-protein coupled receptor and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017123551A true RU2017123551A (ru) 2019-01-14
RU2017123551A3 RU2017123551A3 (ru) 2019-07-17
RU2762359C2 RU2762359C2 (ru) 2021-12-20

Family

ID=56092565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017123551A RU2762359C2 (ru) 2014-12-05 2015-12-04 Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на рецептор, связанный с g-белками, и их применение

Country Status (26)

Country Link
US (4) US10633426B2 (ru)
EP (2) EP4015534A1 (ru)
JP (3) JP6919091B2 (ru)
KR (1) KR102612367B1 (ru)
CN (3) CN107428829B (ru)
AU (2) AU2015357518B2 (ru)
BR (1) BR112017011920A2 (ru)
CA (1) CA2969864A1 (ru)
CY (1) CY1125008T1 (ru)
DK (1) DK3227339T3 (ru)
ES (1) ES2899779T3 (ru)
HR (1) HRP20211978T1 (ru)
HU (1) HUE057777T2 (ru)
IL (2) IL310130A (ru)
LT (1) LT3227339T (ru)
MX (2) MX2017007242A (ru)
MY (1) MY192065A (ru)
PH (1) PH12017501044A1 (ru)
PL (1) PL3227339T3 (ru)
PT (1) PT3227339T (ru)
RS (1) RS62870B1 (ru)
RU (1) RU2762359C2 (ru)
SA (1) SA517381665B1 (ru)
SG (2) SG10202007326QA (ru)
SI (1) SI3227339T1 (ru)
WO (1) WO2016090312A1 (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY192065A (en) 2014-12-05 2022-07-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Chimeric antigen receptors targeting g-protein coupled receptor and uses thereof
CN107206077B (zh) 2014-12-05 2021-06-08 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 靶向g-蛋白偶联受体的抗体和使用方法
PL3298033T5 (pl) 2015-05-18 2023-10-30 TCR2 Therapeutics Inc. Kompozycje i zastosowania medyczne do reprogramowania TCR z zastosowaniem białek fuzyjnych
CA3032498A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
US10919966B2 (en) 2016-08-05 2021-02-16 Y-Biologics Inc. Antibody to programmed death-ligand 1 (PD-L1) and use thereof
CN109689686B (zh) 2016-10-07 2020-08-25 T细胞受体治疗公司 使用融合蛋白进行t细胞受体重编程的组合物和方法
CN110177803A (zh) 2016-11-22 2019-08-27 T细胞受体治疗公司 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法
EP3565579B9 (en) 2017-01-05 2023-10-04 KAHR Medical Ltd. A pd1-41bbl fusion protein and methods of use thereof
AU2018205890B2 (en) 2017-01-05 2021-09-02 Kahr Medical Ltd. A sirpalpha-41BBL fusion protein and methods of use thereof
US11299530B2 (en) 2017-01-05 2022-04-12 Kahr Medical Ltd. SIRP alpha-CD70 fusion protein and methods of use thereof
WO2018127916A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Kahr Medical Ltd. A pd1-cd70 fusion protein and methods of use thereof
SG10201912368XA (en) * 2017-02-07 2020-02-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-gprc5d antibody and molecule comprising the antibody
IL310182A (en) 2017-04-26 2024-03-01 Eureka Therapeutics Inc ׂ A Delaware Corp Structures of chimeric antibody/T-cell receptor and uses thereof
US11851678B2 (en) 2017-08-09 2023-12-26 Juno Therapeutics, Inc. Methods for producing genetically engineered cell compositions and related compositions
BR112020001601A2 (pt) 2017-08-09 2020-08-11 Juno Therapeutics Inc métodos e composições para preparar células geneticamente manipuladas
MA50079A (fr) 2017-09-07 2020-07-15 Juno Therapeutics Inc Procédés d'identification de caractéristiques cellulaires relatives à des réponses associées à une thérapie cellulaire
MX2020004243A (es) 2017-11-01 2020-09-25 Juno Therapeutics Inc Receptores de anticuerpos y de antigenos quimericos especificos para el antigeno de maduracion de celulas b.
EP3704230A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Process for generating therapeutic compositions of engineered cells
ES2971659T3 (es) 2017-11-01 2024-06-06 Juno Therapeutics Inc Procedimiento para la producción de una composición de células T
US11066475B2 (en) 2017-11-01 2021-07-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen and encoding polynucleotides
WO2019089848A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
CN111655270A (zh) 2017-11-14 2020-09-11 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 分泌il-36的免疫应答细胞及其用途
CN111989106A (zh) 2017-12-01 2020-11-24 朱诺治疗学股份有限公司 基因工程化细胞的给药和调节方法
KR20200108277A (ko) 2017-12-08 2020-09-17 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 세포를 배양하기 위한 무혈청 배지 제형 및 이의 사용 방법
SG11202005272SA (en) 2017-12-08 2020-07-29 Juno Therapeutics Inc Process for producing a composition of engineered t cells
JP2021505615A (ja) 2017-12-08 2021-02-18 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞療法および関連方法のための表現型マーカー
WO2019191704A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting cd22 and uses thereof
MX2020012286A (es) 2018-05-16 2021-04-28 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar canceres y potenciar la eficacia de agentes terapeuticos para el redireccionamiento de celulas t.
CN112805378A (zh) 2018-08-09 2021-05-14 朱诺治疗学股份有限公司 用于评估整合核酸的方法
US20210163893A1 (en) 2018-08-09 2021-06-03 Juno Therapeutics, Inc. Processes for generating engineered cells and compositions thereof
WO2020081988A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Chimeric antigen receptor targeting sialyl lewis a and uses thereof
EP3874024A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Juno Therapeutics GmbH Methods for selection and stimulation of cells and apparatus for same
AU2019374103A1 (en) * 2018-11-01 2021-05-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D)
MX2021006238A (es) 2018-11-30 2021-10-01 Juno Therapeutics Inc Metodos para tratamiento que usan terapia celular adoptiva.
MX2021008652A (es) * 2019-01-18 2021-10-26 Janssen Biotech Inc Receptores de antígenos quiméricos de gprc5d y células que los expresan.
BR112021021075A2 (pt) 2019-05-01 2021-12-14 Editas Medicine Inc Células que expressam um receptor recombinante de um locus de tgfbr2 modificado, polinucleotídeos relacionados e métodos
MX2021013223A (es) 2019-05-01 2022-02-17 Juno Therapeutics Inc Celulas que expresan un receptor quimerico de un locus cd247 modificado, polinucleotidos relacionados y metodos.
EP3983006A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival bcl2 family protein
KR20220066892A (ko) 2019-08-22 2022-05-24 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｔ 세포 요법 및 제스트 동족체 2의 인핸서 (ｅｚｈ2) 억제제의 병용 요법 및 관련 방법
WO2021084050A1 (en) 2019-10-30 2021-05-06 Juno Therapeutics Gmbh Cell selection and/or stimulation devices and methods of use
CN115427550A (zh) 2020-01-28 2022-12-02 朱诺治疗学股份有限公司 T细胞转导方法
BR112022020539A2 (pt) * 2020-04-10 2023-04-25 Invivyd Inc Compostos específicos para proteína s de coronavírus e usos dos mesmos
JP2023528215A (ja) 2020-05-13 2023-07-04 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 臨床応答に関連する特徴量の特定方法およびその使用
EP4171616A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 Juno Therapeutics GmbH Engineered t cells conditionally expressing a recombinant receptor, related polynucleotides and methods
KR20230090367A (ko) 2020-11-04 2023-06-21 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 변형된 불변 cd3 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리 쇄 유전자좌로부터 키메라 수용체를 발현하는 세포 및 관련 폴리뉴클레오티드 및 방법
AU2021401052A1 (en) 2020-12-18 2023-06-22 Century Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity
WO2022148370A1 (en) * 2021-01-05 2022-07-14 Lanova Medicines Development Co., Ltd. Anti-gprc5d monoclonal antibodies and uses thereof
WO2022187406A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor
JP2024511420A (ja) 2021-03-22 2024-03-13 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド ウイルスベクター粒子の効力を評価する方法
WO2022204070A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Juno Therapeutics, Inc. Methods of determining potency of a therapeutic cell composition
CN116964100A (zh) * 2021-04-07 2023-10-27 株式会社Lg化学 Gucy2c结合多肽及其用途
JP2024517863A (ja) 2021-05-06 2024-04-23 ジュノ・セラピューティクス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 細胞を刺激し、形質導入する方法
CN115386010A (zh) * 2021-05-23 2022-11-25 上海邦耀生物科技有限公司 靶向gprc5d的嵌合抗原受体及其用途
WO2023030272A1 (zh) 2021-08-30 2023-03-09 原启生物科技(上海)有限责任公司 抗gprc5d抗原结合蛋白及其用途
US20230134748A1 (en) 2021-11-03 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Corticosteriod Reduction in Treatment with Anti-CD38 Antibody
WO2023147515A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods of manufacturing cellular compositions
WO2023213969A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Juno Therapeutics Gmbh Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023225569A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Umoja Biopharma, Inc. Manufacturing viral particles
WO2023230581A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Celgene Corporation Methods of manufacturing t cell therapies
WO2023240282A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Umoja Biopharma, Inc. Engineered stem cells and uses thereof
WO2023250122A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Molecules that bind to enpp1 polypeptides
WO2024007020A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Indapta Therapeutics, Inc. Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods
US20240041929A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024054944A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing
WO2024097992A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Umoja Biopharma, Inc. Particles displaying adhesion-molecule fusions
WO2024100604A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Juno Therapeutics Gmbh Methods for manufacturing engineered immune cells
WO2024102954A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Massachusetts Institute Of Technology Activation induced clipping system (aics)
CN117229407B (zh) * 2023-11-14 2024-02-20 成都优赛诺生物科技有限公司 一种靶向gprc5d的单域抗体、嵌合抗原受体及其应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
JPS6412935A (en) 1987-07-02 1989-01-17 Mitsubishi Electric Corp Constant-speed travel device for vehicle
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
US6436703B1 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Hyseq, Inc. Nucleic acids and polypeptides
PT2281843T (pt) 2000-06-16 2017-01-02 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys
EP1463523A4 (en) 2001-08-20 2005-08-10 Genentech Inc PROTEIN AND NUCLEIC ACID OF THE GENDER INDUCED BY GPCR-LIKE RETINIC ACID 1
AU2002367145A1 (en) 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Remedies for anorexia or lifestyle-related diseases and method of screening the same
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US20040110139A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-10 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of G protein-coupled receptor 3 expression
JP4898120B2 (ja) 2002-12-20 2012-03-14 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション Ｇｐｒ６４に対する抗体とその利用法
MXPA05008521A (es) 2003-02-13 2005-10-20 Pharmacia Corp Anticuerpos a c-met para el tratamiento de canceres.
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
MXPA06005941A (es) * 2003-12-10 2006-08-23 Medarex Inc Anticuerpos ip-10 y sus usos.
US20050266008A1 (en) * 2004-03-29 2005-12-01 Medarex, Inc. Human anti-IRTA-5 antibodies
MX2009001293A (es) 2006-08-03 2009-02-11 Astrazeneca Ab Anticuerpos dirigidos a (v(6 y usos de los mismos.
US9512236B2 (en) 2006-12-19 2016-12-06 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against GPCRS and polypeptides comprising the same for the treatment of GPCR-related diseases and disorders
EP2141997B1 (en) 2007-03-30 2012-10-31 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes
EP2348052A3 (en) 2007-09-17 2011-10-26 The Regents of The University of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
WO2009051633A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Gpcr crystalization method using an antibody
US7736648B2 (en) * 2007-10-25 2010-06-15 Trellis Bioscience, Inc. Anti-RSV G protein antibodies
PT2242773T (pt) 2008-02-11 2017-09-15 Cure Tech Ltd Anticorpos monoclonais para o tratamento de tumores
US9217032B2 (en) 2010-01-08 2015-12-22 Les Laboratoires Servier Methods for treating colorectal cancer
WO2012009790A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Schrader John W Cross-protective pathogen protection, methods and compositions thereof
DK2649086T3 (en) 2010-12-09 2017-09-18 Univ Pennsylvania USING CHEMICAL ANTIGEN RECEPTOR-MODIFIED T-CELLS TO TREAT CANCER
WO2013033626A2 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Trustees Of Dartmouth College Nkp30 receptor targeted therapeutics
CN103483452B (zh) * 2012-06-12 2021-08-13 上海细胞治疗集团有限公司 双信号独立的嵌合抗原受体及其用途
WO2014087010A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Ablynx N.V. IMPROVED POLYPEPTIDES DIRECTED AGAINST IgE
JO3519B1 (ar) 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
PT3613439T (pt) * 2013-02-15 2021-05-12 Univ California Recetor de antigénio quimérico e métodos de utilização do mesmo
EP2970426B1 (en) * 2013-03-15 2019-08-28 Michael C. Milone Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
DK3309248T3 (da) * 2013-05-29 2021-08-02 Cellectis Fremgangsmåde til manipulering af T-celler til immunterapi under anvendelse af et RNA-guidet CAS-nuklease-system
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
JP2017520575A (ja) 2014-07-01 2017-07-27 ファイザー・インク 二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディおよびその使用
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
MY192065A (en) 2014-12-05 2022-07-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Chimeric antigen receptors targeting g-protein coupled receptor and uses thereof
CN107206077B (zh) 2014-12-05 2021-06-08 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 靶向g-蛋白偶联受体的抗体和使用方法
CN115927191A (zh) 2015-10-23 2023-04-07 优瑞科生物技术公司 抗体/t细胞受体嵌合构建体及其用途
MX2018006787A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anticuerpos que dirigen al receptor fc similar a 5 y metodos de uso.
KR20230148844A (ko) 2016-03-29 2023-10-25 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 암을 표적하는 키메라 항원 수용체
AU2017240233B2 (en) 2016-03-31 2022-07-14 University Of Southern California A highly sensitive and specific luciferase based reporter assay for antigen detection
CN112125976B (zh) 2018-01-26 2022-06-03 重庆精准生物技术有限公司 改造的铰链及其在构建car骨架中的应用
AU2019374103A1 (en) 2018-11-01 2021-05-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D)

Also Published As

Publication number Publication date
CN107428829A (zh) 2017-12-01
US11820806B2 (en) 2023-11-21
CN113968912A (zh) 2022-01-25
KR20170109537A (ko) 2017-09-29
KR102612367B1 (ko) 2023-12-12
US10906956B2 (en) 2021-02-02
US20200270326A1 (en) 2020-08-27
SG11201704547RA (en) 2017-07-28
BR112017011920A2 (pt) 2018-02-27
CY1125008T1 (el) 2022-07-22
SA517381665B1 (ar) 2022-01-24
IL252621A0 (en) 2017-07-31
EP4015534A1 (en) 2022-06-22
JP6919091B2 (ja) 2021-08-18
WO2016090312A1 (en) 2016-06-09
ES2899779T3 (es) 2022-03-14
RS62870B1 (sr) 2022-02-28
US20200270327A1 (en) 2020-08-27
US20180118803A1 (en) 2018-05-03
RU2017123551A3 (ru) 2019-07-17
JP2017537629A (ja) 2017-12-21
US11866478B2 (en) 2024-01-09
EP3227339A4 (en) 2018-08-08
CA2969864A1 (en) 2016-06-09
CN113683711A (zh) 2021-11-23
AU2022200052A1 (en) 2022-02-03
DK3227339T3 (da) 2022-01-10
PH12017501044A1 (en) 2018-03-05
JP2023091037A (ja) 2023-06-29
US20200270328A1 (en) 2020-08-27
CN107428829B (zh) 2021-10-15
SG10202007326QA (en) 2020-08-28
EP3227339A1 (en) 2017-10-11
JP2021040652A (ja) 2021-03-18
NZ732574A (en) 2023-11-24
MX2021008798A (es) 2021-08-24
MY192065A (en) 2022-07-25
AU2015357518B2 (en) 2021-10-07
MX2017007242A (es) 2018-01-25
PT3227339T (pt) 2022-01-14
US10633426B2 (en) 2020-04-28
EP3227339B1 (en) 2021-11-10
RU2762359C2 (ru) 2021-12-20
SI3227339T1 (sl) 2022-02-28
IL252621B2 (en) 2024-06-01
PL3227339T3 (pl) 2022-02-21
HRP20211978T1 (hr) 2022-04-01
IL310130A (en) 2024-03-01
HUE057777T2 (hu) 2022-06-28
IL252621B1 (en) 2024-02-01
LT3227339T (lt) 2022-01-10
AU2015357518A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017123551A (ru) Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на рецептор, связанный с g-белками, и их применение
JP2017537629A5 (ru)
RU2017123548A (ru) Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на антиген созревания в-клеток, и их применение
JP7106594B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１に対するヒト抗体
JP2017537925A5 (ru)
JP6971153B2 (ja) 多重特異的ｎｋエンゲイジャータンパク質
JP6822849B2 (ja) 多重特異的ＮＫｐ４６結合タンパク質
JP2018504094A5 (ru)
WO2018127711A1 (en) Single Domain Antibodies to Programmed Cell Death (PD-1)
JP2017532037A (ja) ヒト化抗ｏｘ４０抗体及びその使用
KR20190095941A (ko) 신규 tnfr 효능제 및 이의 용도
JP2021501566A5 (ru)
CA3117756A1 (en) Novel agonistic antibody molecules
KR20210124959A (ko) 항체 제제
CA3070290A1 (en) Novel antibodies and combined use of a treg depleting antibody and an immunostimulatory antibody
WO2020089474A1 (en) Novel antagonistic anti tnfr2 antibody molecules
US20220249563A1 (en) Anti-dll3 chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2020229844A1 (en) Binding molecules
US20240067740A1 (en) Antibodies to tnfr2 and uses thereof
JP6821230B2 (ja) ＣＡＲライブラリおよびｓｃＦｖの製造方法
RU2017123546A (ru) Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на подобный fc- рецептору белок 5, и их применение
JPWO2021016585A5 (ru)
Ryan Improving Combination Cancer Immunotherapy with a Novel, Dual-Specific Immunotherapeutic Platform that Links T Cell Costimulatory Pathways
CN117425675A (zh) Tnfr2抗体及其用途
RU2020123705A (ru) Композиции vcar и способы применения